CN107973742A - 制备3-吲哚酮类化合物的方法 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本申请提供了制备3‑吲哚酮类化合物的方法以及由该方法获得的3‑吲哚酮类化合物。
Description
技术领域
本申请涉及制备3-吲哚酮类化合物的方法以及由该方法获得的3-吲哚酮类化合物。
背景技术
3-吲哚酮类化合物为重要的医药中间体，同时其也具有很高的生物活性，能够抑制人体内的环氧合酶(COX)，从而起到消炎的作用。另外，部分具有类似结构的化合物还可以用于妇女更年期时的潮热病症，减少阵发性皮肤炽热感。另外还发现该类化合物也具有较好的抗肿瘤活性，特别是对肝癌细胞具有较好的抑制效果。
3-吲哚酮类衍生物的传统合成方法包含的反应步骤较多，例如，分子内硝基烷烃的Redox-Dipolar环化串联反应。但是这类反应采用金金属催化，而且原料需要合成，因此绝大部分没有实现商业化。Org.Lett.2015，17，270-273中公开了以铹金属作为催化剂，1H-吡咯-2，5-二酮类衍生物为原料来合成3-吲哚酮类衍生物。此合成方法同样也受到原料的限制，绝大部分原料仍需要合成。(Chem.Eur.J.2014，20，3283-3288)
简述
本申请涉及制备由式(I)表示的3-吲哚酮类化合物的方法，其包括将包含醛类化合物、2-氨基苯甲酸酯类化合物或2-氨基苯乙酸酯类化合物、羧酸类化合物和异氰类化合物的混合物加入溶剂，将加入所述溶剂的混合物加热；
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳氧基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基；所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳氧基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基任选地被选自以下的基团取代：烷基、卤素、硝基、酰基、酰氨基、氧基、硫基、芳基、环烃基、杂环基和杂芳基。
在本申请的实施方式中，所述方法包括：
将包含醛类化合物、2-氨基苯甲酸酯类化合物或2-氨基苯乙酸酯类化合物、羧酸类化合物和异氰类化合物的混合物加入第一溶剂；
任选地，对加入第一溶剂的混合物在常温下进行搅拌；
将混合物中的第一溶剂浓缩或去除；以及
将去除或浓缩第一溶剂的混合物加入第二溶剂并对加入第二溶剂的混合物加热；
其中所述第一溶剂和所述第二溶剂相同或不同。
本申请还涉及由本申请的方法获得的3-吲哚酮类化合物。
在一些实施方案中，本文涉及的3-吲哚酮类衍生物的合成采用多组分反应的一锅法，将反应物以一定的比例反应，通过简单的操作，一步提纯后得到目标产物。
在一些实施方案中，本文所公开的方法操作较为简单，并且通过原料结构的变化能够合成类似结构的化合物。
详述
定义
如在说明书和所附的权利要求书中所用的，除非有相反的特定说明，下列术语具有如下表示的意义。
“醛类化合物”是指含有“-CHO”官能团的化合物。
“羧酸类化合物”是指含有“-C(O)OH”官能团的化合物。
“异氰类化合物”是指含有“-N+≡C-”官能团的化合物。
“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的饱和的直链或支链烃链自由基，其具有1至12个碳原子(例如，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个碳原子)，优选1至8个碳原子，更优选1至6个碳原子，并且通过单键与分子的剩余部分连接，例如、甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。烷基可以被下列基团任选地取代：烷基、卤素、硝基、酰基、酰氨基、氧基、硫基、芳基、环烃基、杂环基和杂芳基。
“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成的包含至少一个双键的直链或支链烃链自由基，其具有2至12个碳原子(例如，具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个碳原子)，优选1至8个碳原子并且其通过单键与分子的剩余部分连接，例如，乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。烯基可以被下列基团任选地取代：烷基、卤素、硝基、酰基、酰氨基、氧基、硫基、芳基、环烃基、杂环基和杂芳基。
