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CN107920574A - 含有磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂和二十二碳六烯酸的营养组合物 - Google Patents

含有磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂和二十二碳六烯酸的营养组合物 Download PDF

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CN107920574A
CN107920574A CN201680040625.8A CN201680040625A CN107920574A CN 107920574 A CN107920574 A CN 107920574A CN 201680040625 A CN201680040625 A CN 201680040625A CN 107920574 A CN107920574 A CN 107920574A
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CN
China
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100kcal
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alimentation composition
sphingomyelins
acid
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Application number
CN201680040625.8A
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English (en)
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邝晨钟
D.洪德曼
R.J.麦克马洪
萧彦
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Mead Johnson Nutrition Co
MJN US Holdings LLC
Original Assignee
Mead Johnson Nutrition Co
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Publication date
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Abstract

本公开内容提供了促进儿科受试者的功能性神经元发育的组合物和方法。该组合物在一些实施方案中包含至多约7g/100Kcal脂肪或脂质来源；至多约5g/100Kcal蛋白质来源；约3mg/100Kcal至约50mg/100Kcal磷脂酰乙醇胺；约0.15mg/100Kcal至约75mg/100Kcal鞘磷脂；和约5mg/100Kcal至约75mg/100Kcal二十二碳六烯酸。在一些实施方案中，所述方法包括将上述组合物给予儿科受试者。

Description

含有磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂和二十二碳六烯酸的营养组合物
技术领域
本公开内容总体上涉及适合于给予儿科受试者或怀孕或哺乳期女性的营养组合物。在一些实施方案中，营养组合物包含磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂和二十二碳六烯酸。在一些其它实施方案中，营养组合物还包含乳铁蛋白。此外，本公开内容涉及通过给予本公开内容的营养组合物来促进儿科受试者的功能性神经元成熟的方法。
背景技术
极性脂质是一些食物的组成成分，尽管其质量和数量根据食物来源而显著变化。诸如乳和鸡蛋的乳制品是这些极性脂质最丰富的来源；甘油磷脂也存在于植物例如大豆中。尽管如此，儿科受试者可能需要消耗大量的牛奶(约2000毫升)以获得合理量的极性脂质。此外，因为可能对蛋中的蛋白质产生过敏反应，婴儿和儿童中蛋的消费也受到限制。植物不是某些极性脂质的来源，特别是神经节苷脂，因为它们不能合成唾液酸(神经节苷脂的一种组分)。此外，植物中极性脂质的质量与乳极性脂质完全不同，不仅因为脂肪酸概况，而且还因为这些脂质的各个磷脂组分的比例。
