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CN107960130A - 探针、系统、盒及其使用方法 - Google Patents

探针、系统、盒及其使用方法 Download PDF

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CN107960130A
CN107960130A CN201680020765.9A CN201680020765A CN107960130A CN 107960130 A CN107960130 A CN 107960130A CN 201680020765 A CN201680020765 A CN 201680020765A CN 107960130 A CN107960130 A CN 107960130A
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CN
China
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porous material
probe
paper
sample
capillary
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CN201680020765.9A
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欧阳证
任跃
王骁
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Purdue Research Foundation
Original Assignee
Purdue Research Foundation
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Publication date
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Abstract

本发明大体上涉及探针、系统、盒及其使用方法。在某些实施例中，本发明提供一种探针，其包括多孔材料以及耦接到该多孔材料的远端部分的中空构件。本发明提供探针，其与采用帘式气体的质谱仪且与微型质谱仪良好地对接。本发明的方面通过以下方式实现：将中空构件(例如，毛细管发射极)添加到多孔衬底(例如，纸质衬底)中而获得纸质‑毛细管喷雾器。本文中的数据显示，本发明的探针对直接质谱分析的敏感度和再现性具有显著的积极影响。根据几何结构、对毛细管发射极的处理以及样品沉积方法所产生的效应制造和表征该纸质‑毛细管装置。

Description

探针、系统、盒及其使用方法
相关申请
本申请主张2015年2月6日提交的美国临时申请序列号62/112,799以及2015年8月28日提交的美国临时申请序列号62/211,268的权益和优先权，这些临时申请中的每一个的内容以全文引用的方式并入本文中。
政府支持
本发明是在政府支持下在由美国国家卫生研究院(National InstitutesofHealth)授予的GM106016下进行。政府在本发明中享有一定权利。
技术领域
本发明大体上涉及探针、系统、盒及其使用方法。
背景技术
已开发纸质喷雾器用于对复合样品进行直接质谱分析。该直接质谱分析已实施用于在商业实验室规模的质谱仪以及微型质谱仪上进行样品分析。自其发展以来，已示出贯穿多种应用的纸质喷雾器的一组独特的优点。举例来说，易于实施纸质喷雾器。具有锐利尖端的三角形纸质衬底用作样品衬底，且沉积液体样品以形成干样品斑，例如，干血斑(DBS)。通过用溶剂打湿衬底且施加约4000V的高压来执行直接取样电离。溶剂从样品斑洗脱被分析物且在衬底的尖端处产生喷雾电离以形成用于质谱分析的被分析物离子。纸质喷雾器还适合于一次性样品盒的设计，这对于实施临床原位电离、尤其是使用质谱进行的床边(POC)分析至关重要。使用一次性样品盒的商业销售的纸质喷雾器源已被开发且用于临床应用。
然而，纸质喷雾器存在一定局限性。纸质喷雾器无法与利用帘式气体的质谱仪(例如，才思公司(Sciex)的仪器)良好地对接。纸质喷雾器在与微型质谱仪对接时同样存在问题。并且，纸质喷雾器探针的锐利尖端直接影响探针的性能，且例如模切等用于制造纸质衬底的大批量生产工艺对于由纸制成锐利尖端存在不相容问题。
发明内容
本发明提供探针，其与采用帘式气体的质谱仪且与微型质谱仪良好地对接。本发明的方面通过以下方式实现：将中空构件(例如，毛细管发射极)添加到多孔衬底(例如，纸质衬底)中而获得纸质-毛细管喷雾器。本文中的数据显示，本发明的探针对直接质谱分析的敏感度和再现性具有显著的积极影响。根据几何结构、对毛细管发射极的处理以及样品沉积方法所产生的效应来制造和表征纸质-毛细管装置。其分析性能同样由使用微型离子阱质谱仪在血液中进行样品分析(例如血样中的治疗药物的分析以及西他列汀(JANUVIA)的定量)来表征。
