CN108026014A

CN108026014A - 光学活性的2-(2-氟联苯-4-基)丙酸的制备方法

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Publication number: CN108026014A
Application number: CN201680057083.5A
Authority: CN
Inventors: 大岳宪; 大岳宪一; 松田大辅; 下野梨绘; 田伏英哲; 守谷实; 小桥阳平; 松田洋平; 玉置智; 玉置智一
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-09-30
Filing date: 2016-09-29
Publication date: 2018-05-11
Anticipated expiration: 2036-09-29
Also published as: PH12018500677B1; EP3357901A4; PH12018500677A1; JPWO2017057642A1; TW201726593A; US20180282252A1; MY194792A; JP6504530B2; US10207976B2; EP3357901A1; TWI730989B; WO2017057642A1; CN108026014B

Abstract

本发明提供光学活性的2‑(2‑氟联苯‑4‑基)丙酸的新型制备方法。本制备方法特征在于，在催化剂量的镍化合物和催化剂量的式[3]所示的光学活性的化合物的存在下，使式[1]所示的化合物与镁等作用而制备的有机金属试剂与式[2]所示的化合物反应得到式[4]所示的化合物，使得到的式[4]所示的化合物转变为式[5]所示的化合物或其制药学上可允许的盐。

Description

光学活性的2-(2-氟联苯-4-基)丙酸的制备方法

技术领域

本发明涉及光学活性的2-(2-氟联苯-4-基)丙酸的新型制备方法。

背景技术

2-(2-氟联苯-4-基)丙酸或其制药学上可允许的盐已知作为药剂具有抗炎症作用、镇痛作用等，被广泛使用。作为该2-(2-氟联苯-4-基)丙酸的制备方法，报告有例如通过使用2-(2-氟联苯-4-基)溴化镁和2-溴丙酸的金属盐而得到的方法(专利文献1)、通过使用2-(2-氟联苯-4-基)溴化镁、2-溴丙酸酯和镍催化剂而由酯中间体的形式得到的方法(专利文献2)。然而，这些都是旋光体的形式的合成法，为了得到光学活性的2-(2-氟联苯-4-基)丙酸，需要其后再进行光学分割。作为光学分割法，报告有例如通过形成与光学活性胺的盐而优先使一者的光学异构体的盐发生晶体化的方法，但为了得到高光学纯度的2-(2-氟联苯-4-基)丙酸需要多次的重结晶步骤，回收率也低至6成左右(专利文献3)。此外，作为非对称合成法，报告有例如2-(2-氟联苯-4-基)丙烯酸的非对称氢化(非专利文献1)，但由于步骤数量多且最终步骤使用具有毒性的铑催化剂，因此不实用。

另一方面，作为在羰基α位立体选择性地构建碳‐碳键的方法，非专利文献2报告有使用镍催化剂和光学活性的双噁唑啉配体、以α-卤代酮作为基质的非对称熊田反应，此外，非专利文献3报告有以α-卤酰胺作为基质的非对称根岸反应，非专利文献4报告有以α-卤代酮作为基质的非对称根岸反应。然而，非对称熊田反应中需要-60~-40℃这样低的反应温度，而且非对称熊田反应和非对称根岸反应中任一反应中均使用6.5~13%的通过多步骤合成得到的光学活性的双噁唑啉配体，作为工业制法不适合，且没有洛芬类的合成报告、且没有容易衍生为洛芬类的以α-卤代酯为基质的合成报告。另外，作为构建洛芬结构的报告，专利文献4、专利文献5、非专利文献5中报告有使用钴催化剂和光学活性的双噁唑啉配体的非对称熊田反应，非专利文献6中报告有使用铁催化剂和光学活性的双噁唑啉配体的非对称熊田反应。然而，使用钴催化剂的非对称熊田反应为-80℃这样极低的反应温度条件，且任一反应中它们均使用6~12%的光学活性的双噁唑啉配体，作为工业制法不合适。

因此，寻求作为工业制法适当的光学活性的2-(2-氟联苯-4-基)丙酸的制备方法。

现有技术文献

专利文献

专利文献1 : US3959364A

专利文献2 : 日本特开2004-339085

专利文献3 : 日本特开2000-143580

专利文献4 : CN103755554

专利文献5 : CN103755566

非专利文献

非专利文献1 : Org. Chem. Front., 2014, 1, 155.

非专利文献2 : J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 1264.

非专利文献3 : J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 4594.

非专利文献4 : Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 154.

非专利文献5 : J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 17662.

非专利文献6 : J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 7128。

发明内容

发明要解决的课题

本发明的目的在于提供光学活性的2-(2-氟联苯-4-基)丙酸的新型制备方法。

用于解决课题的手段

本发明人等为了实现上述课题而反复进行深入研究，结果发现：如方案1所示，使式[1]所示的化合物(以下有时也记载为化合物[1])与镁反应，根据情况再与锌化合物反应，使制备得到的有机金属试剂在催化剂量的镍化合物、和催化剂量的式[3]所示的光学活性的化合物(以下有时也记载为化合物[3])的存在下与式[2]所示的化合物(以下有时也记载为化合物[2])反应，将所得式[4]所示的化合物(以下有时也记载为化合物[4])转变为式[5]所示的化合物(以下有时也记载为化合物[5])或其制药学上可允许的盐，由此可制备光学活性的2-(2-氟联苯-4-基)丙酸。

方案1

[化1]

此外，本发明人等发现：通过上述制备方法，在与以往的方法相比更少量的催化剂量的镍化合物、和更少量的催化剂量的式[3]所示的光学活性的化合物的存在下，使式[2]所示的化合物与制备得到的有机金属试剂反应，可制备式[4]所示的化合物。

进而，本发明人等发现：通过上述制备方法，与以往的方法相比，在更高的反应温度下、在催化剂量的镍化合物、和催化剂量的式[3]所示的光学活性的化合物的存在下，使式[2]所示的化合物与制备得到的有机金属试剂反应，可制备式[4]所示的化合物。

即，本发明如下所述。

(1)制备方法，其是光学活性的2-(2-氟联苯-4-基)丙酸或其制药学上可允许的盐的制备方法，其特征在于，包括下述(a)~(c)步骤：

(a)制备有机金属试剂的步骤，其包括使式[1]所示的化合物与镁反应；

[化2]

(b)在催化剂量的镍化合物、和催化剂量的式[3]所示的光学活性的化合物的存在下，使式[2]所示的化合物与在步骤(a)中制备的有机金属试剂反应，得到式[4]所示的化合物的步骤；和

[化3]

(c)使所得式[4]所示的化合物转变为式[5]所示的化合物或其制药学上可允许的盐的步骤；

[化4]

应予说明，上述(a)~(c)步骤中上述式[1]~[5]所示的化合物中，

X¹表示卤素原子，

X²表示卤素原子，

R¹表示叔丁基二苯基甲硅烷基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-8环烷基、苯基、或任选被选自取代基组A1中的1~2个基团取代的苯甲基，

R²和R³独立地表示C_1-6烷基，

或R²、R³、和与该取代基相邻的碳原子可以一起形成C_3-6环烷烃，

R⁴和R⁵独立地表示C_1-6烷基、苯甲基、苯乙基、或任选被选自取代基组A2中的1~2个基团取代的苯基，

在此，取代基组A1表示由C_1-6烷基和苯基组成的组，

取代基组A2表示由卤素原子、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、和苯基组成的组。

(2)(1)所述的制备方法，其中，步骤(a)中，使式[1]所示的化合物与镁反应后，再与氯化锌或溴化锌反应，制备有机金属试剂。

(3)(1)或(2)所述的制备方法，其中，关于步骤(b)中的式[2]所示的化合物，R¹为C_1-6烷基。

(4)(3)所述的制备方法，其中，关于步骤(b)中的式[2]所示的化合物，R¹为叔丁基。

(5)(2)~(4)中任一项所述的制备方法，其中，步骤(b)中，相对于式[2]所示的化合物，所使用的镍化合物的催化剂量为0.03~1.00mol%，所使用的式[3]所示的光学活性的化合物的催化剂量为0.036~1.20mol%。

