CN107970244A - 一种含有环丙沙星和地塞米松的组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有环丙沙星和地塞米松的组合物，特别涉及所述组合物的制备方法。所述组合物包括(1)环丙沙星；(2)地塞米松；(3)稳定剂；(4)润湿剂；(5)水；其中，所述组合物的pH为4.0‑4.8。本发明的目的在于提供一种更稳定的含有环丙沙星和地塞米松组合物，并且提供了一种制备含有环丙沙星和地塞米松的组合物更加安全的处方工艺，使该药物更加安全、有效。

Description

一种含有环丙沙星和地塞米松的组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含有环丙沙星和地塞米松的组合物，特别涉及所述组合物的制备方法。

背景技术

急性中耳炎是儿童临床常见疾病，发病率高，进展快，是导致儿童听力障碍的主要疾病。有文献报道约83％的3岁以下儿童和62％的1岁以下儿童至少患过1次中耳炎。墨西哥儿童医院公布的一份调查报告显示，全世界每年约有5万名儿童死于急性中耳炎，其中大部分为生活在发展中国家的3岁以下婴幼儿。

由于儿童咽鼓管较成人的短平直，小孩感冒后或患鼻咽部疾病时细菌较易通过与鼻咽部相通的咽鼓管进入中耳引起急性感染。急性中耳炎起病急，患儿出现畏寒、发热、耳部疼痛、烦躁不安、哭闹等。中耳腔与颅底紧邻，特别是婴幼儿，有些骨缝尚未完全闭合，感染可直接进入颅内，造成脑膜炎等致命疾病。急性中耳炎延误治疗可能出现鼓膜穿孔和严重并发症的发生。

急性中耳炎常见病原菌以革兰氏阳性球菌为主，并含有少量革兰氏阴性杆菌。革兰氏阳性球菌主要有肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌；常见的革兰氏阴性杆菌有流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等。常见感染途径是咽鼓管途径和外耳道鼓膜途径，其中外耳道鼓膜途径是指鼓膜穿刺、鼓膜置管或鼓膜外伤时，外耳道的致病菌可通过穿孔直接进入中耳腔引起感染。临床上要求使用广谱高效、安全性好、依从性强的药物。

环丙沙星对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌有广谱的体外抗菌活性。环丙沙星的杀菌作用是通过干扰细菌DNA合成所需的DNA旋转酶实现。环丙沙星已被证明对下列分离出的微生物具有活性：需氧菌和兼性革兰氏阳性菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、需氧菌和兼性革兰氏阴性菌、流感嗜血菌、卡他莫拉菌、铜绿假单胞菌。盐酸环丙沙星化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物。其结构式如下：

地塞米松为肾上腺皮质激素类药，其具有抗炎作用。添加地塞米松是为了解决细菌感染伴随的炎症反应。地塞米松化学名：9α-氟-11β，17-α，21-三羟基-16α-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮。其结构式如下：

环丙沙星为合成的第三代喹诺酮类抗菌药物，其水溶液在光照条件下并不稳定，易降解生成乙二胺衍生物等杂质。降解杂质的含量会影响该制剂的毒理学特性。滴耳液常规的避免产生光降解杂质的方法是选取具有一定遮光能力的包材，如白色聚乙烯瓶、棕色聚乙烯瓶等。由于该制剂是混悬剂，放置一段时间后需重新再分散，因此所选的包材必须是易于观察再分散情况的透明或半透明包材。市售环丙沙星地塞米松滴耳液包材为半透明聚乙烯瓶，将市售滴耳液于照度4500lx的条件下放置10天后，乙二胺衍生物杂质有关物质高达0.83％。

地塞米松是肾上腺皮质激素类药，在高温条件下并不稳定，易降解产生21-去氢-17-去氧、20-羧基-17-去氧等杂质。用于治疗急性中耳炎的耳用制剂要求为无菌制剂，无菌制剂的制备一般分为过滤除菌、终端灭菌和无菌工艺三种方法。由于地塞米松不溶于水，此组合物不能采取过滤除菌的方式达到无菌。受半透明或透明聚乙烯瓶包材的限制，此组合物也不能采取终端灭菌的方式达到无菌。只能选取无菌工艺制备该组合物。无菌工艺通常采取的是高温灭菌的方式来达到无菌，高温会影响地塞米松的降解杂质含量，对该制剂的毒理学特性会造成影响。

因此，本领域中急需一种提高环丙沙星在光照条件下的稳定性以及提高地塞米松在高温条件下稳定性的组合物的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种更稳定的含有环丙沙星和地塞米松组合物，并且提供了一种制备含有环丙沙星和地塞米松的组合物更加安全的处方工艺，使该药物更加安全、有效。

具体来讲，本发明的第一个方面提供了一种含有环丙沙星和地塞米松的组合物，包括：(1)环丙沙星；(2)地塞米松；(3)稳定剂；(4)润湿剂；(5)水；其中，所述组合物的pH为4.0-4.8。

在一个优选的具体实施方式中，所述组合物包括10至40质量份的环丙沙星，1至50质量份的地塞米松，1至10质量份的稳定剂，1至10质量份的润湿剂。

在一个更优选的具体实施方式中，所述组合物包括20至35质量份的环丙沙星，2至20质量份的地塞米松，2至6质量份的稳定剂，2至6质量份的润湿剂。

本发明的发明人经过大量研究，发明人意外的发现氧化锌提高了环丙沙星和地塞米松在光照和高温条件下稳定性，能有效地降低环丙沙星光照杂质乙二胺衍生物的产生，还能有效地降低地塞米松高温杂质21-去氢-17-去氧、20-羧基-17-去氧的生成。因此，在一个具体实施方式中，所述稳定剂为氧化锌。

