CN107921142A - 肠溶胶囊 - Google Patents

Abstract

在利用明胶作为胶囊皮膜的主要基材的前提下，提供一种肠溶性优异的胶囊。作为胶囊皮膜的基材含有碱处理明胶和卡拉胶。在胃内(水性)环境中，带负电(‑)的卡拉胶与带正电(+)的碱处理明胶共存，明胶的氨基(NH₄ ⁺)与卡拉胶的硫酸基(SO₃ ^‑)反应而变得不溶解。另一方面，在肠内(水性)环境中，带负电(‑)的卡拉胶与带负电(‑)的碱处理明胶共存，明胶的氨基(NH₄ ⁺)排斥卡拉胶的硫酸基(SO₃ ^‑)，因此迅速崩解和溶解。

Description

肠溶胶囊

技术领域

本发明涉及将食品、药物、准药物(quasi-drug)等作为有效成分，适于在体内释放的胶囊，尤其涉及利用在胃内不溶解、在肠内溶解并释放内容物的肠溶性的肠溶胶囊。

背景技术

明胶作为胶囊皮膜的基材具有较多优点，因此通常被广泛使用。所述优点为：通过温度变化而可逆地进行溶胶-凝胶转变；凝胶化温度为常温；造膜能力优异的同时所形成的皮膜的机械强度高；在体内容易溶解；其本身具有营养价值且在体内容易吸收等。

可是，药用胶囊如果因胃内的酸性分泌液而迅速溶解，则变成在胃内释放出药剂，从其副作用或药效的持续性等方面考虑，不优选。

从这样的观点出发，以往提出了各种肠溶胶囊。

作为一种方案，有如下的胶囊：将胶囊皮膜的表面用玉米胶蛋白(Zein)、虫胶(Shellac)、尤特奇(Eudragit)等肠溶性高分子物质进行包衣而形成三重结构。但是，很难严格地管理包衣加工时的条件，由于操作者的技术水平而使每批产品之间包衣层的厚度存在差异、各胶囊中包衣层产生不均、或者引起包衣层剥落等而对于肠溶性功能可能会产生偏差。

另一方面，作为不进行包衣工序而赋予肠溶性的胶囊皮膜的例子，可列举如专利文献1所记载的，在明胶系胶囊皮膜中配合低甲氧基果胶而得的胶囊。但是，对于低甲氧基果胶而言，在二价、一价阳离子的存在下，导致不溶解，因此在胶囊内容物中含有二价、一价阳离子的情况下，难以控制肠溶性，在制成胶囊剂时对胶囊内容物的配合原料存在限制。此外考虑了，将含有二价、一价阳离子的内容物制成胶囊剂的情况下，在肠内的崩解延迟而不被体内吸收的可能性。

现有技术文献

专利文献

专利文献1 : 日本特开2010-47548号公报

专利文献2 : 日本特开平07-145082号公报。

发明内容

发明要解决的技术问题

专利文献2中提出了如下方案：将明胶作为胶囊皮膜的主要基材，并用卡拉胶(carrageenan)，将皮膜溶液的pH值调节为5～3。如果将该手法尝试实际实施，则在皮膜溶液的阶段明胶和卡拉胶就凝集、沉淀，凝胶強度下降，因此尤其是在软胶囊或无缝胶囊的制剂时，发生内容物泄漏，或者胶囊变形，难以稳定地连续生产。

因此，本发明的目的是提供一种解决上述技术问题的新型且有用的肠溶胶囊。

解决技术问题用的手段

本发明人采用试错法(trial and error)，结果发现，作为胶囊皮膜的基材，含有碱处理明胶和卡拉胶时，不论胶囊内容物中是否含有二价、一价阳离子，皮膜都在酸性区域不溶解，在碱性区域快速溶解，进而对于碱处理明胶和卡拉胶而言，不仅可以包含在皮膜侧，而且根据其处方也可以包含在被包侧，使其包含的情况下，对被包侧也可赋予肠溶性。

