CN107955052B - 炔基化16-取代-17-酮基类固醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通过使用甲硅烷基保护的锂乙炔化物处理、然后进一步脱甲硅烷基化而将16‑亚甲基‑17‑酮基类固醇乙炔基化为相应的16‑亚甲基‑17α‑乙炔基‑17β‑羟基类固醇的方法。所获得的产物可用作为制备数种制药学活性试剂的中间体，例如Nestorone®或醋酸美仑孕酮。
Description
技术领域
本发明涉及一种将16-亚甲基-17-酮基类固醇乙炔基化为相应的16-亚甲基-17α-乙炔基-17β-羟基类固醇的方法，其可用作为制备几种制药学活性剂的中间体，例如或醋酸美仑孕酮。
背景技术
用乙炔基化17-酮基类固醇来制造具有重要商业用途的17α-乙炔基-17β-羟基类固醇是本领域技术人员已知的。例如参见US 2,272,131、US 2,843,609、US 2,723,280、US3,275,666、US 3,275,666、US 2,877,240、3,470,217、US 4,041,055、US 3,927,046，在Fieser和Fieser,Reinhold Publishing Co,New York,1959,557-591以及J.Am.Chem.Soc.1956,78,2477中公开的类固醇。
用于这种反应的常用方法在于17-酮基类固醇与二钾乙炔化物反应，其可以与Δ4-3-酮基类固醇一起使用，而无须保护位置3的羰基。然而，这种方法因为这些体系的位阻而并不适用于16-亚甲基-17-酮基类固醇，其会降低反应活性并诱导不同杂质的形成。
16-亚甲基-17-酮基类固醇的乙炔基化在商业上是重要的，因为所获得的16-亚甲基-17-α-乙炔基-17-β-羟基产物为制备治疗学上有价值的化合物时的中间体，例如或醋酸美仑孕酮。
其它的金属乙炔化物、例如单镁乙炔化物和二镁乙炔化物已被用于乙炔基化16-甲基-17-酮基类固醇(US 3,704,253)的制备，尽管由于层析法提纯的需要而导致产率低(低于50％)并形成作为主要杂质的二聚物。US3,704,253中的实施例II公开了在镁乙炔化物加合至16-亚甲基-17酮基类固醇中低于30％的产率。
使用单锂乙炔化物来实现更好的结果，其可以通过将乙炔和正丁基锂在低温下反应来获得，优选在低于-70℃的稀释溶液中，其公开于Midland的J.Org.Chem.1975,40,2250。在制备乙炔基-甲醇中单锂乙炔化物的使用例如公开于Fieser&Fieser,reagentsfor Organic Chemistry Vol.1,Wiley,New York,1967,p 573。
然而，单锂乙炔化物仅通过升高温度或者浓缩溶液而容易分解成相应的二锂乙炔化物(其为不溶的并且为沉淀物)。这对于其反应活性以及在反应介质中的有效性是严重的缺点。因此，单锂乙炔化物的使用被限制在非常低的温度来维持其体系(参见US 4,055,562、US 4,567,001)。这阻止了其在更加受阻的体系中有效的应用，例如16-亚甲基衍生物。
为了防止二锂乙炔化物的形成，使用能够稳定单锂乙炔化物的络合剂(例如乙二胺)。单锂乙炔化物-乙二胺复合物为市售的。然而，复合物的形成极大地降低了其反应活性。作为结果，尽管反应性酮的乙炔化可被实现(US 4,320,236)，但是在更加空间位阻的体系中获得低产率，例如16-甲基-17-酮基类固醇(US 3,704,253；实施例4)。
该问题通过使用更多受阻胺而被部分地解决(参见US 4,614,621)，例如二异丙胺(实施例1)或三乙胺(实施例13)，其允许在-20℃至-40℃的温度下进行反应，而不分解单锂乙炔化物。然而，如果延长反应条件，那么二锂乙炔化物会以恒定的速率形成。在该文献中未提及产率或纯度数据。该美国专利公开了复合有受阻胺的单锂乙炔化物通过如下的序列在合成例如醋酸美仑孕酮中的使用：
WO 97/23498描述了与如上相类似的合成工艺，但是基于在位置18具有乙基并且在位置19没有甲基自由基的化合物(实施例4和5)：
在这种情况中，通过使用高度过量的单锂乙炔化物来实现乙炔基化，其在原位由nBuLi(7mol)并且在-70℃下气化的乙炔化物产生。反应在-40℃下进行2.5小时，获得具有中等产率(67％)的乙炔化产物。
锂(三甲基甲硅烷基)乙炔化物在17-酮基类固醇的乙炔基化中的使用在Tetrahedron 2010,66,4068-4072中公开。通过使三甲基甲硅烷基乙炔与nBuLi在-40℃下反应生成锂(三甲基甲硅烷基)乙炔化物，并且乙炔基化产物通过使用催化剂TBAF进行处理而被进一步脱甲硅烷基，获得90％的炔雌醇甲醚和左炔诺孕酮。然而，这些类固醇在位置16并未被取代，并且与相应的16-亚甲基取代的类固醇相比，具有更大的反应活性，并很少产生不期望的副产物。
总的来说，现有技术公开的用于乙炔基化16-甲基-或16-亚甲基-17-酮基类固醇的反应条件涉及提供非常差的产率的镁乙炔化物的使用(US3,275,666)，或者不稳定的锂乙炔化物的使用，其不得不通过使易燃的乙炔气体与作为BuLi的难于处理的碱在非常低的温度下(-70℃至-40℃)反应而在原位生成。现有技术中对于这种类型的16-取代基体系所记载的产率是低的或者中等的(WO 97/23498，实施例4和5)，其在某些情况中需要高度过量的锂乙炔化物。
