[go: up one dir, main page]

CN107987124A - 一种二肽化合物及其应用 - Google Patents

一种二肽化合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN107987124A
CN107987124A CN201710992217.9A CN201710992217A CN107987124A CN 107987124 A CN107987124 A CN 107987124A CN 201710992217 A CN201710992217 A CN 201710992217A CN 107987124 A CN107987124 A CN 107987124A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
tyrosine
coo
tyrosinase
dipeptide compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710992217.9A
Other languages
English (en)
Inventor
周彬
徐金荣
查建生
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NANJING SIBAIKE BIOCHEMICAL INDUSTRY Co Ltd
Original Assignee
NANJING SIBAIKE BIOCHEMICAL INDUSTRY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NANJING SIBAIKE BIOCHEMICAL INDUSTRY Co Ltd filed Critical NANJING SIBAIKE BIOCHEMICAL INDUSTRY Co Ltd
Priority to CN201710992217.9A priority Critical patent/CN107987124A/zh
Publication of CN107987124A publication Critical patent/CN107987124A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
    • A61K2800/78—Enzyme modulators, e.g. Enzyme agonists
    • A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明公开了一种二肽化合物及其应用，该二肽化合物以两个酪氨酸为主体，可连接一定长度的直链羧基，该化合物早酪氨酸酶抑制上具有显著效果，细胞毒性试验验证无细胞毒性，斑贴试验下表明其没有刺激，使用安全；酪氨酸酶抑制活性显著高于当前市面普遍使用美白剂。

