CN108030770A - 含有药物树脂复合物的释药可控的干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种可经修饰组合设计后实现释药速度可控的口服干混悬组合物及其制备方法，其包含药学上可接受的赋形剂和一种经修饰的药物‑离子交换树脂复合物。其中药物‑离子交换树脂复合物包括药学上可接受的活性药物与药学上可接受的离子交换树脂结合形成的复合物和可对所述复合物进行修饰的可溶于水的聚合物体系。本发明提供了药物树脂复合物的制备与修饰方法以及包含这种复合物的干混悬剂的制备方法。在实现更好的掩味效果同时，可以根据不同的治疗要求实现释药速度可控，且颗粒小、在口中无沙砾感，尤其适用于儿童制剂。

Description

含有药物树脂复合物的释药可控的干混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物-离子交换树脂复合物的掩味干混悬剂，其经修饰与组合设计可提供在胃肠道中可控的释药特性，属于药物制剂领域。

背景技术

对于儿童用药，掩味是一大技术点，胶囊和片剂包衣由于患者吞咽能力的限制不适用于儿童，而颗粒包衣、微囊、固体分散体和包合物等方法的制备技术要求较高、生产过程复杂。离子交换树脂作为一种新型材料可以通过离子交换形成药物-离子交换树脂复合物，并且在一定离子浓度条件下将药物重新置换出来实现释药。离子交换树脂是一种不溶于酸、碱和有机试剂的高分子化合物，其化学稳定性良好，且具有离子交换能力。它的结构可分为两部分：骨架结构和活性基团，其中活性基团可以与外界离子进行交换药物离子与离子交换树脂的活性基团交换形成药物-树脂复合物，阻断药物与口腔苦味受体的接触而掩味，而且唾液中离子含量很少，基本不会发生药物解离，而在人体胃肠道中有大量的离子，可以与药物交换而发生释药过程。但是，对于巨苦的药物如某些抗生素，制成离子交换树脂虽然可以掩盖一定的苦味，但是考虑到儿童对味觉的敏感性，仍需加入大量的矫味剂，且最终掩味效果可能也有限。本发明提供的对药物-离子交换树脂复合物进一步修饰的方法，增强掩味效果。本发明提供的修饰方法可以根据释放要求选择相应的材料：对于速释型的药物，可以选择相应的修饰材料，增强掩味效果的同时不影响药物释放，对于缓释型药物，可以选择有延缓释放效果的修饰材料。

药物治疗的一个重要方面在于合理调节药物的作用时间，对于需要迅速起效的药物比如止吐药等，起效越快越好；而对于需要维持平稳的血药浓度的药物，制成缓释或控释制剂可以延长给药时间，减少服药频率，提高患者顺应性的同时减少用药总剂量，所以临床上，对于不同的药物有不同的释放要求。

目前上市的速释和缓释产品均很多。常用的速释制剂主要通过固体分散体、纳米混悬、包合技术和自乳化释药技术实现。固体分散体和纳米混悬均需要特殊的生产设备；包合技术产品多为片剂，不适用于儿童以及吞咽困难患者；自乳化释药技术产品贮存中的稳定性较难解决。常用的缓释制剂根据释药原理可分为骨架型、膜控型、渗透泵型、离子交换树脂及多技术复合型。骨架型缓控释制剂剂型较为单一，多为片剂，不适用于儿童以及吞咽困难患者；膜控型需要额外的包衣设备，并且需要额外考虑包衣材料的组成及稳定性，大大增加了工作量；渗透泵型主要用于片剂与胶囊剂，同样不适用于儿童以及吞咽困难患者。

离子交换树脂的释药效果只与树脂本身和胃肠道离子浓度有关，不受肠道pH值、酶活性及胃肠液体积的影响。由于在胃肠道内离子的浓度相对恒定，所以药物在体内可以按照一定速度释放。但是对于缓释型的树脂，在释放前期有药物突释现象，本发明通过进一步修饰可以改善突释现象。而且本发明提供的修饰方法和组合设计可以使药物达到特定释药特征：对于速释药物，可以在10分钟内释放80％以上的药物；对于缓释药物可以根据药物释药要求达到长时间的缓释效果；对于一些既需要迅速达到特定血药浓度又需要后续平稳释药的可以通过组合设计达到预定效果。