作为结果，仍然需要研发一种用于乙炔基化受阻类固醇的方法，例如16-亚甲基-17-酮基衍生物，其克服所有或部分与现有技术已知方法相关的问题。特别地，更加有效的、更加容易的和/或工业实用性的方法将会是所期望的。
文献WO 93/15103涉及通过包括在位置9乙炔基化具有羟基或碳酸盐基团的16-甲基-17-酮基类固醇的方法来合成类固醇中间体。在这种方法中，使用锂三甲基甲硅烷基乙炔化物来替代锂乙炔化物被公开。甲硅烷基取代的化合物的使用的优点未提及。
然而，锂三取代的甲硅烷基乙炔化物在乙炔基化16-亚甲基-17-酮基类固醇中的使用在现有技术中尚未报道。发明人已经发现锂三取代的甲硅烷基乙炔化物可被有效地用于制备16-亚甲基-17-α-乙炔基-17-β-羟基化合物。此外，发明人惊讶地发现这种炔基化试剂的使用提供了用于获得16-亚甲基-17-α-乙炔基-17-β-羟基化合物的改进的方法，与现有技术中用于制备这种类型的化合物的锂乙炔化物或者其它的乙炔化试剂的使用相比。
发明概述
本发明面临的是提供一种用于乙炔基化16-亚甲基-17-酮基类固醇的改进的方法的问题。发明人已经惊讶地发现甲硅烷基保护的锂乙炔化物可被有效地用于乙炔基化位阻的16-亚甲基-17-酮基类固醇，以高产率提供相应的16-亚甲基-17-α-乙炔基-17-β-羟基化合物，同时避免使用复合物或者非工业适用的实验条件。另外，所获得的化合物以高纯度获得。
特别地，发明人已经发现例如将锂(三甲基甲硅烷基)乙炔化物添加至化合物3，随后通过甲硅烷基的裂解，以高产率(92％)和纯度产生相应的17-乙炔基产物4。未检测到乙炔基化方法中的典型杂质，例如二聚物或二乙炔基化产物。
与之相比，化合物3与镁乙炔化物的反应导致位置3中烯醇醚的部分去保护，由此获得主要杂质在位置3和17提供二乙炔基化产物。所期望的产物以低于50％的产率获得。
商用单锂乙炔化物-乙二胺复合物对这种体系显示出低反应活性，当条件被强迫的时候产生二聚物形式。
钠、钾、镁和锂乙炔化物在类似于现有技术记载的条件下的使用提供低产率的期望产物(差不多55％)，其还含有由乙炔化物和两分子类固醇的反应、并在位置3和17的二乙炔基化产物而获得的二聚杂质。位置16的双键也可以反应，产生其它的杂质。
结果，本发明的乙炔基化方法提供了比其它现有技术的乙炔化物加成方法更高的产率，基于相同的16-亚甲基取代的底物进行检测。
由此，在第一方面，本发明涉及一种用于制备16-亚甲基-17α-乙炔基-17β-羟基类固醇的方法，其包括使用通式(I)的化合物来处理16-亚甲基-17-酮基类固醇
其中，每个R分别选自取代的或者未取代的C1-C6烷基、取代或者未取代的芳基和卤素，
随后使相应的16-亚甲基-17α-甲硅烷基乙炔基-17β-羟基类固醇脱甲硅烷基化。
在另一方面，本发明涉及通式(III)的中间化合物：
其中
每个R分别选自取代的或者未取代的C1-C6烷基、取代的或者未取代的芳基和卤素；
R3选自O或-OR1，其中R1为取代的或者未取代的C1-C6烷基；并且当R3为O的时候，在C3和R3之间以及C4和C5之间为双键，并且在C3和C4之间以及C5和C6之间为单键，并且当R3为-OR1的时候，在C3和R3之间以及C4和C5之间为单键，并且在C3和C4之间以及C5和C6之间为双键；
R6选自H，取代的或未取代的C1-C6烷基，卤素和亚甲基(＝CH2)；并且当R6为亚甲基的时候，在C6和R6之间为双键并且在C5和C6之间为单键；
R9选自H和卤素，或者当C9和C11之间为双键的时候其为不存在的；
R11选自H、OH和卤素，或者当C9和C11之间为双键的时候其为不存在的；
R18选自甲基和乙基；
R19选自H和甲基；
为单键或双键。
发明详述
术语“烷基”是指直链或支链的链烷衍生物，包含1至6个(“C1-C6烷基”)、优选1至3个(“C1-C6烷基”)碳原子，并且其通过单键连接至分子的其余部分。烷基基团的示例性例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。
术语“环烷基”是指衍生自环链烷的自由基，包含3至7个(“C3-C7环烷基”)、优选3至6个(“C3-C6环烷基”)碳原子。环烷基基团的示例性例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“芳基”是指芳基基团，具有6至18个、优选6至10个、更优选6或10个碳原子，包含1、2或3个通过碳-碳键连接或相互融合的芳香环。芳基基团的示例性例子包括苯基、萘基、联苯、茚基、菲基等。
术语“卤素”是指溴、氯、碘或氟。
“杂环基”是指3至10元、优选5或6元环的稳定的环自由基，其由碳原子和1至5个、优选1至3个选自氮、氧和硫的杂原子构成，并且其可以是完全或者部分饱和的或者可以是芳香族的(“杂芳基”)。在本发明中，杂环基可以是单环、双环或三环系统，其可以包括稠环系统。杂环基的示例性例子包括例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、吡咯、吡啶、嘧啶、噻唑、噻吩、咪唑、吲哚等。