在某些方面中，本发明提供一种探针，其包括多孔材料以及耦接到多孔材料的远端部分的中空构件。在某些实施例中，中空构件延伸超过多孔材料的远端。众多不同类型的中空构件可与本发明的探针一起使用。示范性中空构件是毛细管。类似地，众多类型的多孔材料可与本发明的探针一起使用。示范性多孔材料是纸，例如滤纸。在某些实施例中，多孔材料包括材料的远端部分内的切口，且中空构件装配在该切口内。在某些实施例中，中空构件的远端是光滑的。
本发明的另一方面提供一种盒，其包括带有开放远端的外壳以及位于该外壳内的探针。该探针包括多孔材料以及耦接到多孔材料的远端部分且可操作地与外壳的开放远端对准的中空构件。外壳可具有众多附加特征。举例来说，外壳可包括到探针的多孔材料的开口，以使得样品可引入到探针中。外壳还可包括用于电极的耦接头，以使得电场可施加到探针。在某些实施例中，外壳包括从外壳的开放远端延伸的多个叉尖。在某些实施例中，外壳包括溶剂储罐。
本发明的另一方面提供一种系统，其包括：探针，该探针包括多孔材料以及耦接到多孔材料的远端部分的中空构件；耦接到多孔材料的电极；以及质谱仪。任何类型的质谱仪可与本发明的系统一起使用。举例来说，质谱仪可以是台式质谱仪或微型质谱仪。质谱仪可包括帘式气体。
本发明的另一方面提供用于分析样品的方法。该等方法可涉及：提供一种探针，该探针包括多孔材料以及耦接到多孔材料的远端部分的中空构件；使样品与多孔材料相接触；从探针产生从中空构件的远端排出的样品的离子；以及分析离子。该产生步骤可包括将溶剂和电场施加到探针。在某些实施例中，无需使用溶剂，且单独施加到探针的电场足以产生样品的离子。在某些实施例中，分析包括将离子引入到例如台式质谱仪或微型质谱仪等质谱仪中。本发明的方法可用来分析任何样品，例如生物样品。
附图说明
图1连环画面A-E是系统的示范性设计。
图2连环画面A-D是具有超过一个喷雾发射极的系统和/或具有三维样品衬底的系统的示范性设计。
图3是示出使用如图1连环画面B中所示出的装置以及商业TSQ质谱仪对牛血中的可卡因进行的分析的图表。
图4是示出使用如图1连环画面A中所示出的装置以及台式迷你12质谱仪对甲醇中的可卡因和维拉帕米进行的分析的图表。
图5是示出使用如图1连环画面B中所示出的装置以及台式迷你12质谱仪对牛血中的可卡因进行的分析的图表。
图6连环画面A示出使用纸质-毛细管喷雾器以用于干血斑分析的示意图。插图示出纸质-毛细管衬底的图片。制造纸质-毛细管衬底的方法。图6连环画面B示出将毛细管插入分叉纸质衬底中的侧视图。图6连环画面C示出嵌入到穿过纸质衬底中途制成的切口中的毛细管。
图7连环画面A是原始毛细管的相片。图7连环画面B是烧成的毛细管的相片。图7连环画面C-D示出各自通过在纸质衬底上沉积含有100ng/mL甲基苯丙胺的3μL牛全血而制备的干血斑的分析。图7连环画面C示出根据MS/MS转变m/z 150→91提取的离子计时图。图7连环画面D示出用原始毛细管和烧成的毛细管记录的MS/MS谱。
图8连环画面A示出使用10mm毛细管在纸质衬底上记录的离子计时图、针对牛全血中的100ng/mL维拉帕米的SRM分析m/z 455→165。图8连环画面B示出使用3mm毛细管在纸质衬底上记录的离子计时图、针对牛全血中的100ng/mL阿米替林的SRM分析m/z 278→233。每个DBS由3μL血样制备。
图9连环画面A-C是纸质衬底和纸质-毛细管装置的发射尖端的相片。图9连环画面D-F示出使用QTrap 4000对伊马替尼的MS/MS分析。图9连环画面G-I示出使用迷你12对阿米替林的MS/MS分析。至于图9连环画面D和G，1级纸质喷雾器是衬底。至于图9连环画面E和H，ET31纸质喷雾器是衬底。至于图9连环画面F和I，使用纸质-毛细管装置(3mm发射极)。MeOH中的阿米替林：50ng/mL H2O(9:1，v:v)以及MeOH中的阿米替林：20ng/mL H2O(9:1，v:v)。
图10连环画面A-B示出使用QTrap 4000记录的离子计时图，同时使用两种不同样品沉积方法进行SRM转变m/z 278→233以在血液中获得200ng/mL阿米替林。图10连环画面A示出点样样品中心，且图10连环画面B示出边缘到边缘沉积的样品。3μL血样用来制备DBS。图10连环画面C示出使用迷你12和纸质-毛细管喷雾器形成的牛全血中的西他列汀、具有m/z 408作为前驱体离子的MS/MS、所使用片段离子m/z 235的强度的校准曲线。插图示出10-500ng/mL范围内的线性。
图11连环画面A示出POC MS系统的示范性一次性分析套件。图11连环画面B示出样品盒的设计变化：从使用纸质喷雾器到纸质-毛细管喷雾器。图11连环画面C示出使用纸质-毛细管喷雾器和迷你12对血液中的Januvia(西他列汀)进行的分析。图11连环画面D-F示出用于并入IS以便于以简易操作定量的经提议方法。
具体实施方式