极性脂质，特别是乳中存在的极性脂质，由以下三个主要类别的脂质构成：
(i) 甘油磷脂例如磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰肌醇(PI)，和它们的衍生物；和
(ii) 鞘氨醇(Sphingoids)或鞘脂例如鞘磷脂(SM)和鞘糖脂，包含脑苷脂(含有不荷电的糖的中性鞘糖脂)和神经节苷脂(GG，含唾液酸的酸性鞘糖脂)，和它们的衍生物。
(iii) 胆固醇及其衍生物。
磷脂酰乙醇胺是在生物膜中发现的磷脂，特别是在神经组织例如脑的白质、神经、神经组织中和在脊髓中，其中它占所有磷脂的45％。鞘磷脂是在动物细胞膜中发现的一种鞘脂，尤其是在围绕一些神经细胞轴突的膜性髓鞘中。它通常由磷酸胆碱和神经酰胺，或磷酸乙醇胺头部基团组成；因此，鞘磷脂也可以分类为神经鞘氨醇磷脂。在人类中，SM代表所有鞘脂的约85％，并且典型地构成10-20mol％的质膜脂质。鞘磷脂存在于动物细胞的质膜中，并且在髓鞘中是尤其突出的，髓鞘是包围并隔离一些神经元的轴突的膜性鞘。
乳铁蛋白(LF)是一种铁结合糖蛋白，是人乳中存在的主要多功能剂之一。它具有以可逆方式结合两个铁分子的能力，并且可以促进肠内铁的摄取。此外，乳铁蛋白已被证明是抑菌和杀菌的，并且有助于预防人类特别是儿科受试者的肠道感染。此外，人乳铁蛋白显示出对腹泻疾病的症状有积极作用。
二十二碳六烯酸(DHA)是人脑、大脑皮层、皮肤、精子、睾丸和视网膜的主要构成成分的ω-3脂肪酸。它可以由α-亚麻酸合成或者直接从母乳或鱼油中获得。DHA是脑和视网膜中最丰富的ω-3脂肪酸。DHA占脑中40％的多不饱和脂肪酸(PUFA)和视网膜中60％的PUFA。神经元质膜的50％重量由DHA构成。DHA在母乳喂养期间丰富地提供，并且DHA在母乳中的水平高。母乳中的DHA浓度范围为总脂肪酸的0.07％至大于1.0％，平均值为约0.34％。如果母亲的饮食富含鱼的话，人乳中的DHA水平会更高。DHA最近作为孕妇补充剂得到了关注，注意到在怀孕期间给予DHA的母亲的孩子的注意力和视敏度提高的研究。尽管如此，美国大部分孕妇在饮食中都没有达到推荐的DHA含量。国际脂肪酸和脂质研究学会的一个工作组建议孕妇和哺乳期妇女每天300 mg DHA，而研究中妇女的平均每天消耗量在45 mg至115 mg之间。
人乳含有许多有助于婴儿脑生长和发育的组分。但是，牛奶和许多基于牛奶的市售婴儿配方只能提供痕量的多不饱和脂肪酸例如DHA、乳铁蛋白和极性脂质。因此，需要提供配方基质，其通过允许有效补充脂质和蛋白质来模拟人乳品质，以优化配方喂养婴儿的脑生长和发育。
更具体地说，需要进一步促进儿科受试者的脑发育的营养组合物。本公开内容通过提供包含乳极性脂质磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂以及乳铁蛋白和二十二碳六烯酸的营养组合物来满足这种需求。本发明组合物有利地促进儿科受试者的神经元成熟。
发明内容
简而言之，本公开内容涉及用于支持和促进儿科受试者中的功能性神经元成熟的组合物和方法。该组合物包含磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、乳铁蛋白和二十二碳六烯酸。更特别地，在某些实施方案中，营养组合物包含：
至多约7g/100Kcal脂肪或脂质；
至多约5g/100Kcal蛋白质来源；
约3mg/100Kcal至约50mg/100Kcal磷脂酰乙醇胺；
约0.15mg/100Kcal至约75mg/100Kcal鞘磷脂；和
约5mg/100Kcal至约75mg/100Kcal二十二碳六烯酸。
在一些实施方案中，本公开内容的营养组合物还包含约10mg/100Kcal至约200mg/100Kcal乳铁蛋白。
在其它实施方案中，本公开内容涉及通过给予受试者前述营养组合物来促进儿科受试者的神经元成熟的方法。儿科受试者可以是婴儿或儿童，并且营养组合物可以作为婴儿配方或成长乳提供。
本公开内容还提供了包含磷脂酰乙醇胺；鞘磷脂；乳铁蛋白；和二十二碳六烯酸的母体补充剂。孕妇或哺乳母亲可以使用母体补充剂分别促进胎儿或母乳喂养婴儿的神经元成熟。