如在本技术领域中所理解的，对前述自由基存在一定程度的取代。因此，在本发明的任意基团中均存在取代。在先的基团可以在一个或多个有效位点被一个或多个取代基取代。所述的取代基包括，例如并且是非限制性地，C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、卤素、-CN、NO2、CF3、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)、-OC(O)Ri；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri分别选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂环基、杂芳基和三氟甲基。
术语“有机溶剂”包括例如环醚和非环醚(例如Et2O、iPr2O、1,4-二恶烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃)，烃溶剂(例如戊烷、己烷)，卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)，芳香族溶剂(例如甲苯)，酯类(例如EtOAc)，腈类(例如乙腈)，醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇)及其混合物。
在第一方面，本发明涉及一种用于制备16-亚甲基-17α-乙炔基-17β-羟基类固醇的方法，其包括使用通式(I)的化合物来处理16-亚甲基-17-酮基类固醇
其中，每个R分别选自任选取代的C1-C6烷基，任选取代的芳基和卤素，
随后脱甲硅烷基所获得的16-亚甲基-17α-甲硅烷基乙炔基-17β-羟基类固醇。
在将通式(I)的化合物添加至16-亚甲基-17-酮基类固醇之后，就会获得相应的16-亚甲基-17-α-甲硅烷基乙炔基-17-β-羟基类固醇。该化合物可被分离并进一步脱甲硅烷基以产生16-亚甲基-17-α-乙炔基-17-β-羟基类固醇，或者可替换地，其可以在原位被脱甲硅烷基，而无须分离中间体甲硅烷基化产物，从而以“一步”法提供16-亚甲基-17-α-乙炔基-17-β-羟基类固醇。
因此，在特定的实施方式中，在不分离相应的16-亚甲基-17-α-甲硅烷基乙炔基-17-β-羟基类固醇中间体产物的情况下进行脱甲硅烷基反应。
在另一实施方式中，相应的16-亚甲基-17-α-甲硅烷基乙炔基-17-β-羟基类固醇中间体产物在脱甲硅烷基反应之前被分离。
16-亚甲基-17-酮基类固醇与通式(I)化合物的反应优选在存在有机溶剂时进行，所述有机溶剂优选为无水有机溶剂，例如环醚或非环醚(例如Et2O、iPr2O、1,4-二恶烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃)，烃溶剂(例如戊烷、己烷)，卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)，芳香族溶剂(例如甲苯)或其混合物。优选的有机溶剂为环醚或非环醚，例如Et2O、iPr2O、1,4-二恶烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或其混合物。在特定的实施方式中，有机溶剂为四氢呋喃。在本申请中，术语无水溶剂是指包含小于500ppm水的溶剂。
在特定的实施方式中，该反应在低于30℃的温度下进行。在另一实施方式中，其在-40℃至+25℃之间的温度下进行，优选为-10℃至+5℃。
在特定的实施方式中，通式(I)的化合物的含量相对于16-亚甲基-17-酮基类固醇为1.0至5.0化学当量。优选为1.0至4.0，更优选为1.1至2.0化学当量。
在特定的实施方式中，通式(I)的化合物通过通式(I’)的化合物与锂基反应而原位形成，
其中R为如上所定义的，
所述锂基例如为n-BuLi、n-六硝基二苯胺-锂、s-BuLi、t-BuLi、LiN(i-Pr)2、LiNEt2、锂2,2,6,6-四甲基哌啶(LiTMP)或LiN(SiMe3)3(LiHMDS)。在特定的实施方式中，锂基为氨基锂基，例如LiN(i-Pr)2、LiNEt2,、锂2,2,6,6-四甲基哌啶(LiTMP)或者LiN(SiMe3)3(LiHMDS)。优选为LiHMDS。
在特定的实施方式中，通式(I’)的化合物的量相对于16-亚甲基-17-酮基类固醇为1.0至5.0化学当量。优选为1.0至4.0，更优选为1.1至2.0化学当量。
在特定的实施方式中，锂基的量相对于16-亚甲基-17-酮基类固醇为1.0至5.0化学当量。优选为1.1至4.0，更优选为1.3至2.5化学当量。
中间体16-亚甲基-17-α-甲硅烷基乙炔基-17-β-羟基类固醇的脱甲硅烷基反应可以通过现有技术已知的方法来进行(例如Green TW等,“Protective Groups in OrganicSynthesis”,第三版(1999),Ed.John Wiley&Sons)。在特定的实施方式中，甲硅烷基化使用氟盐或碱在存在水、有机溶剂或其混合物的情况下进行。有机溶剂，例如环醚或非环醚(例如Et2O、iPr2O、1,4-二恶烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃)，烃溶剂(例如戊烷、己烷)，卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)，芳香族溶剂(例如甲苯)，酯类(例如EtOAc)，腈类(例如乙腈)，醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇)或其混合物可被使用。氟盐，例如氟化吡啶、氟化钾或氟化铵(例如TBAF)；或者无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或碳酸钾可被使用。在特定的实施方式中，在存在无机碱(优选为碳酸钾)和有机溶剂(优选为甲醇)的情况下进行脱甲硅烷基反应。