在一个具体实施方式中，所述润湿剂选自泰洛沙泊、聚氧乙烯(4)月桂酸酯、聚山梨酯40、聚山梨酯65、聚山梨酯85、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油和聚乙二醇-硬脂酸酯中的至少一种。

在一个具体实施方式中，所述组合物中还包括：(6)助悬剂。

在一个优选的具体实施方式中，所述组合物包括15至60质量份的助悬剂。

在一个更优选的具体实施方式中，所述组合物包括20至50质量份的助悬剂。

在一个具体实施方式中，所述助悬剂选自选自羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚乙烯基吡咯烷酮中的至少一种。

在一个优选的具体实施方式中，所述助悬剂选自羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和聚乙二醇中的至少一种。

在一个具体实施方式中，所述组合物中还包括(7)渗透压调节剂、(8)抑菌剂和(9)螯合剂中的至少一种。

在一个优选的具体实施方式中，所述组合物中包括50至120质量份的渗透压调节剂，0.5至20质量份的抑菌剂；0.5至20质量份的螯合剂。

在一个更优选的具体实施方式中，60至110质量份的渗透压调节剂，1至10质量份的抑菌剂，1至10质量份的螯合剂。

在一个具体实施方式中，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、甘油、丙二醇和硼酸中的至少一种；所述抑菌剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸、水杨酸、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、硫柳汞或苯氧乙醇中的至少一种；所述螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸四钠、五乙酸二亚乙基胺、乙二胺四乙酸二钠钙、酒石酸、磷酸和二巯乙基甘氨酸中的至少一种。

在一个具体实施方式中，所述地塞米松选自地塞米松醇和/或醋酸地塞米松。

在一个具体实施方式中，环丙沙星例如可以为一水合盐酸环丙沙星和/或乳酸环丙沙星。

在本发明的第二个方面，提供了一种含有如本发明的第一个方面的组合物的液体制剂。所述液体制剂可以为滴剂，更具体地，所述液体制剂可以为滴耳剂。

具体来讲，在使用状态下，所述液体制剂包括：(1)0.1％至0.4％(w/v)的环丙沙星；(2)0.01％至0.5％(w/v)的地塞米松；(3)0.01％至0.1％(w/v)的稳定剂；(4)0.5％至1.2％的渗透压调节剂；(5)0.15％至0.6％(w/v)的助悬剂；(6)0.01％至0.1％(w/v)的润湿剂；其中，所述液体制剂的pH为4.0至4.8。

在一个优选的具体实施方式中，在使用状态下，所述液体制剂包括：(1)0.2％至0.35％(w/v)的环丙沙星；(2)0.02％至0.2％(w/v)的地塞米松；(3)0.02％至0.06％(w/v)的稳定剂；(4)0.6至1.1％的渗透压调节剂；(5)0.2％至0.5％(w/v)的助悬剂；(6)0.02％至0.06％(w/v)的润湿剂；(7)缓冲剂；其中，所述液体制剂的pH为4.0-4.8。

在一个更优选的具体实施方式中，在使用状态下，所述液体制剂包括0.3％(w/v)的环丙沙星。

在一个更优选的具体实施方式中，在使用状态下，所述液体制剂包括0.1％(w/v)的地塞米松。

在一个具体实施方式中，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、甘油、丙二醇和硼酸中的至少一种。

在一个优选的具体实施方式中，所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘油和硼酸中的至少一种。

在一个更优选的具体实施方式中，所述渗透压调节剂为氯化钠和硼酸。

在一个最优选的具体实施方式中，在使用状态下，所述渗透压调节剂为0.3％至0.5％(w/v)氯化钠和0.3％至0.6％(w/v)硼酸。例如为0.5％(w/v)的氯化钠和0.6％(w/v)的硼酸。

在一个具体实施方式中，所述助悬剂选自选自羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚乙烯基吡咯烷酮中的至少一种。

在一个优选的具体实施方式中，所述助悬剂选自羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和聚乙二醇中的至少一种。

在一个更优选的具体实施方式中，在使用状态下，所述助悬剂选自0.15％至0.25％(w/v)的羟乙基纤维素和/或0.30％至0.60％(w/v)的羟丙基甲基纤维素。

或者，在使用状态下，所述助悬剂为0.30％至0.60％(w/v)的羟丙基甲基纤维素，例如为0.50％(w/v)的羟丙基甲基纤维素。

在一个最优选的具体实施方式中，所述助悬剂选自羟乙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素。

在一个具体实施方式中，所述润湿剂选自泰洛沙泊、聚氧乙烯(4)月桂酸酯、聚山梨酯40、聚山梨酯65、聚山梨酯85、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油和聚乙二醇-硬脂酸酯中的至少一种。

在一个具体实施方式中，液体制剂中还可以包括缓冲剂。

在一个优选的具体实施方式中，在使用状态下，所述缓冲剂选自醋酸钠-醋酸、硼酸-硼砂、枸橼酸钠-枸橼酸中的至少一种。例如，0.015％至0.06％(w/v)的醋酸钠和0.02％至0.08％(w/v)的醋酸。再例如，0.5％至3％(w/v)的枸橼酸钠和0.05％至0.5％(w/v)的枸橼酸。