本发明载药过程和速释药物-离子交换树脂修饰过程不需要任何有机溶剂，只有部分缓释修饰材料需要低浓度乙醇溶解，制备工艺简单，制备成的干混悬剂颗粒小，在口中无砂砾感，口味良好，且可以根据不同的临床用药释药要求设计不同的组合，最大的提高疗效和患者顺应性。

发明内容

本发明的目的是提供一种可经修饰的释放可控的药物-离子交换树脂掩味干混悬剂的制备与组合方法，既可以明显掩盖药物的不良味道，又可以根据不同的治疗需要设计特定的释药组合，提高儿童患者的用药顺应性和药效。

本发明提供一种适用于大部分可离子化药物的药物-树脂复合物的制备方法，并且提供一种实现缓释的干混悬剂工艺控制方法。本发明的制备工艺简单，对设备要求较低，载药过程和速释型修饰过程没有用有机溶剂，只有部分缓释材料可能用到低浓度乙醇，工艺简单更适用于大生产。

本发明提供一种药物-离子交换树脂复合物的表面修饰方法，利用水性聚合物材料通过静电作用或物理吸附原理对药物-离子交换树脂复合物进行进一步修饰，不仅可以提高掩味效果，还可以对释药速度进行调整。对于速释型药物，本发明选择不影响释放的表面修饰材料，对于缓释型药物，本发明选择可以增强缓释效果的材料，以解决离子交换树脂药物突释的缺点。

本发明通过不同修饰后的药物-离子交换树脂的组合设计来实现指定释放要求。与其他调控药物释放的物质相比，离子交换树脂结合的药物释放不受肠道pH值、酶活性及胃肠液体积的影响，并且由于胃肠道中的离子浓度相对恒定，药物释放速度也相对而言较为恒定。对于速释制剂而言，释药后体内吸收的控速步骤在于溶出速度，使用弱酸性或弱碱性树脂及其组合物，可以实现10分钟内释放80％以上药物，相较于聚合物包衣，释药速度快，不会降低药物的生物利用度；而对于缓释型制剂，与强酸性或强碱性离子交换树脂形成的复合物可以达到3小时以上缓慢释放药物的效果。通过组合速释的复合物和缓释的复合物，既可以在10分钟内达到有效浓度迅速发挥疗效，又可以在后期实现平稳的释药，可以根据不同的释放要求调整配比。对于需要迅速起效的药物比如止吐药等，起效越快越好；而对于需要维持平稳的血药浓度的药，制成缓释或控释制剂可以延长给药时间，减少服药频率，提高患者顺应性的同时减少用药总剂量。

本发明还提供一种通过调节药物组合物的种类实现协同给药的方法，可以将临床上可接受的几种可协同给药的药物根据药物其自身性质选择相应的离子交换树脂，然后制备成复合物，再通过调节不同药物-树脂复合物的比例来实现多种药物协同给药，减少服药次数。

为实现本发明目的所采取的技术措施：

一种含有药物-离子交换树脂复合物的释药速度可控的干混悬剂包含经修饰的药物-离子交换复合物、助悬剂和其他药学上可接受的赋形剂，其中经修饰的药物-离子交换复合物包含速释经修饰的药物-离子交换复合物、缓释型经修饰的药物-离子交换复合物或二者的组合物，组合物中速释型经修饰的药物-离子交换复合物和缓释型经修饰的药物-离子交换复合物的比例为：1∶1-1∶20。

所述经修饰的药物-离子交换树脂复合物包含修饰材料和药物-离子交换树脂复合物，其中修饰材料为海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮、聚乙烯醇、透明质酸、羧甲基壳聚糖、瓜尔胶丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯与甲基丙烯酸形成的共聚物、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素或它们的混合物。