在特定的实施方式中，在-60℃至+100℃的温度下进行脱甲硅烷基反应。在另一实施方式中，其在-10℃至+60℃的温度下进行，优选为10℃至35℃。
在特定的实施方式中，每个R分别选自C1-C6烷基、苯基和Cl。在其它实施方式中，每个R分别选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正己基、Ph和Cl。优选地，-SiR3选自Et3Si-、Me3Si-、iPr3Si-、nPr3Si-、nHex3Si-、tBu3Si-、Ph3Si-、Cl3Si-、MeEt2Si-、tBuMe2Si-、tBuPh2Si-、CliPr2Si-、ClMe2Si-、MePh2Si-、EtMe2Si-、EtCl2Si-、MeCl2Si-、PhMe2Si-和PhMeClSi-。更优选地，-SiR3选自Me3Si-、Et3Si-、iPr3Si-、PhMe2Si-、tBuMe2Si-和tBuPh2Si-。还更优选的是，-SiR3选自Me3Si-、iPr3Si-和PhMe2Si-。
在本发明的一种实施方式中，16-亚甲基-17-酮基类固醇为通式(II)的化合物
其中
R3选自O或-OR1，其中R1为取代的或者未取代的C1-C6烷基；并且当R3为O的时候，在C3和R3之间以及C4和C5之间为双键，并且在C3和C4之间以及C5和C6之间为单键，并且当R3为-OR1的时候，在C3和R3之间以及C4和C5之间为单键，并且在C3和C4之间以及C5和C6之间为双键；
R6选自H、取代的或未取代的C1-C6烷基、卤素和亚甲基(＝CH2)；并且当R6为亚甲基的时候，在C6和R6之间为双键并且在C5和C6之间为单键；
R9选自H和卤素，或者当C9和C11之间为双键的时候其为不存在的；
R11选自H、OH和卤素，或者当C9和C11之间为双键的时候其为不存在的；
R18选自甲基和乙基；
R19选自H和甲基；
为单键或双键。
因此，在特定的实施方式中，本发明涉及一种用于制备通式(IV)的化合物的方法
其中，R3、R6、R9、R11、R18、R19和为在这里所定义的，
其包括：
(a)使如上所定义的通式(II)的化合物与如上所定义的通式(I)的化合物反应以提供通式(III)的化合物
其中，R、R3、R6、R9、R11、R18、R19和为在这里所定义的，和
(b)所获得的通式(III)的化合物脱甲硅烷基以提供通式(IV)的化合物。
在特定的实施方式中，通式(III)的化合物在进行步骤(b)之前被分离，并且任选地被提纯。在另一实施方式中，通式(III)的化合物在原位脱甲硅烷基，而无需在先分离，从而以“一步”法来提供通式(IV)的化合物。
在特定的实施方式中，R3为OR1基团，其中R1为C1-C6烷基，优选为C1-C3烷基，更优选的是其选自甲基和乙基。
在特定的实施方式中，R6选自H、卤素、亚甲基和C1-C3烷基，更优选的是其选自H、F、亚甲基和甲基。
在特定的实施方式中，R9选自H和卤素，更优选的是其选自H和F。
在特定的实施方式中，R11选自H、OH和卤素，更优选的是其选自H和OH。
在另一实施方式中，C9和C11之间为双键，并且因此，R9和R11是不存在的。
在特定的实施方式中，R18选自甲基和乙基，更优选的是其为甲基。
在特定的实施方式中，R19选自H和甲基。
在特定的实施方式中，R3为-OR1并且在C3和R3之间、C4和C5之间以C1和C2之间为单键，并且在C3和C4之间以及C5和C6之间为双键。
在特定的实施方式中，R3为O并且在C3和R3之间、C4和C5之间以C1和C2之间为双键，并且在C3和C4之间以及C5和C6之间为单键。
在特定的实施方式中，C1和C2之间为单键。
在特定的实施方式中，通式(II)的化合物为通式(IIa)的化合物
其中，R1、R6、R9、R11、R18和R19为如上所定义的。
在通式(IIa)的化合物中，R1优选选自C1-C6烷基；R6优选选自H和甲基；R9优选为H；R11优选为H；R18优选为甲基；并且R19优选选自H和甲基。
其它优选的通式(II)的化合物如下：
其中R1为任选取代的C1-C6烷基，优选为C1-C3烷基，更优选选自甲基和乙基。
因此，在特定的实施方式中，通式(III)的化合物为通式(IIIa)或(IIIa’)的化合物
其中，R、R1、R6、R9、R11、R18和R19为如上所定义的。
通式(IIIa)和(IIIa’)的化合物的其它优选的实施方式为上述对(IIa)所定义的那些。
通式(III)的其它优选的化合物如下：
其中
R为如上所定义的，优选地，每个R分别选自C1-C6烷基和苯基，更优选地，每个R分别选自甲基、异丙基和苯基；和
R1为取代的或未取代的C1-C6烷基、优选为C1-C3烷基、更优选的是其选自甲基和乙基。
而且，在特定的实施方式中，通式(IV)的化合物为通式(IVa)或(IVa’)的化合物
其中R1、R6、R9、R11、R18和R19为如上所定义的。
通式(IVa)和(IVa’)的化合物的其它优选的实施方式为上述对(IIa)所定义的那些。