基于这些见解，提出了新型且有用、还能解决上述技术问题的肠溶胶囊。

即，本发明的肠溶胶囊的特征在于，在胶囊皮膜侧或者由胶囊皮膜包覆的被包侧，含有碱处理明胶和卡拉胶作为肠溶性赋予剂。

优选的是，卡拉胶中含有λ卡拉胶。

此外，优选的是，不含除卡拉胶以外的多糖类增稠剂(polysaccharidethickener)。

发明效果

对于本发明的肠溶胶囊，如果在皮膜侧含有肠溶性赋予剂，则不受胶囊内容物中有无二价、一价阳离子的限制，都可显示出肠溶性。

具体实施方式

首先，对于对胶囊皮膜侧赋予肠溶性，在肠内皮膜溶解而释放出被包侧的胶囊内容物的典型的肠溶胶囊，在以下进行说明。

应予说明，胶囊剂的种类包括软胶囊、无缝胶囊、硬胶囊，它们各具特色，但可适用于它们的任一种。

(胶囊内容物)

以往作为明胶系胶囊的内容物利用的物质、以及以后提出的物质，可适用于明胶系胶囊的内容物的物质全部适合用作本发明的胶囊内容物。

对于胶囊内容物而言，在软胶囊或无缝胶囊的情况下，将油脂作为基材，在其中含有粉末状或液态的有效成分，这是典型的胶囊内容物；作为该油脂的例子，可列举：大豆油、橄榄油、小麦胚芽油等植物油、中链三甘油酯(MCT)、以及以蜂蜡、单酰甘油(mono-gly)为代表的在常温附近为固体的牛脂、猪脂或者可可脂等油脂类、或者它们的混合物。

作为有效成分的种类，在用途为口服药物的情况下，例如可列举支气管扩张剂、变态反应用药等药物成分；在用途为食品的情况下，例如可列举二十二碳六烯酸、各种维生素类、各种提取物粉末等功能性成分。应予说明，关于油溶性，不仅可以是易溶于油的成分，如果能保证分散性，那么也可以是难溶于油的成分。

在硬胶囊的情况下，有效成分没有分散在油脂中而直接封入的情况较多。作为该情况下的有效成分的形态，不限于上述的粉末状和液态，还考虑了凝胶状、颗粒状、片剂状、小丸(pellet)状、或将它们混合而成的形态。粉末状或颗粒状的情况下，为了使流动性等良好，可以与现有品同样地，作为赋形剂配合玉米淀粉、糊精等，或者作为润滑剂配合蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

(胶囊皮膜)

胶囊皮膜基材的第一成分为明胶，本发明中明胶占了含量的大部分，故胶囊皮膜称为明胶系。

明胶是以胶原蛋白为来源原料的物质，胶原蛋白是牛、羊、猪、鸡或鱼等的皮、骨、腱等的主要蛋白成分，以牛骨、牛皮或猪皮为原料的明胶作为工业原料容易获取，但对于来源没有特别限定。

但是，处理内容存在限定。明胶是将上述原料在经酸或碱处理后用温水进行萃取而得到的胶原蛋白的变性体，处理方式包括酸处理和碱处理，但本发明的胶囊皮膜想要使用经碱处理的明胶，在意图上不包含经酸处理的明胶。

应予说明，碱处理通常由石灰处理来进行，没有特别限定。

顺便说明，一直以来明胶被用作胶囊皮膜的基材，从价格方面考虑在市场上实际流通的明胶是经酸处理的明胶。在商品材料的记载中，几乎不会提及到明胶的处理内容，若限于“明胶”的记载，是指酸处理明胶。因此，基于常识绝不会使用碱处理明胶。

对于明胶而言，无论是酸处理还是碱处理都可维持“凝胶化能力”，是包含酸性、碱性两类氨基酸的两性电解质，对于酸处理明胶而言，由于脱酰氨基率低，因此等电点大多为接近胶原蛋白的8～9左右，而且每个分子脱酰氨基的程度也不同，因此等电点分布也较宽。相反地，对于碱处理明胶而言，由于大部分已脱酰氨基，因此多数情况下为等电点5左右，而且每个分子脱酰氨基的程度也一样，为较窄(sharp)的等电点分布。应予说明，本发明中所说的明胶的等电点是指从明胶溶液中完全除去盐类离子后所显示的pH值、即等离子点。