要理解的是，前面的一般性描述和下面的详细描述二者呈现本公开内容的实施方案，并意欲提供用于理解如所要求保护的本公开内容的性质和特征的概观或框架。说明书用于解释要求保护的主题的原理和操作。本公开内容的其它和进一步的特征和优点在阅读以下公开内容后对于本领域技术人员将是显而易见的。
附图简述
图1是描绘功能性神经元成熟的4周期间记录活性的时间点和将物质添加至培养基的时间点的图。具体而言，胚胎小鼠皮层细胞在微电极阵列上生长并用PE、SM、LF和DHA的各种组合处理。
图2描绘概述了LF、SM、PE、DHA及其各种组合对于28天期间的胚胎小鼠皮层细胞中的功能性神经元成熟的作用的图解简图。
图3是描述与对照相比，在用PE、SM、LF和DHA的各种组合处理28天期间，胚胎小鼠皮层细胞培养物中神经元百分比的图。
实施本发明的最佳方式
现在将详细地提及本公开内容的实施方案，下文阐述了其一个或多个实例。各个实例通过解释本公开内容的营养组合物来提供，并且不是限制。实际上，对于本领域技术人员将是显而易见的是，可在不偏离本公开内容的范围的情况下对本公开内容的教导进行各种修改和变动。例如，作为一个实施方案的一部分说明或描述的特征，可以与另一个实施方案一起使用以产生又一个实施方案。
因此，需要的是，本公开内容涵盖落入随附权利要求书及其等同内容的范围内的这类修改和变动。本公开内容的其它目的、特征和方面公开于下面的详细描述中，或从下面的详细描述来看是显而易见的。本领域普通技术人员要了解，本论述只是示例性实施方案的描述，并无意限制本公开内容的更宽泛的方面。
本公开内容总体上涉及适合给予儿科受试者的营养组合物，尤其是乳基营养组合物。另外，本公开内容涉及通过给予营养组合物促进儿科受试者的功能性神经元成熟的方法。本公开内容还涉及用于孕妇和哺乳期妇女的营养补充剂以及促进胎儿或母乳喂养婴儿的功能性神经元成熟的方法。
“营养组合物”意指满足受试者的营养需要的至少一部分的物质或制剂。术语“营养品”、“营养配方”、“肠内营养品”和“营养补充剂”在整个公开内容中用作营养组合物的非限制性实例。而且，“营养组合物”可指液体剂、粉剂、凝胶剂、糊剂、固体剂、浓缩剂、混悬剂或即用形式的肠内配方、口服配方、婴儿配方、儿科受试者配方、儿童配方、成长乳和/或成人配方。
术语“肠内”意指可通过胃肠道或消化道或在胃肠道或消化道内传递的。“肠内给予”包括经口喂食、胃内喂食、经幽门给予或任何其它进入消化道的给予。“给予”比“肠内给予”更广义并包括胃肠外给予或使物质吸收进入受试者体内的任何其它给予途径。
“儿科受试者”意指年龄不足13岁的人。在一些实施方案中，儿科受试者是指介于出生和8岁之间的人受试者。在其它实施方案中，儿科受试者是指介于1到6岁之间的人类受试者。在又一个的实施方案中，儿科受试者是指介于6到12岁之间的人类受试者。术语“儿科受试者”可指如下所述的婴儿(早产或足月)和/或儿童。
“婴儿”意指年龄范围从出生至不满1岁的人类受试者并包括从0至12个月的矫正年龄的婴儿。短语“矫正年龄”意指婴儿的实足年龄减去婴儿早产的时间的量。因此，如果怀胎已达足月，则矫正年龄是该婴儿的年龄。术语婴儿包括低出生体重婴儿、非常低出生体重婴儿、极低出生体重婴儿和早产婴儿。“早产儿”意指在妊娠的第37周结束前出生的婴儿。“晚期早产儿”是指在妊娠的第34周和第36周之间出生的婴儿。“足月”意指在妊娠的第37周结束后出生的婴儿。“低出生体重婴儿”意指出生体重少于2500克(大约5磅，8盎司)的婴儿。“非常低出生体重婴儿”意指出生体重少于1500克(大约3磅，4盎司)的婴儿。“极低出生体重婴儿”意指出生体重少于1000克(大约2磅，3盎司)的婴儿。
“儿童”意指年龄范围从12个月至13岁的受试者。在一些实施方案中，儿童是年龄介于1和12岁之间的受试者。在其它实施方案中，术语“儿童(children / child)”是指介于1和约6岁之间或介于约7和约12岁之间的受试者。在其它实施方案中，术语“儿童”是指介于12个月和约13岁之间的任何年龄范围。
“儿童的营养制品”指满足儿童的至少一部分营养需要的组合物。成长乳是儿童的营养制品的实例。
“母体补充剂”是指配制用于给予怀孕或哺乳期女性的组合物。母体补充剂可以以丸剂或片剂的形式提供，或者可以作为功能性食品或饮料提供。
术语“水解度”指肽键被水解方法破坏的程度。
术语“部分水解的”意指具有大于0%但少于约50%的水解度。