通式(IV)的其它优选的化合物如下：
其中R1为任选取代的C1-C6烷基、优选为C1-C3烷基、更优选的是其选自甲基和乙基。
通式(II)的化合物为本领域技术人员已知的或者可以通过现有技术已知的方法容易地制备(例如WO 97/23498、US 3,166,551、US 3,516,991、US 3,275,666、US 3,300,521、US 3,641,069和US 4,416,821中公开的)。
在特定的实施方式中，在位置16具有亚甲基基团(＝CH2)的通式(II)的化合物可以通过使通式(V)的化合物与二甲基或二乙基草酸酯在存在碱(例如碱金属链烷酸酯，例如甲醇钠或乙醇钠)的情况下反应，然后在存在乙酸和三乙胺的情况下利用甲醛来制备。
其中R3、R6、R9、R11、R18、R19和为如上所定义的，
在一种实施方式中，反应在-20℃至+50℃的温度下进行，优选为-10℃至+20℃，更优选为-5℃至+10℃。
通过本发明的乙炔化方法而获得的16-亚甲基-17α-乙炔基-17β-羟基类固醇可被用作制备多种制药学活性试剂的中间体，例如醋酸烯诺孕酮醇或醋酸美仑孕酮。因此，在另一方面，本发明涉及如在这里所定义的通式(III)的化合物在制备醋酸烯诺孕酮醇或醋酸美仑孕酮中的应用。
在其它方面中，本发明涉及一种用于制备醋酸烯诺孕酮醇或醋酸美仑孕酮的方法，其包括本发明的乙炔化方法。
用于将16-亚甲基-17α-乙炔基-17β-羟基类固醇转化为所述的制药学活性化合物的方法为本领域技术人员已知的。例如，通式(IV)的化合物可以通过在例如US 4,614,621和WO 97/23498中公开的方法被转化为醋酸烯诺孕酮醇和醋酸美仑孕酮。
在特定的实施方式中，通式(IVa-1)的化合物
其中R1为如在这里所定义的；
可以根据本领域技术人员已知的方法被进一步转化为例如根据在WO97/23498(实施例4-14)和US 4,614,621(实施例5-8)中公开的类似的合成步骤。
在一种实施方式中，醋酸烯诺孕酮醇和可以由通式(IVa-1)的化合物通过如下方法获得，其包括：
(a)水解烯醇醚并水合乙炔基以提供通式6的化合物
(b)使化合物6与苯基亚磺酰化试剂反应以提供通式7的化合物
(c)使化合物7与亲硫试剂反应以提供通式8的化合物(醋酸烯诺孕酮醇)
(d)乙酰化通式8的化合物以提供(9)
在特定的实施方式中，上文的步骤(a)通过在存在氧化汞(HgO)和有机溶剂(例如丙酮)的情况下，使用酸处理通式(IVa-1)的化合物来实施，所述酸优选为无机酸，例如硫酸、硝酸或盐酸。
在特定的实施方式中，上文的步骤(b)通过在存在有机溶剂(例如二氯甲烷)和碱的情况下，使用例如为PhSCl、PhSBr或PhSSPh的苯基亚磺酰化试剂处理化合物6来实施。
在特定的实施方式中，上文的步骤(c)通过在存在有机溶剂(例如醇，例如MeOH)的情况下，使用例如为三甲基亚磷酸盐、三(二甲基氨基)磷化氢、三(二乙基氨基)磷化氢、苯硫氧化物、硫化钠、哌啶或吡咯烷的亲硫试剂处理化合物7来实施。
在特定的实施方式中，醋酸烯诺孕酮醇(化合物8)可以通过在丙酮中的重结晶而被纯化。这种纯化能够以高产率和纯度获得化合物8。
在特定的实施方式中，上文的步骤(d)通过在存在有机溶剂的情况下，使用例如为乙酰酐或乙酰氯的乙酰化剂处理化合物8来实施。
在另一实施方式中，通式(IVa-2)的化合物
其中
R1为如在这里所定义的；
R6为H或Me；
可以根据本领域技术人员已知的方法而被进一步转化为醋酸美仑孕酮。例如根据在WO 97/23498(实施例4-14)和US 4,614,621(实施例3-8)中公开的类似的合成步骤。
在一种实施方式中，醋酸美仑孕酮可以由其中R6为H的通式(IVa-2)的化合物根据如下的方法获得，其包括：
-步骤(a)、(b)和(c)为如用于合成所定义的，即水解烯醇醚、水合乙炔基、使所获得的化合物与苯基亚磺酰化试剂反应并且随后与亲硫试剂反应，从而提供通式10的化合物
-使化合物10进行曼尼期反应，随后通过霍夫曼消除以在位置6形成环外双键，并乙酰化以提供化合物11
-异构化化合物11中位置6的环外双键以提供醋酸美仑孕酮(12)
在特定的实施方式中，烯醇醚的水解、乙炔基的水合、使用苯基亚磺酰化试剂和亲硫试剂的处理、以及乙酰化作用可以在如上定义的用于合成的条件下实施。
可以通过本领域技术人员已知的方法来实施Mannich反应、Hoffmann消除和环外双键的异构化，例如根据在US 2009/012321中公开的方法。
在特定的实施方式中，Mannich反应可以在存在伯胺或仲胺的情况下实施，所述伯胺或仲胺例如为N,N-二甲基苯胺、N-甲基苯胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、二乙胺、二异丙胺或N-甲基苄胺，优选为N,N-二甲基苯胺。在一种实施方式中，Mannich反应在存在原甲酸三乙酯、甲醛和N,N-二甲基苯胺的情况下实施。
在特定的实施方式中，Hoffmann消除可以在存在例如矿物酸(例如盐酸、硫酸、磷酸)或强有机酸(例如三氯乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸)的酸的情况下实施，优选为盐酸。
在特定的实施方式中，位置6的环外双键的异构化可以通过存在钯/碳(Pd/C)催化剂的情况下通过氢化作用来实施。