在一个具体实施方式中，在使用状态下，所述液体制剂还包括0.005％至0.05％(w/v)的抑菌剂，和/或0.005％至0.2％(w/v)的螯合剂。

在一个优选的具体实施方式中，所述抑菌剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸、水杨酸、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、硫柳汞或苯氧乙醇中的至少一种；所述螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸四钠、五乙酸二亚乙基胺、乙二胺四乙酸二钠钙、酒石酸、磷酸和二巯乙基甘氨酸中的至少一种。例如所述螯合剂为乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙、乙二胺四乙酸二钠和乙二胺四乙酸二钠钙中的至少一种。

在一个更优选的具体实施方式中，在使用状态下，抑菌剂为含量为0.01％至0.04％(w/v)的对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯混合物；或者为含量为0.005％至0.01％(w/v)的苯扎氯铵；又或者或0.015％至0.05％(w/v)的苯扎溴铵。例如，所述抑菌剂选自0.03％(w/v)的对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯混合物；或者0.01％(w/v)的苯扎氯铵，又或者0.02％(w/v)的苯扎溴铵。

在一个更优选的具体实施方式中，在使用状态下，所述螯合剂为含量为0.005％至0.2％(w/v)的乙二胺四乙酸二钠；或者为0.01％至0.2％(w/v)的乙二胺四乙酸二钠钙。例如，所述螯合剂为含量为0.012％(w/v)的乙二胺四乙酸二钠钙。

本发明的第三个方面提供了制备如本发明的第一个方面的组合物或第二个方面的液体制剂的方法，包括：

(1)将所述地塞米松与稳定剂、润湿剂和水为混合均匀得到地塞米松混合液，并用pH调节剂将所述地塞米松混合液的pH调节至3.7至4.5，然后在115℃至121℃的条件下灭菌12分钟至45分钟，从而得到无菌化的地塞米松混合液。

在一个具体实施方式中，在步骤(1)中，优选将所述地塞米松混合液的pH调节至pH至3.9至4.3，然后在121℃的条件下灭菌15分钟，从而得到无菌化的地塞米松混合液。

在一个具体实施方式中，在步骤(1)中不含锆珠。

在一个具体实施方式中，所述稳定剂为氧化锌。

在一个具体实施方式中，所述润湿剂选自泰洛沙泊、聚氧乙烯(4)月桂酸酯、聚山梨酯40、聚山梨酯65、聚山梨酯85、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油和聚乙二醇-硬脂酸酯中的至少一种。

在一个具体的实施方式中，还包括：

(2-1)将助悬剂溶解后进行无菌化处理得到无菌化的助悬剂溶液；

(3)将所述无菌化的地塞米松混合液与所述无菌化的环丙沙星溶液和所述无菌化的助悬剂溶液混合，根据需要补加需要量的水，然后混合均匀。

本领域的技术人员容易理解，本发明的步骤(1)和(2-1)可以以任意顺序进行。另外，根据需要补加需要量的水意思是指本领域的技术人员可以根据对浓度的需求加入需要量的水。

在一个具体实施方式中，所述助悬剂选自选自羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚乙烯基吡咯烷酮中的至少一种。

在一个优选的具体实施方式中，所述助悬剂选自羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和聚乙二醇中的至少一种。

在一个最优选的具体实施方式中，所述助悬剂选自羟乙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素。

在一个具体的实施方式中，所述方法还包括：

进行如步骤(2-2)、(2-3)、(2-4)和(2-5)中的至少一个步骤；

并将进行的所述步骤中相应得到的所述无菌化的环丙沙星溶液、无菌化的渗透压调节剂、无菌化的抑菌剂和无菌化的螯合剂的至少一种与所述地塞米松混合液以任意顺序或者同时混合；或者

在包括步骤(2-1)和(3)的情况下，将进行的所述步骤中相应得到的所述无菌化的环丙沙星溶液、无菌化的渗透压调节剂、无菌化的抑菌剂和无菌化的螯合剂的至少一种与所述助悬剂溶液和所述地塞米松混合液以任意顺序或者同时混合；

其中，(2-2)将所述环丙沙星和水混合得到环丙沙星溶液，并用pH调节剂将所述环丙沙星溶液的pH调节至3.7至4.5，优选用pH调节剂将所述环丙沙星溶液的pH调节至3.9至4.3后，用滤菌膜过滤得到无菌化的环丙沙星溶液，

(2-3)对渗透压调节剂进行无菌化处理，从而得到无菌化的渗透压调节剂，

(2-4)对抑菌剂进行无菌化处理，从而得到无菌化的抑菌剂，

(2-5)对螯合剂进行无菌化处理，从而得到无菌化的螯合剂。

本领域的技术人员容易理解，本发明的步骤(1)、(2-1)、(2-2)、(2-3)、(2-4)和(2-5)，没有特别的先后顺序，可以以任意顺序进行。

在一个具体实施方式中，在对所述渗透压调节剂、抑菌剂和螯合剂中的至少一种无菌化处理时，可以将其溶于水或者不溶于水进行无菌化处理。

在一个具体实施方式中，在不包括(2-2)的情况下，将所述渗透压调节剂、抑菌剂和螯合剂中的至少一种分别或以任意组合溶于水和/或者溶于所述地塞米松混合液中后，再进行无菌化处理；在包括步骤(2-2)的情况下，将所述渗透压调节剂、抑菌剂和螯合剂中的至少一种分别或以任意组合物溶于所述环丙沙星溶液中和/或者溶于所述地塞米松混合液中后，再进行无菌化处理。