所述经修饰的药物-离子交换树脂复合物的修饰方法为将修饰材料溶于相应溶剂中或在水中溶胀得修饰材料溶液，再将复合物加入至修饰材料溶液中搅拌，过滤、洗涤产品、干燥，得修饰后的树脂复合物，其中修饰材料的浓度为0.1％-10％(g/mL)；药物-离子交换树脂复合物与修饰材料溶液的质量体积比(g/mL)为1∶4-1∶60；修饰温度为5-80℃；修饰时间为0.1-12小时。

所述的药物-离子交换树脂物包含药物和离子交换树脂，离子交换树脂选自Duolit系列树脂，Amberlite系列树脂，Tulsion系列树脂，Indion系列树脂和Purolite系列树脂中的一种或多种，药物选自：阿奇霉素、克拉霉素、洛哌丁胺、卡洛磺钠、吉非贝齐、可乐定、卡比沙明、氢可酮、伪麻黄碱、哌醋甲酯、右旋哌醋甲酯、苯海拉明、卡马西平、羟吗啡酮、布洛芬、吗啡、可待因、曲马多、去氧肾上腺素、文拉法辛、二甲双胍、右氯苯那敏、非索非那定、苯丙醇胺、氯苯那敏、安非他明、萘普生、双氯芬酸、帕罗西汀、阿莫西林及其药学上可接受的盐中的一种或多种。

所述的药物-离子交换树脂复合物的制备过程如下：将药物溶于水或可使药物离子化的药学上可接受的酸或碱中，再加入离子交换树脂，一定温度下反应一定时间，过滤、洗涤、干燥，得药物-离子交换树脂复合物，其中药物和离子交换树脂的质量比为1∶1-1∶30，反应温度为5-60℃，反应时间0.1-12小时。

具体地，本发明提供的释药速度可控的阿奇霉素掩味干混悬剂，其制备工艺如下：

(1)将药物相应溶剂中，在加入离子交换树脂，于10℃-60℃下反应0.1-12小时，过滤、洗涤、干燥，得药物-离子交换树脂复合物。

(2)将修饰材料溶于相应溶剂中或在水中溶胀得修饰材料溶液，将药物-离子交换树脂复合物加入修饰材料溶液中于10-80℃下反应0.1-12小时后过滤、洗涤、干燥得修饰后的阿奇霉素树脂复合物。

(3)将修饰后的药物-离子交换树脂复合物或其组合物与矫味剂、助悬剂和其他药学上可接受的赋形剂混合，得释药速度可控的药物掩味干混悬剂。

本发明考虑到部分药物具有吸湿性，长时间在存在水的体系中可能会降解，相较于口服液和糖浆剂，干混悬剂更适合贮存于运输，考虑将其制备成干混悬剂。

本发明制备的干混悬剂其粒度小于0.075毫米，患者服用后无砂砾感，口感良好。

本发明提供的速释型经修饰的药物-离子交换树脂复合物不仅可以进一步掩味，而且不影响药物的释放，药物进入胃肠道后可以在10分内迅速释放80％以上的药物。

本发明提供的缓释型经修饰的药物-离子交换树脂复合物除了可以进一步掩味，还可以使药物在长时间内更平稳地释放，没有突释现象。

本发明提供的释药组合设计思想，可以根据临床用药的需要来设计释药组合，以达到既可以迅速起效又可以后期平缓释药的效果。

本发明的提供通过调节药物组合物的种类实现协同给药的方法，可以将临床上可接受的几种可协同给药的药物根据药物其自身性质选择相应的离子交换树脂，然后制备成复合物，再通过调节不同药物-树脂复合物的比例来实现多种药物协同给药，减少服药次数。