通式(III)的化合物
在另一方面，本发明涉及通式(III)的化合物
其中R、R3、R6、R9、R11、R18、R19和为如在这里所定义的。
在特定的实施方式中，通式(III)的化合物为通式(IIIa)或(IIIa’)的化合物
其中R、R1、R6、R9、R11、R18和R19为如上所定义的。
在另一实施方式中，通式(III)的化合物选自如下：
其中
R为如上所定义的，优选地，每个R分别选自C1-C6烷基和苯基。更优选地，每个R分别选自甲基、异丙基和苯基。在其它实施方式中，-SiR3选自Me3Si-、iPr3Si-、PhMe2Si-；和
R1为任选取代的C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，更优选的是其选自甲基和乙基。
在其它实施方式中，通式(III)的化合物选自如下：
其中
R1优选为C1-C3烷基，更优选的是其选自甲基和乙基。
以下实施例描述了本发明并且不应当被认为是对本发明的限定。
具体实施例
实施例1.3-乙氧基-16-亚甲基-18-甲基-19-雄甾(norandrosta)-3，5-二烯-17-
酮(3)的合成
烯醇醚(2)通过使19-去甲雄烯二酮(1)与原甲酸三甲酯在THF中在酸催化剂条件下的反应来制备。分离化合物(2)，但是在下一个步骤中直接使用。
化合物(3)通过使用草酸二乙酯和碱处理烯醇醚(2)而获得。用甲醇钠和乙醇钠作为碱，反应约1个小时。然后，将乙酸、甲醇和三乙胺以及甲醛水溶液添加至该反应混合物中。在0℃下进行反应并进行约2小时(WO97/23498公开了这种反应优选在0℃下实施，然而，已经观察到反应在更低的温度下实施，例如0℃，提供了具有更少杂质的期望产物)。随后，添加水并且在真空下蒸发溶剂。过滤所获得的固体，用水进行洗涤并干燥，其任选地可以通过在MeOH/H2O 6/1混合物中的重结晶来纯化，获得产率为80％的化合物(3)。
化合物(3)，16-亚甲基-norAD为现有技术已知的市售产物并在US3,275,666和US3,300,521中公开。
实施例2.3-乙氧基-16-亚甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-19-雄甾-3，5-二
烯(4)的合成
将24.5mL的THF在惰性气氛下添加至圆底烧瓶并冷却至-5℃/-10℃。随后，添加三甲基甲硅烷基乙炔(1.6化学当量)，然后滴加1.3M的HMDSLi(1.8化学当量)。
混合物在-5℃/-10℃下搅拌30分钟。随后，在相同的温度下添加化合物3(9.74g)的THF溶液(39mL)。当反应完成时，添加49mL的甲醇和溶解在13.5mL的水中的2.14g的碳酸钾(0.5化学当量)。将温度升高至20～25℃，直至反应完成。添加29mL的水，并且在真空下蒸馏溶剂。过滤所获得的固体，用20mL的水洗涤并在50℃下干燥，获得产率为92％的化合物4。
实施例3.16-亚甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-19-雄甾-4-烯-3-酮(6)的 合成
化合物(5)通过使用硫酸溶液和HgO的水溶液处理化合物(4)的丙酮溶液而获得。中间体(5)通过烯醇醚的水解而形成，并且无需分离，其在65℃下保持1小时通过乙炔基的水合而获得甲基酮。当反应完成时，去除汞盐。使用氨中和反应混合物，添加水并且在真空下蒸发丙酮。利用CH2Cl2萃取混合物，利用乙酸和Zn处理以去除汞残留物。
化合物(6)以高纯的分离(大于99％，HPLC)，从而不再需要进一步的提纯。
实施例4.16-苯基亚磺酰基亚甲基-18-甲基-19-去甲孕甾(norpregna)-4,16-二
烯(7)的合成
将苯基亚磺酰氯(1.6化学当量)的CH2Cl2溶液添加至化合物(6)。反应在-20℃±5℃的温度下进行，并且采用催化剂DMAP(0.2化学当量)和Et3N(3化学当量)。当反应完成时，利用MeOH去除过量的PhSCl并进一步添加HCl 10％。缓慢倒出混合物，用NaHCO3洗涤以去除酸残留物，并且通过蒸馏使用甲醇替代溶剂。
实施例5.16-亚甲基-17α-羟基-18-甲基-19-去甲孕甾(norpregna)-4-烯-3-酮
(8)的合成
反应在存在亚磷酸三甲酯(4化学当量)和Et3N(0.6化学当量)的情况下进行，并且MeOH作为溶剂，以8L/Kg化合物(7)的最优化比值在65℃下反应14小时。当反应完成时，其被冷却至10℃并且醋酸烯诺孕酮醇(8)作为白色固体被沉淀。添加HCl 10％，中和并且在真空下去除甲醇。利用CH2Cl2萃取混合物，去除溶剂并且添加丙酮以通过结晶纯化化合物(8)。
实施例6.与三甲基甲硅烷基乙炔的乙炔化反应以及甲硅烷基乙炔基中间体的分
离
将67.5mL的HMDSLi 1.3M的THF溶液在-10℃下在惰性气氛下逐滴添加至11.4mL的三甲基甲硅烷基乙炔(80mmol)和37.5mL的无水THF溶液中。将所获得的混合物搅拌30分钟以形成阴离子。随后，添加化合物3(15g,48mmol)的无水THF溶液(60mL)。当反应完成时(约30分钟)，添加90mL的氯化铵水溶液12％，并且分离相。从有机相中蒸馏出溶剂直至获得残留物，产生19.5g的3-乙氧基-16-亚甲基-17α-三甲基甲硅烷基乙炔基-17β-羟基-19-雄甾-3,5-二烯作为油相(产率99％)。所获得的油相为足够纯的，从而可被直接用于接下来的反应中或者可以通过柱层析法来提纯。