“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成的包含至少一个三键的直链或支链烃链自由基，其具有2至12个碳原子(例如，具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个碳原子)，优选1至8个碳原子并且其通过单键与分子的剩余部分连接，例如，丙-2-炔基、丁-2-炔基、戊-3-炔基等。炔基可以被下列基团任选地取代：烷基、卤素、硝基、酰基、酰氨基、氧基、硫基、芳基、环烃基、杂环基和杂芳基。
“烷氧基”是指式-ORa的自由基，其中Ra为包含1至12个碳原子(例如，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个碳原子)的如上定义的烷基。烷氧基的烷基部分可以被下列基团任选地取代：烷基、卤素、硝基、酰基、酰氨基、氧基、硫基、芳基、环烃基、杂环基和杂芳基。
“芳基”是指包含氢、6至18个碳原子(6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个碳原子)和至少一个芳环的烃环系统自由基。出于本发明的目的，芳基可以是单环、双环、三环或四环环系统，其可以包括稠合或桥接环系统。芳基包括但不限于苯并苊、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、、荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和苯并菲。芳基可以被下列基团任选地取代：烷基、卤素、硝基、酰基、酰氨基、氧基、硫基、芳基、环烃基、杂环基和杂芳基。
“芳烷基”是指式-Rb-Rc的自由基，其中Rb为亚烷基链并且Rc为一种或多种如上定义的芳基，例如，苄基、二苯甲基等。芳烷基的亚烷基链部分和芳基部分可独立地被选自以下的基团任选地取代：烷基、卤素、硝基、酰基、酰氨基、氧基、硫基、芳基、环烃基、杂环基和杂芳基。
“芳烯基”是指式-RdRc的自由基，其中Rd为亚烯基链并且Rc为一种或多种如上定义的芳基自由基。芳烯基的亚烯基部分和芳基部分可独立地被选自以下的基团任选地取代：烷基、卤素、硝基、酰基、酰氨基、氧基、硫基、芳基、环烃基、杂环基和杂芳基。
“芳氧基”是指-O-Rc的自由基，其中Rc为一种或多种如上定义的芳基自由基，该芳基部分可任选地被选自以下的基团取代：烷基、卤素、硝基、酰基、酰氨基、氧基、硫基、芳基、环烃基、杂环基和杂芳基。
“环烃基”是指仅仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳香族的单环或多环的烃自由基，其可包括稠合或桥接环系统，具有3至15个碳原子(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个碳原子)，优选具有3至10个碳原子，并且其是饱和的或不饱和的并且通过单键与分子的剩余部分连接。单环自由基包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环自由基包括，例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基等。环烃基可任选地被选自以下的基团取代：烷基、卤素、硝基、酰基、酰氨基、氧基、硫基、芳基、环烃基、杂环基和杂芳基。
“环烃基烷基”是指式-RbRg的自由基，其中Rb为亚烷基链且Rg为如上定义的环烃基，该亚烷基部分和环烃基部分可独立地被选自以下的基团任选地取代：烷基、卤素、硝基、酰基、酰氨基、氧基、硫基、芳基、环烃基、杂环基和杂芳基。
“杂环基”是指稳定的3元至18元(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18元)非芳环自由基，其由2至12个碳原子(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子)和选自氮、氧和硫中的1至6个杂原子(例如，1、2、3、4、5、6个杂原子)组成。除非在说明书中另外具体说明，杂环基可以是单环、双环、三环或四环环系统，其可以包括稠合或桥接环系统；且杂环基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子任选地被季铵化；且杂环基可以部分或完全饱和。此类杂环基的实例包括但不限于，二氧戊环基、二噁英基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、哌咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、1，2，4-亚噻二唑-5(4H)-基、四氢呋喃基、三氧杂环己基、三噻烷基、三嗪烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1，1-二氧代-硫代吗啉基。杂环基可任选地被选自以下的基团取代：烷基、卤素、硝基、酰基、酰氨基、氧基、硫基、芳基、环烃基、杂环基和杂芳基。