(6)(1)、(3)或(4)所述的制备方法，其中，步骤(b)中，相对于式[2]所示的化合物，所使用的镍化合物的催化剂量为0.50~1.00mol%，所使用的式[3]所示的光学活性的化合物的催化剂量为0.60~1.20mol%。

(7)(2)~(5)中任一项所述的制备方法，其中，步骤(b)中，反应温度为0~25℃。

(8)(1)、(3)、(4)或(6)所述的制备方法，其中，步骤(b)中，反应温度为-20~0℃。

(9)(1)~(8)中任一项所述的制备方法，其中，步骤(c)中，使式[4]所示的化合物转变为式[5]所示的化合物的步骤是在酸性条件下的转变。

(10)(1)~(9)中任一项所述的制备方法,其中，关于步骤(b)中的式[3]所示的光学活性的化合物，

R²和R³均为甲基，

R⁴和R⁵均为苯基。

(11)(2)~(5)、〈7〉~(9)中任一项所述的制备方法，其中，步骤(a)中，使式[1]所示的化合物与镁反应制备得到有机镁试剂，所述有机镁试剂与再反应的氯化锌或溴化锌的摩尔比为2：1~3：1。

(12)(2)所述的制备方法，其中，步骤(b)中，相对于式[2]所示的化合物，所使用的镍化合物的催化剂量为0.10mol%以下，所使用的式[3]所示的光学活性的化合物的催化剂量为0.12mol%以下。

(13)(1)所述的制备方法，其中，步骤(b)中，相对于式[2]所示的化合物，所使用的镍化合物的催化剂量为1.00mol%以下，所使用的式[3]所示的光学活性的化合物的催化剂量为1.20mol%以下。

(14)(9)所述的制备方法，其中，关于步骤(c)，在酸性条件下，转变为式[5]所示的化合物所使用的酸为选自盐酸、硫酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、和对甲苯磺酸中的酸。

(15)(2)所述的制备方法，其中，步骤(b)中，相对于式[2]所示的化合物，所使用的镍化合物的催化剂量为1.00mol%以下，所使用的式[3]所示的光学活性的化合物的催化剂量为1.20mol%以下。

(16)(15)所述的制备方法，其中，步骤(b)中，反应温度为0℃以上。

(17)光学活性的2-(2-氟联苯-4-基)丙酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：

(a)使式[1]所示的化合物与镁反应，根据情况再与氯化锌或溴化锌反应，从而制备有机金属试剂的步骤；

[化5]

[化6]

[化7]

在此，

上述式[1]~[5]中，

X¹表示卤素原子，

X²表示卤素原子，

R²和R³独立地表示C_1-6烷基，

在此，取代基组A1表示由C_1-6烷基和苯基组成的组，

(18)(17)所述的制备方法，其中，步骤(a)中，使式[1]所示的化合物与镁反应后，再与氯化锌或溴化锌反应。

(19)(17)所述的制备方法，其中，步骤(a)中，使式[1]所示的化合物与镁反应后，不再与氯化锌或溴化锌反应。

(20)(17)所述的制备方法，其中，关于步骤(b)中的式[2]所示的化合物，R¹为C_1-6烷基。

(21)(17)所述的制备方法，其中，步骤(b)中，相对于式[2]所示的化合物，所使用的镍化合物的催化剂量为1.00mol%以下，所使用的式[3]所示的光学活性的化合物的催化剂量为1.20mol%以下。

(22)(21)所述的制备方法，其中，步骤(b)中，反应温度为0℃以上。

(23)(17)所述的制备方法，其中，步骤(c)中，使式[4]所示的化合物转变为式[5]所示的化合物的步骤是在酸性条件下的转变。

(24)(17)所述的制备方法，其中，关于步骤(b)中的式[3]所示的光学活性的化合物，

R²和R³均为甲基，

R⁴和R⁵均为苯基。

(25)(20)所述的制备方法，其中，关于步骤(b)中的式[2]所示的化合物，

R¹为叔丁基。

(26)(18)所述的制备方法，其中，步骤(a)中，使式[1]所示的化合物与镁反应制备得到有机镁试剂，所述有机镁试剂与再反应的氯化锌或溴化锌的摩尔比为2：1~3：1。

(27)(18)所述的制备方法，其中，步骤(b)中，相对于式[2]所示的化合物，所使用的镍化合物的催化剂量为0.10mol%以下，所使用的式[3]所示的光学活性的化合物的催化剂量为0.12mol%以下。

(28)(27)所述的制备方法，其中，步骤(b)中，相对于式[2]所示的化合物，所使用的镍化合物的催化剂量为0.03~0.10mol%，所使用的式[3]所示的光学活性的化合物的催化剂量为0.036~0.12mol%。

(29)(19)所述的制备方法，其中，步骤(b)中，相对于式[2]所示的化合物，所使用的镍化合物的催化剂量为1.00mol%以下，所使用的式[3]所示的光学活性的化合物的催化剂量为1.20mol%以下。

(30)(29)所述的制备方法，其中，步骤(b)中，相对于式[2]所示的化合物，所使用的镍化合物的催化剂量为0.50~1.00mol%，所使用的式[3]所示的光学活性的化合物的催化剂量为0.60~1.20mol%以下。

(31)(22)所述的制备方法，其中，步骤(b)中，反应温度为0~25℃。

(32)(23)所述的制备方法，其中，关于步骤(c)，在酸性条件下，转变为式[5]所示的化合物所使用的酸为选自盐酸、硫酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、和对甲苯磺酸中的酸。

发明的效果

通过本发明，可高光学纯度地制备2-(2-氟联苯-4-基)丙酸。此外，根据本发明，与以往的方法相比，可通过使用更少量的催化剂量的镍化合物、和更少量的催化剂量的式[3]所示的光学活性的化合物来制备式[4]所示的化合物。进而，根据本发明，与以往的方法相比，可通过更高的反应温度制备式[4]所示的化合物。

通过本发明，可提供作为具有抗炎症作用、镇痛作用的药剂即光学活性的2-(2-氟联苯-4-基)丙酸的工业制法而有用的方法。

具体实施方式

以下对本发明进行详细说明。

可通过本发明制备的光学活性的2-(2-氟联苯-4-基)丙酸具有以下所示的结构。

[化8]

本说明书中，如没有特别限定，则式[4]和[5]所示的"光学活性的化合物"为绝对构型表示(S)体和(R)体中的任一者。

本发明中，"n"指正，"i"指异，"s"和"sec"指仲，"t"和"tert"指叔，"c"指环，"o"指临，"m"指间，"p"指对。

"卤素原子"为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

"C_1-6烷基"表示具有1~6个碳原子的直链或支链状的烷基。例如可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、2-甲基丁基、叔戊基、正己基、异己基等。

"卤代C_1-6烷基"表示被卤素原子取代的、具有1~6个碳原子的直链状或支链状的烷基。卤素原子的优选取代数为1~5个，优选卤素原子为氟原子。例如可列举单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、2-氟乙基、2-氟-2-甲基丙基、2,2-二氟丙基、1-氟-2-甲基丙烷-2-基、1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基、1-氟戊基、1-氟己基等。

"C_2-6烯基"表示具有2~6个碳原子的直链或支链状的烯基。例如可列举乙烯基、(E)-丙-1-烯-1-基、(Z)-丙-1-烯-1-基、丙-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、戊-4-烯-1-基、己-5-烯-1-基等。

"C_1-6烷氧基"表示具有1~6个碳原子的直链或支链状的烷氧基。例如可列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、新戊基氧基、2-甲基丁氧基、正己基氧基、异己基氧基等。

"卤代C_1-6烷氧基"表示被卤素原子取代的、具有1~6个碳原子的直链状或支链状的烷氧基。卤素原子的优选取代数为1~5个，优选卤素原子为氟原子。例如可列举单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、1,3-二氟丙烷-2-基氧基、2-氟-2-甲基丙氧基、2,2-二氟丙氧基、1-氟-2-甲基丙烷-2-基氧基、1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基氧基、4,4,4-三氟丁氧基等。

"C_3-6环烷烃"是指具有3~6个碳原子的环状烷烃，为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷。

"C_3-8环烷基"是指具有3~8个碳原子的环状烷基，为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。