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ0.75(3H,s,H18)；0.11(9H,(Si-(CH3 ))；1.25(3H,m,(CH2-CH3 ))；3.71(2H,m,(CH2 -CH3))；5.16(1H,s,H4)；5.25(1H,s,H6)；5.01-5.32(2H,s,环外CH2 )。
13C NMR(100MHz；CDCl3):δ0.02(Si-(CH3 ))；12.6(CH3,C18)；14.6(CH2-CH3 )；26.5；27.2；28.9；30.3；31.0；32.1；37.1；41.5；43.8；47.2；47.1；62.2(CH2 -CH3)；67.8(C,C21)；80.8(C,C17)；90.2(C,C20)；99.7(CH,C4)；109.1(CH2,环外)；117.3(CH2,C6)；136.2(C,C5)；154.1(C,C3)；156.9(C,C16)。
实施例7.与三异丙基甲硅烷基乙炔的乙炔化反应以及甲硅烷基乙炔基中间体的
分离
将4.5mL的HMDSLi 1.3M的THF溶液在-5℃下在惰性气氛下逐滴添加至0.54mL的三异丙基甲硅烷基乙炔(3.64mmol)和3.0mL的无水THF溶液中。将所获得的混合物搅拌30分钟以形成阴离子。随后，添加化合物3(1g,3.2mmol)的无水THF溶液(4mL)。当反应完成时(约30分钟)，添加3mL的氯化铵水溶液12％，并且分离相。从有机相中蒸馏出溶剂直至获得油相，产生1.27g的3-乙氧基-16-亚甲基-17α-三异丙基甲硅烷基乙炔基-17β-羟基-19-雄甾-3,5-二烯作为油相(产率81％)。所获得的油相为足够纯的，从而可被直接用于接下来的反应中或者可以通过柱层析法来提纯。
1H NMR(400MHz；(CD3)2SO):δ0.64(3H,s,H18)；1.01(18H,(Si-CH(CH3 ))；1.14(3H,m,(CH2-CH3 ))；3.69(2H,m,(CH2 -CH3))；5.16(1H,s,H4)；5.22(1H,s,H6)；4.89-5.48(2H,s,环外)。
13C NMR(100MHz；(CD3)2SO):δ10.8(Si-CH(CH3 )2)；12.6(CH3,C18)；14.0(Si-CH(CH3)2)；14.4(CH2-CH3 )；26.7；25.9；28.3；29.7；30.8；31.7；36.5；40.7；43.7；46.7；46.6；61.8(CH2 -CH3)；55.9(C,C22)；79.7(C,C17)；84.3(C,C21)；99.6(CH,C4)；110.7(CH2,环外)；116.9(CH2,C6)；135.6(C,C5)；154.6(C,C3)；155.7(CH2,C16)。
实施例8.与二甲基苯基甲硅烷基乙炔的乙炔化反应以及甲硅烷基乙炔基中间体
的分离
将4.5mL的HMDSLi 1.3M的THF溶液在0℃下，在惰性气氛下逐滴添加至0.50mL的二甲基苯基甲硅烷基乙炔(3.4mmol)和3.0mL的无水THF溶液中。将所获得的混合物搅拌30分钟以形成阴离子。随后，添加化合物3(1.0g,3.2mmol)的无水THF溶液(4mL)。当反应完成时(约30分钟)，添加0.5mL的水，并且在15℃下搅拌混合物约30分钟。随后，添加3mL的氯化铵水溶液12％，并且分离相。从有机相中蒸馏出溶剂直至获得油相，产生1.49g的3-乙氧基-16-亚甲基-17α-二甲基苯基甲硅烷基乙炔基-17β-羟基-19-雄甾-3,5-二烯作为油相(产率98％)。所获得的油相为足够纯的，从而可被直接用于接下来的反应中或者可以通过柱层析法来提纯。
1H NMR(400MHz；(CD3)2SO):δ0.26(6H,s,(Si-(CH3 ))；0.64(3H,s,H18)；1.16(3H,m,(CH2-CH3 ))；3.67(2H,m,(CH2 -CH3))；5.15(1H,s,H4)；5.22(1H,s,H6)；4.91-5.17(2H,s,环外)；7.32-7.49(5H,m,Ph)。
13C NMR(100MHz；(CD3)2SO):δ0.8(Si-(CH3 ))；12.7(CH3,C18)；14.6(CH2-CH3 )；26.7；25.9；28.4；29.9；30.6；31.9；36.5；40.8；43.5；46.6；61.9(CH2 -CH3)；75.6(CH,C22)；79.1(C,C17)；86.1(C,C21)；99.8(CH,C4)；108.4(CH2,环外)；117.1(CH2,C6)；127.8-132.7(Ph)；135.6(C,C5)；154.2(C,C3)；155.7(CH2,C16)；170.4(Ph)。
实施例9.使用锂乙炔化物-乙二胺复合物的乙炔化反应(比较例)
将乙炔化物-乙二胺复合物(6g，65.2mmol，购自Aldrich)的25mL THF悬浮液在-30℃下添加至化合物3(5g,16mmol)的50mL THF溶液中。所获得的混合物在相同的温度下搅拌3小时(在此刻，5.4％未反应的原料通过HPLC而被观察到)，并且随后通过添加75mL的NH4Cl12％水溶液而被水解。该两相被分离。利用AcOEt萃取水相，结合有机相并蒸发溶剂。在AcOEt中分离产物并且进行干燥以产生1.8g的化合物4(产率33％)以及0.55％的二聚化物。