“杂环基烷基”是指式-RbRh的自由基，其中Rb为亚烷基链且Rh为如上定义的杂环基，并且如果杂环基为含氮的杂环基，则杂环基可在氮原子处与烷基连接。杂环基烷基的亚烷基链部分和杂环基部分任选地被选自以下的基团取代：烷基、卤素、硝基、酰基、酰氨基、氧基、硫基、芳基、环烃基、杂环基和杂芳基。
“杂芳基”是指5元至14元(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13或14元)环系统自由基，其包含氢原子、1至13个碳原子(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子)、1至6个(例如，1、2、3、4、5、6个杂原子)选自氮、氧和硫的杂原子以及至少一个芳香族环。出于本发明的目的，杂芳基自由基可以为单环、二环、三环或四环环系统，其可以包括稠合或桥接环系统；且杂芳基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。实例包括但不限于，氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并[d]咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯基、1，4-苯并二氧杂环己烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噁唑啉酮基、苯并咪唑亚硫酰基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、咪唑并[1，5-a]吡嗪基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂卓基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、蝶啶酮基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶酮基、哒嗪基、吡啶并[2，3-d]嘧啶酮基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、喹喔啉基、喹喔啉酮基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮基、噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮基、三唑基、四唑基、三嗪基以及噻吩基(即噻吩基)。杂芳基可任选地被选自以下的基团取代：烷基、卤素、硝基、酰基、酰氨基、氧基、硫基、芳基、环烃基、杂环基和杂芳基。
“杂芳基烷基”是指式-RbRi的自由基，其中Rb为亚烷基链且Ri为如上定义的杂芳基自由基。杂芳基烷基的亚烷基链和杂芳基部分可独立地被选自以下的基团任选地取代：烷基、卤素、硝基、酰基、酰氨基、氧基、硫基、芳基、环烃基、杂环基和杂芳基。
“杂芳基烯基”是指式-RdRi的自由基，其中Rd为亚烯基链且Ri为如上定义的杂芳基。杂芳基烷基的亚烯基链部分和杂芳基部分可独立地被选自以下的基团任选地取代：烷基、卤素、硝基、酰基、酰氨基、氧基、硫基、芳基、环烃基、杂环基和杂芳基。
具体实施方式
本申请涉及制备由式(I)表示的3-吲哚酮类化合物的方法，其包括将包含醛类化合物、2-氨基苯甲酸酯类化合物或2-氨基苯乙酸酯类化合物、羧酸类化合物和异氰类化合物的混合物加入溶剂，将加入溶剂的混合物加热；
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳氧基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基；所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳氧基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基任选地被选自以下的基团取代：烷基、卤素、硝基、酰基、酰氨基、氧基、硫基、芳基、环烃基、杂环基和杂芳基。
在本申请的实施方式中，所述方法包括：
将包含醛类化合物、2-氨基苯甲酸酯类化合物或2-氨基苯乙酸酯类化合物、羧酸类化合物和异氰类化合物的混合物加入第一溶剂；
任选地，对加入第一溶剂中的混合物在常温下搅拌，将混合物中的第一溶剂浓缩或去除，将去除或浓缩第一溶剂的混合物加入第二溶剂中，并对加入第二溶剂的混合物加热；
其中所述第一溶剂和所述第二溶剂相同或不同。
在本申请的实施方式中，加入第二溶剂的碱为有机碱或无机碱，其可选自DBU(二氮杂二环)、DIPA(二异丙醇胺)、TEA(三乙胺)、DIPEA(二异丙基乙基胺)。