具体实施方式

实施例1：药物-离子交换树脂复合物制备

药物-离子交换树脂复合物的制备过程为：将一定量的药物溶于1000mL相应溶剂中，再加入一定量的离子交换树脂，在相应温度下反应一定时间后，过滤，用去离子水洗涤产品，干燥即得药物-离子交换树脂复合物。对应的各个标号的复合物制备的用量与条件见表1。

表1 药物-离子交换树脂复合物制备的条件

实施例2：药物-离子交换树脂复合物的修饰

药物-离子交换树脂复合的修饰过程如下：将修饰材料溶于水中或在水中溶胀得修饰材料溶液，再将实例1中各个编号的药物-离子交换树脂复合物加入至修饰材料溶液中搅拌，过滤、洗涤产品、干燥，得修饰后的药物-离子交换树脂复合物。对应各个标号的复合物修饰条件见表2。

表2 药物-离子交换树脂复合物的修饰条件

实施例3：药物-离子交换树脂复合物修饰前后的载药量

用解离法测定各药物-离子交换树脂复合在修饰前后的载药量，测得结果如下表3。

表3 药物-离子交换树脂复合物修饰前后的载药量

实施例4：药物-离子交换树脂复合物修饰前后的掩味效果评价

将实施例1和实施例2制备的部分修饰前后的药物-离子交换树脂复合物配成口尝样品，另外以原料药为苦味基准。选择12名年龄在22-28岁的健康志愿者(6男6女)，口尝前先用水漱口3次，滴口尝样品1ml于舌头中心，口腔中停留30s左右，记录苦味程度和砂砾感，然后漱口。苦味程度从0-4，0为无苦味、1为轻微苦味、2为可接受苦味、3为适度苦味、4为强烈苦味。

表4 修饰前后药物-离子交换树脂复合物的苦味评价

实施例5：速释型药物-离子交换树脂复合物修饰前后药物释放情况

以实施例1和2中编号为f6修饰前后的速释型阿奇霉素-离子交换树脂复合物为例，释放介质为pH6.0的磷酸盐缓冲液，5min、10min、20min、30min、60min取点检测。

表5 速释型药物-离子交换树脂复合物修饰前后药物释放

实施例6：缓释型药物-离子交换树脂复合物修饰前后药物释放情况

以实施例1和2中编号为f5修饰前后的缓释型阿奇霉素-离子交换树脂复合物为例，释放介质为pH6.0的磷酸盐缓冲液，5min、30min、60min、180min、360min取点检测。

表6 缓释型药物-离子交换树脂复合物修饰前后药物释放

实施例7：药物-离子交换树脂复合物的组合设计药物释放情况

将实施例2中编号为f5(修饰后的缓释型阿奇霉素-离子交换树脂复合物)和f6(修饰后的速释型阿奇霉素-离子交换树脂复合物)分别按照1∶1、1∶10、1∶20比例混合，释放介质为pH6.0的磷酸盐缓冲液，5min、30min、60min、180min、360min取点检测。

表7 药物-离子交换树脂复合物的组合设计药物释放

实施例8：盐酸洛哌丁胺速释掩味干混悬剂

处方：

将实施例2中编号为f2的12.7g修饰后的盐酸洛哌丁胺-离子交换树脂复合物与处方中其他辅料混合均匀，分装为250袋，得剂量为2mg/袋的盐酸洛哌丁胺速释掩味干混悬剂。

实施例9：双氯芬酸钠速释掩味干混悬剂

处方：

将实施例2中编号为f3的25g修饰后的双氯芬酸钠-离子交换树脂复合物与处方中其他辅料混合均匀，分装为30袋，得剂量为75mg/袋的双氯芬酸钠速释掩味干混悬剂。

实施例10：卡络磺钠缓释干混悬剂

处方：

将实施例2中编号为f4的17g修饰后的卡络磺钠-离子交换树脂复合物与处方中其他辅料混合均匀，分装为50袋，得剂量为20mg/袋卡络磺钠缓释干混悬剂。

实施例11：阿奇霉素释药速度可控掩味干混悬剂

处方：

将实施例2中编号为f5的45g修饰后的缓释型阿奇霉素-离子交换树脂复合物和实施例2中编号为f6的10g修饰后的速释型阿奇霉素-离子交换树脂复合物与处方中其他辅料混合均匀，分装为5袋，得剂量为2g/袋阿奇霉素释药速度可控掩味干混悬剂。