本发明大体上涉及用于利用喷雾电离对从具有中空主体(构件)和远端尖端的喷雾发射极负载到多孔材料上的样品进行分析的探针、盒、系统和方法。带有中空主体的喷雾发射极的一个实例是毛细管。图1到图2中示出示范性设计。例如纸等多孔材料可用作样品衬底。例如熔融硅石毛细管(i.d.49μm，i.d.150μm)等中空毛细管可与样品衬底相耦接(例如，插入到样品衬底中)。可以将萃取溶剂施加到样品衬底上，且可以将高压施加到打湿的衬底。溶剂可穿过样品衬底朝向毛细管芯吸、在已沉积样品中萃取被分析物且将其携带至毛细管中。喷雾电离可发生在喷雾发射极的远端尖端处并产生离子。可以产生离子用于质量分析。不同内径和外径的喷雾发射极可用来优化喷雾电离。喷雾发射极可由玻璃、石英、铁氟龙、金属、硅石、塑料或任何其它不导电或导电材料制成。
样品衬底可以是如图1连环画面A-E以及图2连环画面A-D中所示的任何形状。大体而言，将锐利拐角从样品衬底移除以减少从样品衬底引起喷雾，然而，样品衬底可具有拐角。样品衬底包含多孔材料。任何多孔材料，例如，聚二甲基硅氧烷(PDMS)膜、滤纸、纤维素基产品、棉、凝胶、植物组织(例如叶或种子)等，可用作衬底。
在例如欧阳(Ouyang)等人的专利(美国专利号8,859,956)中描述了示范性衬底，其中每一个的内容以全文引用的方式并入本文中。在某些实施例中，多孔材料是任何纤维素基材料。在其它实施例中，多孔材料是非金属多孔材料，例如，棉、亚麻、毛绒、合成织物或由玻璃微纤维制成的玻璃微纤维滤纸。在某些实施例中，衬底是植物组织，例如，植物、水果或蔬菜的叶、壳或皮，植物、水果或蔬菜的肉质部分，或者种子。在另外其它实施例中，多孔材料是纸。纸的优点包括：成本(纸较便宜)；其是完全商品化的且其物理和化学特性可调整；其可过滤来自液体样品的颗粒(细胞和灰尘)；其容易成形(例如，易于切割、撕开或折叠)；液体在毛细作用下在其中流动(例如，无外部泵送和/或电力供应)；和其是一次性的。在某些实施例中，探针与溶剂流保持分立(即，分离或分开)。取而代之，将样品点样到多孔材料上，或打湿多孔材料且将其用来涂抹到含有样品的表面上。
在特定实施例中，多孔材料是滤纸。示范性滤纸包括纤维素滤纸、无灰滤纸、硝化纤维纸、玻璃微纤维滤纸和聚乙烯纸。可使用具有任何孔径的滤纸。示范性孔径包括1级(1)、2级(8μιη)、595级(4-7μιη)和6级(3μιη)，孔径不仅将会影响喷雾材料内的液体输送，而且还可能会影响在尖端处的泰勒锥的形成。最优孔径将产生稳定的泰勒锥且减少液体蒸发。滤纸孔径也是过滤中的重要参数，即，纸充当线上预处理装置。孔径在低nm范围中的市售再生纤维素超滤膜被设计成用于保持小到1000Da的粒子。可商业上获得分子量截止值在1000Da到100,000Da范围内的超滤膜。
在其它实施例中，多孔材料经处理以在该多孔材料中产生微通道或增强材料特性以在本发明的探针中使用。举例来说，纸可经历图案化硅烷化工艺以在该纸上产生微通道或结构。此类工艺涉及例如将纸表面暴露于十三氟-1,1,2,2-四氢辛基-1-三氯硅烷中以导致纸硅烷化。在其它实施例中，使用软光刻工艺以在多孔材料中产生微通道或增强材料特性以用作本发明的探针。在其它实施例中，在纸中产生疏水性捕获区以预浓缩亲水性较小的化合物。
疏水区可通过使用光刻、印刷方法或等离子体处理而图案化到纸上，以界定具有200-1000μιη横向特征的亲水性通道。参见马丁尼兹(Martinez)等人(应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)2007，46，1318-1320)；马丁尼兹等人(美国国家科学协会公报(Proc.Natl Acad.Sci.USA)2008，105，19606-19611)；亚伯(Abe)等人(分析化学(Anal.Chen)2008，80，6928-6934)；布鲁兹维茨(Bruzewicz)等人(分析化学2008，80，3387-3392)；马丁尼兹等人(实验室芯片(Lab Chip)2008，8，2146-2150)；以及李(Li)等人(分析化学2008，80，9131-9134)，其中每一个的内容以全文引用的方式并入本文中。负载到此类基于纸的装置上的液体样品可通过毛细作用驱动而沿亲水性通道行进。
经改性表面的另一个应用是根据化合物与表面和与溶液的不同亲和力来对化合物进行分离或浓缩。一些化合物优选地吸收在表面上，而基质中的其它化学品更倾向于停留在水相内。通过洗涤，可去除样品基质，同时所关注的化合物保留在表面上。所关注的化合物可在较晚时间点处由其它高亲和力溶剂从表面去除。重复该工艺有助于使原始样品脱盐并且也有助于原始样品浓缩。
在某些实施例中，将化学品施加到多孔材料以改变该多孔材料的化学特性。举例来说，可施加化学品以允许具有不同化学特性的样品组分的不同滞留。另外，可施加化学品来将盐和基质作用减到最少。在其它实施例中，将酸性或碱性化合物添加到多孔材料中以调整点样后样品的pH。调整pH可尤其适用于生物流体(例如血液)的改良分析。另外，可施加化学品以允许选中的被分析物的在线化学衍生，例如将非极性化合物转化为用于高效电喷雾电离的盐。