在本申请的实施方式中，其中将醛类化合物、2-氨基苯甲酸酯类化合物或2-氨基苯乙酸酯类化合物、羧酸类化合物和异氰类化合物在常温下在第一溶剂中搅拌至少0.5小时，例如0.5至12小时，其中搅拌时间可为1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时。
在本申请的实施方式中，其中将剩余物在第二溶剂中加热至少5分钟，例如5-30分钟，例如加热10、20或30分钟，其中加热的温度为100℃至200℃，例如110℃、120℃、130℃、140℃、150℃、160℃、170℃、180℃、190℃或200℃。
在本申请的实施方式中，所述第一溶剂的沸点为20至200℃。在本申请的实施方式中，所述第一溶剂的沸点为20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃、160℃、170℃、180℃、190℃或200℃。
在本申请的实施方式中，所述第二溶剂的沸点高于或低于第一溶剂的沸点。在本申请的实施方式中，所述第二溶剂的沸点为20至200℃。在本申请的实施方式中，所述第二溶剂的沸点为20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃、160℃、170℃、180℃、190℃或200℃。
在本申请的实施方式中，所述第一溶剂选自DMF、DMSO和醇，所述醇选自乙醇、异丁醇和三氟乙醇。
在本申请的实施方式中，所述第二溶剂选自DMF、DMSO、1，4-二氧六环和四氢呋喃。
在本申请的实施方式中，在加热前向所述混合物、所述加入第一溶剂的混合物或所述加入第二溶剂的混合物中加入碱。其中，所述碱可为有机碱或无机碱，例如，所述碱可选自DBU、DIPA、TEA、DIPEA和NaHCO3。
在本申请的实施方式中，其中所述醛类化合物、2-氨基苯甲酸酯类化合物或2-氨基苯乙酸酯类化合物、羧酸类化合物和异氰类化合物的摩尔比为0.9-1.1∶0.9-1.1∶0.9-1.1∶0.9-1.1，例如，1∶1∶1∶1。
在本申请的实施方式中，所述醛类化合物、2-氨基苯甲酸酯类化合物或2-氨基苯乙酸酯类化合物、羧酸类化合物、异氰类化合物和碱的摩尔比为0.9-1.1∶0.9-1.1∶0.9-1.1∶0.9-1.1∶1.8-2.2，例如，1∶1∶1∶1∶2。
在本申请的实施方式中，将加热反应后得到的产物进行纯化和/或干燥。
在本申请的实施方式中，将加热后得到的反应液用乙酸乙酯溶解，然后用饱和食盐水洗涤，将有机相用硫酸镁干燥，用硅胶柱进行分离，得到3-吲哚酮类化合物。
在本申请的实施方式中，所述方法经历以下反应过程：
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳氧基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基；所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳氧基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基任选地被选自以下的基团取代：烷基、卤素、硝基、酰基、酰氨基、氧基、硫基、芳基、环烃基、杂环基和杂芳基；R5为甲基或乙基。
本申请还涉及由本申请的方法获得的3-吲哚酮类化合物。
本文涉及的3-吲哚酮类衍生物的合成采用多组分反应的一锅法，将反应物以一定的比例反应，通过简单的操作，一步提纯后得到目标产物。本文所公开的方法操作较为简单，原料易得，并且通过原料结构的变化能够合成类似结构的化合物。
在一个具体实施方式中，本文所述制备方法包括，在10毫升的微波炉反应管中，先将2-氨基苯甲酸酯或2-氨基苯乙酸酯类化合物(1.0毫摩尔)和醛类化合物(1.0毫摩尔)溶解在2.0毫升的甲醇中(该溶剂也可以为DMF、DMSO、乙醇、异丁醇、三氟乙醇)，然后再将羧酸类化合物(1.0毫摩尔)和异氰类化合物(1.0毫摩尔)依次加入该溶液中，反应液在常温下搅拌过夜。使用薄层色谱检测异氰化合物，当没有剩余的异氰原料时，将反应液使用氮气吹干，然后用3.0毫升的二甲基甲酰胺(DMF)溶解(或者DMSO、1，4-二氧六环或四氢呋喃作溶剂)，再加入有机碱或无机碱(DBU、DIPA、TEA、DIPEA或NaHCO3等)(2.0毫摩尔)，在微波炉中在150℃下反应10分钟。将得到的反应液使用乙酸乙酯(50毫升)溶解，然后用饱和食盐水洗涤3次，每次20毫升。将有机相使用硫酸镁干燥后，采用硅胶柱进行分离，得到3-吲哚酮类衍生物。
实施例
出于非限制性的示例说明的目的提供了下列实施例。下列实施例公开了本发明代表性的化合物制备方法以及所得到的化合物的测定数据。
实施例1——化合物1的制备
1-苯甲酰-N-苄基-3-氧代-2-苯基吲哚啉-2-甲酰胺