Description

一种二肽化合物及其应用
技术领域
本发明涉及有机化学和多肽合成领域，具体地说涉及一种二肽化合物及其应用。
背景技术
目前常用的化妆品美白剂大致可以分为植物提取类、维生素C系列、苯二酚类、曲酸类、以及小分子多肽类，维生素C系列以维生素C乙基醚、维生素C磷酸酯镁为代表，通过还原黑色素中间体从而起到美白的作用，但该类产品稳定性不足，容易被氧化；曲酸类可使酪氨酸氧化反应失去活性，并抑制黑色素的生成，除了美白作用还具有一定的防腐效果；苯二酚类主要基于竞争性抑制酪氨酸酶活性的原理从而实现美白效果。
多肽化合物最应用到化妆品中的是肌肽和谷胱甘肽，随着多肽的研究不断进步，近年来陆续开发出不少于皮肤美容抗衰老相关的生物活性小分子多肽，例如铜胜肽、乙酰基六肽-3，棕榈酰五肽-3、棕榈酰三肽-5等，这些小分子多肽对皮肤紧致性、祛皱等效果显著，但目前还未有在美白上效果突出的产品。
当肌肤受到外界刺激或是紫外线照射时，位于基底层细胞内的α-促黑激素便会与黑色素细胞上的接受器结合，直接刺激黑色素细胞，活化酪胺酸脢，开始分泌黑色素。一些美白剂在黑色素形成源头进行阻断，中止α-促黑激素讯息的传导，避免与黑色素细胞上接受器结合，以降低黑色素生成机会。现在市场上最为广泛的美白多肽产品为九肽-1。其具有较优秀的美白效果，且使用安全。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种竞争性抑制酪氨酸实现美白的二肽化合物；本发明还提供含有前述二肽化合物的组合物，本发明还提供前述二肽化合物在制备酪氨酸酶抑制剂上的应用。
技术方案：本发明的一种二肽化合物，其通式如式(I)所示：
其中，X选自H，或含有1～20个碳原子的直链羧基。
本发明的二肽化合物是利用两个酪氨酸形成肽键，其中一个酪氨酸具有游离氨基，或氨基被侧链X基团取代。
进一步地，所述基团X选自H、CH3COO、CH3CH2CH2COO、CH3(CH2)12COO、CH3(CH2)14COO、CH3(CH2)16COO的任意一种。更优选地，所述基团X选自CH3COO和CH3CH2CH2COO。
所述化合物可采用多种现有技术合成获得，作为其中一种优选的实施方式，采用如下方法获得：
当X为H时，首先对酪氨酸A的氨基进行保护，保护基团包括但不限于叔丁基羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)的任意一种；然后用现有活泼酯法对酪氨酸A的羧基进行活化，所述活泼酯法可选用N-羟基琥珀酰亚胺(HOSU)、邻硝基苯酚(ONP)；然后在碱性条件下与酪氨酸B缩合，再去保护，形成所述二肽化合物。
当X为含有1～20个碳原子的直链羧基时，先对酪氨酸A的氨基进行酰化反应，进行酰化反应的酸与X基团的结构一致。然后用现有活泼酯法对酰化酪氨酸X-A的羧基进行活化，所述活泼酯法可选用N-羟基琥珀酰亚胺(HOSU)、邻硝基苯酚(ONP)；然后在碱性条件下与酪氨酸B缩合，形成所述二肽化合物。
本发明的二肽化合物包括但不限于其本身，基于其本身理化性质的基础上，其在化学形式上可接受的盐也在本发明的保护范围内。
本发明的二肽化合物产品为白色粉末，溶于水，经测试无细胞毒性，对酪氨酸酶具有显著的抑制作用，抑制效果要高于本领域已知的诸如扁桃酸、VC乙基醚、氨甲环酸、VC葡萄糖苷、VC磷酸酯镁等酪氨酸酶抑制剂产品，单酚酶活性测试下本发明的二肽化合物对酪氨酸酶活性抑制效果是VC磷酸酯镁的50倍，是VC乙基醚的14倍。该产品对酪氨酸酶活性抑制效果是九肽-1的36倍，效果出人意料，且鉴于其具备稳定无毒，无刺激等性质，可取代目前九肽-1作为新一代优良美白剂。
所述化合物或其化学形式上可接受的盐可用于制备新型的酪氨酸酶抑制剂，该抑制剂可有效抑制酪氨酸酶活性，具有显著的美白效果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明
实施例1
一种二肽化合物，其通式如式(I)所示：
其中，X选自H，或含有1～20个碳原子的直链羧基；作为优选方案，表1列举出其中的6个化合物，这些化合物X基团的来源比较容易获得，且具有显著的美白效果。
表1
X基团 名称 分子量
化合物1 H L-酪氨酰-L-酪氨酸 344.364
化合物2 CH3COO 乙酰-L-酪氨酰-L-酪氨酸 386.404
化合物3 CH3CH2CH2COO 丁酰-L-酪氨酰-L-酪氨酸 414.454
化合物4 CH3(CH2)12COO 十四酰-L-酪氨酰-L-酪氨酸 554.724
化合物5 CH3(CH2)14COO 十六酰-L-酪氨酰-L-酪氨酸 582.774
化合物6 CH3(CH2)16COO 十八酰-L-酪氨酰-L-酪氨酸 610.824
以上化合物可采用多种现有技术合成获得，优选方案例如：
当X为H时，首先对酪氨酸A的氨基进行保护，保护基团包括但不限于叔丁基羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)的任意一种；然后用现有活泼酯法对酪氨酸A的羧基进行活化，所述活泼酯法可选用N-羟基琥珀酰亚胺(HOSU)、邻硝基苯酚(ONP)；然后在碱性条件下与酪氨酸B缩合，再去保护，形成所述二肽化合物。
当X为含有1～20个碳原子的直链羧基时，先对酪氨酸A的氨基进行酰化反应，进行酰化反应的酸与X基团的结构一致。然后用现有活泼酯法对酰化酪氨酸X-A的羧基进行活化，所述活泼酯法可选用N-羟基琥珀酰亚胺(HOSU)、邻硝基苯酚(ONP)；然后在碱性条件下与酪氨酸B缩合，形成所述二肽化合物。