在某些实施例中，为使多孔材料改性而施加的化学品是内标。内标可结合到材料中，且在溶剂流期间以已知速率释放，以提供用于定量分析的内标。在其它实施例中，在质谱分析之前用允许预分离和预浓缩所关注的被分析物的化学品来使多孔材料改性。
在某些实施例中，多孔材料与溶剂流，例如连续溶剂流保持分立(即，分离或分开)。取而代之，将样品从包括样品的表面点样到多孔材料上或涂抹到其上。将离散量的萃取溶剂引入到探针外壳的端口中以与衬底上的样品相互作用且从该衬底萃取一种或多种被分析物。电压源可操作地耦接到探针外壳以将电压施加到包括萃取分析物的溶剂，以便产生随后进行质量分析的分析物的离子。在不需要单独溶剂流的情况下从多孔材料/衬底中萃取样品。
将溶剂施加到多孔材料以帮助分离/萃取和电离。可使用与质谱分析相容的任何溶剂。在特定实施例中，有利溶剂将是还用于电喷雾电离的那些溶剂。
示范性溶剂包括水、甲醇、乙腈以及四氢呋喃(THF)的组合。有机物含量(甲醇、乙腈等与水的比例)、pH和挥发性盐(例如乙酸铵)可取决于待分析的样品而变化。举例来说，碱性分子(如药物伊马替尼)在较低pH下更高效地萃取和电离。不具有可电离基团但具有多个羰基的分子(如西罗莫司)在溶剂中与铵盐一起由于加合物形成而较好电离。
图1连环画面B-C示出样品衬底的两种替代设计。图1连环画面D-E示出两种示范性设计的剖视图。毛细管可插入到样品衬底中或插在两层样品衬底之间。图2连环画面A示出包括有单个平面形状的样品衬底的多个毛细管喷雾器的配置。图2连环画面B示出圆柱形衬底的配置。图2连环画面C示出锥形衬底的配置。图2连环画面D示出与多个喷雾发射极连接的样品衬底的实例。图3示出使用如图1连环画面B中所示出的装置以及商业TSQ质谱仪对牛血中的可卡因进行的分析。图4示出使用如图1连环画面A中所示出的装置以及台式迷你12质谱仪对甲醇中的可卡因和维拉帕米进行的分析。图5示出使用如图1连环画面B中所示出的装置以及台式迷你12质谱仪对牛血中的可卡因进行的分析。
在另外的实施例中，装置可包括与样品衬底一体化以便于直接取样电离的喷雾器。样品衬底可以是多孔的。喷雾器可以是中空毛细管或实心尖端。在其它方面中，流体样品也可通过毛细管效应直接从毛细管的远端获得。衬底可被打湿以充当产生喷雾电离所需的高压的导体。在其它方面中，毛细管的涂层可被去除以允许光通过，且由此允许毛细管内部的溶液中继续进行光化反应。在其它方面中，多个喷雾发射极可耦接到样品衬底。多个喷雾发射极可位于样品衬底的同一侧上或可耦接在样品衬底的不同侧上，其中一些充当喷雾器而其它操作为用于将样品、溶剂和反应剂传递至衬底的通道。在其它方面中，可覆盖或密封样品衬底以防萃取溶剂蒸发。
样品盒和套件
所提议的POC MS系统对MS应用的变革依赖于未经化学分析训练的人员(例如，护士和医生)对系统的易用性。尽管待开发的微型离子阱质谱仪是多功能的且可适用于广泛范围的应用，但特殊取样套件以及特殊用户操作界面对于使操作对终端用户而言简单来说至关重要。图11连环画面A示出示范性样品盒。该盒包括带有开放远端的外壳。本发明的探针定位在该外壳内。该探针包括多孔材料以及耦接到多孔材料的远端部分且可操作地与外壳的开放远端对准的中空构件。外壳可具有众多附加特征。举例来说，外壳可包括探针的多孔材料的开口，使得样品可引入到探针中。外壳还可包括用于电极的耦接头，使得电场可施加到探针。在某些实施例中，外壳包括从外壳的开放远端延伸的多个叉尖。在某些实施例中，外壳包括溶剂储罐。有关外壳的实例细节描述于例如PCT/US12/40513中，其内容以全文引用的方式并入本文中。
图11连环画面A中示出示范性取样套件中的部件。其具有样品盒、取样毛细管以及一小瓶溶剂。取样毛细管可用于通过毛细管效应获得受毛细管的容积很好地控制的量的生物流体样品。这种类型的毛细管在医疗水平下可采用多种容积，例如5μL、10μL、15μL(宾夕法尼亚州布鲁莫尔的杜伦孟德科学公司(Drummond Scientific Company))这特别适合于利用指刺获得血样。接着可将样品沉积到样品盒上，紧接着进行分析或使其干燥以形成用于稍后分析的干样品斑。
萃取/喷雾溶剂可提供在小瓶中，类似于用于滴眼液的那些。可通过手动简单地挤压瓶来相对一致地沉积少量溶剂。在纸质喷雾器的先前测试中，只要内标没有通过萃取/喷雾溶剂并入，就不会观察到归因于溶剂量的变化而对敏感度或定量预知产生的不利影响。用盒和毛细管来供应的瓶装溶剂的使用改进了出于制造目的制成特殊套件的灵活性。用于不同应用的溶剂，例如甲醇、乙酰基腈、乙酸乙酯及它们与其它溶剂和反应剂的组合，可借助优化的配方来产生且提供用于目标分析的最佳性能。样品盒和取样毛细管可封装在同一包装内，而瓶装溶剂可单独提供，该瓶装溶剂可与多个盒/毛细管包装一起使用。或者，可提供用于一次性使用的小溶剂套件，其可与盒和毛细管包括在同一包装中。
