CN107921023A - 用于治疗偏头痛的包含舒马曲坦的药物组合物 - Google Patents
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- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
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Abstract
本申请涉及治疗人类患者的偏头痛或丛集性头痛的方法，所述方法包括以相当于3mg舒马曲坦基本成分的量皮下施用包含舒马曲坦或其药学上可接受的盐的组合物。
Description
优先权
本申请要求于2016年1月29日提交的美国第15/011,357号专利申请和2015年8月5日提交的印度第4076/CHE/2015号专利申请的优先权，其全部公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及用于治疗人类患者的偏头痛或丛集性头痛的组合物和方法。
背景技术
偏头痛是一种常见的神经疾病，其极大地影响了生活质量并增加了工作困扰(disruption)。平均分别6％和17％男性和女性患有偏头痛。偏头痛的原因尚不确定，但可能是血管和/或神经机能障碍的结果。
舒马曲坦已经被批准用于治疗偏头痛，并且可以以各种剂型购得，例如皮下注射剂、口服片剂和鼻腔喷雾剂，并以不同的标示剂量(6-100mg)销售。舒马曲坦是5-羟色胺1型受体激动剂，其对颈动脉系统具有选择性的但非均匀的作用以缓解偏头痛。现有的解释偏头痛病因的理论认为，症状是由于局部颅内血管舒张和/或通过三叉神经系统中的神经末梢释放感觉神经肽(包括P物质和降钙素基因相关肽)而引起的。用于治疗偏头痛的舒马曲坦的治疗活性被认为是由于对颅内血管(包括动静脉吻合)和三叉神经系统的感觉神经上的5-HT 1B/1D受体的激动剂作用，其导致颅内血管收缩和促炎性神经肽释放的抑制注射标记，2012年10月)。
经批准的用于偏头痛(具有或不具有先兆(aura))的急性治疗的皮下注射产品可以以4mg/0.5mL和6mg/0.5mL的浓度作为与自动注射笔一起使用的单剂量预填充注射器(PFS)( STATdose,NDA 020080)以及作为用于SC注射的6mg/0.5mL的单剂量小瓶购得。
这些可用的皮下注射舒马曲坦产品具有中度至重度的副作用。为了降低副作用的发生率并增加患者对舒马曲坦疗法的依从性，始终存在对更新的标示剂量的舒马曲坦皮下注射产品的需求。
发明内容
本文公开的一些实施方案提供了治疗有需要的患者的偏头痛或丛集性头痛的方法，该方法包括：向患者皮下施用组合物，该组合物包含相当于3mg舒马曲坦基本成分的量的舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液和使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间的量的氯化钠；其中所述舒马曲坦和氯化钠以约0.80:1.00至约1.40:1.00的比例存在；其中所述组合物的pH约为4.2-5.3；以及其中向患者皮下施用所述组合物导致由以下血浆特征中的至少一种表征的全身性暴露：a.约35ng/ml至约57ng/ml的C最大值；b.约30ng.hr/ml至约50ng.hr/ml的AUC0-2；c.约43ng.hr/ml至约70ng.hr/ml的AUC0-无穷大。
在一些实施方案中，该方法包括测量患者的体重指数(BMI)。在一些实施方案中，与BMI大于或等于约26的患者相比，在BMI小于约26的患者中皮下施用导致的全身性暴露更大。在一些实施方案中，在BMI小于约26的患者中，皮下施用导致的全身性暴露大于等效剂量的商购的舒马曲坦所实现的全身性暴露。在一些实施方案中，商购的舒马曲坦的等效剂量(3mg)为以商标名销售的6mg舒马曲坦皮下注射剂的一半。在一些实施方案中，皮下施用在白人患者中导致的全身性暴露高于在非白人患者中导致的全身性暴露。在一些实施方案中，在BMI小于约26的患者中，皮下施用导致的C最大值大于50ng/ml。在一些实施方案中，在BMI小于约26的患者中，皮下施用导致的AUC0-2大于40ng.hr/ml。在一些实施方案中，在BMI小于约26的患者中，皮下施用导致的AUC0-无穷大大于60ng.hr/ml。
本文公开的一些实施方案提供治疗有需要的患者的偏头痛或丛集性头痛的方法，所述方法包括：测量患者的BMI；选择BMI小于约26的患者；向患者皮下施用相当于3mg舒马曲坦基本成分的量的组合物，所述组合物包含舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液的组合物和使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间的量的氯化钠；其中所述舒马曲坦和氯化钠以约0.80:1.00至约1.40:1.00的比例存在；其中所述组合物的pH约为4.2-5.3；以及其中向患者皮下施用所述组合物导致由以下血浆特征中的至少一种表征的全身性暴露：(a)约35ng/ml至约57ng/ml的C最大值；(b)约30ng.hr/ml至约50ng.hr/ml的AUC0-2；(c)约43ng.hr/ml至约70ng.hr/ml的AUC0-无穷大。
在一些实施方案中，皮下施用导致的全身性暴露大于等效剂量的商购的舒马曲坦所实现的全身性暴露。在一些实施方案中，商购的舒马曲坦的等效剂量(3mg)为以商标名销售的6mg舒马曲坦皮下注射剂的一半。
本文公开的一些实施方案提供了治疗患者的偏头痛或丛集性头痛的方法，所述方法包括：以根据患者的体重指数(BMI)的最大推荐频率向患者皮下施用组合物，该组合物包含相当于3mg舒马曲坦基本成分的量的舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液和使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间的量的氯化钠；其中所述舒马曲坦和氯化钠以约0.80:1.00至约1.40:1.00的比例存在；其中所述组合物的pH约为4.2-5.3；以及其中向患者皮下施用所述组合物导致由以下血浆特征中的至少一种表征的全身性暴露：(a)约35ng/ml至约57ng/ml的C最大值；(b)约30ng.hr/ml至约50ng.hr/ml的AUC0-2；(c)约43ng.hr/ml至约70ng.hr/ml的AUC0-无穷大。
在一些实施方案中，如果BMI小于约26，则最大推荐施用频率不超过每天四次。在一些实施方案中，如果BMI大于或等于约26，则最大推荐施用频率不超过每天四次。