人类胃液的pH值通常为约1、肠液的pH值为约7。因此，在pH值低的胃液内，碱处理明胶带正电(+)。另一方面，在pH值高的肠液内，碱处理明胶带负电(-)。本发明利用在该胃内环境～肠内环境中碱处理明胶的带电变化的性质。

胶囊皮膜基材的第二成分为卡拉胶。

已知卡拉胶是具有硫酸基(SO₃ ^-基)的半乳聚糖的一种，存在于红藻类。卡拉胶由于结构区别或凝胶化特性，主要可分类为κ(Kappa)卡拉胶、ι(Iota)卡拉胶、λ(Lambda)卡拉胶这3种类，相对于2个半乳糖基分别具有1个、2个、3个硫酸基(SO₃ ^-基)。由于硫酸酯的存在，在所有pH值的液体中卡拉胶常常带负电(-)。即，即使是胃内环境～肠内环境这样的环境变化，卡拉胶也常常带负电(-)。

应予说明，关于凝胶化特性，硫酸基(SO₃ ^-基)的数量越多则凝胶化能力变得越小，因此硫酸基(SO₃ ^-)为1个的κ(Kappa)卡拉胶、硫酸基(SO₃ ^-)为2个的ι(Iota)卡拉胶具有凝胶化能力，而硫酸基(SO₃ ^-)为3个的λ(Lambda)卡拉胶不具有凝胶化能力。

本发明利用上述卡拉胶的性质，使其作为相对于主要承担皮膜基材的碱处理明胶的对方而共存。

因此，在胃内(水性)环境中，带负电(-)的卡拉胶与带正电(+)的碱处理明胶共存，明胶的氨基(NH₄ ⁺)与卡拉胶的硫酸基(SO₃ ^-)反应而变得不溶解。

另一方面，在肠内(水性)环境中，带负电(-)的卡拉胶与带负电(-)的碱处理明胶共存，明胶的氨基(NH₄ ⁺)排斥卡拉胶的硫酸基(SO₃ ^-)，因此迅速崩解和溶解。

如上述，卡拉胶具有各个种类，本发明中推荐的是，单独使用或并用λ卡拉胶。λ卡拉胶不具有凝胶化能力，因此通过抑制在制备胶囊剂时所制作的皮膜溶液的凝胶化温度的上升，从而可以保证填充适应性，同时可期待在肠内环境中提高崩解性而皮膜能够迅速溶解。并用2种以上的卡拉胶的情况下，也可利用预先混合的共混原料。

卡拉胶分别可以是纯品，也可利用含有标准物质的卡拉胶。作为标准物质，可列举选自蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、乳糖等糖类及糊精中的1种或2种以上。

关于碱处理明胶与卡拉胶的配合比，从由带电导致的皮膜的不溶解与溶解的关系考虑，相对于碱处理明胶：100质量份，优选的是卡拉胶：1～20质量份。如果在该范围内，则能够实质性获得卡拉胶的带电效果；另一方面原因是，在某种程度上抑制由多糖类增稠剂的一种即卡拉胶的配合引起的粘度上升，容易确保填充适应性。

如上述，卡拉胶是多糖类增稠剂的一种，多糖类增稠剂还包括黄原胶、半乳甘露聚糖(LBG)、果胶、海藻酸钠等。对于这些多糖类增稠剂而言，为了防止由于保管或流通中温度变化而引起胶囊皮膜附着或胶囊变形这样的目的，即为了提高耐热性、或者防止在口腔内和食道的附着、提高吞咽容易性、改善舌头触感这样的其它的目的，以往有时会添加，但是因为与皮膜溶液的粘度上升相关，尤其是在皮膜侧含有卡拉胶的情况下，自然也已达成上述目的，故优选不含除卡拉胶以外的多糖类增稠剂。