关于样品盒，使用具有被插入的经熔融毛细管的纸质衬底(图11连环画面B)。在先前测试中，已发现纸质喷雾器探针的尖端的锐利度以及纸质衬底的厚度对喷雾工艺的去溶剂化具有显著影响，这对于商业质谱仪的使用来说问题不大，但对于具有较少经窒息的大气压力界面的微型系统来说却是个问题。已发现对于迷你12来说，例如厚度0.18mm的惠特曼1级等薄纸提供与厚度0.5mm的惠特曼ET31相比至少高5倍的敏感度。然而，薄纸在被打湿时机械地变得柔软且并不适合于盒的组装。还认识到，制造纸质衬底的锐利尖端对于工业大批量生产工艺来说仍具挑战性。如在提取喷雾器中使用拉制锐利玻璃尖端保证了nanoESI的有效电离，但是用于萃取喷雾器的分析协议并没有纸质喷雾器那么地用户友好。
本发明的探针将玻璃喷雾尖端与纸质衬底相结合以实现原位电离。通过燃烧而剥落熔融硅石毛细管的涂层(150/50μm o.d./i.d且长度为10mm)。接着将毛细管插入到ET31衬底中而充当喷雾尖端。这种设计利用纸质喷雾器中的样品清理工艺且提高萃取喷雾器中的锐利喷雾尖端的电离效率。下文中的数据显示，得到等于1级衬底的敏感度。在使用迷你12对血样中的西他列汀(与默克股份有限公司(Merck&Co.Inc.)合作的捷诺维(JANUVIA))进行分析时，得到3ng/mL LOD和10ng/mL LOQ。
微型质谱仪
在某些实施例中，质谱仪是微型质谱仪。示范性微型质谱仪描述于例如高(Gao)等人(分析化学杂志(Z.Anal.Chem.)2006，78，5994-6002)的文章中，其内容以全文引用的方式并入本文中。与具有数千瓦功率的用于实验室规模仪器的泵送系统相比，微型质谱仪一般具有较小泵送系统，例如用于在高等人所描述的系统中的具有仅5L/min(0.3m3/hr)隔膜泵和11L/s涡轮泵的18W泵送系统。其它示范性微型质谱仪描述于例如高等人(分析化学，80:7198-7205，2008)、侯(Hou)等人(分析化学，83:1857-1861，2011)以及索科尔(Sokol)等人(国际质谱学杂志(Int.J.Mass Spectrom.)，2011，306，187-195)的文章中，其中每一个的内容均以全文引用的方式并入本文中。微型质谱仪也描述于例如以下各者中：许(Xu)等人(JALA，2010，15，433-439)；欧阳(Ouyang)等人(分析化学，2009，81，2421-2425)；欧阳等人(分析化学年鉴(Ann.Rev.Anal.Chem.)，2009，2，187-214)；桑德斯(Sanders)等人(欧洲质谱学杂志(Euro.J.Mass Spectrom.)，2009，16，11-20)；高(Gao)等人(分析化学，2006，78(17)，5994-6002)；马利根(Mulligan)等人(化学通讯(Chem.Com.)，2006，1709-1711)；以及菲科(Fico)等人(分析化学，2007，79，8076-8082))，其中每一个的内容均以全文引用的方式并入本文中。
不连续大气压界面
在某些实施例中，本发明的系统装备有非连续界面，其尤其适用于微型质谱仪。示范性不连续界面描述于例如欧阳等人(美国专利号8,304,718)中，其内容以全文引用的方式并入本文中。
定量
产品开发的主要目的是在保持强制性定性和定量性能的同时使用MS技术实现简单分析。基于原位电离和微型MS系统的先前经验，可以相信的是，内标的并入对于生产开发具有长期有益性。A/IS比率的MRM(多反应监测)测量被证明是一种用于得到实验室规模[39]和微型MS系统的高定量精度的稳定且有效的方法。然而，对于POC MS产品开发来说，用于并入IS的实验室技术和程序需要被适合于POC程序的简易方法完全代替。
在一个实施例中，在制造盒时可完成在纸质衬底上预印刷内标(IS)，因此IS在被沉积时可混合到生物流体样品中。样品体积由毛细管体积控制。在先前研究中，得到优于13％的RSD；然而，还已发现在沉积IS和生物流体样品时的不相容性对于定量结果可能产生显著不利影响。喷墨印刷可用来将已知量的IS化合物沉积在纸质衬底上的窄带内，该窄带可由待沉积的生物流体样品完全覆盖。预计这将显著提高再现性。
IS涂布的取样毛细管是另一种用于利用简易程序执行定量的方式。通过经毛细管效应用IS溶液填满毛细管且接着使溶液干燥来制备毛细管壁内的IS涂层。IS还通过毛细管效应混合到所填充的样品中。这种方法的极其显著的优点在于，由于所包含的IS溶液和生物流体样品的量始终相同，因此无需对毛细管体积进行精确控制以获得高定量一致性。这表明大批量生产的巨大简化。数据显示，针对少到1μL量的血样和尿样得到优于5％的RSD。IS涂布的毛细管可封装在充满空气或干氮的塑料袋中，且存储在房间和降低的温度中持续1至20周。
除了以上两种方法之外，用于执行直接被分析物提取的另一种方法涉及使用活塞流微提取(PCT/US 15/13649，其内容以全文引用的方式并入本文中)，接着使用盒(图11连环画面F)进行喷雾电离。这种方法具有两个潜在优点。立即萃取被分析物有助于保存由于潮湿的生物流体中的反应而不稳定的被分析物，例如血液中的肼酞嗪。并且，可与萃取一起执行IS的并入。在先前研究中，甲基苯丙胺-d8预先渗入到萃取溶剂乙酸乙酯中以便于甲基苯丙胺尿的定量。IS和被分析物两者在两个阶段期间基于同一分区系数而再分布；因此，其针对萃取溶剂测量的比率可用于对尿样中的甲基苯丙胺的原始浓度进行定量。