实施例12：马来酸氯苯那敏/氢溴酸右美沙芬/盐酸伪麻黄碱缓释掩味干混悬剂

处方：

将实施例2中编号为f7的1g修饰后的释型马来酸氯苯那敏-离子交换树脂复合物、实施例2中编号为f8的5g修饰后的氢溴酸右美沙芬-离子交换树脂复合物和实施例2中编号为f9的15g修饰后的盐酸伪麻黄碱-离子交换树脂复合物与处方中其他辅料混合均匀，分装为50袋，得剂量为4mg/30mg/90mg每袋的马来酸氯苯那敏/氢溴酸右美沙芬/盐酸伪麻黄碱缓释掩味干混悬剂。

Claims (7)

1.一种含有药物-离子交换树脂复合物的释药速度可控的干混悬剂，其特征在于：包含未修饰或经修饰的药物-离子交换复合物、助悬剂和其他药学上可接受的赋形剂。

2.根据权利要求1中所述经修饰的药物-离子交换复合物，其特征在于：包含速释型经修饰的药物-离子交换复合物、缓释型经修饰的药物-离子交换复合物或二者的组合物，其中组合物中速释型经修饰的药物-离子交换复合物和缓释型经修饰的药物-离子交换复合物的比例为1∶1-1∶20。

3.根据权利要求1中所述经修饰的药物-离子交换树脂复合物，其特征在于：包含修饰材料和药物-离子交换树脂复合物，其中修饰材料为海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮、聚乙烯醇、透明质酸、羧甲基壳聚糖、瓜尔胶丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯与甲基丙烯酸形成的共聚物、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素或它们的混合物。

4.根据权利要求1中所述经修饰的药物-离子交换树脂复合物，其特征在于：修饰方法为将修饰材料溶于相应溶剂中或在水中溶胀得修饰材料溶液，再将复合物加入至修饰材料溶液中搅拌，过滤、洗涤产品、干燥，得修饰后的树脂复合物，其中修饰材料的浓度为0.1％-10％(g/mL)；药物-离子交换树脂复合物与修饰材料溶液的质量体积比(g/mL)为1∶4-1∶60；修饰温度为5-80℃；修饰时间为0.1-12小时。

5.根据权利要求3或4中所述的药物-离子交换树脂复合物，其特征在于：离子交换树脂选自Duolite系列树脂，Amberlite系列树脂，Tulsion系列树脂，Indion系列树脂和Purolite系列树脂中的一种或多种。

6.根据权利要求3或4中所述的药物-离子交换树脂复合物，其特征在于制备过程如下：将药物溶于水或可使药物离子化的药学上可接受的酸或碱中，再加入离子交换树脂，一定温度下反应一定时间，过滤、洗涤、干燥，得药物-离子交换树脂复合物，其中药物和离子交换树脂的质量比为1∶1-1∶20，反应温度为5-60℃，反应时间0.1-12小时。

7.根据权利要求1中所述的制剂，其特征在于：所述制剂包含一种或多种药学活性药物，所述药物选自：阿奇霉素、克拉霉素、洛哌丁胺、卡洛磺钠、吉非贝齐、可乐定、卡比沙明、氢可酮、伪麻黄碱、哌醋甲酯、右旋哌醋甲酯、苯海拉明、卡马西平、羟吗啡酮、布洛芬、吗啡、可待因、曲马多、去氧肾上腺素、文拉法辛、二甲双胍、右氯苯那敏、非索非那定、苯丙醇胺、氯苯那敏、安非他明、萘普生、双氯芬酸、帕罗西汀、阿莫西林及其药学上可接受的盐。