"有机金属试剂"为使有机化合物与金属试剂反应而制备的试剂，该有机金属试剂也包括使所得有机金属试剂再与其它金属试剂反应而制备得到的试剂。本发明中，表示使有机化合物与镁反应而制备的有机镁试剂(以下有时也记载为格氏试剂)再与"锌化合物"反应而制备的含有机锌的试剂(以下记载为"有机锌试剂")。

"锌化合物"是指与有机镁试剂反应时，可作为有机锌试剂进行制备即可，例如可列举卤化锌。具体而言，可列举氯化锌、溴化锌、或碘化锌。

"镍化合物"是指含卤素的镍化合物或镍络合物，例如可列举氯化镍(II)、溴化镍(II)、碘化镍(II)、氯化镍(II)・DME络合物(DME：1,2-二甲氧基乙烷)、乙酰基丙酮镍(II)、氯化双(三苯基膦)镍(II)。

"醚系的溶剂"例如可列举四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、甲基四氢呋喃、二乙基醚、二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚。

"苯系的溶剂"例如可列举苯、甲苯、二甲苯。

"烃系的溶剂"例如可列举甲苯、二甲苯、苯、庚烷、己烷。

"醇系的溶剂"例如可列举甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁基醇。

"酯系的溶剂"例如可列举乙酸乙酯。

"制药学上可允许的盐"例如可列举甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、组氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐这样的氨基酸盐、锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐这样的无机盐、或铵盐、三乙基胺盐、二异丙基胺盐、环己基胺盐这样的与有机碱的盐。

应予说明，盐包括含水盐。

对式[3]所示的光学活性的化合物以下进行说明。

[化9]

本发明的制备方法中，使用催化剂量的式[3]所示的光学活性的化合物，在催化剂量的镍化合物的存在下，使式[2]所示的化合物与步骤(a)中制备得到的有机金属试剂反应，由此可制备光学活性的式[4]所示的化合物。

在此，使用绝对构型为(R,R)的式[3]所示的光学活性的化合物时，可制备绝对构型为(S)的式[4]所示的化合物。此外，相反，使用绝对构型为(S,S)的式[3]所示的光学活性的化合物时，可制备绝对构型为(R)的式[4]所示的化合物。

式[3]所示的光学活性的化合物可利用市售、和利用文献记载的公知方法(例如J.Am. Chem. Soc., 2014, 136, 17662.)来获得。

本说明书中的(R)和(S)表示存在手性中心的手性分子的立体构型。本说明书中的(Z)和(E)表示立体化学：在以双键连接的分子的平面部分内、在形成双键的原子上键合的基团中，次序规则优选的基团位于相反侧时计作(E)，位于相同侧时计作(Z)。

"催化剂"是其自身没有变化，但成为其它物质的化学反应的中介,加快或减慢反应的速度的物质。一般而言，催化剂的用量相对于要反应的其它物质(基质)为等量以下即可。本发明中，"催化剂量"是指：例如，使式[2]所示的化合物与有机镁试剂反应时，相对于式[2]所示的化合物，镍化合物的用量为10mol%以下、优选为1.00mol%以下、更优选为0.50~1.00mol%的范围，式[3]所示的光学活性的化合物的用量为12mol%以下、优选为1.20mol%以下、更优选为0.60~1.20mol%的范围。此外，使式[2]所示的化合物与有机锌试剂反应时，相对于式[2]所示的化合物，镍化合物的用量为10mol%以下、优选为1.00mol%以下、更优选为0.03~1.00mol%的范围，进一步优选为0.10mol%以下、特别优选为0.03~0.10mol%范围，式[3]所示的光学活性的化合物的用量为12mol%以下、优选为0.036~1.20mol%的范围，进一步优选为0.12mol%以下、特别优选为0.036~0.12mol%的范围。

作为化合物[3]的用量的上限没有特别限制，只要相对于镍化合物过量使用，即可良好持续进行反应。

使用化合物[3]作为催化剂时，其量相对于化合物[2]为12mol%以下，使式[2]所示的化合物与有机镁试剂反应时，更优选为1.20mol%以下，进一步优选为0.60~1.20mol%，使式[2]所示的化合物与有机锌试剂反应时，更优选为0.12mol%以下，进一步优选为0.036~0.12mol%。

镍化合物的量的上限没有特别限制。

使用镍化合物作为催化剂时，其量相对于化合物[2]为10mol%以下，使式[2]所示的化合物与有机镁试剂反应时，更优选为1.00mol%以下，进一步优选为0.50~1.00mol%，使式[2]所示的化合物与有机锌试剂反应时，更优选为0.10mol%以下，进一步优选为0.03~0.10mol%。

本发明的优选方式如下所述。

优选X¹为氯原子、溴原子、或碘原子，更优选X¹为溴原子。

优选X²为氯原子、溴原子、或碘原子，更优选X²为氯原子或溴原子。

优选R¹为叔丁基二苯基甲硅烷基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-8环烷基、苯基、或任选被选自取代基组A1中1~2个基团取代的苯甲基，更优选R¹为叔丁基二苯基甲硅烷基、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、或任选被选自取代基组A1中1~2个基团取代的苯甲基，进一步优选R¹为叔丁基二苯基甲硅烷基、叔丁基、新戊基、叔戊基、环己基、1-甲基-1-苯基乙基、或二苯甲基，特别优选R¹为叔丁基。

优选R²为C_1-6烷基，更优选R²为甲基或乙基，进一步优选R²为甲基。

优选R³为C_1-6烷基，更优选R³为甲基或乙基，进一步优选R³为甲基。

此外，R²、R³、和与该取代基相邻的碳原子一起形成的优选C_3-6环烷烃为环丙烷。

优选R⁴为C_1-6烷基或任选被选自取代基组A2中1~2个基团取代的苯基，更优选R⁴为苯基。

优选R⁵为C_1-6烷基或任选被选自取代基组A2中1~2个基团取代的苯基，更优选R⁵为苯基。对

对使式[1]所示的化合物与镁反应而得到的有机镁试剂(格氏试剂)而言，根据情况再与其反应的锌化合物优选为氯化锌或溴化锌。

优选镍化合物为氯化镍(II)、碘化镍(II)、氯化镍(II)・DME络合物、乙酰基丙酮镍(II)、或氯化双(三苯基膦)镍(II)。

本发明中，制备式[4]所示的化合物的一个优选方式为下述方案2所示的制备方法。

方案2

[化10]

在此，X¹、X²、R¹、R²、R³、R⁴、和R⁵的优选方式如上述所述。

此时，更优选方式为下述情况：

X¹为溴原子，

X²为氯原子或溴原子，

R¹为叔丁基，

R²和R³均为甲基，

R⁴和R⁵均为苯基。

本发明中，制备式[4]所示的化合物的其它优选方式为下述方案3所示的制备方法。

方案3

[化11]

在此，X¹、X²、R¹、R²、R³、R⁴、和R⁵的优选方式如上述所述。此外，锌化合物表示氯化锌或溴化锌。

此时，更优选的一个方式为下述情况：

X¹为溴原子，

X²为溴原子，

R¹为叔丁基二苯基甲硅烷基、叔丁基、新戊基、叔戊基、环己基、1-甲基-1-苯基乙基、或二苯甲基，

R²和R³均为甲基或乙基，

或、R²、R³、和与该取代基相邻的碳原子一起形成的C_3-6环烷烃为环丙烷，

R⁴和R⁵均为苯基，

锌化合物为溴化锌。

此时，进一步优选的一个方式为下述情况：

R²和R³均为甲基。

此时，进一步优选另一方式为下述情况：

R¹为叔丁基。

更优选另一方式为下述情况：

X¹为溴原子，

X²为溴原子，

R¹为叔丁基、叔戊基、1-甲基-1-苯基乙基、或二苯甲基，

R²和R³均为甲基或乙基，

R⁴和R⁵均为苯基，

锌化合物为溴化锌。

此时，进一步优选的一个方式为下述情况：

R²和R³均为甲基。

此时，进一步优选另一方式为下述情况：

R¹为叔丁基。

将所得式[4]所示的化合物转变为式[5]所示的化合物的下述方案4所示的制备方法中，一个优选方式是在酸性条件下的转变。

方案4

[化12]

在此，R¹的优选方式如上述所述。

此时，更优选方式为R¹为叔丁基的情况。

此时，转变为式[5]所示的化合物所使用的酸优选为选自盐酸、硫酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、和对甲苯磺酸中的酸，更优选的酸为甲酸。