为了操作简便起见，在一个优选的具体实施方式中，在不包括(2-2)的情况下，将所述渗透压调节剂、抑菌剂和螯合剂中的至少一种共同溶于水和/或者溶于所述地塞米松混合液中后，再进行无菌化处理；在包括步骤(2-2)的情况下，将所述渗透压调节剂、抑菌剂和螯合剂中的至少一种共同溶于所述环丙沙星溶液中和/或者溶于所述地塞米松混合液中后，再进行无菌化处理。

需要指出的是，将渗透压调节剂、抑菌剂和螯合剂中的至少一种溶于环丙沙星溶液或者所述地塞米松混合液中，优选地发生在环丙沙星溶液或者所述地塞米松混合液无菌化处理之前。

在一个优选的具体实施方式中，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、甘油、丙二醇和硼酸中的至少一种。

在一个更优选的具体实施方式中，所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘油和硼酸中的至少一种。

在一个最优选的具体实施方式中，所述渗透压调节剂为氯化钠和硼酸。

在一个优选的具体实施方式中，所述抑菌剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸、水杨酸、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、硫柳汞或苯氧乙醇中的至少一种。

在一个优选的具体实施方式中，所述螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸四钠、五乙酸二亚乙基胺、乙二胺四乙酸二钠钙、酒石酸、磷酸和二巯乙基甘氨酸中的至少一种。例如所述螯合剂为乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙、乙二胺四乙酸二钠和乙二胺四乙酸二钠钙中的至少一种。

一个具体实施方式中，使用滤菌膜进行所述步骤(2-2)、(2-3)、(2-4)和(2-5)的无菌化处理。例如用滤菌膜过滤得到无菌化的环丙沙星溶液，并且环丙沙星溶液中可以含有或者不含有渗透压调节剂、抑菌剂和螯合剂中的至少一种。

在一个具体实施方式中，所述地塞米松混合液和/或环丙沙星溶液中还包括缓冲剂。

在一个具体实施方式中，所述缓冲剂选自醋酸钠-醋酸、硼酸-硼砂、枸橼酸钠-枸橼酸中的至少一种。

本发明的第四个方面提供了如本发明的第一个方面的组合物或本发明的第二个方面的液体制剂在治疗和/或预防中耳炎，特别是急性中耳炎中的应用。

本发明中的无菌化处理至少包括滤菌膜过滤、湿热灭菌和干热灭菌中的至少一种。在没有特别说明的情况下，本领域的技术人员可以根据需要灭菌的材料选择合适的灭菌方式。

通过本发明的方法制备的如本发明的第一个方面的组合物所获得的pH为4.0-4.8。

本领域的技术人员可以理解，本发明中提及的组合物或液体制剂中各组分的质量份数可以表示为各组分在组合物或液体制剂中的比例，即各组分的质量份数可以视为各组分的质量比。

具体实施方式

下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。

如无特别说明，本申请的实施例中的原料均通过商业途径购买。

在以下实施例中，设定0.15g为1质量份。当然，本领域的技术人员可以理解，在其他情况下，也可以设定其他质量为1质量份。

实施例1

将0.3g的泰洛沙泊溶于300ml的注射用水中，加入1.5g的地塞米松、0.15g的氧化锌，剪切混合均匀，用盐酸和/或氢氧化钠调pH至4.1±0.2，121℃、15min灭菌，得到含有地塞米松的组合物1。

实施例2

在80℃以上300ml的注射用水中加入7.5g羟丙甲纤维素，搅拌溶解后，121℃、15min灭菌，得到无菌化的羟丙甲纤维素溶液。

将该实施例制备得到的无菌化的羟丙甲纤维素溶液与实施例1中制备得到的组合物1在20℃至40℃下混合，得到含有地塞米松的组合物2。

实施例3

称取0.15g的苯扎氯铵、9g的硼酸、7.5g的氯化钠、0.375g的乙酸钠、0.3g的乙酸、0.18g的乙二胺四乙酸二钠钙溶解于450ml的注射用水中，搅拌溶解后，终端经过0.22μm滤芯精滤，得到无菌化的辅料溶液。

将该实施例制备得到的无菌化的辅料溶液与实施例2中制备得到的组合物2混合，进一步得到含有地塞米松的组合物3。

实施例4

称取4.5g的环丙沙星溶解于450ml的注射用水中，搅拌溶解后，调节pH至4.1±0.2，终端经过0.22μm滤芯精滤，得到无菌化的环丙沙星溶液。

将该实施例制备得到的无菌化的环丙沙星溶液与实施例3中制备得到的组合物3在20℃至40℃下混合，进一步得到含有地塞米松和环丙沙星的组合物4。

实施例5

称取4.5g的环丙沙星、0.15g的苯扎氯铵、9g的硼酸、7.5g的氯化钠、0.375g的乙酸钠、0.3g的乙酸、0.18g的乙二胺四乙酸二钠钙溶解于900ml的注射用水中，搅拌溶解后，用盐酸和/或氢氧化钠调节pH至4.1±0.2，终端经过0.22μm滤芯精滤，得到无菌化的环丙沙星溶液。