本文公开的一些实施方案提供了用于治疗有需要的患者的偏头痛或丛集性头痛的组合物，所述组合物包含：相当于3mg舒马曲坦基本成分的量的舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液和使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间的量的氯化钠；其中所述舒马曲坦和氯化钠以约0.80:1.00至约1.40:1.00的比例存在；其中所述组合物的pH约为4.2-5.3；其中向患者皮下施用所述组合物；以及其中向患者皮下施用所述组合物导致由以下血浆特征中的至少一种表征的全身性暴露：(a)约35ng/ml至约57ng/ml的C最大值；(b)约30ng.hr/ml至约50ng.hr/ml的AUC0-2；(c)约43ng.hr/ml至约70ng.hr/ml的AUC0-无穷大。
本文公开的一些实施方案提供了用于治疗有需要的患者的偏头痛或丛集性头痛的组合物，所述组合物包含：相当于3mg舒马曲坦基本成分的量的舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液和使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间的量的氯化钠；其中所述舒马曲坦和氯化钠以约0.80:1.00至约1.40:1.00的比例存在；其中所述组合物的pH约为4.2-5.3；其中测量患者的BMI；其中选择BMI小于约26的患者；其中向患者皮下施用所述组合物；以及其中向患者皮下施用所述组合物导致由以下血浆特征中的至少一种表征的全身性暴露：(a)约35ng/ml至约57ng/ml的C最大值；(b)约30ng.hr/ml至约50ng.hr/ml的AUC0-2；(c)约43ng.hr/ml至约70ng.hr/ml的AUC0-无穷大。
本文公开的一些实施方案提供了用于治疗患者的偏头痛或丛集性头痛的组合物，所述组合物包含：相当于3mg舒马曲坦基本成分的量的舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液和使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间的量的氯化钠；其中所述舒马曲坦和氯化钠以约0.80:1.00至约1.40:1.00的比例存在；其中所述组合物的pH约为4.2-5.3；其中以根据患者的体重指数(BMI)的最大推荐频率向患者皮下施用所述组合物；以及其中向患者皮下施用所述组合物导致由以下血浆特征中的至少一种表征的全身性暴露：(a)约35ng/ml至约57ng/ml的C最大值；(b)约30ng.hr/ml至约50ng.hr/ml的AUC0-2；(c)约43ng.hr/ml至约70ng.hr/ml的AUC0-无穷大。
具体实施方式
定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。
如本文所使用的术语“约”是指在给定值或范围的10％以内。或者，术语“约”是指平均值的可接受标准误差内。
本文中的术语“舒马曲坦”是指舒马曲坦或其药学上可接受的盐。用于本发明的组合物中的舒马曲坦的药学上可接受的盐的量相当于3mg舒马曲坦基本成分。例如，4.2mg琥珀酸舒马曲坦盐相当于3mg舒马曲坦基本成分。
本文中的术语“偏头痛”是指具有或不具有先兆的偏头痛。
本文中的术语“治疗偏头痛”是指急性治疗具有或不具有先兆的偏头痛发作。
本文中的术语“治疗丛集性头痛”是指急性治疗具有或不具有偏头痛的丛集性头痛发作。
治疗剂或保护剂可以包含“药物”。如本文所用，“药物”是指治疗剂或诊断剂，并且包括用于疾病的预防、诊断、减轻、治疗或治愈的除食物外的任何物质。Stedman′s MedicalDictionary,25th Edition(1990)。药物可以包括以下文献中的至少一个中公开的任何物质：The Merck Index,12th Edition(1996)；Pei-Show Juo,Concise Dictionary ofBiomedicine and Molecular Biology,(1996)；U.S.Pharmacopeia Dictionary,2000Edition；和Physician′s Desk Reference,2001Edition。在一些实施方案中，治疗剂为本文所述组合物的实施方案之一。
如本文所使用的术语“包括”与“包含”、“含有”或“以...为特征”同义，是包括性的或开放式的，并且不排除其他的未列举的要素或方法步骤。
本发明的其他目的、优点和特征将由于以下说明变得显而易见。
舒马曲坦组合物
本文公开的一些实施方案提供舒马曲坦组合物，其包含相当于3mg舒马曲坦基本成分的量的舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液和使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间的量的氯化钠。在一些实施方案中，舒马曲坦和氯化钠以约0.80:1.00至约1.40:1.00的比例存在。在一些实施方案中，舒马曲坦组合物的pH为4.2-5.3。
在一些实施方案中，组合物包含相当于3mg舒马曲坦基本成分的量的舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液和使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间的量的氯化钠；其中所述舒马曲坦和氯化钠以约0.80:1.00至约1.40:1.00的比例存在，以及其中舒马曲坦组合物的总体积为约0.5ml。
在一些实施方案中，组合物包含相当于3mg舒马曲坦基本成分的量的舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液和使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间的量的氯化钠；其中所述舒马曲坦和氯化钠以约0.80:1.00至约1.40:1.00的比例存在，其中舒马曲坦组合物的pH为4.2-5.3，以及其中舒马曲坦组合物的总体积为约0.5ml。
在一些实施方案中，组合物包含相当于3mg舒马曲坦基本成分的量的舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液和使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间的量的氯化钠；其中所述舒马曲坦和氯化钠以约0.80:1.00至约1.40:1.00的比例存在，并且其中舒马曲坦组合物的pH为4.2-5.3，并且当在40±2℃和75±5％的相对湿度下储存时，在至少3个月的时期内保持稳定。