此外，作为造膜剂，除明胶之外还包括羟丙甲纤维素(HPMC)、淀粉、琼脂等非明胶系，为了不降低明胶的相对配合量，优选的是，在意图上不配合这些造膜剂。

本发明的胶囊皮膜中，除了配合碱处理明胶、卡拉胶的基材之外，还配合制备胶囊剂所必需的甘油、山梨糖醇等增塑剂、进而根据需要配合着色剂、保存剂、甜味料等。

(制备胶囊剂的方法)

对于胶囊皮膜侧，将上述胶囊皮膜基材一起溶解于水中并进行搅拌而形成均质的皮膜溶液。然后，填充并封入胶囊内容物，同时进行成形，制成胶囊剂。

胶囊剂的种类包括软胶囊、无缝胶囊、硬胶囊，尽管各具特色但均可以通过与现有明胶系胶囊同样进行处理而进行制剂。

上文中，使肠溶性赋予剂包含在皮膜侧，但不限于此，也可以使其包含在被包侧。

例如，在具有欲在胃和肠两者分别释放的有效成分的情况下，可考虑如下的胶囊剂：使欲在胃中释放的有效成分包含在皮膜侧而在胃内溶解，使欲在肠内释放的有效成分和肠溶性赋予剂一起包含在胶囊内容物侧而在肠内溶解。

应予说明，欲在胃中释放的有效成分和欲在肠内释放的有效成分不一定要不同。例如在希望维持(某种)有效成分的血中浓度的情况下，欲使有效成分在胃和肠两者释放，可以通过形成使该有效成分包含在皮膜侧和被包侧这两者中的结构，从而使有效成分在胃中没有全部释放，余量被确实地递送至肠而在肠内释放。

此外，胶囊还包括多层胶囊和单球胶囊(single sphere capsule)，这些也包含在本发明的范围内。

多层胶囊中，认为1层以上的中间层和胶囊内容物(芯或核)成为被包侧，在这些被包侧中含有肠溶性赋予剂。若形成多层胶囊，那么欲在胃中释放的有效成分不能包含在皮膜侧的情况下，可以是如下结构：使其包含在靠皮膜的中间层中，使皮膜在胃内溶解，使该中间层在胃内露出。此外，对于欲在肠内释放的有效成分，同样地，不能同时含有胶囊内容物和肠溶性赋予剂的情况下，可以是如下结构：在中间层包含肠溶性赋予剂，与其分开地在核内包含有效成分，该中间层在肠内溶解，使其内容物释放。

多层胶囊作为无缝胶囊的一种可通过常规方法形成制剂，因此可以实现如上述的多层胶囊。

单球胶囊是胶囊皮膜和胶囊内容物以同一处方构成、没有区别的胶囊。

如果仅关注欲在肠内吸收的有效成分，可与肠溶性赋予剂一起包含在胶囊皮膜中，则认为也可采用该单球胶囊的形态。

实施例

(实施例1)

以下是为了验证胶囊皮膜而实施的例子。

采用各种皮膜组成，投入85℃的水中，搅拌10分钟，从而使其溶解于水中而制作均质的皮膜溶液。

粘度是采用旋转粘度计(BROOKFIELD制VISCOMETER)得到的测定结果。

皮膜溶液的填充适应性的评价基准如下所示；

[评价基准]

◎：填充时成品率90%以上

○：填充时成品率70%以上

△：可填充

×：不可填充。

肠溶性试验是，对于如下制成了胶囊剂的产品，基于日本药典(薬局方)第16版，使用日本药典第1液(人工胃液)和日本药典第2液(人工肠液)来实施的溶出试验。

<软胶囊>

采用旋转式旋转冲压法，制造椭圆型No.6(皮膜重量：165mg、内容物重量：300mg)的MCT填充胶囊。

<无缝胶囊>

采用液中滴加法，制造长径：约6mmΦ(皮膜重量：20mg、内容物重量：100mg)的MCT填充胶囊。

<硬胶囊>

采用浸渍法，制造硬胶囊1号(空胶囊重量：约78mg)的空胶囊。然后填充玉米淀粉。

肠溶性的评价基准基于日本药典第16版如下所示；

(一液)