接着，对本发明制备方法中的各步骤进行详细说明。

1.步骤(a)、有机镁试剂[6]的制备方法

方案5

[化13]

在此，X¹如前述定义所述。

该步骤中，作为化合物[1]，可使用X¹为卤素原子的化合物[1]。在此，优选使用X¹为氯原子、溴原子、或碘原子的化合物[1]，更优选使用X¹为溴原子的化合物[1]。

镁的用量相对于化合物[1]理论上为等摩尔即可，但可以为1.0~1.3当量左右。

作为可在该步骤中使用的溶剂，只要其自身不阻碍反应的进行即可。优选溶剂为醚系的溶剂，更优选溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、甲基四氢呋喃、二乙基醚，进一步优选溶剂为四氢呋喃。

反应温度优选调整至达到0~60℃，根据需要可进行冷却、加热。此外，格氏试剂的制备中可使用碘、1,2-二溴乙烷等添加剂。

反应时间可一边确认作为原料的化合物[1]的残余量一边确定即可，通常可以为自化合物[1]的添加起0.5小时以上、10小时以下。优选为2~3小时。

2.步骤(b)，由有机镁试剂[6]至式[4]所示的化合物的制备方法

方案6

[化14]

在此，X²、R¹、R²、R³、R⁴、和R⁵如前述定义所述。

该步骤中，作为化合物[2]，可使用X²为卤素原子的化合物。在此，优选使用X²为氯原子或溴原子的化合物[2]，更优选使用为溴原子的化合物[2]。此外，可使用R¹为C_1-6烷基的化合物[2]。在此，优选使用R¹为叔丁基的化合物[2]。

对与化合物[2]反应的格氏试剂而言，以原料化合物[1]的用量相对于化合物[2]优选为1.0~1.5当量的方式使用。

该步骤中，作为化合物[3]，可使用R²和R³独立地为C_1-6烷基的化合物[3]。在此，优选使用R²和R³均为甲基的化合物[3]。

此外，作为化合物[3]，可使用R⁴和R⁵独立地为C_1-6烷基、苯甲基、苯乙基、或任选被选自取代基组A2中1~2个基团取代的苯基的化合物[3]。在此，优选使用R⁴和R⁵均为苯基的化合物[3]。

作为化合物[3]的用量的上限没有特别限制，相对于镍化合物为过量使用即可，可良好地持续进行反应。

使用化合物[3]作为催化剂时，其量相对于化合物[2]为12mol%以下，更优选为1.20mol%以下，进一步优选为0.60~1.20mol%。

镍化合物的量的上限没有特别限制，相对于化合物[2]为0.5mol%以上即可，可良好地持续进行反应。

使用镍化合物作为催化剂时，其量相对于化合物[2]为10mol%以下，更优选为1.00mol%以下，进一步优选为0.50~1.00mol%。

作为使用的镍化合物，通常可列举氯化镍(II)・DME络合物、氯化镍(II)、氯化双(三苯基膦)镍(II)、碘化镍(II)、乙酰基丙酮镍(II)等公知的镍催化剂，更优选氯化镍(II)・DME络合物、乙酰基丙酮镍(II)，进一步优选乙酰基丙酮镍(II)。

作为可在该步骤中使用的溶剂，只要其自身不阻碍反应的进行即可。优选溶剂为醚系、苯系的溶剂，更优选溶剂为四氢呋喃。

溶剂可以单独使用，也可以多个溶剂混合使用。作为其用量，通常受反应所用的化合物、和试剂的物性而影响，因此可根据化合物种类任意地设定。优选化合物[2]的浓度为0.05~1M、更优选为0.1~0.5M。

反应温度可在-78℃~反应溶剂的沸点间的任意温度进行，优选为-20℃~室温、更优选为-20℃~0℃、进一步优选为在0℃下进行。

反应时间可一边确认化合物[2]的残余量一边确定即可，通常可设为自有机镁试剂[6]的添加起0.5小时以上、24小时以下。

有机镁试剂[6]与化合物[2]的"偶联反应"所得的(S)体的化合物[4]可以与(R)体的混合物的形式获得。

使化合物[4]加热溶解于规定的有机溶剂后，放置冷却从而使晶体析出，通过过滤析出的晶体、离心分离等，与溶剂分离后进行干燥，可得到化合物[4]的晶体。应予说明，重结晶可重复进行2次以上，通常仅进行1次。

冷却时间没有特别限制，通常为10分钟~24小时，优选为1~5小时。

作为可在化合物[4]的重结晶中使用的溶剂，为醇系的溶剂、水，优选溶剂为甲醇、乙醇、2-丙醇、水，更优选溶剂为乙醇、水。

此外，晶体化时，根据需要，可使用化合物[4]的晶种。

晶种可通过用刮铲(Spatula)刮蹭加入用于晶析的溶液的容器的容器壁等本领域技术人员熟知的方法获得。

晶体化的温度如没有特别记载，则在-20℃~60℃的范围内进行。

通过在本步骤中进行重结晶可得到高光学纯度且为(S)体的化合物[4]。此外，本步骤中不进行重结晶而转变为化合物[5]或其制药学上可允许的盐再进行重结晶，也可得到高光学纯度且为(S)体的化合物[5]。

3.步骤(a)、有机锌试剂[7]的制备方法

方案7

[化15]

在此，X¹和锌化合物如前述定义所述。

镁的用量在理论上可以为等摩尔即可，但相对于化合物[1]，可以为1.0~1.3当量左右。作为锌化合物，可使用溴化锌、氯化锌，但优选为溴化锌。此外，锌化合物的用量相对于化合物[1]可以使用0.3当量~1.0当量，优选使用0.3当量~0.5当量，更优选使用0.5当量。

作为可在该步骤中使用的溶剂，只要其自身不阻碍反应的进行即可。优选溶剂为醚系的溶剂，更优选溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、2-甲基四氢呋喃、二乙基醚，进一步优选溶剂为四氢呋喃。

关于反应时间，关于格氏试剂的制备，可一边确认作为原料的化合物[1]的残余量一边确定即可，通常可设为自化合物[1]的添加起0.5小时以上、10小时以下。优选为2~3小时。对于有机锌试剂的制备，优选自向格氏试剂添加溴化锌或氯化锌起10分钟~1小时。

4.步骤(b)、由有机锌试剂[7]至式[4]所示的化合物的制备方法

方案8

[化16]

在此，X²、R¹、R²、R³、R⁴、和R⁵如前述定义所述。

该步骤中，作为化合物[2]，可使用X²为卤素原子的化合物。在此，优选使用X²为溴原子的化合物[2]。此外，可使用R¹为叔丁基二苯基甲硅烷基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-8环烷基、苯基、或任选被选自取代基组A1中1~2个基团取代的苯甲基的化合物[2]。在此，优选使用R¹为叔丁基二苯基甲硅烷基、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、或任选被选自取代基组A1中1~2个基团取代的苯甲基的化合物[2]，更优选使用R¹为叔丁基二苯基甲硅烷基、叔丁基、新戊基、叔戊基、环己基、1-甲基-1-苯基乙基、或二苯甲基的化合物[2]，进一步优选使用R¹为叔丁基的化合物[2]。

对与化合物[2]反应的有机锌试剂而言，原料的化合物[1]的用量相对于化合物[2]以优选为1.0~1.5当量的方式使用。

该步骤中，作为化合物[3]，可使用R²和R³独立地为C_1-6烷基的化合物[3]。在此，优选使用R²和R³均为甲基或乙基的化合物[3]，更优选使用均为甲基的化合物[3]。

此外，作为化合物[3]，也可使用R²、R³、和与该取代基相邻的碳原子一起形成C_3-6环烷烃的化合物[3]。在此，优选使用R²、R³、和与该取代基相邻的碳原子一起形成环丙烷的化合物[3]。

使用化合物[3]作为催化剂时，其量相对于化合物[2]为12mol%以下，优选为0.036~1.20mol%的范围，更优选为0.12mol%以下，进一步优选为0.036~0.12mol%。