在一些实施方案中，组合物包含约0.5ml的相当于3mg舒马曲坦基本成分的量的舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液和使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间的量的氯化钠；其中所述舒马曲坦和氯化钠以约0.80:1.00至约1.40:1.00的比例存在，以及其中所述舒马曲坦组合物的pH为4.2-5.3，并且当在40±2℃和75±5％的相对湿度下储存时，在至少3个月的时期内保持稳定。
在一些实施方案中，组合物包含相当于3mg舒马曲坦基本成分的量的舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液和使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间的量的氯化钠；其中所述舒马曲坦和氯化钠以约0.80:1.00至约1.40:1.00的比例存在，以及其中所述舒马曲坦组合物的pH为4.2-5.3，并且当在30±2℃和65±5％的相对湿度下储存时，在至少12个月的时期内保持稳定。
在一些实施方案中，组合物包含约0.5ml的相当于3mg舒马曲坦基本成分的量的舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液和使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间的量的氯化钠；其中所述舒马曲坦和氯化钠以约0.80:1.00至约1.40:1.00的比例存在，以及其中所述舒马曲坦组合物的pH为4.2-5.3，并且当在30±2℃和65±5％的相对湿度下储存时，在至少12个月的时期内保持稳定。
在一些实施方案中，组合物包含相当于3mg舒马曲坦基本成分的量的舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液和使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间的量的氯化钠；其中所述舒马曲坦和氯化钠以约0.80:1.00至约1.40:1.00的比例存在，以及其中所述舒马曲坦组合物的pH为4.2-5.3，并且在40℃/75％相对湿度下在至少3个月的时期内保持稳定，或在30℃/65％相对湿度下在至少12个月的时期内保持稳定。
在一些实施方案中，组合物包含约0.5ml的相当于3mg舒马曲坦基本成分的量的舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液和使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间的量的氯化钠；其中所述舒马曲坦和氯化钠以约0.80:1.00至约1.40:1.00的比例存在，以及其中所述舒马曲坦组合物的pH为4.2-5.3，并且在40℃/75％相对湿度下在至少3个月的时期内保持稳定，或在30℃/65％相对湿度在至少12个月的时期内保持稳定。
舒马曲坦溶液可配制成多种组合物，例如作为无菌可注射组合物。可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制无菌可注射组合物，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌注射制剂也可以为在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液。可以使用的可接受的载体和溶剂包括甘露醇、水、林格氏液(Ringer’ssolution)和等渗氯化钠溶液。合适的载体和其他药物组合物组分通常为无菌的。
治疗偏头痛或丛集性头痛的方法
本文公开的一些实施方案提供了在有需要的患者中治疗偏头痛或丛集性头痛的方法，所述方法包括：向患者皮下施用组合物，所述组合物包含相当于3mg舒马曲坦基本成分的量的舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液和使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间的量的氯化钠。
为了实践本文公开的方法，可以调节舒马曲坦组合物以使其具有适于皮下施用的pH值，例如约4.2-5.3的pH。舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液和氯化钠可以以任何合适的比例存在于组合物中，例如约0.80:1.00至约1.40:1.00。
商购的舒马曲坦皮下注射剂可以为由葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)以商标名销售的6mg舒马曲坦皮下注射剂或其仿制品。商购的舒马曲坦皮下注射剂还可包括由葛兰素史克公司以商标名销售的4mg舒马曲坦皮下注射剂或其通用形式。
本文所公开的舒马曲坦组合物在患者中的皮下施用可导致的全身性暴露等于或大于等效剂量(3mg)的商购的舒马曲坦(例如以商标名销售的6mg舒马曲坦皮下注射剂的一半)所实现的全身性暴露。例如，本文所公开的舒马曲坦组合物在患者中的皮下施用可导致的全身性暴露(例如C最大值、AUC0-t、AUC0-2或AUC0-无穷大)等于或大于等效剂量商购的舒马曲坦所实现的全身性暴露。在一些实施方案中，本文所公开的舒马曲坦组合物在患者中的皮下施用可导致的全身性暴露(例如C最大值、AUC0-t、AUC0-2或AUC0-无穷大)高于等效剂量商购的舒马曲坦所实现的全身性暴露。在一些实施方案中，本文所公开的舒马曲坦组合物在患者中的皮下施用可导致的全身性暴露(例如C最大值、AUC0-t、AUC0-2或AUC0-无穷大)与较高剂量(例如4mg)的商购的舒马曲坦所实现的全身性暴露大致相同。
在一些实施方案中，公开了治疗有需要的患者的偏头痛或丛集性头痛的方法。该方法包括向患者皮下施用组合物，该组合物包含相当于3mg舒马曲坦基本成分的量的舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液和使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间的量的氯化钠。舒马曲坦和氯化钠以约0.80:1.00至约1.40:1.00的比例存在。组合物的pH约为4.2-5.3。向患者皮下施用所述组合物导致由以下血浆特征中的至少一种表征的全身性暴露：约35ng/ml至约57ng/ml的C最大值；约30ng.hr/ml至约50ng.hr/ml的AUC0-2；约41ng.hr/ml至约68ng.hr/ml的AUC0-t；约43ng.hr/ml至约70ng.hr/ml的AUC0-无穷大。
在一些实施方案中，向患者皮下施用所述组合物导致全身性暴露，所述全身性暴露在C最大值、AUC0-t、AUC0-无穷大和AUC0-t的相对平均值的90％置信区间(CI)，而C最大值、AUC0-t、AUC0-无穷大和AUC0-t的相对平均值在0.25ml商购的6mg/0.5ml舒马曲坦皮下注射剂的80.00％-125.00％之内。