在10毫升的微波炉反应管中，先将2-氨基苯甲酸酯(129微升，1.0毫摩尔)和苯甲醛(105微升，1.0毫摩尔)溶解在2.0毫升的甲醇中，然后再将苯甲酸(122毫克，1.0毫摩尔)和苄异氰(122微升，1.0毫摩尔)依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌过夜，然后使用薄层色谱检测，当没有剩余的异氰原料时，将反应液使用氮气吹干，然后再用3.0毫升DMF溶解，再加入DBU(298微升，2.0毫摩尔)，在微波炉中150℃下反应10分钟。该反应液使用乙酸乙酯(50毫升)溶解，然后用饱和食盐水洗涤3次，每次20毫升。将有机相使用硫酸镁干燥后，使用硅胶柱进行分离，得到化合物1。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.93(s，1H)，8.06-7.97(m，2H)，7.90(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.58(tdd，J＝3.9，2.7，1.5Hz，2H)，7.50(d，J＝7.8Hz，2H)，7.48-7.39(m，6H)，7.30(d，J＝6.7Hz，3H)，7.26-7.22(m，2H)，7.16(t，J＝7.4Hz，1H)，5.64(d，J＝16.6Hz，1H)，5.26(d，J＝16.7Hz，1H)。
13C NMR(100MHz，DMSO)δ190.6，170.4，167.8，141.5，136.7，136.6，133.1，132.9，132.4，130.1，129.9，129.4，129.0，128.7，128.6，128.5，127.6，127.1，123.7，121.1，116.9，79.6，72.6，45.9。
实施例2——化合物2的制备
1-苯甲酰-N-苄基-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代吲哚啉-2-甲酰胺
在10毫升的微波炉反应管中，先将2-氨基苯甲酸酯(129微升，1.0毫摩尔)和对甲氧基苯甲醛(121微升，1.0毫摩尔)溶解在2.0毫升的三氟乙醇中，然后再将苯甲酸(122毫克，1.0毫摩尔)和苄异氰(122微升，1.0毫摩尔)依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌过夜，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，当没有剩余的异氰原料时，将反应液减压浓缩，然后再用3.0毫升DMSO溶解，再加入DIPA(2.0毫摩尔)，在微波炉中180℃下反应15分钟。该反应液使用乙酸乙酯(50毫升)溶解，然后用饱和食盐水洗涤3次，每次20毫升。将有机相使用硫酸镁干燥后，使用硅胶柱进行分离，得到化合物2。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.82(s，1H)，8.04-7.97(m，2H)，7.90(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.60-7.53(m，2H)，7.49(t，J＝7.6Hz，2H)，7.33(dd，J＝16.6，8.0Hz，6H)，7.22(dd，J＝11.1，5.3Hz，2H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，5.62(d，J＝16.6Hz，1H)，5.25(d，J＝16.6Hz，1H)，3.74(s，3H)。
13C NMR(100MHz，DMSO)δ190.7，170.4，167.7，160.5，141.4，136.6，136.5，133.0，132.4，130.0，129.0，128.7，128.6，128.5，127.6，127.1，124.4，123.6，121.2，116.9，114.9，72.2，55.8，45.9。
实施例3——化合物3的制备
N-苄基-1-(4-氯苯甲酰)-3-氧代-2-苯基吲哚啉-2-甲酰胺
在10毫升的微波炉反应管中，先将2-氨基苯甲酸酯(129微升，1.0毫摩尔)和苯甲醛(105微升，1.0毫摩尔)溶解在2.0毫升的乙醇中，然后再将对氯苯甲酸(157毫克，1.0毫摩尔)和苄异氰(122微升，1.0毫摩尔)依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌过夜，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，当没有剩余的异氰原料时，将反应液使用氮气吹干，然后再用3.0毫升DMF溶解，再加入TEA(2.0毫摩尔)，在微波炉中150℃下反应10分钟。该反应液使用乙酸乙酯(50毫升)溶解，然后用饱和食盐水洗涤3次，每次20毫升。将有机相使用硫酸镁干燥后，使用硅胶柱进行分离，得到化合物3。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.01(s，1H)，8.31(s，1H)，8.03(d，J＝8.6Hz，2H)，7.94-7.85(m，1H)，7.63-7.53(m，3H)，7.47-7.40(m，5H)，7.30(d，J＝6.4Hz，3H)，7.26-7.20(m，2H)，7.16(t，J＝7.5Hz，1H)，5.64(d，J＝16.7Hz，1H)，5.26(d，J＝16.7Hz，1H)。