将该实施例制备得到的无菌化的环丙沙星溶液与实施例2制备得到的组合物2在20℃至40℃下混合，进一步得到含有地塞米松和环丙沙星的组合物5。

实施例6

将0.3g的泰洛沙泊溶于300ml的注射用水中，加入1.5g的地塞米松，剪切混合均匀，调pH至4.1±0.2，121℃、15min灭菌，得到含有地塞米松的组合物6。

实施例7

在80℃以上300ml的注射用水中加入7.5g羟丙甲纤维素，搅拌溶解后，121℃、15min灭菌，得到无菌化的羟丙甲纤维素溶液。

将该实施例制备得到的无菌化的羟丙甲纤维素溶液与实施例6中制备得到的组合物6在20℃至40℃下混合，得到含有地塞米松的组合物7。

实施例8

称取4.5g的环丙沙星、0.15g的苯扎氯铵、9g的硼酸、7.5g的氯化钠、0.375g的乙酸钠、0.3g的乙酸、0.18g的乙二胺四乙酸二钠钙溶解于900ml(900g)的注射用水中，搅拌溶解后，用盐酸和/或氢氧化钠调节pH至4.1±0.2，终端经过0.22μm滤芯精滤，得到无菌化的环丙沙星溶液。

将该实施例制备得到的无菌化的环丙沙星溶液与实施例7制备得到的组合物7在20℃至40℃下混合，进一步得到含有地塞米松和环丙沙星的组合物8。

实施例9

将0.3g的泰洛沙泊溶于600ml的注射用水中，加入1.5g的地塞米松、0.15g的氧化锌，剪切混合均匀，用盐酸和/或氢氧化钠调pH至4.1±0.2，得到含有地塞米松的混合液，将含有地塞米松的混合液升温至80℃以上加入羟丙基甲基纤维素，搅拌溶解后，121℃、15min灭菌，得到含有地塞米松的组合物9。

实施例10

将0.3g的泰洛沙泊溶于300ml的注射用水中，加入225g 3mm的锆珠、1.5g的地塞米松、0.15g的氧化锌，剪切混合均匀，用盐酸和/或氢氧化钠调pH至4.1±0.2，得到含有地塞米松的混合液，121℃、15min灭菌。

在50-55rpm下对灭菌的混合液进行无菌球磨30分钟。并通过无菌筛除去混合液中的锆珠，得到含有地塞米松的组合物10。

实施例11

(1)将0.3g的泰洛沙泊溶于200ml的注射用水中，加入1.5g的地塞米松、剪切混合均匀，用盐酸和/或氢氧化钠调pH至4.1±0.2，121℃、15min灭菌，得到混合液。

(2)将0.15g的氧化锌悬浮于100ml的注射用水中单独在，121℃的条件下灭菌15min，然后与步骤(1)得到的混合液混合，得到含有地塞米松的组合物11。

实施例12

(1)对1.5g的地塞米松和0.15g的氧化锌分别在130-140℃条件下进行干热灭菌7小时。

(2)将0.3g的泰洛沙泊溶于300ml的注射用水中得到0.1％的泰洛沙泊溶液，并使用0.22微米的过滤器对泰洛沙泊溶液除菌。

(4)将无菌化处理的地塞米松、氧化锌与无菌化处理的泰洛沙泊溶液混合，用无菌的盐酸和/或氢氧化钠调pH至4.1±0.2，形成含有0.5％地塞米松、0.05％的氧化锌和0.1％的泰洛沙泊的组合物12。

实施例13

(1)将0.15g的聚氧乙烯(4)月桂酸酯溶于300ml(300g)的注射用水中，加入0.15g的醋酸地塞米松和0.15g的氧化锌，剪切混合均匀，用盐酸和/或氢氧化钠调pH至4.1±0.2，121℃、15min灭菌，得到无菌的地塞米松混合液。

(2)称取1.5g的环丙沙星、0.075g的苯扎溴铵、3.75g的硼酸、3.75g的氯化钠、0.225g的乙酸钠、0.3g的乙酸、0.075g的乙二胺四乙酸二钠钙溶解于900ml(900g)的注射用水中，搅拌溶解后，用盐酸和/或氢氧化钠调节pH至4.1±0.2，终端经过0.22μm滤芯精滤，得到无菌化的环丙沙星溶液。

(3)在80℃以上300ml(300g)的注射用水中加入2.25g羟乙基纤维素，搅拌溶解后，121℃、15min灭菌，得到无菌化的羟乙基纤维素溶液。

将步骤(1)制备得到的无菌的地塞米松混合液、步骤(2)制备得到的无菌化的环丙沙星溶液与步骤(3)制备得到的无菌化的羟乙基纤维素溶液混合，进一步得到含有地塞米松和环丙沙星的组合物13。

实施例14

(1)将1.5g的聚山梨酯40溶于300ml(300g)的注射用水中，加入7.5g的地塞米松醇和1.5g的氧化锌，剪切混合均匀，用盐酸和/或氢氧化钠调pH至4.1±0.2，121℃、15min灭菌，得到无菌的地塞米松混合液。

(2)称取6g的环丙沙星、3g的羟基苯甲酸乙酯、3g的对羟基苯甲酸丙酯、9g的硼酸、9g的氯化钠、0.9g的乙酸钠、1.2g的乙酸、3g的乙二胺四乙酸二钠钙溶解于900ml(900g)的注射用水中，搅拌溶解后，用盐酸和/或氢氧化钠调节pH至4.1±0.2，终端经过0.22μm滤芯精滤，得到无菌化的环丙沙星溶液。