在一些实施方案中，舒马曲坦组合物的皮下施用可导致某些患者的全身性暴露显著高于其他患者。例如，在一些实施方案中，在白人患者中皮下施用导致的全身性暴露显著高于非白人患者。
体重指数(BMI)对全身性暴露的影响
不受理论的束缚，目前公开的方法导致的全身性暴露与正在治疗的患者的BMI相互关联。例如，与具有较高BMI的患者相比，在BMI较低的患者中舒马曲坦组合物的皮下施用导致的全身性暴露更大。在一些实施方案中，与BMI大于或等于约26的患者相比，在BMI小于约26的患者中皮下施用导致的全身性暴露更大。BMI小于约26的患者的全身性暴露与BMI大于或等于约26的患者的全身性暴露之间的差异可能是统计学上显著的。
因此，在一些实施方案中，本文公开的方法可以包括测量患者的BMI。BMI定义为身体质量除以身高的平方，并且通常以单位kg/m2表示，所述单位来自于以千克为单位的质量和以米为单位的身高。
可以理解的是，可以以多种方式使用全身性暴露与患者的BMI之间的相关性，以优化本文公开的舒马曲坦组合物的有效性和/或最小化其副作用。例如，可以利用患者的BMI来选择可实现更高全身性暴露的患者，并因此更有效地使用本文公开的舒马曲坦组合物。患者的BMI也可用于选择这样的患者：其使用本文公开的3mg舒马曲坦组合物可实现与使用较高剂量(例如4mg或6mg)的商购的舒马曲坦的类似效果，因此副作用较小。或者，可以使用患者的BMI来计算本文公开的舒马曲坦组合物的最大推荐施用频率。在一些实施方案中，与具有较低BMI的患者相比，具有较高BMI的患者将被给予较高的最大推荐施用频率。
患者选择
因此，本文公开的一些实施方案提供治疗有需要的患者的偏头痛或丛集性头痛的方法，所述方法包括：测量患者的BMI；选择BMI小于约26的患者；向患者皮下施用组合物，该组合物包含相当于3mg舒马曲坦基本成分的量的舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液和使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间的量的氯化钠。
在BMI小于约26的患者中，本文所公开的舒马曲坦组合物的皮下施用可导致的全身性暴露等于或大于等效剂量(3mg)的商购的舒马曲坦(例如以商标名出售的6mg舒马曲坦皮下注射剂的一半)所实现的全身性暴露。例如，在BMI小于约26的患者中，本文公开的舒马曲坦组合物的皮下施用可导致的全身性暴露(例如C最大值、AUC0-t、AUC0-2或AUC0-无穷大)等于或大于等效剂量商购的舒马曲坦(例如以商标名出售的6mg舒马曲坦皮下注射剂的一半)所实现的全身性暴露。在一些实施方案中，在BMI小于约26的患者中，本文公开的舒马曲坦组合物的皮下施用可导致的全身性暴露(例如C最大值、AUC0-t、AUC0-2或AUC0-无穷大)高于等效剂量商购的舒马曲坦(例如以商标名出售的6mg舒马曲坦皮下注射剂的一半)所实现的全身性暴露。在一些实施方案中，在BMI大于或等于约26的患者中，本文公开的舒马曲坦组合物的皮下施用可导致的全身性暴露(例如C最大值、AUC0-t、AUC0-2或AUC0-无穷大)与较高剂量(例如4mg或6mg)的商购的舒马曲坦所实现的全身性暴露大致相同。
本文公开的一些实施方案提供治疗有需要的患者的偏头痛或丛集性头痛的方法，所述方法包括：测量患者的BMI；选择BMI大于或等于约26的患者；向患者皮下施用组合物，该组合物包含相当于3mg舒马曲坦基本成分的量的舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液和使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间的量的氯化钠。
在BMI大于或等于约26的患者中，本文所公开的舒马曲坦组合物的皮下施用可导致的全身性暴露等于或大于等效剂量(3mg)的商购的舒马曲坦(例如以商标名销售的6mg舒马曲坦皮下注射剂的一半)所实现的全身性暴露。例如，在BMI大于或等于约26的患者中，本文公开的舒马曲坦组合物的皮下施用可导致的全身性暴露(例如C最大值、AUC0-t、AUC0-2或AUC0-无穷大)等于或大于等效剂量商购的舒马曲坦(例如以商标名出售的6mg舒马曲坦皮下注射剂的一半)所实现的全身性暴露。在一些实施方案中，在BMI大于或等于约26的患者中，本文公开的舒马曲坦组合物的皮下施用可导致的全身性暴露(例如C最大值、AUC0-t、AUC0-2或AUC0-无穷大)高于等效剂量商购的舒马曲坦(例如以商标名出售的6mg舒马曲坦皮下注射剂的一半)所实现的全身性暴露。
减少副作用的方法
本文公开的一些实施方案提供了治疗有需要的患者的偏头痛或丛集性头痛的方法，所述方法包括：向患者皮下施用组合物，该组合物包含相当于3mg舒马曲坦基本成分的量的舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液和使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间的量的氯化钠；其中与商购的舒马曲坦皮下注射剂相比，副作用的发生率降低至少10％。
通常观察到的舒马曲坦的不利影响或副作用可以归类为非典型感觉，其包括刺痛感、温热感、沉重感、烧灼感、麻木感、感觉奇怪、头部紧绷感；心血管副作用，例如其包括喉咙不适、鼻腔/鼻窦不适、潮红、胸部不适、胸部紧绷，以及胸部、耳朵、鼻子和喉咙的压迫感；肌肉骨骼副作用，例如无力、颈痛/僵硬、肌痛；神经学上的副作用，例如头晕或眩晕、嗜睡或镇静；多方面的副作用，例如下巴不适和出汗等。
可以理解，副作用的发生可直接或间接地与患者的全身性暴露相关联。因此，为了减少副作用的发生，与商购的舒马曲坦相比，可能需要降低全身性暴露。例如，与使用较高剂量(例如4mg或6mg)的商购的舒马曲坦治疗的患者相比，本文公开的方法可导致在患者中较低的全身性暴露。在一些实施方案中，本文公开的方法可导致在患者中的全身性暴露比使用较高剂量(例如4mg或6mg)的商购的舒马曲坦治疗的患者的全身性暴露低10％、20％、30％、40％或50％。
本文公开的方法还可用于通过在具有低或高BMI的患者中与使用商购的舒马曲坦治疗的患者相比降低全身性暴露来降低副作用的发生率。在一些实施方案中，本文公开的方法可导致在BMI小于约26的患者中的全身性暴露比使用高剂量(例如4mg或6mg)的商购的舒马曲坦治疗的BMI小于约26的患者中的全身性暴露低10％、20％、30％、40％或50％。在一些实施方案中，本文公开的方法可导致在BMI大于或等于约26的患中的全身性暴露比使用高剂量(例如4mg或6mg)的商购的舒马曲坦治疗的BMI大于或等于约26的患者中的全身性暴露低10％、20％、30％、40％或50％。在一些实施方案中，本文公开的方法可导致在BMI大于或等于约26的患者中的全身性暴露比使用高剂量(例如4mg或6mg)的商购的舒马曲坦治疗的BMI小于约26的患者中的全身性暴露低10％、20％、30％、40％或50％。在一些实施方案中，本文公开的方法可导致在BMI小于约26的患者中的全身性暴露比使用高剂量(例如4mg或6mg)的商购的舒马曲坦治疗的BMI大于或等于约26的患者中的全身性暴露低10％、20％、30％、40％或50％。