13C NMR(100MHz，DMSO)δ190.5，170.2，166.8，141.5，137.3，136.7，136.5，132.9，131.7，130.6，130.0，129.5，129.0，128.8，128.5，127.6，127.1，123.7，121.1，117.0，79.7，72.7，46.0。
实施例4——化合物4的制备
1-苯甲酰-N-苄基-3-氧代-2-(对甲苯基)吲哚啉-2-甲酰胺
在10毫升的微波炉反应管中，先将2-氨基苯甲酸酯(129微升，1.0毫摩尔)和对甲基苯甲醛(118微升，1.0毫摩尔)溶解在2.0毫升的异丁醇中，然后再将苯甲酸(122毫克，1.0毫摩尔)和苄异氰(122微升，1.0毫摩尔)依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌过夜，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，当没有剩余的异氰原料时，将反应液使用氮气吹干，然后再用3.0毫升DMF溶解，再加入DIPEA(2.0毫摩尔)，在微波炉中150℃下反应10分钟。该反应液使用乙酸乙酯(50毫升)溶解，然后用饱和食盐水洗涤3次，每次20毫升。将有机相使用硫酸镁干燥后，使用硅胶柱进行分离，得到化合物4。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.90-7.84(m，2H)，7.51(t，J＝7.4Hz，1H)，7.47-7.38(m，5H)，7.33-7.22(m，6H)，7.16(d，J＝8.2Hz，2H)，7.09(dd，J＝13.2，5.4Hz，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，5.43(s，2H)，2.32(s，3H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ190.2，169.8，167.5，141.8，140.0，135.9，135.8，132.6，132.1，130.2，129.0，128.9，128.5，127.6，127.3，126.5，123.2，121.3，116.0，72.0，46.9，21.1。
实施例5——化合物5的制备
1-苯甲酰-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-苯乙基吲哚啉-2-甲酰胺
在10毫升的微波炉反应管中，先将2-氨基苯甲酸酯(129微升，1.0毫摩尔)和对甲氧基苯甲醛(121微升，1.0毫摩尔)溶解在2.0毫升的三氟乙醇中，然后再将苯甲酸(122毫克，1.0毫摩尔)和苯乙基异氰(110微升，1.0毫摩尔)依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌过夜，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，当没有剩余的异氰原料时，将反应液使用氮气吹干，然后再用3.0毫升DMF溶解，再加入NaHCO3(2.0毫摩尔)，在微波炉中150℃下反应10分钟。该反应液使用乙酸乙酯(50毫升)溶解，然后用饱和食盐水洗涤3次，每次20毫升。将有机相使用硫酸镁干燥后，使用硅胶柱进行分离，得到化合物5。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13-8.05(m，1H)，7.86(d，J＝7.4Hz，2H)，7.63-7.49(m，2H)，7.42(dd，J＝12.2，8.4Hz，4H)，7.31(d，J＝4.3Hz，4H)，7.27-7.22(m，2H)，7.13(t，J＝7.6Hz，2H)，7.01(s，1H)，6.86(d，J＝8.9Hz，2H)，4.56-4.17(m，2H)，3.77(s，3H)，3.06(td，J＝9.7，6.1Hz，2H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ190.1，169.2，167.4，160.6，141.7，138.2，135.9，132.6，132.1，129.3，129.0，128.9，128.7，128.5，127.6，126.7，124.8，123.1，121.3，114.9，114.8，71.6，55.4，45.0，33.5。