(3)在80℃以上300ml(300g)的注射用水中加入9g甲基纤维素，搅拌溶解后，121℃、15min灭菌，得到无菌化的甲基纤维素溶液。

将步骤(1)制备得到的无菌的地塞米松混合液、步骤(2)制备得到的无菌化的环丙沙星溶液与步骤(3)制备得到的无菌化的甲基纤维素溶液混合，进一步得到含有地塞米松和环丙沙星的组合物14。

实施例15

(1)将0.3g的聚氧乙烯(4)月桂酸酯溶于300ml(300g)的注射用水中，加入0.3g的地塞米松和0.3g的氧化锌，剪切混合均匀，用盐酸和/或氢氧化钠调pH至4.1±0.2，121℃、15min灭菌，得到无菌的地塞米松混合液。

(2)称取3g的环丙沙星、0.15g的苯扎溴铵、4.5g的硼酸、4.5g的氯化钠、0.225g的乙酸钠、0.3g的乙酸、0.15g的乙二胺四乙酸三钠溶解于900ml(900g)的注射用水中，搅拌溶解后，用盐酸和/或氢氧化钠调节pH至4.1±0.2，终端经过0.22μm滤芯精滤，得到无菌化的环丙沙星溶液。

(3)在80℃以上300ml(300g)的注射用水中加入3g羟乙基纤维素，搅拌溶解后，121℃、15min灭菌，得到无菌化的羟乙基纤维素溶液。

将步骤(1)制备得到的无菌的地塞米松混合液、步骤(2)制备得到的无菌化的环丙沙星溶液与步骤(3)制备得到的无菌化的羟乙基纤维素溶液混合，进一步得到含有地塞米松和环丙沙星的组合物15。

实施例16

(1)将0.9g的聚山梨酯40溶于300ml(300g)的注射用水中，加入3g的地塞米松和0.9g的氧化锌，剪切混合均匀，用盐酸和/或氢氧化钠调pH至4.1±0.2，121℃、15min灭菌，得到无菌的地塞米松混合液。

(2)称取5.25g的环丙沙星、1.5g的山梨酸、9g的硼酸、7.5g的氯化钠、0.9g的乙酸钠、1.2g的乙酸、1.5g的乙二胺四乙酸二钠溶解于900ml(900g)的注射用水中，搅拌溶解后，用盐酸和/或氢氧化钠调节pH至4.1±0.2，终端经过0.22μm滤芯精滤，得到无菌化的环丙沙星溶液。

(3)在80℃以上300ml(300g)的注射用水中加入7.5g甲基纤维素，搅拌溶解后，121℃、15min灭菌，得到无菌化的甲基纤维素溶液。

将步骤(1)制备得到的无菌的地塞米松混合液、步骤(2)制备得到的无菌化的环丙沙星溶液与步骤(3)制备得到的无菌化的甲基纤维素溶液混合，进一步得到含有地塞米松和环丙沙星的组合物16。

稳定性试验

参照药物稳定性指导原则，本发明对以上各实施例和对比例制备出的组合物进行了影响因素考察试验。分别在温度60℃和光照4500±500lx的条件下进行了0天和10天的初步影响因素试验，对样品进行检测，结果见表1至表3。

表1制备样品在0天的检测结果

其中，表1中的I为环丙沙星有关物质中甲酰胺的含量(％)，II为环丙沙星有关物质中乙二胺的含量(％)，III为环丙沙星有关物质中最大未知单杂的含量(％)，IV为环丙沙星有关物质的总杂质的含量(％)；V为地塞米松有关物质中21-去氢-17-去氧的含量(％)，VI为地塞米松有关物质中20-羧基-17-去氧的含量(％)；VII为地塞米松有关物质中最大未知单杂的质量百分含量(％)，VIII为地塞米松有关物质的总杂质的含量(％)。其中，表中的“-”表示不存在该物质或者未检出。

表2制备样品在光照4500±500lx的条件下第10天的检测结果

其中，表2中的I为环丙沙星有关物质中甲酰胺的含量(％)，II为环丙沙星有关物质中乙二胺的含量(％)，III为环丙沙星有关物质中最大未知单杂的含量(％)，IV为环丙沙星有关物质的总杂质的含量(％)；V为地塞米松有关物质中21-去氢-17-去氧的含量(％)，VI为地塞米松有关物质中20-羧基-17-去氧的含量(％)；VII为地塞米松有关物质中最大未知单杂的质量百分含量(％)，VIII为地塞米松有关物质的总杂质的含量(％)。其中，表中的“-”表示不存在该物质或者未检出。

表3制备样品在60℃的条件下第10天的检测结果

其中，表3中的I为环丙沙星有关物质中甲酰胺的含量(％)，II为环丙沙星有关物质中乙二胺的含量(％)，III为环丙沙星有关物质中最大未知单杂的含量(％)，IV为环丙沙星有关物质的总杂质的含量(％)；V为地塞米松有关物质中21-去氢-17-去氧的含量(％)，VI为地塞米松有关物质中20-羧基-17-去氧的含量(％)；VII为地塞米松有关物质中最大未知单杂的质量百分含量(％)，VIII为地塞米松有关物质的总杂质的含量(％)。其中，表中的“-”表示不存在该物质或者未检出。