以引用的方式并入
贯穿本发明已经参考且引用了其它文献，例如专利、专利申请、专利公开案、期刊、书籍、论文、网络内容。所有此类文献在此以全文引用的方式并入本文中用于所有目的。
等效物
所属领域的技术人员将从本文献的完整内容显而易见对本发明的各种修改及除本文展示和描述的实施例之外的许多其它实施例，包含对在本文中引用的科学和专利文献的参考。本文中的主题含有重要信息、范例和指南，其可适于本发明在其各种实施例和其等效物中的实践。
实例
在不同商业质谱仪和本地构建的微型质谱仪上应用纸质喷雾器期间，已观察到一系列因素可能会显著影响纸质喷雾器MS分析的执行。使用例如TSQ(美国加州圣何塞赛默科技公司(Thermo Scientific))等加热毛细管观察到质谱仪的整体最佳性能。对于具有帘式气体的QTrap 4000(加拿大安大略省康科德才思公司(Sciex，Concord))，发现喷雾器由于帘式气体使纸上的溶剂变干而不太稳定且持续时间短。厚度0.5mm的惠特曼ET 31纸(英国梅德斯通惠特曼国际有限公司(Whatman International Ltd))用于商业纸质喷雾器盒中的衬底。然而，当利用迷你12质谱仪施加纸质喷雾时，发现厚度0.18mm的惠特曼1级纸提供比ET 31好得多的敏感度。衬底的厚度影响喷雾尖端的锐利度，且因此在喷雾期间更大的液滴伴随更厚的衬底而形成。利用迷你12上的不太复杂的界面、不含加热毛细管或帘式气体的不连续大气压界面(DAPI)，去溶剂化不太有效，且敏感度由于使用ET 31作为用于纸质喷雾器的衬底的MS分析而显著减小。遗憾的是，例如1级等薄纸质衬底在被打湿时变得非常柔软且因此无法用于盒中。还发现，例如模切等用于制造纸质衬底的大批量生产工艺对于由纸制成锐利尖端来说具有不相容问题。
在先前研究中，已使用提取喷雾器来达到提高的敏感度和定量精度，以便于使用迷你12分析血样中的治疗药物。将带有干血斑的纸条插入到带有用于喷雾的拉制尖端的nanoESI管中，其中将被分析物萃取到该管中的溶剂中且通过拉制尖端进行喷雾电离。提取喷雾器是利用快速样品清理、接着利用形状规则的尖端进行喷雾电离的实例。然而，用于盒设计的提取喷雾器自身的实施方式表示分析协议的复杂化。伴随解决对纸质喷雾器所观察的问题且针对微型MS系统开发具有令人满意的性能的一次性盒的意图，开发了纸质-毛细管装置(图6连环画面A)以代替用于直接取样电离的纸质衬底。已相比于原始纸质喷雾器而对简易装置进行了系统性表征。
实例1：方法
所有化学品购自西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)(美国密苏里州圣路易斯(St.Louis，MO，USA))。牛全血购自起发实验有限公司(Innovative Research)(美国密歇根州诺维(Novi，MI，USA))。用于制成纸质衬底的层析纸(1级和ET31)购自惠特曼(英国梅德斯通惠特曼国际有限公司(Whatman International Ltd))。用于纸质毛细管喷雾器的熔融硅石导管(O.D.130μm，I.D.50μm)购自莫仕股份有限公司(Molex Inc.)(美国伊利诺伊州拉萨尔(Lisle，IL，USA))。使用配备有常压界面(API)的QTrap 4000质谱仪(加拿大多伦多应用生物系统公司(Applied Biosystems，Toronto，CA))、使用帘式气体和国产微型质谱仪、带有不连续常压界面的迷你12执行MS分析。
对于纸质喷雾器，通过将纸切成底为6mm、高为10mm的三角形来制备喷雾衬底。鳄口式削波器用来在纸质喷雾期间利用施加到削波器的3.5kV直流电压固持纸质衬底。如果未指定，那么25μL和70μL溶离溶剂用于分别利用1级(厚度0.18mm)和ET31(厚度0.5mm)衬底进行纸质喷雾。为了制造纸质-毛细管装置，使用陶瓷切割器将50μm i.d.和150μm o.d.熔融硅石导管切成短片。接着将毛细管插入到ET31(厚度0.5mm)纸质衬底中，其中约3mm的长度嵌入在纸中。
实例2：使用本发明的探针的样品分析
图6连环画面A示出本发明的系统。该系统包括探针，该探针包括多孔材料和中空构件(例如，中空毛细管)。探针经由多孔材料耦接到电极，且该探针产生从中空构件排出到例如微型质谱仪等质谱仪的离子。本发明的纸质-毛细管装置可用两种不同方式制造。可使用剃刀刀片使纸质衬底从一侧裂开以便于插入毛细管(图6连环画面B)；或可在ET31纸质衬底中途形成切口，且接着可将毛细管推动和嵌入到该切口中(图6连环画面C)。在由这两种方式制成的装置之间并未观察到显著性能差异。然而，后一种方式可能更加适合于装置的大批量生产。