实施例6——化合物6的制备
1-(4-氯苯甲酰)-3-氧代-N-苯乙基-2-苯基吲哚啉-2-甲酰胺
在10毫升的微波炉反应管中，先将2-氨基苯甲酸酯(129微升，1.0毫摩尔)和苯甲醛(105微升，1.0毫摩尔)溶解在2.0毫升的乙醇中，然后再将对氯苯甲酸(157毫克，1.0毫摩尔)和苯乙基异氰(110微升，1.0毫摩尔)依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌过夜，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，当没有剩余的异氰原料时，将反应液使用氮气吹干，然后再用3.0毫升DMF溶解，再加入DBU(298微升，2.0毫摩尔)，在微波炉中150℃下反应10分钟。该反应液使用乙酸乙酯(50毫升)溶解，然后用饱和食盐水洗涤3次，每次20毫升。将有机相使用硫酸镁干燥后，使用硅胶柱进行分离，得到化合物6。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61-7.44(m，4H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38-7.34(m，3H)，7.31(d，J＝4.3Hz，4H)，7.27-7.21(m，3H)，7.18-7.10(m，2H)，7.03(s，1H)，4.57-4.17(m，2H)，3.06(tt，J＝13.5，6.9Hz，2H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ190.0，169.0，166.5，141.8，138.5，138.1，136.1，133.3，129.9，129.6，129.4，129.0，128.9，128.7，127.5，126.8，123.3，121.2，114.9，72.1，45.1，33.5。
实施例7——化合物7的制备
1-甲酰基-3-氧代-N-苯乙基-2-苯基吲哚啉-2-甲酰胺
在10毫升的微波炉反应管中，先将2-氨基苯甲酸酯(129微升，1.0毫摩尔)和苯甲醛(105微升，1.0毫摩尔)溶解在2.0毫升的三氟乙醇中，然后再将甲酸(38微升，1.0毫摩尔)和苯乙基异氰(110微升，1.0毫摩尔)依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌过夜，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，当没有剩余的异氰原料时，将反应液使用氮气吹干，然后再用3.0毫升DMF溶解，再加入DBU(298微升，2.0毫摩尔)，在微波炉中150℃下反应10分钟。该反应液使用乙酸乙酯(50毫升)溶解，然后用饱和食盐水洗涤3次，每次20毫升。将有机相使用硫酸镁干燥后，使用硅胶柱进行分离，得到化合物7。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63-8.49(m，2H)，7.86-7.71(m，2H)，7.37-7.32(m，1H)，7.31(s，1H)，7.30-7.26(m，3H)，7.25(d，J＝3.7Hz，1H)，7.24-7.21(m，1H)，7.21-7.12(m，3H)，7.11-6.99(m，2H)，3.81-3.68(m，1H)，3.67-3.54(m，1H)，2.89(td，J＝7.0，4.2Hz，2H)。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ196.38，163.49，162.10，153.03，138.99，138.12，136.03，129.55，128.74，128.70，126.92，126.73，125.07，124.78，121.24，118.18，41.62，35.32。
实施例8——化合物8的制备
N-苄基-1-甲酰基-3-氧代-2-苯基吲哚啉-2-甲酰胺