实施例1至例3，地塞米松有关物质0天及影响因素10天的数据表明,地塞米松、泰洛沙泊、氧化锌灭菌后，逐步加入已无菌化的羟丙基甲基纤维素、已无菌化的其他水溶性辅料溶液，地塞米松的有关物质无明显变化，表明无菌化的羟丙基甲基纤维素、无菌化的辅料溶液的加入，对地塞米松有关物质无影响。

实施例4为环丙沙星和其他水溶性的辅料分开无菌化后与其他部分混合，实施例5为环丙沙星和其他水溶性的辅料混合无菌化后与其他部分混合，环丙沙星和地塞米松有关物质0天及影响因素10天的数据表明，实施例4和实施例5无明显区别。可以选择操作更简便的实施例5的工艺。

实施例8的地塞米松0天有关物质(V未检出，VI未检出，VII为0.21％，VIII为0.53％)，与实施例5地塞米松0天有关物质(V未检出，VI未检出，VII为0.09％，VIII为0.33％)比较均较大。实施例8的地塞米松高温10天有关物质(V为0.99％，VI为0.12％，VII为0.32％，VIII为1.63％)，与实施例5地塞米松高温10天有关物质(V为0.65％，VI为0.09％，VII为0.09％，VIII为1.16％)比较均较大，且实施例8的V已接近限度(≤1.0％)，VII已超过限度(≤0.3％)。实施例8未加氧化锌，实施例5添加了氧化锌，表明氧化锌提高了地塞米松在高温条件下稳定性，能有效地降低地塞米松高温杂质V(即21-去氢-17-去氧)、VI(即20-羧基-17-去氧)以及其他单杂的生成。

实施例8的环丙沙星0天有关物质(I未检出，II为0.10％，III为0.09％，IV为0.29％)，与实施例5环丙沙星0天有关物质(I未检出，II为0.05％，III为0.09％，IV为0.24％)比较，II较大。实施例8的环丙沙星光照10天有关物质(I为0.008％，II为0.83％，III为0.09％，IV为1.04％)，与实施例5环丙沙星光照10天有关物质(I为0.003％，II为0.25％，III为0.08％，IV为0.44％)比较，均较大，且实施例8的II已超过限度(≤0.4％)。实施例8未加氧化锌，实施例5添加了氧化锌，表明氧化锌还提高了环丙沙星在光照条件下的稳定性，有效地降低了环丙沙星光照杂质乙二胺衍生物的产生。

实施例9的地塞米松0天有关物质(V未检出，VI未检出，VII为1.22％，VIII为2.08％)，与实施例5地塞米松0天有关物质(V未检出，VI未检出，VII为0.09％，VIII为0.33％)比较均较大。实施例9的地塞米松高温10天有关物质(V为1.49％，VI为0.09％，VII为1.21％，VIII为3.88％)，与实施例5地塞米松高温10天有关物质(V为0.65％，VI为0.09％，VII为0.09％，VIII为1.16％)比较,均较大，且实施例9的V已超过限度(≤1.0％)，VII已超过限度(≤0.3％)。实施例9为地塞米松和羟丙基甲基纤维素混合121℃、15min灭菌，实施例5为地塞米松和羟丙基甲基纤维素分别121℃、15min灭菌后再混合。实施例9和实施例5表明地塞米松和羟丙基甲基纤维素分别121℃、15min灭菌后再混合，能更好的降低地塞米松有关物质的产生。

实施例10的地塞米松0天有关物质(V为0.02％，VI为0.09％，VII为0.13％，VIII为0.48％)，与实施例5地塞米松0天有关物质(V未检出，VI未检出，VII为0.09％，VIII为0.33％)比较，均较大。实施例10的地塞米松高温10天有关物质(V为0.78％，VI为0.13％，VII为0.15％，VIII为1.35％)，与实施例5地塞米松高温10天有关物质(V为0.65％，VI为0.09％，VII为0.09％，VIII为1.16％)比较，均较大。说明实施例5(即地塞米松与羟丙基甲基纤维素分别灭菌的工艺)较实施例10(即原研专利工艺之一)可减少地塞米松高温杂质的产生，能提高地塞米松在高温条件下的稳定性。实施例5较实施例10工艺更优。

实施例11为地塞米松与氧化锌分别121℃、15min灭菌后再混合，实施例5为地塞米松与氧化锌混合一起121℃、15min灭菌。实施例11的地塞米松0天有关物质(V未检出，VI未检出，VII为0.11％，VIII为0.38％)，与实施例5地塞米松0天有关物质(V未检出，VI未检出，VII为0.09％，VIII为0.33％)比较，均稍大。实施例11的地塞米松高温10天有关物质(V为0.73％，VI为0.10％，VII为0.14％，VIII为1.30％)，与实施例5地塞米松高温10天有关物质(V为0.65％，VI为0.09％，VII为0.09％，VIII为1.16％)比较，均稍大。说明氧化锌与地塞米松混合一起121℃、15min灭菌比分别灭菌更能提高地塞米松在高温条件下的稳定性。实施例5较实施例11工艺更优。

实施例12为原研专利CN1158994C的另一工艺(即干热灭菌工艺)，实施例12的地塞米松0天有关物质(V为0.02％，VI为0.08％，VII为0.10％，VIII为0.45％)，与实施例5地塞米松0天有关物质(V未检出，VI未检出，VII为0.09％，VIII为0.33％)比较，均稍大。实施例12的地塞米松高温10天有关物质(V为0.76％，VI为0.17％，VII为0.13％，VIII为1.36％)，与实施例5地塞米松高温10天有关物质(V为0.65％，VI为0.09％，VII为0.09％，VIII为1.16％)比较，均稍大。说明实施例5工艺较实施例12工艺更优。