镍化合物的量的上限没有特别限制。

使用镍化合物作为催化剂时，其量相对于化合物[2]为10mol%以下，优选为0.03~1.00mol%的范围、更优选为0.10mol%以下，进一步优选为0.03~0.10mol%。

作为所用的镍化合物，可列举氯化镍(II)・DME络合物、氯化镍(II)、氯化双(三苯基膦)镍(II)、碘化镍(II)、乙酰基丙酮镍(II)等公知的镍催化剂。

作为可在该步骤中使用的溶剂，只要其自身不阻碍反应的进行即可。优选溶剂为醚系、苯系、酯系的溶剂，更优选溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、2-甲基四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯，进一步优选溶剂为四氢呋喃。

使用添加剂时，可以单独使用，也可以多个添加剂混合使用。作为使用时的添加剂的用量，通常可根据反应所用化合物的种类任意地设定，相对于化合物[1]为0.1~50当量、优选为0.5~20当量、更优选为1~5当量。

反应温度可在-78℃~反应溶剂的沸点间的任意温度进行，优选为-20℃~25℃、更优选为在0~25℃下进行。

反应时间可一边确认原料化合物的残余量一边确定即可，通常可设为自有机镁试剂[7]的添加起0.5小时以上、24小时以下。

有机锌试剂[7]与化合物[2]的"偶联反应"所得的(S)体的化合物[4]可以与(R)体的混合物的形式获得。

如前所述，通过在本步骤中进行重结晶可得到高光学纯度且为(S)体的化合物[4]。此外，本步骤中不进行重结晶而转变为化合物[5]或其制药学上可允许的盐再进行重结晶，也可得到高光学纯度且为(S)体的化合物[5]。

5.步骤(c)、式[5]所示的化合物的制备方法

方案9

[化17]

在此，R¹如前述定义所述。

优选R¹如前所述，更优选R¹为叔丁基。

作为该去保护步骤，可使用一般已知的条件(参照Theodora W. Greene, PeterG. M. Wuts、"有机合成中的保护基(Greene's Protective Groups in 0rganicSynthesis, Forth Edition)"；Wiley Interscience)。

该步骤中，作为向化合物[5]的转变可在酸性条件下进行转变。

作为使用的酸，可使用盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、磷酸、甲磺酸、或对甲苯磺酸。优选使用盐酸、硫酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、或对甲苯磺酸，更优选使用甲酸。

作为该步骤中使用的溶剂，不阻碍反应即可。优选溶剂为庚烷、甲苯、乙酸、1,4-二氧杂环己烷。

反应温度可在室温~反应溶剂的沸点间的任意温度进行，优选为室温~80℃下进行。

反应时间可一边确认化合物[4]的残余量一边确定即可，通常可设为0.5小时以上、40小时以下。

使化合物[5]加热溶解于规定的有机溶剂后，放置冷却从而使晶体析出，通过过滤析出的晶体、离心分离等，与溶剂分离后进行干燥，可得到化合物[5]的晶体。应予说明，重结晶可重复进行2次以上，通常仅进行1次。

作为可在化合物[5]的重结晶中使用的溶剂，为苯系的溶剂、烃系的溶剂、醇系的溶剂、水，优选溶剂为甲苯、庚烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、水，更优选溶剂为甲苯、庚烷。

该重结晶所使用的溶剂可以单独使用也可以多个溶剂混合使用。

此外，晶体化时，根据需要，可使用化合物[5]的晶种。晶种可通过用刮铲(Spatula)刮蹭加入用于晶析的溶液的容器的容器壁等本领域技术人员熟知的方法获得。

化合物[5]的晶种例如也可通过后述实施例9-1所述的方法获得。

晶体化的温度如没有特别记载，则在-20℃~80℃的范围内进行。

利用上述制备方法所得的化合物可通过进行公知手段、例如重结晶、各种色谱等纯化操作来获得目标物。

实施例

通过以下实施例更详细地说明本发明，但它们不限定本发明，且在不脱离本发明的范围的范围内可以进行变化。

以下实施例中，硅胶柱色谱使用填充柱(グレース公司制Reveleris(注册商标)Flash Cartridges Silica、以及バイオタージ公司制Biotage(注册商标)SNAP CartridgeHP-Sphere)。

以下实施例中的相分离器使用バイオタージ公司制ISOLUTE(注册商标) PhaseSeparator。

核磁共振(NMR)谱图是在室温下在600MHz(JNM-ECA600,日本电子)、400MHz(AVANCEIII-HD400、BRUKER)下进行测定。本说明书中的化学位移值用相对于内标物质(四甲基硅烷)的百万分之一(δ)值来显示。

质谱利用岛津LCMS-IT-TOF质谱仪(ESI：电子喷射离子化法/APCI：大气压离子化法 Dual)进行测定。

光学纯度利用使用了アジレント・テクノロジー公司制Agilent1100的高效液相色谱(HPLC)、和使用了ウォーターズ公司制AcquityUPC2的超临界流体色谱(SFC)进行测定。

旋光度利用ルドルフ・リサーチ・アナリティカル公司制AUTOPOLV旋光计进行测定。

本说明书中使用的各简写表示下述含义。

s ：单峰(singlet)

d ：双峰(doublet)

t ：三峰(triplet)

q ：宽峰(quartet)

m ：多重峰(multiplet)

J ：偶联常数(coupling constant)

Hz ：赫兹(Hertz)

氯仿-d、CDCl₃ ：氘代氯仿

NMR：核磁共振

MS：质谱

ee：对映体过量率

HPLC：高效液相色谱

Et：乙基

Me：甲基

Ph：苯基

MsOH：甲磺酸（mesylic acid、methanesulfonic acid）

TsOH：对甲苯磺酸（tosylic acid, p-toluenesulfonic acid）

TFA：三氟乙酸

acac：乙酰丙酮

PPh₃：三苯基膦

TBDPS：叔丁基二苯基硅烷

THF：四氢呋喃

DME：1,2-二甲氧基乙烷

MgSO₄：无水硫酸镁

rt：室温

化合物的命名有时使用ACD/Name (ACD/Labs 12.01, Advanced ChemistryDevelopment Inc.)等软件。

本说明书中，室温是指20～30℃。

冰冷却下是指0~5℃。

实施例1-1

(S) -2-(2-氟联苯-4-基)丙酸叔丁基酯的制备方法

[化18]

(1) 在氩气氛下，向金属镁片(116mg、4.78mmol)加入4-溴-2-氟联苯(1.00g、3.98mmol)的THF溶液(1.99mL)，在室温下搅拌2小时，制备格氏试剂。向其中加入溴化锌(448mg、1.99mmol)的THF溶液(3.98mL)，在室温下搅拌30分钟，由此制备有机锌试剂。

(2) 在氩气氛下，制备氯化镍(II)・DME络合物(11mg、0.0501mmol)、和(R,R) -2,2'-异丙叉基双(4-苯基-2-噁唑啉) (20mg、0.0598mmol)的THF(5mL)溶液，在0℃下将其中0.306mL(0.0031mmol的氯化镍(II)・DME络合物、0.0037mmol的(R,R) -2,2'-异丙叉基双(4-苯基-2-噁唑啉)；相对于2-溴丙酸叔丁基酯为0.1mol%的氯化镍(II)・DME络合物、0.12mol%的(R,R) -2,2'-异丙叉基双(4-苯基-2-噁唑啉))加入2-溴丙酸叔丁基酯(640mg、3.06mmol)的THF溶液(3.92mL)，在相同温度下搅拌5分钟。进而，在0℃下滴加上述(1)制备的有机锌试剂的总量，在相同温度下搅拌20小时。加入饱和氯化铵水溶液后，用氯仿萃取。利用相分离器分离有机层，减压下馏去溶剂。向残渣加入甲醇，在室温下搅拌30分钟后，过滤分离不溶物，将滤液在减压下浓缩。将所得残渣利用硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯=98：2~85：15)纯化，收集包含目标标题化合物的馏分，减压下馏去溶剂，以无色固体的形式得到标题化合物(770mg)。

所得化合物的收率如下记载。

化学收率：84%

所得化合物的¹H NMR,MS如下记载。

所得化合物的光学纯度、和使用了手性柱的HPLC分析条件如下记载。

柱名：DAICEL CHIRALPAK OJ-3(4.6mmΦ x 250mmL)