在10毫升的微波炉反应管中，先将2-氨基苯甲酸酯(129微升，1.0毫摩尔)和苯甲醛(105微升，1.0毫摩尔)溶解在2.0毫升的三氟乙醇中，然后再将甲酸(38微升，1.0毫摩尔)和苄异氰(122微升，1.0毫摩尔)依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌过夜，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，当没有剩余的异氰原料时，将反应液使用氮气吹干，然后再用3.0毫升DMF溶解，再加入DBU(298微升，2.0毫摩尔)，在微波炉中150℃下反应10分钟。该反应液使用乙酸乙酯(50毫升)溶解，然后用饱和食盐水洗涤3次，每次20毫升。将有机相使用硫酸镁干燥后，使用硅胶柱进行分离，得到化合物8。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68-8.52(m，2H)，7.84-7.74(m，2H)，7.48(d，J＝5.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝6.9，2.5Hz，3H)，7.32(s，2H)，7.29(dd，J＝14.2，6.8Hz，4H)，7.19-7.13(m，2H)，4.65(dd，J＝14.7，5.9Hz，1H)，4.49(dd，J＝14.7，5.6Hz，1H)。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ196.45，163.58，162.05，153.11，139.07，136.95，136.32，129.68，129.59，128.87，127.97，127.89，127.03，125.10，124.85，121.28，118.22，44.52。
Claims (11)
1.制备由式(I)表示的3-吲哚酮类化合物的方法，其包括：
将包含醛类化合物、2-氨基苯甲酸酯类化合物或2-氨基苯乙酸酯类化合物、羧酸类化合物和异氰类化合物的混合物加入溶剂，将加入所述溶剂的混合物加热；
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳氧基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基；以上基团任选地被选自以下基团取代：烷基、卤素、硝基、酰基、酰氨基、氧基、硫基、芳基、环烃基、杂环基和杂芳基。
2.如权利要求1所述的方法，其中将所述混合物加入第一溶剂，任选地对加入第一溶剂的混合物在常温下搅拌，将所述混合物中的所述第一溶剂浓缩或去除，将去除或浓缩第一溶剂的混合物加入第二溶剂并对加入第二溶剂的混合物加热，所述第一溶剂和所述第二溶剂相同或不同。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述搅拌进行0.5至12小时，所述加热进行5-30分钟，优选地加热10分钟。
4.如权利要求2所述的方法，其中在100℃至200℃的温度下加热，优选地在150℃下加热。
5.如权利要求2所述的方法，其中所述第一溶剂选自DMF、DMSO和醇，优选地所述醇选自甲醇、乙醇、异丁醇和三氟乙醇。
6.如权利要求2所述的方法，其中所述第二溶剂选自DMF、DMSO、1，4-二氧六环和四氢呋喃。
7.如权利要求1-6中的任一项所述的方法，其中在所述加热前向所述混合物、所述加入第一溶剂的混合物或所述加入第二溶剂的混合物中加入碱，优选地所述碱为有机碱或无机碱，更优选地所述碱选自DBU、DIPA、TEA、DIPEA和NaHCO3。
8.如权利要求1-7中的任一项所述的方法，其中所述醛类化合物、2-氨基苯甲酸酯类化合物或2-氨基苯乙酸酯类化合物、羧酸类化合物和异氰类化合物的摩尔比为0.9-1.1∶0.9-1.1∶0.9-1.1∶0.9-1.1，优选地为1∶1∶1∶1。
9.如权利要求7或8所述的方法，其中所述醛类化合物、2-氨基苯甲酸酯类化合物或2-氨基苯乙酸酯类化合物、羧酸类化合物、异氰类化合物和碱的摩尔比为0.9-1.1∶0.9-1.1∶0.9-1.1∶0.9-1.1∶1.8-2.2，优选地为1∶1∶1∶1∶2。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述方法经历以下反应过程：
其中，R5为甲基或乙基。
11.由权利要求1-10中任一项所述的方法获得的3-吲哚酮类化合物。
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| CN201610921842.XA CN107973742A (zh) | 2016-10-24 | 2016-10-24 | 制备3-吲哚酮类化合物的方法 |
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|---|---|---|---|---|
| US11878968B2 (en) | 2021-07-09 | 2024-01-23 | Plexium, Inc. | Aryl compounds and pharmaceutical compositions that modulate IKZF2 |
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