试验例1细胞毒性试验
1.实验材料
小鼠黑色素瘤细胞(B16)、DMEM(高糖)培养基、PBS、Hank平衡盐溶液(HBSS)、青链霉素和胎牛血清(FBS)、0.25％胰酶(含EDTA)、DMSO、CCK-8试剂盒。
试验组选自化合物1至化合物6共六个化合物，分别按500mg/ml和1mg/ml加药，空白对照。
2.实验步骤
在96孔板中配置100μL的细胞悬液。将培养板在培养箱预培养24小时(37℃，5％CO2)。向培养板分别加入上述试验组和空白对照10μL不同浓度的待测物质。将培养板在培养箱孵育24小时。然后向每孔加入10μL CCK溶液，在培养箱内孵育1-4小时，用酶标仪测定450nm吸光度。
酪氨酸酶活力计算公式：
细胞活力*(％)＝[A(加药)-A(空白)]/[A(0加药)-A(空白)]×100
A(加药)：具有细胞、CCK溶液和药物溶液的孔的吸光度；
A(空白)：具有培养基和CCK溶液而没有细胞的孔的吸光度；
A(0加药)：具有细胞、CCK溶液而没有药物溶液的孔的吸光度。
*细胞活力指细胞增殖活力或细胞毒性活力。
3.试验结果
表2细胞毒性试验
4.实验结论
从表2可以看出，上述化合物1至化合物6均无细胞毒性。其他化合物相对于这六个化合物而言其区别仅在于X直链羧基的碳原子数目不同，其化学性质与上述化合物相近，且经试验论证都没有细胞毒性。
试验例2刺激性验证-斑贴试验
1.试验准备
受试物：化合物2；
阴性对照：蒸馏水；
受试者：共30人，男4人，女26人，年龄18-60周岁，符合以下标准的受试者予以排除：
(1)哺乳期或妊娠期妇女；
(2)体质高度敏感者；
(3)近一周使用抗组胺药或近一个月使用过免疫抑制剂；
(4)近两个月受试部位使用任何抗炎药物；
(5)患有炎症性皮肤病且未痊愈；
(6)胰岛素依赖性糖尿病患者；
(7)正在接受治疗的哮喘或其它慢性呼吸系统疾病患者；
(8)六个月内有接受癌症化疗者；
(9)免疫缺陷或自生免疫性疾病患者；
(10)参加其他临床实验研究者；
(11)测试区域有大面积胎记、抓痕、白班、色素痣、疤痕疙瘩等影响实验的皮肤表征。
2.试验方法
选用合适的斑试器，以封闭斑贴试验方法，根据客户要求，采用蒸馏水将样品稀释至10％，0.02g-0.025g加入到斑贴试器中，外用专用胶带贴敷于受试者背部，24小时后去除受试物，分别于去除后0.5、24、48小时观察皮肤反应，按照《化妆品安全技术规范》(2015年版)中皮肤分级标准记录其结果。
3.皮肤不良反应分级标准
3.试验结果
4.试验结论
针对化合物2进行的人体皮肤斑贴试验结果显示，30人中无不良反应。
另对其他化合物也进行了斑贴试验，结果均显示对人皮肤无刺激性，无不良反应。
试验例3酪氨酸抑制活性试验
1.试验方法
向96孔板中加入一定体积的L-酪氨酸、不同浓度的VC标准品或待测药物及磷酸盐缓冲液于37℃孵育后加入酪氨酸酶，于37℃反应一段时间后，迅速于BioTek酶标仪下测定吸光度。每个浓度设置三个平行；设置空白组及对照。
2.判定标准
酪氨酸酶活性(单酚酶活性)抑制率％＝[1-Ai/Ao]×100％
A0＝(A对照组-A空白组)
Ai＝(A药物组-A空白组)
测定3个浓度下的抑制酪氨酸酶活性能力，经数据拟合后计算出EC50，即酪氨酸酶活性抑制率为50％时的样品溶液浓度，EC50越小，抑制酪氨酸酶(单酚酶活性)能力越强。
3.试验结果
表3对酪氨酸酶活性(单酚酶活性)的抑制
4.试验结论
测试市场上常见的几种美白剂酪氨酸酶活性(单酚酶活性)抑制作用和AC-YYDE氨酸酶活性(单酚酶活性)的抑制作用，由于EC50越小，抑制酪氨酸酶(单酚酶活性)能力越强。所以通过表3可以看出AC-YY对酪氨酸酶活性抑制效果极好，是维生素C磷酸酯镁的50倍。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种二肽化合物，其通式如式(I)所示：
其中，X选自H，或含有1～20个碳原子的直链羧基。
2.根据权利要求1所述的多肽化合物，其特征在于：所述基团X选自H、CH3COO、CH3CH2CH2COO、CH3(CH2)12COO、CH3(CH2)14COO、CH3(CH2)16COO的任意一种。
3.根据权利要求2所述的多肽化合物，其特征在于：所述基团X选自H、CH3COO、CH3CH2CH2COO。
4.如权利要求1所述一种二肽化合物在制备酪氨酸酶抑制剂上的应用。
CN201710992217.9A 2017-10-20 2017-10-20 一种二肽化合物及其应用 Pending CN107987124A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710992217.9A CN107987124A (zh) 2017-10-20 2017-10-20 一种二肽化合物及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710992217.9A CN107987124A (zh) 2017-10-20 2017-10-20 一种二肽化合物及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107987124A true CN107987124A (zh) 2018-05-04