调节施用频率的方法
本文公开的一些实施方案提供了治疗有需要的患者的偏头痛或丛集性头痛的方法，所述方法包括：以根据患者的体重指数(BMI)的最大推荐频率向患者皮下施用组合物，该组合物包含相当于3mg舒马曲坦基本成分的量的舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液和使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间的量的氯化钠。在一些实施方案中，如果BMI小于约26，则最大推荐施用频率不超过每天四次。在一些实施方案中，如果BMI大于或等于约26，则最大推荐施用频率不超过每天四次。
用于治疗药物过度使用性头痛或快速加剧的偏头痛的方法
本文公开的一些实施方案提供了治疗有需要的患者的药物过度使用性头痛或快速加剧的偏头痛的方法，所述方法包括：皮下施用组合物，该组合物包含相当于3mg舒马曲坦基本成分的量的舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液和使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间的量的氯化钠。
在上述实施方案的一些方面，该方法不需要对患者进行包括不再给予过度使用的药物在内的解毒。
制备舒马曲坦组合物的方法
本文公开的一些实施方案提供通过两步法制备本申请的包含水溶液的组合物的方法，该两步法包括以下步骤：
将氯化钠与80％(批次规格的)的注射用水混合并制备溶液；和
在步骤a的溶液中加入需要量的舒马曲坦或其药学上可接受的盐，并使用注射用水使最终体积达到100％(批次规格的)；其中该方法步骤按所述顺序进行以使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间，并使舒马曲坦的溶解度增加至少9％。
在一些实施方案中，本文公开的组合物可以通过过滤杀菌。最终杀菌可能导致本文公开的组合物的不稳定性和杂质增加。
在一些实施方案中，本文公开的组合物可以在光控条件下生产。紫外光和可见光可能导致本文公开的组合物的不稳定性和杂质增加。
在一些实施方案中，本文公开的组合物可以通过合适的装置例如自动注射器装置、预填充注射器、安瓿、小瓶、玻璃小瓶、塑料小瓶等进行分配。
在一些实施方案中，本文公开的组合物可以通过完全组装到自动注射器装置中的预填充注射器进行分配。
在一些实施方案中，可将本文公开的组合物分配在一次性自动注射器中，该一次性自动注射器含有在完全组装备用的预填充的注射器(PFS)中的相当于3.0mg舒马曲坦基本成分的量的约0.5mL琥珀酸舒马曲坦。
在一些实施方案中，本文公开的组合物可以分配在适用于容纳(containment)和施用的合适的装置中。此外，这些装置包装于合适的二次包装(即包封这些装置的材料)中。二次包装针对可能降解组合物的因素例如光和氧提供另外的屏障。一些装置也可以设计成可透过氧气和其他气体。例如，注射器、药筒(cartridge)等可具有可渗透部分以允许例如使用环氧乙烷进行杀菌程序。
在一些实施方案中，除分配装置之外，本文公开的组合物还包括二次包装。二次包装包括容纳该装置的任何容器(例如盒子、袋子、泡罩、罐、瓶子等)并被密封以防止氧气进入。二次包装由对氧分子具有非常低渗透性的材料(例如乙烯乙烯醇、铝、玻璃、聚酰胺等)制成。在某些情况下，二次包装在其中还包括脱氧剂(oxygen absorber)。脱氧剂的功能为吸收二次包装中存在的任何氧气。脱氧剂的合适材料包括铁、低分子量有机化合物例如抗坏血酸和抗坏血酸钠，以及包含树脂和催化剂的聚合物材料。脱氧剂可以设计为任何尺寸或形状，包括袋、小袋、罐、内衬、粘贴物等，以及作为二次包装或一次包装容器本身的一部分。
实施例
提供以下实施例来说明而不是限制本发明。
虽然已经通过以下实施例来说明本发明，但不应将其解释为本发明受到实施例的限制；而是，本发明包括如上所述的一般范围。在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以做出各种修改和具体化。
实施例1-2：皮下注射3mg舒马曲坦的方法
用于皮下注射3mg舒马曲坦的方法为：1)将氯化钠溶解在80％的批次所需的注射用水中；2)将琥珀酸舒马曲坦加入至步骤(1)的溶液中，并用剩余20％的注射用水定容；3)将步骤(2)的溶液混合直至全部内容物溶解；将步骤(3)的溶液过滤杀菌并分配在合适的容器/小瓶中。
表1.实施例1和2的组合物的成分
实施例3：评估实施例1的组合物的稳定性
在两个不同的条件下评估实施例1的组合物的稳定性：A)在40℃和75％RH下持续3个月；和B)在30℃和65％RH下持续12个月。结果如下表2所示。每个表格中显示了评估组合物前的持续时间。
表2.实施例1的组合物的稳定性数据
AU：在575nm处测得的吸收单位。
实施例4：实施例1的皮下施用的舒马曲坦组合物的药代动力学评估
对36名健康个体进行单中心研究以评估实施例1的皮下施用的舒马曲坦组合物的药代动力学。该研究的目的是表征皮下舒马曲坦组合物的药代动力学(PK)曲线。结果显示在下表3中。
表3.在单次皮下(SC)注射实施例1和3mg(从0.5ml的6mg注射剂中取0.25ml)之后的药代动力学参数的总结
实施例4：年龄、BMI和种族对皮下舒马曲坦的血浆浓度的影响：汇总分析
舒马曲坦的口服、鼻内(IN)和皮下(SC)注射制剂被美国食品药品监督管理局(FDA)批准并在美国销售。SC舒马曲坦比口服和IN舒马曲坦产品具有更好的疗效。通过SC给药吸收更快(SC 达到的最大观测[峰值]血浆浓度的时间[T最大值]为12分钟(5-20分钟)，明显短于口服途径的时间(2-2.5小时)和鼻腔途径的时间(60-90分钟))。因此，SC舒马曲坦的起效(10分钟)快于IN递送(30-45分钟)或口服递送(45-60分钟)。
有几个公开的舒马曲坦的药代动力学(PK)研究；然而，这些研究很少检测舒马曲坦的PK度量(即，C最大值[最大血浆浓度]、AUC[血浆浓度对时间曲线下的面积])是否受到诸如年龄、BMI或种族的协变量的影响。此外，多数研究的样本量很小。