◎：6个胶囊120分钟全部没有崩解

○：6个胶囊中有4个或5个没有崩解、再次试验18个中有16个以上120分钟没有崩解

△：6个胶囊中有4个或5个没有崩解、再次试验18个中有2个以上崩解

×：立即开始溶出

(二液)

◎：6个胶囊在60分钟以内全部崩解

○：6个胶囊中有4个或5个崩解、再次试验18个中有16个以上在120分钟以内崩解

△：6个胶囊中有4个或5个崩解、再次试验18个中有2个以上没有崩解

×：60分钟以内没有崩解。

[表1]

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表1中记载的样品1～6(本发明)是碱处理明胶和卡拉胶共存的样品，具有适当的粘度而满足填充适应性，同时也满足作为肠溶性的适应性。

特别地，样品6(配合λ卡拉胶)的肠溶性试验(2液)结果优良，完全溶解。

此外，用于与样品6进行比较，对于样品6-A(在胶囊内容物中配合氯化钾)、样品6-B(在胶囊内容物中配合乳酸钙)也进行了试验。对于样品6-A、6-B而言，在胶囊内容物中含有二价、一价阳离子，只那些含量就使得MCT的质量比率减少，但除此之外与样品6为同样的构成。样品6-A、6-B也显示出相对于样品6不逊色的结果。由此可确认即使存在二价、一价阳离子也没有不良影响。

[表2]

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表2中记载的样品7～10(比较例)是配合了除卡拉胶以外的多糖类增稠剂的样品，无益地提高粘度而使填充适应性降低，而且无法利用明胶作为两性电解质的特性，在肠溶性试验(1液)中完全溶解。

[表3]

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表3中记载的样品11～14(本发明)是在λ卡拉胶中追加其他多糖类增稠剂的样品，由于粘度上升而填充适应性降低，在肠溶性试验中，在(1液)中有些许溶出，在(2液)中反而产生了一些溶解残留。

[表4]

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表4中记载的样品15～20(比较例)是替代碱处理明胶而配合了酸处理明胶的样品，在皮膜溶液的制作阶段，带正电(+)的酸处理明胶和带负电(-)的卡拉胶共存，明胶的氨基(NH₄ ⁺)与卡拉胶的硫酸基(SO₃ ^-)进行中和反应而发生凝集、白浊。因此，损害了明胶的凝胶化能力，填充适应性降低。此外，在肠溶性试验(2液)中几乎不溶解而残留。

[表5]

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表5中记载的样品21～30(本发明)是设定了各种λ卡拉胶的配合量的样品，如果配合量达到1.0质量份以上则显示出高水平的肠溶性。

[表6]

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表6中记载的样品31～34(本发明)是并用2种卡拉胶的样品，对于将λ卡拉胶与κ卡拉胶或ι卡拉胶并用的样品，能充分获得λ卡拉胶的配合效果，抑制在皮膜溶液阶段的粘度上升，显示出高水平的填充适应性，并且显示出高水平的肠溶性。

(实施例2)

针对以下处方的三层无缝胶囊(皮膜部-中间层-核)实施肠溶性试验。

[表7]

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[表8]

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表8中记载的样品35～36(本发明)均显示出高水平的肠溶性。

Claims (6)

1.明胶系肠溶胶囊，其特征在于，在胶囊皮膜侧或由胶囊皮膜包覆的被包侧含有碱处理明胶和卡拉胶作为肠溶性赋予剂，不含除碱处理明胶以外的明胶，并且不含与卡拉胶结合的反离子。

2.根据权利要求1所述的肠溶胶囊，其特征在于，卡拉胶包含λ卡拉胶。

3.根据权利要求2所述的肠溶胶囊，其特征在于，作为肠溶性赋予剂，不含除卡拉胶以外的多糖类增稠剂。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的肠溶胶囊，其特征在于，该肠溶胶囊是软胶囊、无缝胶囊或硬胶囊。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的肠溶胶囊，其特征在于，该肠溶胶囊是软胶囊或无缝胶囊。

6.根据权利要求4或5所述的肠溶胶囊，其特征在于，在被包侧含有碱处理明胶和卡拉胶作为肠溶性赋予剂。