Family

ID=62029943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710992217.9A Pending CN107987124A (zh) 2017-10-20 2017-10-20 一种二肽化合物及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107987124A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109893463A (zh) * 2019-04-24 2019-06-18 深圳市健翔生物制药有限公司 一种美白多肽组合物及其制备和用途
CN114315958A (zh) * 2022-01-11 2022-04-12 北京志道生物科技有限公司 一种化合物及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102492018A (zh) * 2010-07-27 2012-06-13 萧乃文 酪氨酸酶多肽抑制剂
CN102395598B (zh) * 2009-04-17 2014-07-30 利普泰股份公司 用于治疗和/或护理皮肤和/或毛发的肽、及其在化妆用组合物或药物组合物中的用途
CN105362088A (zh) * 2015-12-22 2016-03-02 深圳市维琪医药研发有限公司 一种用于美白亮肤淡斑的多肽组合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102395598B (zh) * 2009-04-17 2014-07-30 利普泰股份公司 用于治疗和/或护理皮肤和/或毛发的肽、及其在化妆用组合物或药物组合物中的用途
CN102492018A (zh) * 2010-07-27 2012-06-13 萧乃文 酪氨酸酶多肽抑制剂
CN105362088A (zh) * 2015-12-22 2016-03-02 深圳市维琪医药研发有限公司 一种用于美白亮肤淡斑的多肽组合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PAUL G.SCOTT: "Spectroscopic study of environment-dependent changes in the conformation of the isolated carboxy-terminal telopeptide of type I collagen", 《BIOCHEMISTRY》 *
TIEN-SHENG TSENG等: "Discovery of potent cysteine-containing dipeptide inhibitors against tyrosinase: a comprehensive investigation of 20×20 dipeptides in inhibiting dopachrome formation", 《JOURNAL OF AGRICULTURAL AND FOOD CHEMISTRY》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109893463A (zh) * 2019-04-24 2019-06-18 深圳市健翔生物制药有限公司 一种美白多肽组合物及其制备和用途
CN114315958A (zh) * 2022-01-11 2022-04-12 北京志道生物科技有限公司 一种化合物及其应用
CN114315958B (zh) * 2022-01-11 2023-07-25 北京志道生物科技有限公司 一种化合物及其应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20160138927A (ko) 길경 추출물을 함유하는 근육 질환 예방 및 치료용 또는 근 기능 개선용 조성물
WO2015111953A1 (ko) 퓨코스테롤을 함유하는 피부 미백 또는 보습용 조성물
KR20120010687A (ko) 발효인삼 추출물을 포함하는 피부미용 개선 식품, 의약품 및 화장품,의약품 및 화장품의 조성물
CN105792822A (zh) 含有以单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的血癌或者癌转移抑制用组合物
CN107987124A (zh) 一种二肽化合物及其应用
KR101561552B1 (ko) 리그난 화합물을 유효 성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물
KR20220170253A (ko) 락토바실러스 퍼멘텀 jnu532 균주 및 이의 무세포 상등액을 포함하는 미백용 조성물
KR101705338B1 (ko) 항산화, 항노화 및 자가포식 활성을 가지는 조성물 및 이의 용도
KR20180089440A (ko) 멜라닌 억제 기능성 펩티드 및 이를 포함하는 조성물
EP2585077B1 (en) Agent for suppressing the formation of abnormal skin cells caused by exposure to light
CN101780066B (zh) 异硫氰酸酯在制备防治肿瘤侵袭转移药物的用途
KR20220146333A (ko) 신규한 주름 개선 또는 피부 미백용 펩타이드 및 이의 용도
KR101689318B1 (ko) 에보디아민을 유효성분으로 포함하는 피부노화 예방 또는 치료용 조성물
KR102493627B1 (ko) 호르데닌을 유효성분으로 함유하는 피부암 예방 또는 치료용 약학 조성물
US20230190677A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating aging-related diseases
CN102784134A (zh) 带有一氧化氮供体的芳香酸衍生物在制备治疗恶性肿瘤疾病药物中的应用
KR102359692B1 (ko) 박대 껍질 추출물을 유효성분으로 포함하는 피부노화 방지 및 주름 개선용 조성물
Isgor et al. In vitro and in silico cytotoxicity evaluation of some isatin Mannich bases on human melanoma cells
KR102037039B1 (ko) 플록쿨린을 포함하는 피부 미용을 위한 조성물
KR101250812B1 (ko) 언데세노일 디펩타이드 유도체 및 이를 함유하는 피부미백용 화장료 조성물
CN106046117A (zh) 一种降血压肽及其应用
CN105272912A (zh) 具有巯基喹啉骨架结构的酪氨酸酶抑制剂及其应用
KR101695549B1 (ko) 주글론을 포함하는 피부 재생용 조성물
KR102238733B1 (ko) 신규 파에니스포로사르키나 퀴스퀼리아룸 17mud 1-1541 균주 및 이의 용도
KR20060101100A (ko) 피부 미백 효능이 있는 장미 추출물

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20180504

RJ01 Rejection of invention patent application after publication