预计切割之后毛细管的端部具有带锐利微尖端的不规则形状，如用显微镜观察的照片(图7连环画面A)所示出。这些微尖端可导致分叉喷雾。点烟器用来使毛细管燃烧以去除聚酰胺涂层以及使每根毛细管的端部处的边缘变得光滑(图7连环画面B)。使用原始毛细管和烧成的毛细管两者制成纸质-毛细管装置，其中发射极延伸出3mm。它们用于对含有浓度为100ng/mL的甲基苯丙胺的牛全血样品进行分析。对于每次分析，将3μL血样沉积到纸质衬底上且使其干燥以形成DBS。接着施加70μL的MeOH:H2O(9:1，v:v)作为萃取/喷雾溶剂。QTrap 4000用来执行MS/MS分析，其中[M+H]+m/z 150作为前驱体离子。如图7连环画面C中所示萃取典型片段离子m/z 91的离子计时图。平均的MS/MS谱也示出于图7连环画面D-E中以用于比较。由于使用烧成的毛细管发射极而获得三倍高的信号强度。带有原始毛细管的粗糙边缘可导致分叉喷雾，从而使得喷雾流不稳定且具有较低强度。由于聚酰亚胺涂层被去除，因此毛细管的外径减小约20μm，从而同样有助于在喷雾期间产生较少液滴且最终有助于改善离子信号。
还探究了毛细管发射极延伸出衬底的影响。制成两个纸质-毛细管装置，一个带有长度为3mm的发射极且另一个带有长度为10mm的发射极。对两个纸质-毛细管装置进行比较以分析纸质衬底上的干血斑中的治疗药物化合物，每个干血斑通过沉积3μL血样而形成。将100μL的MeOH:H2O(9:1，v:v)施加在纸质衬底上以用于每次分析，且常压界面处带有帘式气体的QTrap 4000用于MS分析。图8连环画面A示出针对使用m/z 465→165SRM(单离子监测)分析100ng/mL维拉帕米记录的离子计时图，为此使用带有10mm发射极的纸质-毛细管装置。观察到连续记录的离子信号的脉冲图案。脉冲的宽度变得更宽：从喷雾的第1分钟的12s到第6分钟的20s。然而，当使用3mm发射极时不会观察到这种情况。针对使用SRM m/z 278→233分析100ng/mL阿米替林记录的示范性离子计时图示出于图8连环画面B中。以10mm发射极观察到的脉冲喷雾图案表明，发射极尖端处的溶剂的消耗超过穿过纸质衬底芯吸的溶剂的供应。发射极的较长延伸部分打破了针对直接纸质喷雾或带有s短发射极的纸质-毛细管喷雾保持的溶剂递送的平衡。还使用TSQ测试了带有10mm发射极的衬底，该衬底具有加热毛细管但在入口处不含帘式气体。出人意料地，未观察到脉冲图案，从而支持帘式气体促进的更快消耗促成了不连续喷雾的假设。
在优化衬底上的发射极之后，利用1级(厚度0.18mm，图9连环画面A)、ET 31(厚度0.5mm，图9连环画面B)以及带有3mm烧成的发射极的纸质-毛细管装置(图9连环画面C)在纸质喷雾之间进行电离效率的比较。将含有治疗药物的喷雾溶剂MeOH:H2O(9:1，v:v)沉积在衬底上且施加高压以产生喷雾电离。用于每次分析的溶剂量对于1级纸质喷雾器衬底而言是25μL，但对于ET 31纸质喷雾器衬底和纸质-毛细管装置而言是70μL，该纸质-毛细管装置还使用更厚的ET31纸作为衬底。使用QTrap 4000进行第一次比较以分析渗入到喷雾溶剂中的50ng/mL伊马替尼。MS/MS利用示出1级纸质喷雾器衬底(图9连环画面D)以及纸质-毛细管装置(图9连环画面F)的片段峰值的类似强度但强度低于ET 31纸质喷雾器衬底(图9连环画面E)50倍的前驱体离子m/z 494进行分析。针对使用迷你12(图9连环画面G-I)对20ng/mL阿米替林进行的分析观察到类似现象。利用ET 31得到的纸质喷雾器的强度远低于1级纸质喷雾器或纸质-毛细管喷雾器的强度。厚纸质衬底与毛细管发射极的组合表示良好的盒设计策略。使用ET 31作为纸质衬底，可使用比例如1级等更薄衬底更高的样品负载。然而，现在可利用毛细管发射极解决与纸的厚度有关的低电离效率。在纸质-毛细管喷雾器的系统性表征期间，注意到，针对被分析物离子监测的信号强度(不管平均强度的提高如何)都会在不同扫描之间显著波动。证明样品沉积方法对被分析物信号的稳定性具有出人意料的影响。如图10连环画面A中所示出，血样原先沉积在纸质衬底的中心处以形成DBS，正如针对纸质喷雾进行的那样。然而，扫描之间的信号波动比纸质喷雾严重得多。在图10连环画面A中示出使用QTrap 4000对牛全血中的100ng/mL阿米替林进行分析记录的示范性离子计时的图示。将100μL的MeOH:H2O(9:1，v:v)施加在纸质衬底上以便于被分析物萃取和喷雾电离。监测片段化转变m/z 278→233。相比而言，当样品以边缘-边缘带形式沉积时，被分析物信号的稳定性得以显著提高(图10连环画面B)。将萃取溶剂施加在三角形纸质衬底的底部且朝向尖端芯吸；因此，如果将所有溶剂沉积在边缘-边缘带中，那么其将被迫穿过血样。这将提高喷雾溶剂中的到达毛细管发射极的被分析物的浓度的相容性。
随着喷雾稳定性的提高，评估纸质毛细管喷雾器的定量性能以使用迷你12对血液中的西他列汀(JANUVIA)进行分析。制备牛全血中含有10、50、100、500、1000和2000ng/mL西他列汀的样品以形成校准曲线。3μL血样用于制备衬底上的每个DBS，且75μL MeOH:H2O(9:1，v:v)用作用于每次分析的提取和喷雾溶剂。执行利用质子化的离子m/z 408作为前驱体进行的MS/MS分析，且根据浓度标绘片段离子m/z 235的离子强度以形成如图10连环画面C中所示出的校准曲线。线性范围良好地涵盖西他列汀(16-200ng/mL)的治疗窗，其中实现了优于25％的RSD。