洗脱液：己烷：乙醇=84：16

流速：1.0mL/分钟

柱温：40℃

保留时间：R体=4.19分钟、S体=4.60分钟

光学纯度：93%ee(S)。

对于绝对立体构型，将所得化合物利用后述实施例9-6的方法衍生为2-(2-氟联苯-4-基)丙酸后，参照专利文献、CN1356304的记载([α]²⁰ _D = +45.1(c=1、EtOH))，通过比旋光度的测定结果进行确定。

所得2-(2-氟联苯-4-基)丙酸的¹H NMR、MS、比旋光度的结果如下记载。

所得化合物的使用了手性柱的HPLC分析条件如下记载。

柱名：DAICEL CHIRALPAK AY-H/SFC(4.6mmΦ x 250mmL)

洗脱液：甲醇：二氧化碳=10：90

流速：3.0mL/分钟

柱温：40℃

保留时间：R体=2.37分钟、S体=3.13分钟

光学纯度：97%ee(S)。

实施例2-1

[化19]

使用2-溴丙酸叔丁基酯(640mg、3.06mmol)、氯化镍(II)・DME络合物(0.0031mmol、相对于2-溴丙酸叔丁基酯为0.1mol%)、(R,R) -2,2'-异丙叉基双(4-苯基-2-噁唑啉)(0.0037mmol、相对于2-溴丙酸叔丁基酯为0.12mol%)，在与实施例1-1相同的条件下，将溴化锌变更为氯化锌来实施反应。关于使用的化合物及其用量、收率、以及光学纯度示于表1-1。

实施例2-2

使用2-溴丙酸叔丁基酯(641mg、3.07mmol)、氯化镍(II)・DME络合物(0.031mmol、相对于2-溴丙酸叔丁基酯为1.0mol%)、(R,R) -2,2'-异丙叉基双(4-苯基-2-噁唑啉)(0.037mmol、相对于2-溴丙酸叔丁基酯为1.2mol%)，代替金属镁片(116mg、4.78mmol)使用金属镁片(101mg、4.14mmol)，除此以外，在与实施例1-1相同的条件下，变更溴化锌的用量，实施反应。关于使用的化合物及其用量、收率、以及光学纯度示于表1-1。

[表1-1]

实施例编号	锌化合物	锌化合物量[mmol]	格氏试剂量[mmol]	收率[%]	光学收率[%ee]/绝对构型
						2-1	氯化锌	1.99	3.98	76	92/(S)
2-2	溴化锌	1.34	3.99	56	94/(S)

实施例3-1和实施例3-2

[化20]

使用4-溴-2-氟联苯(1.007g、3.99mmol)、2-溴丙酸叔丁基酯(641mg、3.07mmol)、溴化锌(1.99mmol)，在与实施例1-1相同的条件下，变更反应温度，实施反应。关于使用的化合物及其用量、收率、以及光学纯度示于表2-1。

实施例3-3和实施例3-4

使用4-溴-2-氟联苯(1.007g、3.99mmol)、2-溴丙酸叔丁基酯(641mg、3.07mmol)、溴化锌(1.99mmol)，在与实施例1-1相同的条件下，变更氯化镍(II)・DME络合物和(R,R)-2,2'-异丙叉基双(4-苯基-2-噁唑啉)(表2-1中表示为化合物[3-1])的用量(各自以相对于2-溴丙酸叔丁基酯的mol%来表示)，实施反应。关于使用的化合物及其用量、收率、以及光学纯度示于表2-1。

[表2-1]

实施例4-1~实施例4-10

[化21]

在与实施例1-1相同的条件下，变更2-溴丙酸叔丁基酯作为所使用的化合物，实施反应(相对于2-溴丙酸酯(表3-1中表示为化合物[2-1])，使用0.1mol%的氯化镍(II)・DME络合物、0.12mol%的(R,R) -2,2'-异丙叉基双(4-苯基-2-噁唑啉)。)。关于所使用的化合物、收率、以及光学纯度示于表3-1。

[表3-1]

实施例4-1中所得化合物的¹H NMR、MS如下记载。

实施例4-1中所得化合物的使用了手性柱的HPLC分析条件如下记载。

柱名：DAICEL CHIRALPAK OJ-3(4.6mmΦ x 250mmL)

洗脱液：己烷：乙醇=84：16

流速：1.0mL/分钟

柱温：40℃

保留时间：R体=5.50分钟、S体=6.18分钟。

实施例4-2中所得化合物的¹H NMR、MS如下记载。

实施例4-2中所得化合物的使用了手性柱的HPLC分析条件如下记载。

柱名：DAICEL CHIRALPAK AD-3 x 2(4.6mmΦ x 150mmL x 2)

洗脱液：己烷：乙醇=96：4

流速：1.0mL/分钟

柱温：40℃

保留时间：R体=4.44分钟、S体=5.54分钟。

实施例4-3中所得化合物的¹H NMR、MS如下记载。

实施例4-3中所得化合物的使用了手性柱的HPLC分析条件如下记载。

柱名：DAICEL CHIRALPAK OJ-3(4.6mmΦ x 250mmL)

洗脱液：己烷：乙醇=84：16

流速：1.0mL/分钟

柱温：40℃

保留时间：R体=4.02分钟、S体=4.31分钟。

实施例4-4中所得化合物的¹H NMR、MS如下记载。

实施例4-4中所得化合物的使用了手性柱的HPLC分析条件如下记载。

柱名：DAICEL CHIRALPAK OJ-3(4.6mmΦ x 250mmL)

洗脱液：己烷：乙醇=84：16

流速：1.0mL/分钟

柱温：40℃

保留时间：R体=6.18分钟、S体=6.91分钟。

实施例4-5中所得化合物的¹H NMR、MS如下记载。

实施例4-5中所得化合物的使用了手性柱的HPLC分析条件如下记载。

柱名：DAICEL CHIRALPAK OJ-3(4.6mmΦ x 250mmL)

洗脱液：己烷：乙醇=84：16

流速：1.0mL/分钟

柱温：40℃

保留时间：R体=4.61分钟、S体=5.15分钟。

实施例4-6中所得化合物的¹H NMR、MS如下记载。

实施例4-6中所得化合物的使用了手性柱的HPLC分析条件如下记载。

柱名：DAICEL CHIRALPAK OJ-3(4.6mmΦ x 250mmL)

洗脱液：己烷：乙醇=84：16

流速：1.0mL/分钟

柱温：40℃

保留时间：R体=22.7分钟、S体=26.9分钟。

实施例4-7中所得化合物的¹H NMR、MS如下记载。

实施例4-7中所得化合物的使用了手性柱的HPLC分析条件如下记载。

柱名：DAICEL CHIRALPAK OJ-3(4.6mmΦ x 250mmL)

洗脱液：己烷：乙醇=84：16

流速：1.0mL/分钟

柱温：40℃

保留时间：S体=10.5分钟、R体=12.4分钟。

实施例4-8中所得化合物的¹H NMR、MS如下记载。

实施例4-8中所得化合物的使用了手性柱的HPLC分析条件如下记载。

柱名：DAICEL CHIRALPAK OJ-3(4.6mmΦ x 250mmL)

洗脱液：己烷：乙醇=84：16

流速：1.0mL/分钟

柱温：40℃

保留时间：S体=8.23分钟、R体=9.19分钟。

实施例4-9中所得化合物的¹H NMR、MS如下记载。

实施例4-9中所得化合物的使用了手性柱的HPLC分析条件如下记载。

柱名：DAICEL CHIRALPAK OJ-3(4.6mmΦ x 250mmL)

洗脱液：己烷：乙醇=84：16

流速：1.0mL/分钟

柱温：40℃

保留时间：S体=16.2分钟、R体=17.7分钟。

实施例4-10中所得化合物的¹H NMR、MS如下记载。

对于所得化合物的绝对立体构型，对于实施例4-1~4-6利用后述实施例9-6的方法、对于实施例4-7~4-10利用下述记载的方法分别将所得化合物衍生为2-(2-氟联苯-4-基)丙酸后，通过实施例1-1所述的使用了手性柱的HPLC分析的结果确定为S体。