实施例13处方为各原辅料用量下限，实施例14为各原辅料用量上限限，实施例15处方为各原辅料优选下限，实施例16为各原辅料优选上限限。实施例13至实施例16均采取同一工艺。环丙沙星和地塞米松有关物质的0天和影响因素10天数据显示，实施例15和实施例16有关物质均小于实施例13和实施例14。

以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。

Claims (10)

1.一种含有环丙沙星和地塞米松的组合物，其特征在于，包括：

(1)环丙沙星；

(2)地塞米松；

(3)稳定剂；

(4)润湿剂；

(5)水；

其中，所述组合物的pH为4.0-4.8；

优选所述组合物包括10至40质量份的环丙沙星，1至50质量份的地塞米松，1至10质量份的稳定剂，1至10质量份的润湿剂；

更优选20-35质量份的环丙沙星，2至20质量份的地塞米松，2至6质量份的稳定剂，2至6质量份的润湿剂。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述稳定剂为氧化锌；和/或

所述润湿剂选自泰洛沙泊、聚氧乙烯(4)月桂酸酯、聚山梨酯40、聚山梨酯65、聚山梨酯85、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油和聚乙二醇-硬脂酸酯中的至少一种。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述组合物中还包括：(6)助悬剂；

优选15至60质量份的助悬剂；

更优选20至50质量份的助悬剂；

特别优选所述助悬剂选自选自羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚乙烯基吡咯烷酮中的至少一种。

4.根据权利要求1-3中任意一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物中还包括(7)渗透压调节剂、(8)抑菌剂和(9)螯合剂中的至少一种；

优选50至120质量份的渗透压调节剂，0.5至20质量份的抑菌剂，0.5至20质量份的螯合剂；

更优选60至110质量份的渗透压调节剂，1至10质量份的抑菌剂，1至10质量份的螯合剂；

特别优选所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、甘油、丙二醇和硼酸中的至少一种；所述抑菌剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸、水杨酸、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、硫柳汞或苯氧乙醇中的至少一种；所述螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸四钠、五乙酸二亚乙基胺、乙二胺四乙酸二钠钙、酒石酸、磷酸和二巯乙基甘氨酸中的至少一种。

5.一种含有如权利要求1-4中任意一项所述的组合物的液体制剂。

6.一种制备如权利要求1-4中任意一项所述的组合物或如权利要求5所述的液体制剂的方法，其特征在于，包括：

(1)将所述地塞米松与稳定剂、润湿剂和水混合均匀得到地塞米松混合液，并用pH调节剂将所述地塞米松混合液的pH调节至3.7至4.5，然后在115℃至121℃的条件下灭菌12分钟至45分钟，从而得到无菌化的地塞米松混合液；

优选将所述地塞米松混合液的pH调节至pH至3.9至4.3，然后在121℃的条件下灭菌15分钟，从而得到无菌化的地塞米松混合液。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，还包括：

(2-1)将助悬剂溶解后进行无菌化处理得到无菌化的助悬剂溶液；

(3)将所述无菌化的地塞米松混合液与和所述无菌化的助悬剂溶液混合，根据需要补加需要量的水，然后混合均匀。

8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：

进行如步骤(2-2)、(2-3)、(2-4)和(2-5)中的至少一个步骤；

并将进行的所述步骤中相应得到的所述无菌化的环丙沙星溶液、无菌化的渗透压调节剂、无菌化的抑菌剂和无菌化的螯合剂的至少一种与所述地塞米松混合液以任意顺序或者同时混合；或者

在包括步骤(2-1)和(3)的情况下，将进行的所述步骤中相应得到的所述无菌化的环丙沙星溶液、无菌化的渗透压调节剂、无菌化的抑菌剂和无菌化的螯合剂的至少一种与所述助悬剂溶液和所述地塞米松混合液以任意顺序或者同时混合；

其中，(2-2)将所述环丙沙星和水混合得到环丙沙星溶液，并用pH调节剂将所述环丙沙星溶液的pH调节至3.7至4.5，优选用pH调节剂将所述环丙沙星溶液的pH调节至3.9至4.3后，用滤菌膜过滤得到无菌化的环丙沙星溶液，

(2-3)对渗透压调节剂进行无菌化处理，从而得到无菌化的渗透压调节剂，

(2-4)对抑菌剂进行无菌化处理，从而得到无菌化的抑菌剂，

(2-5)对螯合剂进行无菌化处理，从而得到无菌化的螯合剂。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在不包括(2-2)的情况下，将所述渗透压调节剂、抑菌剂和螯合剂中的至少一种分别或以任意组合溶于水和/或者溶于所述地塞米松混合液中后，再进行无菌化处理；

在包括步骤(2-2)的情况下，将所述渗透压调节剂、抑菌剂和螯合剂中的至少一种分别或以任意组合溶于所述环丙沙星溶液中和/或者溶于所述地塞米松混合液中后，再进行无菌化处理。

10.根据权利要求8或9所述的方法，其特征在于，使用滤菌膜进行所述步骤(2-2)、(2-3)、(2-4)和(2-5)的无菌化处理。