用于在POC应用中进行MS分析的最终方案将取决于直接取样装置与微型化系统的组合。适合于原位电离的一次性样品盒的发展是利用简单协议执行MS分析的有前景的方向。纸质-毛细管喷雾器不仅继承了用于简单取样和快速被分析物萃取的纸质喷雾器的特征，而且还利用了从关于传统的nanoESI的玻璃发射极喷雾的高电离效率和再现性。本研究提供一次性样品盒的未来设计的有前景的方案以便于使用含常压界面的微型MS系统分析生物流体样品。
实例3：使用本发明的探针对化合物的分析
现在参考图3，其示出使用类似于图1连环画面B中的装置以及TSQ质谱仪(美国加州圣何塞赛默科技公司(Thermo Scientific，San Jose，CA))对牛血中的50ng/mL可卡因进行的分析。厚度0.4mm的惠特曼31ET纸用来制成梯形形状的衬底。在约3mm深处将8mm熔融硅石毛细管(49μm i.d.和150μm o.d.)插入到衬底中。将5μL血样负载到纸质衬底上以形成干血斑。将30μL甲醇施加到衬底上以便于被分析物萃取和喷雾电离。施加3000V以引发喷雾。a)利用SRM转变m/z 304至182记录的经萃取离子计时图。b)前驱体m/z 304的MS/MS谱。
现在参考图4，其示出使用类似于图1连环画面A中的装置以及迷你12质谱仪对甲醇溶液中的10ng/mL可卡因和30ng/ml维拉帕米进行的分析。厚度0.4mm的惠特曼31ET纸用来制成梯形形状的衬底。在约2mm深处将8mm熔融硅石毛细管(49μm i.d.和150μm o.d.)插入到衬底中。将15μL样品负载到纸质衬底上。施加3000V以引发喷雾。施加双凹口转变(SWIFT)波形以隔离前驱体离子m/z 304和m/z 455；施加双频AC信号以针对CID激励两个前驱体。记录MS/MS谱。
现在参考图5，其示出使用类似于图1连环画面B中的装置以及迷你12质谱仪对牛血中的50ng/mL可卡因进行的分析。厚度0.4mm的惠特曼31ET纸用来制成梯形形状的衬底。在约2mm深处将8mm熔融硅石毛细管(49μm i.d.和150μm o.d.)插入到衬底中。将5μL血样负载到纸质衬底上以形成干血斑。将30μL甲醇施加到衬底上以便于被分析物萃取和喷雾电离。施加3000V以引发喷雾。图式示出前驱体m/z 304的MS/MS谱。

Claims (22)

1.一种探针，包含多孔材料以及耦接到所述多孔材料的远端部分的中空构件。
2.根据权利要求1所述的探针，其中，所述中空构件是毛细管。
3.根据权利要求1所述的探针，其中，所述多孔材料是纸。
4.根据权利要求1所述的探针，其中，所述中空构件延伸超过所述多孔材料的远端。
5.根据权利要求1所述的探针，其中，所述中空构件的远端是光滑的。
6.根据权利要求1所述的探针，其中，所述多孔材料还包含一种或多种化学品作为内标或用于在线化学衍生。
7.一种盒，包含：
带有开放远端的外壳；以及
定位在所述外壳内的探针，所述探针包含多孔材料以及耦接到所述多孔材料的远端部分且可操作地与所述外壳的所述开放远端对准的中空构件。
8.根据权利要求7所述的盒，其中，所述外壳包含到所述探针的多孔材料的开口，以使得样品可被引入到所述探针中。
9.根据权利要求8所述的盒，其中，所述外壳包含用于电极的耦接头，以使得电场可被施加到所述探针。
10.根据权利要求8所述的盒，进一步包含从所述外壳的所述开放远端延伸的多个叉尖。
11.根据权利要求10所述的盒，进一步包含溶剂储罐。
12.一种盒，包含：
外壳；以及
位于所述外壳内的探针阵列，所述探针中的每一个包含多孔材料以及耦接到所述多孔材料的远端部分的中空构件。
13.一种系统，包括：
探针，其包含多孔材料以及耦接到所述多孔材料的远端部分的中空构件；
耦接到所述多孔材料的电极；以及
质谱仪。
14.根据权利要求13所述的系统，其中，所述质谱仪是台式质谱仪或微型质谱仪。
15.根据权利要求13所述的系统，其中，所述质谱仪包含帘式气体。
16.根据权利要求13所述的系统，其中，所述中空构件是毛细管。
17.根据权利要求18所述的系统，其中，所述多孔材料是纤维素基材料。
18.一种用于分析样品的方法，所述方法包括：
提供一种探针，其包括多孔材料以及耦接到所述多孔材料的远端部分的中空构件；
使样品与所述多孔材料相接触；
从所述探针产生从所述中空构件的远端排出的所述样品的离子；以及
分析所述离子。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述产生步骤包括将溶剂和电场施加到所述探针。
20.根据权利要求18所述的方法，其中，分析包括将所述离子引入到质谱仪中。
21.根据权利要求19所述的方法，其中，所述质谱仪是台式质谱仪或微型质谱仪。
22.根据权利要求18所述的方法，其中，所述样品是生物样品。
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