将实施例4-7中所得化合物(100mg)溶于甲醇(3mL)，加入10%钯/活性炭(20mg)，在氢氛围下在室温下搅拌反应液3小时。将反应液进行Celite(セライト，注册商标)过滤，除去不溶物后，将滤液减压浓缩。将所得残渣利用硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯=90：10~85：15)纯化，收集包含目标标题化合物的馏分，减压下馏去溶剂，以无色固体的形式得到2-(2-氟联苯-4-基)丙酸(66mg)。

利用与实施例1-1相同的方法，将所得化合物的光学纯度利用使用了手性柱的HPLC分析进行测定。

光学纯度：84%ee(S)

将实施例4-8中所得化合物(50mg)溶于氯仿(0.3mL)，加入TFA(0.106mL)，在室温下搅拌反应液3小时。向反应液加入水，用氯仿萃取2次。利用相分离器分离有机层，在减压下馏去溶剂。将所得残渣利用硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯=88：12~10：90)纯化，收集包含目标标题化合物的馏分，减压下馏去溶剂，以无色固体的形式得到2-(2-氟联苯-4-基)丙酸(29mg)。

光学纯度：95%ee(S)

将实施例4-9中所得化合物(57mg)溶于氯仿(0.3mL)，加入TFA(0.106mL)，在室温下将反应液搅拌3小时，在60℃下搅拌3小时。向反应液加入水，用氯仿萃取2次。利用相分离器分离有机层，在减压下馏去溶剂。将所得残渣利用硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯=88：12~10：90)纯化，收集包含目标标题化合物的馏分，减压下馏去溶剂，以无色固体的形式得到2-(2-氟联苯-4-基)丙酸(34mg)。

光学纯度：89%ee(S)

将实施例4-10中所得化合物(30mg)溶于四氢呋喃，加入四正丁基氟化铵・1M四氢呋喃溶液(0.124mL)，在室温下搅拌8小时。向反应液加入水和1M盐酸，将pH调整为3~4后，用氯仿萃取2次。利用相分离器分离有机层后，减压下馏去溶剂，以无色固体的形式得到2-(2-氟联苯-4-基)丙酸(30mg)。

光学纯度：91%ee(S)。

实施例5-1~实施例5-4

[化22]

在与实施例1-1相同的条件下，使用有机锌试剂的THF溶液6.0mL(1.36mmol、相对于2-溴丙酸叔丁基酯为0.90当量)、和(R,R)-2,2'-异丙叉基双(4-苯基-2-噁唑啉)(表4-1中表示为化合物[3-1]，用量以相对于2-溴丙酸叔丁基酯为mol%的形式示于表4-1)，且作为所使用的化合物，变更氯化镍(II)・DME络合物及其用量(以相对于2-溴丙酸叔丁基酯为mol%的形式表示)，实施反应。关于使用的化合物及其用量、收率、以及光学纯度示于表4-1。

应予说明，本实施例中，关于氯化镍(II)・DME络合物和化合物[3-2]，与实施例1-1相同地预先制备这些化合物的THF溶液，量取反应所必需的量来使用。

[表4-1]

实施例6-1和实施例6-2

[化23]

4-溴-2-氟联苯(999mg、3.98mmol)、2-溴丙酸叔丁基酯(640mg、3.06mmol)、溴化锌(2.9mmol)、氯化镍(II)・DME络合物(0.0031mmol、相对于2-溴丙酸叔丁基酯为0.1mol%)，在与实施例1-1相同的条件下，变更(R,R) -2,2'-异丙叉基双(4-苯基-2-噁唑啉)作为所使用的化合物，实施反应。关于所使用的化合物(表5-1中表示为化合物[3-2]))及其用量(以相对于2-溴丙酸叔丁基酯为mol%的形式表示)、收率、以及光学纯度示于表5-1。

[表5-1]

实施例7-1~实施例7-5

[化24]

在与实施例1-1相同的条件下，使2-溴丙酸叔丁基酯的用量为209mg(1.0mmol)，使用有机锌试剂(化合物[7-1])的THF溶液1.5ml(0.341mmol、相对于2-溴丙酸叔丁基酯为0.68当量)、氯化镍(II)・DME络合物(0.0010mmol、相对于2-溴丙酸叔丁基酯为0.1mol%)、(R,R) -2,2'-异丙叉基双(4-苯基-2-噁唑啉)(0.0012mmol、相对于2-溴丙酸叔丁基酯为0.12mol%)，变更所使用的溶剂，实施反应。关于所使用的溶剂、收率、以及光学纯度示于表6-1。

应予说明，如前所述，化合物[7-1]相对于制备的有机镁试剂使用0.5当量的氯化锌进行制备。

[表6-1]

实施例8-1

[化25]

上述方案中"添加剂"为乙酸乙酯、或溴化锂。

在与实施例1-1相同的条件下，在制备有机锌试剂后加入乙酸乙酯(相对于4-溴-2-氟联苯为20倍量)，制成与THF的混合溶剂，实施与2-溴丙酸叔丁基酯的偶联反应3小时。此外，不进行基于硅胶柱色谱的纯化，使用乙醇-水(3：1)的混合溶剂进行基于重结晶的纯化。

所得化合物的收率如下记载。

化学收率：75%

所得化合物的光学纯度如下记载。

光学纯度：99%ee(S)。

实施例8-2

在与实施例1-1相同的条件下，在制备有机锌试剂后加入溴化锂(相对于2-溴丙酸叔丁基酯为1当量)，实施与2-溴丙酸叔丁基酯的偶联反应2小时。

所得化合物的收率如下记载。

化学收率：55%

所得化合物的光学纯度如下记载。

光学纯度：89%ee(S)。

实施例9-1

(S) -2-(2-氟联苯-4-基)丙酸的制备方法

[化26]

向(S) -2-(2-氟联苯-4-基)丙酸叔丁基酯(37.0g、123mmol)加入庚烷(111mL)、甲酸(111mL)，在室温下搅拌20小时。加入甲苯(74mL)、水(111mL)，在内部温度50℃下搅拌1小时。分离有机层后，用水(111mL、50℃)洗涤。向有机层加入庚烷(333mL)，内部温度升温至70℃并溶解。搅拌放置冷却，在60℃下加入下述获得的晶种，在室温下搅拌1小时，在冰冷却下搅拌1小时。过滤取得析出的固体，用庚烷(148mL、5℃)洗涤。将所得固体在减压下干燥，以无色粉末的形式得到标题化合物(25.5g)。关于收率、以及光学纯度示于表7-1。

所得化合物的¹H NMR、MS如下记载。

所得化合物的使用了手性柱的HPLC分析条件如下记载。

柱名：DAICEL CHIRALPAK AY-H/SFC(4.6mmΦ x 250mmL)

洗脱液：甲醇：二氧化碳=10：90

流速：3.0mL/分钟

柱温：40℃。

在此，实施例9-1中使用的晶种利用以下的方法获得。

使用(S) -2-(2-氟联苯-4-基)丙酸叔丁基酯(4.88g、16.2mmol)，用与实施例9-1相同的方法反应，实施后处理，将所得有机层减压浓缩。使所得残渣在内部温度90℃下溶于甲苯(4.9mL)、庚烷(49mL)，搅拌放置冷却，在室温下搅拌1小时，在冰冷却下搅拌1小时。过滤取得析出的固体，用庚烷(19.5mL、5℃)洗涤。将所得固体在减压下干燥，以无色粉末的形式得到(S) -2-(2-氟联苯-4-基)丙酸(3.51g、光学纯度99%ee(S))。使所得粉末中的1g在内部温度70℃下溶于甲苯(2mL)、庚烷(12mL)，搅拌放置冷却，在室温下搅拌1小时，在冰冷却下搅拌1小时。过滤取得析出的固体，用庚烷(4mL、5℃)洗涤。将所得固体在减压下干燥，以无色粉末的形式得到(S) -2-(2-氟联苯-4-基)丙酸(950mg)，将其作为晶种。

实施例9-2~实施例9-9

在于实施例9-1相同的条件下，变更反应温度、反应时间、所使用的酸和溶剂，实施反应。关于所使用的化合物、收率、以及光学纯度示于表7-1。

[表7-1]