目前在美国可以以4mg和6mg剂量形式的( STATdose，0.5ml)注射剂和作为注射溶液(注射剂，3mg/0.25ml)获得SC舒马曲坦。实施例1的组合物已经被制备成在作为即用型一次性自动注射器的单剂量、0.5mL预填充注射器中的SC注射剂。进行了两个临床药理学研究以在实施例1和之间构建PK桥。预期实施例1的功效曲线与现有的3mg舒马曲坦注射产品(6mg 剂型的一半)相同。从实施例1和几种产品的按照年龄、BMI和种族进行的针对舒马曲坦PK度量的两个药理学研究汇集数据。当目标人群和研究方法相似时，汇集(pool)来自两项PK研究的数据。这项事后分析的目的是分析协变量对舒马曲坦的全身性暴露的影响，可以深刻理解治疗结果。
方法
该方案由切萨皮克研究评论公司研究机构审查委员会(Chesapeake ResearchReview,Inc.Institutional Review Board)批准，并在Celerion Research(Tempe,AZ和Lincoln,NE)按照良好的临床实践进行研究。所有研究均使用单剂量、非盲(open-label)、随机交叉设计来确定在健康禁食的成年人中SC施用琥珀酸舒马曲坦后的相对生物利用度。每项研究包括实施例1(3mg/0.5mL)与注射剂(3mg/0.25ml或6mg/0.5ml)或 STATdose系统(4mg/0.5ml或6mg/0.5ml)。三项研究的简要说明如下。
研究002(CD-002)：该三交叉研究(3-way crossover study)将实施例1与注射剂3mg和6mg进行比较。个体被随机分配到六个治疗顺序中的一个。
研究003(CD-003)：该三交叉研究将实施例1与4mg STATdose系统和6mgSTATdose系统进行比较。个体被随机分配到六个治疗顺序中的一个。
所有研究：在每个时期，在约5秒内SC施用单剂量。药物动力学样品在给药前和给药后0.083、0.167、0.25、0.333、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10和12小时获得。个体从第一次剂量前8小时至最终剂量之后的最后一个样品期间被禁闭。剂量相隔至少2天。
使用本领域已知的技术来确定舒马曲坦的血浆浓度(Cp)。使用WinNonlin版本6.3(Certara,Cary,NC)或SAS版本9.3(SAS Institute,Cary,NC)的非房室模型方法测定每个给药时段(session)的药物动力学参数。确定以下参数：
1.C最大值：最大测量Cp，通过检查数据确定。
2.AUC0-2：从给药的时间到2小时样品的Cp对时间曲线下的面积。
3.AUC0-无穷大：从给药的时间外推至无穷的浓度-时间曲线下的面积。AUC0-无穷大计算为AUC0-t(其中t是最后测得的非零浓度)加上最后可测量的Cp与消除速率常数之比。通过线性梯形法计算AUC。
绘制图形以检查AUC0-2、AUC0-无穷大和C最大值中的每一个与以下协变量之间的关系：体重(kg)、BMI(kg/m2)、年龄(岁)、性别和种族(被分类为白人、黑人或其他[将列为“多重”种族的两个个体表示为“其他”])。对于连续的协变量，每个度量和协变量之间的关系通过线性回归(显示的P和r值)和平滑进行评估。此外，鉴定每个协变量的值，并确定了协变量以下和以上的个体的度量值；报告这些值的比例。对于绝对协变量，鉴定每组的平均值；通过t检验进行组间比较。确定女性/男性和非白人/白人的比值。
结果
个体倾向。表4总结了人口统计学特征。所有个体均健康且没有使用烟草。实施例1的时段总数为96，Imitrex注射剂3mg的时段总数为35； STATdose 4mg的时段总数为36； STATdose 6mg的时段总数为68。
表4.三项研究中个体的人口统计学特征。性别的值为计数；其他度量的值为平均值(范围)。
BMI的影响：对于大多数治疗组，BMI增加与所有三个度量的暴露减少相关(对于每个度量内的每个治疗组，P<0.05[线性回归])；例外的是Imitrex 3mg的AUC0-无穷大(P＝0.052)和4mg的C最大值(P＝0.061)。矮壮个体(BMI>26.33)的AUC0-2为精瘦个体(BMI:26.33)的该值的0.89-0.97倍。接受实施例1的精瘦个体的AUC0-2略低于接受4mg 的矮壮个体的AUC0-2，并且大于接受3mg 的矮壮个体的AUC0-2。矮壮个体的AUC0-无穷大为精瘦个体的值的0.87-0.97倍。接受实施例1的精瘦个体的AUC0-无穷大小于接受4mg的矮壮个体的AUC0-无穷大，并且大于接受3mg 的矮壮个体的AUC0-无穷大。矮壮个体的C最大值为精瘦个体的值的0.88-0.98倍。接受实施例1的精瘦个体的C最大值小于接受4mg 的矮壮个体的C最大值，并且大于接受3mg 的矮壮个体的C最大值。
表5.BMI对舒马曲坦的全身性暴露的影响。数值为BMI<26.33的个体/BMI 2:26.33的个体的数值。
*根据t检验，精瘦个体和矮壮个体不同(P<0.05)。
种族的影响：对于实施例1，与白人相比，非白人中的AUC0-2和AUC0-无穷大较低；中位数的比例分别为0.84和0.89(表6)。
表6.种族对全身性暴露于舒马曲坦的影响。数值为非白人/白人的中位数的比例。
*根据t检验，白人个体与非白人个体不同(P<0.05)。
安全性在98名暴露于SC舒马曲坦的个体中，所有报道的不良事件(AE)均为目前描述的市售的舒马曲坦产品的AE中的那些。没有死亡或相关的严重不良事件(SAE)。在给药之前以及研究药物施用后6小时和12小时的所有时间内监测个体的注射部位反应，包括疼痛、压痛、红斑/发红和硬结/肿胀。注射部位疼痛的发生率为14％，低于在Imitrex 6mgSTATdose以及4mg和6mg STATdose装置中观察到的发生率(分别为39％、42％和53％)。所有这些作用都是性质温和的，不需要医疗干预即可解决。
讨论
这些事后探索性分析证实了通过BMI评估的身体大小对以实施例1或形式施用的舒马曲坦的全身性暴露的统计学显著性影响。对于每个治疗组，与BMI较高的个体相比，BMI较低的个体具有较高的全身性暴露。
对于BMI，使用BMI的值将个体分成两组；然后在这些组之间比较每个度量的值。如果这个比例明显小于1，这将表明BMI越高的个体的该度量的暴露度越低。反过来，这可能意味着不同的剂量需求作为该度量的函数。对于C最大值和AUC0-2(这两个度量可能与舒马曲坦的疗效最相关)，所有产品的针对体重与BMI的这些比值均>0.75。
这些事后分析表明，矮壮个体中的舒马曲坦暴露较低。
具有高BMI的个体的皮肤异常性疼痛的风险(慢性偏头痛的风险因素)增加。皮肤异常性疼痛患者对曲普坦类药物治疗发作性偏头痛的反应不佳或不理想。因此BMI可能影响舒马曲坦或其他曲坦类药物用于发作性偏头痛的功效。
在至少一些前述实施方案中，在一个实施方案中使用的一个或多个要素可以互换地用在另一个实施方案中，除非这样的替换在技术上是不可行的。本领域技术人员将会理解，在不脱离所要求保护的主题的范围的情况下，可以对上述方法和结构进行各种其他的省略、添加和修改。所有这样的修改和改变旨在落入由所附权利要求限定的主题的范围内。