实施例10.使用乙炔基氯化镁的乙炔化反应(比较例)
将5℃的7g化合物3(22.4mmol)的35.5mL THF溶液添加至相同的温度的84mL乙炔基氯化镁(0.56M,47mmol)的THF溶液中。所获得的混合物在相同的温度下搅拌5小时，并且随后通过添加NH4Cl 12％的水溶液而被水解。该两相被分离。利用盐水洗涤有机相，并且蒸发溶剂。在丙酮中分离产物并进行干燥以产生3.73g的化合物4(产率49％)。
实施例11.使用乙炔基氯化镁和三氯化镧(LaCl3*2LiCl)的乙炔化反应(比较例)
将10mL的三氯化镧-LiCl复合物(0.6M,6mmol)溶液在5℃下，添加至5g化合物3(16mmol)的23mL THF溶液中。将混合物冷却至0℃并且添加48mL的乙炔基氯化镁(0.56M,26.9mmol)的溶液，保持温度低于10℃。当反应完成时，通过添加100mL的10％乙酸水溶液而被水解。该两相被分离。利用盐水洗涤有机相，并且蒸发溶剂。在丙酮中分离产物并进行干燥以产生2.63g的化合物4(产率48％)。
Claims (15)
1.一种用于制备通式(IV)的化合物的方法，
其中
R3选自O或-OR1，其中R1为C1-C6烷基；并且当R3为O的时候，在C3和R3之间以及C4和C5之间为双键，并且在C3和C4之间以及C5和C6之间为单键，并且当R3为-OR1的时候，在C3和R3之间以及C4和C5之间为单键，并且在C3和C4之间以及C5和C6之间为双键；
R6选自H，和C1-C6烷基；
R9选自H和卤素；
R11选自H、OH和卤素；
R18选自甲基和乙基；
R19选自H和甲基；
---为单键或双键，
该方法包括：
(a)使通式(II)的化合物
与通式(I)的化合物反应，
其中，每个R分别选自C1-C6烷基和C6-C10芳基，
从而提供通式(III)的化合物
和
(b)脱甲硅烷基化通式(III)的化合物以提供通式(IV)的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中通式(IV)的化合物为通式(IVa)或(IVa’)的化合物
其中R1、R6、R9、R11、R18和R19为根据权利要求1所定义的。
3.根据权利要求1所述的方法，其中
R3选自O或-OR1，其中R1为C1-C3烷基；并且当R3为O的时候，在C3和R3之间以及C4和C5之间为双键，并且在C3和C4之间以及C5和C6之间为单键，并且当R3为-OR1的时候，在C3和R3之间以及C4和C5之间为单键，并且在C3和C4之间以及C5和C6之间为双键；
R6选自H和甲基；
R9选自H和F；
R11选自H和OH；
R18选自甲基和乙基；
R19选自H和甲基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中通式(IV)的化合物选自
其中R1为C1-C3烷基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中每个R分别选自C1-C3烷基和苯基。
6.根据权利要求1所述的方法，其中通式(I)的化合物为锂三甲基甲硅烷基乙炔。
7.根据权利要求1所述的方法，其中脱甲硅烷基步骤(b)通过利用碳酸钾处理来进行。
8.根据权利要求1所述的方法，其中通式(I)的化合物相对于通式(II)的化合物为1.1至2.0化学当量。
9.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中乙炔化产物被进一步转化为选自由醋酸烯诺孕酮醇和醋酸美仑孕酮形成的组的化合物。
10.用于制备根据权利要求9所述的醋酸烯诺孕酮醇的方法，包括如下步骤：
(a)使用通式(I)的化合物
处理通式(IIa-1)的化合物
从而提供通式(IIIa-1)的化合物
(b)脱甲硅烷基化通式(IIIa-1)的化合物从而提供通式(IVa-1)的化合物
(c)水解烯醇醚并水合通式(IVa-1)的化合物中的乙炔基从而提供化合物6
(d)使化合物6与苯基亚磺酰化试剂反应以提供化合物7
(e)使化合物7与亲硫试剂反应以提供化合物8(醇)
11.根据权利要求10所述的方法，进一步包括乙酰基化化合物8以提供(9)
12.通式(III)的化合物：
其中
每个R分别选自C1-C6烷基和C6-C10芳基；
R3选自O或-OR1，其中R1为C1-C6烷基；并且当R3为O的时候，在C3和R3之间以及C4和C5之间为双键，并且在C3和C4之间以及C5和C6之间为单键，并且当R3为-OR1的时候，在C3和R3之间以及C4和C5之间为单键，并且在C3和C4之间以及C5和C6之间为双键；
R6选自H和C1-C6烷基；
R9选自H和卤素；
R11选自H、OH和卤素；
R18选自甲基和乙基；
R19选自H和甲基；
为单键或双键。
13.根据权利要求12所述的化合物，选自：
其中
每个R分别选自C1-C3烷基和苯基，和
R1为C1-C3烷基。
14.根据权利要求13所述的化合物，选自：
其中R1选自甲基和乙基。
15.根据权利要求12-14任一项中所定义的化合物的应用，用于制备选自由醋酸烯诺孕酮醇和醋酸美仑孕酮形成的组的化合物。
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