实施例10-1

在与实施例1-1(1)相同的条件下，不加入溴化锌，代替有机锌试剂，制备格氏试剂。使用制得的格氏试剂(47.8mmol)、2-溴丙酸叔丁基酯(10g、47.8mmol)、氯化镍(II)・DME络合物(0.478mmol、相对于2-溴丙酸叔丁基酯为1mol%)、(R,R) -2,2'-异丙叉基双(4-苯基-2-噁唑啉)(0.574mmol、相对于2-溴丙酸叔丁基酯为1.2mol%)，在与实施例1-1(2)相同的条件下，在反应温度-20℃、反应时间24小时下，实施偶联反应。

所得化合物的收率如下记载。

化学收率：72%

所得化合物的光学纯度如下记载。

光学纯度：86%ee(S)。

实施例10-2

在与实施例1-1(1)相同的条件下，不加入溴化锌，代替有机锌试剂，制备格氏试剂。使用制得的格氏试剂(12mmol)、2-溴丙酸叔丁基酯(2.09g、10mmol)、氯化镍(II)・DME络合物(0.1mmol、相对于2-溴丙酸叔丁基酯为1mol%)、(R,R) -2,2'-异丙叉基双(4-苯基-2-噁唑啉)(0.12mmol、相对于2-溴丙酸叔丁基酯为1.2mol%)，在与实施例1-1(2)相同的条件下，在反应温度-20℃、反应时间24小时下，实施偶联反应。

所得化合物的收率如下记载。

化学收率：89%

所得化合物的光学纯度如下记载。

光学纯度：87%ee(S)。

实施例10-3

在与实施例1-1(1)相同的条件下，不加入溴化锌，代替有机锌试剂，制备格氏试剂。使用制得的格氏试剂(10mmol)、2-溴丙酸叔丁基酯(2.09g、10mmol)、氯化镍(II)・DME络合物(0.05mmol、相对于2-溴丙酸叔丁基酯为0.5mol%)、(R,R) -2,2'-异丙叉基双(4-苯基-2-噁唑啉)(0.06mmol、相对于2-溴丙酸叔丁基酯为0.6mol%)，在与实施例1-1(2)相同的条件下，在反应温度-10℃、反应时间3小时下实施偶联反应。

所得化合物的收率如下记载。

化学收率：72%

所得化合物的光学纯度如下记载。

光学纯度：87%ee(S)。

实施例10-4

在与实施例1-1(1)相同的条件下，不加入溴化锌，代替有机锌试剂，制备格氏试剂。使用制得的格氏试剂(10mmol)、2-溴丙酸叔丁基酯(2.09g、10mmol)、氯化镍(II)・DME络合物(0.1mmol、相对于2-溴丙酸叔丁基酯为1mol%)、(R,R) -2,2'-异丙叉基双(4-苯基-2-噁唑啉)(0.12mmol、相对于2-溴丙酸叔丁基酯为1.2mol%)，在与实施例1-1(2)相同的条件下，在反应温度-10℃、反应时间3小时下实施偶联反应。

所得化合物的收率如下记载。

化学收率：73%

所得化合物的光学纯度如下记载。

光学纯度：89%ee(S)。

实施例10-5

在与实施例1-1(1)相同的条件下，不加入溴化锌，代替有机锌试剂，制备格氏试剂。使用制得的格氏试剂(10mmol)、2-溴丙酸叔丁基酯(2.09g、10mmol)、氯化镍(II)・DME络合物(0.1mmol、相对于2-溴丙酸叔丁基酯为1mol%)、(R,R) -2,2'-异丙叉基双(4-苯基-2-噁唑啉)(0.12mmol、相对于2-溴丙酸叔丁基酯为1.2mol%)，在与实施例1-1(2)相同的条件下，在反应时间3小时下实施偶联反应。

所得化合物的收率如下记载。

化学收率：72%

所得化合物的光学纯度如下记载。

光学纯度：86%ee(S)。

实施例10-6

在与实施例1-1(1)相同的条件下，不加入溴化锌，代替有机锌试剂，制备格氏试剂。使用制得的格氏试剂(10mmol)、氯化镍(II)・DME络合物(0.1mmol、相对于2-氯丙酸叔丁基酯为1mol%)、(R,R) -2,2'-异丙叉基双(4-苯基-2-噁唑啉)(0.12mmol、相对于2-氯丙酸叔丁基酯为1.2mol%)，在与实施例1-1(2)相同的条件下，代替2-溴丙酸叔丁基酯使用2-氯丙酸叔丁基酯(1.65g、10mmol)，在反应时间24小时下实施偶联反应。

化学收率：60%

所得化合物的光学纯度如下记载。

光学纯度：94%ee(S)。

实施例10-7

在与实施例1-1(1)相同的条件下，不加入溴化锌，代替有机锌试剂，制备格氏试剂。使用制得的格氏试剂(10mmol)、相对于氯化镍(II)・DME络合物(0.1mmol、2-氯丙酸叔丁基酯为1mol%)、(R,R) -2,2'-异丙叉基双(4-苯基-2-噁唑啉)(0.12mmol、相对于2-氯丙酸叔丁基酯为1.2mol%)，在与实施例1-1(2)相同的条件下，代替2-溴丙酸叔丁基酯使用2-氯丙酸乙基酯(1.37g、10mmol)，在反应时间24小时下实施偶联反应。

所得化合物的收率如下记载。

化学收率：79%

所得化合物的光学纯度如下记载。

光学纯度：85%ee(S)。

实施例10-8

在与实施例1-1(1)相同的条件下，不加入溴化锌，代替有机锌试剂，制备格氏试剂。使用制得的格氏试剂(2.0mmol)、2-溴丙酸叔丁基酯(0.42g、2.0mmol)、氯化镍(II)・DME络合物(0.1mmol、相对于2-溴丙酸叔丁基酯为5mol%)，在与实施例1-1(2)相同的条件下，代替(R,R) -2,2'-异丙叉基双(4-苯基-2-噁唑啉)使用(R,R) -2,2'-(戊烷-3,3-二基)双(4-苯基-2-噁唑啉)(0.12mmol、相对于2-溴丙酸叔丁基酯为6mol%)，在反应温度-20℃、反应时间3小时下实施与2-溴丙酸叔丁基酯的偶联反应。

所得化合物的收率如下记载。

化学收率：53%

所得化合物的光学纯度如下记载。

光学纯度：90%ee(S)。

工业适用性

通过本发明，可高光学纯度地制备作为医药品有用、光学活性的2-(2-氟联苯-4-基)丙酸。

Claims

1.制备方法，其是光学活性的2-(2-氟联苯-4-基)丙酸或其制药学上可允许的盐的制备方法，其特征在于，包括下述(a)~(c)步骤：

[化1]

[化2]

[化3]

应予说明，上述(a)~(c)步骤中上述式[1]~[5]中，

X¹表示卤素原子，

X²表示卤素原子，

R²和R³独立地表示C_1-6烷基，

在此，取代基组A1表示由C_1-6烷基和苯基组成的组，

2.权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(a)中，使式[1]所示的化合物与镁反应后，再与氯化锌或溴化锌反应，制备有机金属试剂。

3.权利要求1或2所述的制备方法，其中，关于步骤(b)中的式[2]所示的化合物，R¹为C_1-6烷基。

4.权利要求3所述的制备方法，其中，关于步骤(b)中的式[2]所示的化合物，R¹为叔丁基。

5.权利要求2~4中任一项所述的制备方法，其中，步骤(b)中，相对于式[2]所示的化合物，所使用的镍化合物的催化剂量为0.03~1.00mol%，所使用的式[3]所示的光学活性的化合物的催化剂量为0.036~1.20mol%。

6.权利要求1、3或4所述的制备方法，其中，步骤(b)中，相对于式[2]所示的化合物，所使用的镍化合物的催化剂量为0.50~1.00mol%，所使用的式[3]所示的光学活性的化合物的催化剂量为0.60~1.20mol%。

7.权利要求2~5中任一项所述的制备方法，其中，步骤(b)中，反应温度为0~25℃。

8.权利要求1、3、4或6所述的制备方法，其中，步骤(b)中，反应温度为-20~0℃。

9.权利要求1~8中任一项所述的制备方法，其中，步骤(c)中，使式[4]所示的化合物转变为式[5]所示的化合物的步骤是在酸性条件下的转变。