关于本文中基本上任何复数和/或单数术语的使用，本领域技术人员可以根据上下文和/或应用适当地将复数转换为单数和/或将单数转换为复数。为了清楚起见，本文可以明确地阐述各种单数/复数置换。
本领域技术人员将理解，一般而言，本文所使用的术语，特别是所附权利要求书(例如所附权利要求的主体)中的术语通常被认为是“开放”术语(例如，术语“包括”应理解为“包括但不限于”，术语“具有”应解释为“至少具有”，术语“包含”应解释为“包含但不限于”等)。本领域技术人员将会进一步理解，如果意图提出具体数量的要求陈述，则这样的意图将在权利要求中明确地记载，在没有这样的记载的情况下，则不存在这样的意图。例如，为了帮助理解，以下所附权利要求可能使用介绍性短语“至少一种”和“一种或多种”以引入要求陈述。然而，这种短语的使用不应该被解释为暗示由不定冠词“一个”或“一种”引入的要求陈述将包含如此引入的要求陈述的任何特定权利要求限制为仅包含一个这样的陈述的实施方案，甚至当同一个权利要求包括介绍性短语“一种或多种”或“至少一种”以及诸如“一个”或“一种”的不定冠词(例如，“一种”和/或“一个”应被解释为意指“至少一种”或“一种或多种”)时，依然适用；对于使用用于引入要求陈述的定冠词也是如此。另外，即使明确记载了引入的要求陈述的具体数目，本领域技术人员将认识到，这样的列举应该被解释为意指至少所列举的数目(例如，没有其他修饰语的“两种陈述”，意指至少两种陈述，或两种或多种陈述)。此外，在使用类似于惯用表述“A、B和C等中的至少一个”的那些情况下，一般而言，这样的造句意指本领域技术人员对该惯用表述的理解(例如，“具有A、B和C中的至少一种的系统”将包括但不限于具有单独A的系统、具有单独B的系统、具有单独C的系统、具有A和B一起的系统、具有A和C一起的系统、具有B和C一起的系统、和/或具有A、B和C一起的系统等)。在使用类似于惯用表述“A、B和C等中的至少一个”的那些情况下，一般而言，这样的造句意指本领域技术人员对该惯用表述的理解(例如，“具有A、B和C中的至少一种的系统”将包括但不限于具有单独A的系统、具有单独B的系统、具有单独C的系统、具有A和B一起的系统、具有A和C一起的系统、具有B和C一起的系统、和/或具有A、B和C一起的系统等)。本领域技术人员将会进一步理解，无论在说明书、权利要求书还是附图中实际上任何的转折性词语和/或提出两个或更多个供选择的术语的短语都应被理解为考虑包括一个术语、包括术语中的任何一个、或两个术语都包括的可能性。例如，应将短语“A或B”理解为包括“A”或“B”或“A和B”的可能性。
此外，在用马库什组描述本发明的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，本发明还因此由马库什组的任何单个成员或成员亚组进行描述。
本领域技术人员将理解的是，为了任何目的和所有目的，例如在提供书面描述方面，本文公开的所有范围还包括任何以及所有可能的子范围以及其子范围的组合。任何列出的范围都可以容易地看作充分描述并使相同的范围被分解成至少相等的二分之一、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限制性示例，本文讨论的每个范围可以容易地被分解为下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如本领域技术人员也将理解的，诸如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”等的语言包括所记载的数字，是指可以随后被分解成如上所述的子范围的范围。最后，如本领域技术人员将理解的，范围包括每个单独的成员。因此，例如，具有1-3个物品的组是指具有1个、2个或3个物品的组。类似地，具有1-5个物品的组是指具有1、2、3、4或5个物品的组等。
Claims (30)
1.治疗有需要的患者的偏头痛或丛集性头痛的方法，所述方法包括：
向患者皮下施用组合物，所述组合物包含相当于3mg舒马曲坦基本成分的量的舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液和使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间的量的氯化钠；
其中所述舒马曲坦和氯化钠以约0.80:1.00至约1.40:1.00的比例存在；
其中所述组合物的pH约为4.2-5.3；以及
其中向患者皮下施用所述组合物导致由以下血浆特征中的至少一种表征的全身性暴露：
a.约35ng/ml至约57ng/ml的C最大值；
b.约30ng.hr/ml至约50ng.hr/ml的AUC0-2；
c.约43ng.hr/ml至约70ng.hr/ml的AUC0-无穷大。
2.根据权利要求1所述的方法，其包括测量所述患者的体重指数(BMI)。
3.根据权利要求2所述的方法，其中与BMI大于或等于约26的患者相比，在BMI小于约26的患者中所述皮下施用导致的全身性暴露更大。
4.根据权利要求2或3的方法，其中在BMI小于约26的患者中，所述皮下施用导致的全身性暴露大于等效剂量的商购的舒马曲坦所实现的全身性暴露。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述商购的舒马曲坦的等效剂量(3mg)为以商标名销售的6mg舒马曲坦皮下注射剂的一半。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述皮下施用在白人患者中导致的全身性暴露高于在非白人患者中导致的全身性暴露。
7.根据权利要求2-6中任一项所述的方法，其中在BMI小于约26的患者中，所述皮下施用导致的C最大值大于50ng/ml。
8.根据权利要求2-7中任一项所述的方法，其中在BMI小于约26的患者中，所述皮下施用导致的AUC0-2大于40ng.hr/ml。
9.根据权利要求2-8中任一项所述的方法，其中在BMI小于约26的患者中，所述皮下施用导致的AUC0-无穷大大于60ng.hr/ml。
10.治疗有需要的患者的偏头痛或丛集性头痛的方法，所述方法包括：
测量患者的BMI；
选择BMI小于约26的患者；
向患者皮下施用组合物，所述组合物包含相当于3mg舒马曲坦基本成分的量的舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液和使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间的量的氯化钠；
其中所述舒马曲坦和氯化钠以约0.80:1.00至约1.40:1.00的比例存在；
其中所述组合物的pH约为4.2-5.3；
其中向患者皮下施用所述组合物导致由以下血浆特征中的至少一种表征的全身性暴露：
a.约35ng/ml至约57ng/ml的C最大值；
b.约30ng.hr/ml至约50ng.hr/ml的AUC0-2；
c.约43ng.hr/ml至约70ng.hr/ml的AUC0-无穷大。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述皮下施用导致的全身性暴露大于等效剂量的商购的舒马曲坦所实现的全身性暴露。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述商购的舒马曲坦的等效剂量(3mg)为以商标名销售的6mg舒马曲坦皮下注射剂的一半。
13.治疗患者偏头痛或丛集性头痛的方法，所述方法包括：
以根据患者的体重指数(BMI)的最大推荐频率向患者皮下施用组合物，所述组合物包括相当于3mg舒马曲坦基本成分的量的舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液和使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间的量的氯化钠；
其中所述舒马曲坦和氯化钠以约0.80:1.00至约1.40:1.00的比例存在；
其中所述组合物的pH约为4.2-5.3；
其中向患者皮下施用所述组合物导致由以下血浆特征中的至少一种表征的全身性暴露：
a.约35ng/ml至约57ng/ml的C最大值；
b.约30ng.hr/ml至约50ng.hr/ml的AUC0-2；
c.约43ng.hr/ml至约70ng.hr/ml的AUC0-无穷大。
14.根据权利要求13所述的方法，其中如果所述BMI小于约26，则所述最大推荐施用频率不超过每天四次。
15.根据权利要求13所述的方法，其中如果所述BMI大于或等于约26，则所述最大推荐施用频率不超过每天四次。
16.用于治疗有需要的患者的偏头痛或丛集性头痛的组合物，所述组合物包含：
相当于3mg舒马曲坦基本成分的量的舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液和使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间的量的氯化钠；
其中所述舒马曲坦和氯化钠以约0.80:1.00至约1.40:1.00的比例存在；
其中所述组合物的pH约为4.2-5.3；
其中向患者皮下施用所述组合物；以及
其中向患者皮下施用所述组合物导致由以下血浆特征中的至少一种表征的全身性暴露：
d.约35ng/ml至约57ng/ml的C最大值；
e.约30ng.hr/ml至约50ng.hr/ml的AUC0-2；
f.约43ng.hr/ml至约70ng.hr/ml的AUC0-无穷大。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中对所述患者的体重指数(BMI)进行测量。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中与BMI大于或等于约26的患者相比，在BMI小于约26的患者中所述皮下施用导致的全身性暴露更大。
19.根据权利要求17或18所述的组合物，其中在BMI小于约26的患者中，所述皮下施用导致的全身性暴露大于等效剂量的商购的舒马曲坦所实现的全身性暴露。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述商购的舒马曲坦的等效剂量(3mg)为以商标名销售的6mg舒马曲坦皮下注射剂的一半。
21.根据权利要求16-20中任一项所述的组合物，其中所述皮下施用在白人患者中导致的全身性暴露高于在非白人患者中导致的全身性暴露。
22.根据权利要求17-21中任一项所述的组合物，其中在BMI小于约26的患者中，所述皮下施用导致的C最大值大于50ng/ml。
23.根据权利要求17-22中任一项所述的组合物，其中在BMI小于约26的患者中，所述皮下施用导致的AUC0-2大于40ng.hr/ml。
24.根据权利要求17-23中任一项所述的组合物，其中在BMI小于约26的患者中，所述皮下施用导致的AUC0-无穷大大于60ng.hr/ml。
25.用于治疗有需要的患者的偏头痛或丛集性头痛的组合物，所述组合物包含：
相当于3mg舒马曲坦基本成分的量的舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液和使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间的量的氯化钠；
其中所述舒马曲坦和氯化钠以约0.80:1.00至约1.40:1.00的比例存在；
其中所述组合物的pH约为4.2-5.3；
其中测量患者的BMI；
其中选择BMI小于约26的患者；
其中向患者皮下施用所述组合物；以及
其中向患者皮下施用所述组合物导致由以下血浆特征中的至少一种表征的全身性暴露：
c.约35ng/ml至约57ng/ml的C最大值；
d.约30ng.hr/ml至约50ng.hr/ml的AUC0-2；
a.约43ng.hr/ml至约70ng.hr/ml的AUC0-无穷大。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述皮下施用导致的全身性暴露大于等效剂量的商购的舒马曲坦所实现的全身性暴露。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述商购的舒马曲坦的等效剂量(3mg)为以商标名销售的6mg舒马曲坦皮下注射剂的一半。
28.用于治疗患者的偏头痛或丛集性头痛的组合物，所述组合物包含：
相当于3mg舒马曲坦基本成分的量的舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液和使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间的量的氯化钠；
其中所述舒马曲坦和氯化钠以约0.80:1.00至约1.40:1.00的比例存在；
其中所述组合物的pH约为4.2-5.3；
其中以根据患者的体重指数(BMI)的最大推荐频率向患者皮下施用所述组合物；以及
其中向患者皮下施用所述组合物导致由以下血浆特征中的至少一种表征的全身性暴露：
c.约35ng/ml至约57ng/ml的C最大值；
d.约30ng.hr/ml至约50ng.hr/ml的AUC0-2；
a.约43ng.hr/ml至约70ng.hr/ml的AUC0-无穷大。
29.根据权利要求28所述的组合物，其中如果所述BMI小于约26，则所述最大推荐施用频率不超过每天四次。
30.根据权利要求28所述的组合物，其中如果所述BMI大于或等于约26，则所述最大推荐施用频率不超过每天四次。
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