术语“广泛水解的”意指具有大于或等于约50%的水解度。
“婴儿配方”意指满足婴儿的至少部分营养需求的组合物。在美国，21 C.F.R.第100、106和107章阐述的联邦法规规定了婴儿配方的内含物。这些法规限定尽力模拟人母乳的营养和其它性质的大量营养物、维生素、矿物质和其它成分水平。
术语“成长乳”是指一大类营养组合物，其预期用作多样化膳食的一部分，以支持年龄介于约1和约6岁之间的儿童的正常成长和发育。
“乳-基”指包含至少一种已经从哺乳动物的乳腺中吸出或提取的组分。在一些实施方案中，乳-基营养组合物包含源自驯养的有蹄类动物、反刍动物或其它哺乳动物的乳的组分或其任何组合。此外，在一些实施方案中，乳-基意指包含牛酪蛋白、乳清、乳糖或其任何组合。而且，“乳-基营养组合物”可指包含本领域已知的任何源自乳的或乳-基产品的任何组合物。
“营养完全的”意指可用作营养的唯一来源的组合物，其可供应基本上所有每日必需量的维生素、矿物质和/或痕量元素与蛋白质、碳水化合物和脂质的组合。实际上，“营养完全的”描述了提供支持受试者的正常生长和发育所需的足量碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质和能量的营养组合物。
因此，按定义，对早产婴儿是“营养完全的”营养组合物会提供早产婴儿生长所需要的质量上和数量上足量的碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质和能量。
按定义，对足月婴儿是“营养完全的”营养组合物会提供足月婴儿生长所需要的质量上和数量上足量的所有碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质和能量。
按定义，对儿童是“营养完全的”营养组合物会提供儿童生长所需要的质量上和数量上足量的所有碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质和能量。
当应用于营养物时，术语“必需的”是指机体不能以足以用于正常生长和维持健康的量合成因此必须通过膳食供应的任何营养物。术语“条件必需的”在应用于营养物时意指在一定条件下必须通过膳食供应营养物，所述条件是机体无法获得足量的前体化合物用于发生内源合成。
“益生菌”意指对宿主的健康发挥有益作用的具有低致病性或无致病性的微生物。
术语“灭活的益生菌”意指这样的益生菌，其中所提及的益生菌的代谢活性或繁殖能力已经减少或被破坏。然而，“灭活的益生菌”在细胞水平上仍然保留其细胞结构或其它与细胞有关的结构，例如表多糖和至少一部分其生物二醇-蛋白和DNA/RNA结构。如本文所用的，术语“灭活的”与“无活力的”同义。
“益生元”意指不易消化的食物成分，其通过选择性地刺激消化道中一种或有限数量的可改善宿主健康的细菌的生长和/或活动而有益地影响宿主。
“极性脂质”是天然膜的主要成分，出现在所有活的生物体内。乳中的极性脂质(即乳极性脂质)主要位于乳脂肪球膜(MFGM)中。这是非常复杂的生物膜，其围绕脂肪球，从而在乳的连续相中将其稳定。极性脂质也存在于除乳之外的来源，例如蛋、肉和植物。
极性脂质一般分为磷脂和鞘脂(包括神经节苷脂)，它们是具有疏水性尾部和亲水性头部基团的两性分子。甘油磷脂由其上两个脂肪酸在sn-1和sn-2位上被酯化的甘油骨架组成。这些脂肪酸比乳的甘油三酯级分更不饱和。在第三个羟基上，可以连接具有不同有机基团(胆碱、丝氨酸、乙醇胺等)的磷酸酯残基。通常，sn-1位上的脂肪酸链比sn-2位上的更饱和。溶血磷脂只含有一个酰基，主要位于sn-1位。头部基团仍然相似。鞘脂的特征性结构单元是鞘氨醇基，即含有两个或三个羟基的长链(12-22个碳原子)脂族胺。鞘氨醇(d18:1)是哺乳动物鞘脂中最普遍的鞘氨醇基，含有18个碳原子、两个羟基和一个双键。当该鞘氨醇基的氨基通常与饱和脂肪酸连接时，形成神经酰胺。在该神经酰胺单元上，有机磷酸酯基团可以结合形成神经鞘氨醇磷脂(例如在鞘磷脂的情况下为磷酸胆碱)或糖以形成鞘糖脂(糖基神经酰胺)。单糖基神经酰胺，如葡糖神经酰胺或半乳糖神经酰胺通常表示为脑苷脂，而具有末端半乳糖胺残基的三糖和四糖基神经酰胺表示为红细胞糖苷脂(globoside)。最后，神经节苷脂是高度复杂的寡糖基神经酰胺，除了葡萄糖、半乳糖和半乳糖胺之外还含有一个或多个唾液酸基团。
“β-葡聚糖”意指所有的β-葡聚糖，包括特殊类型的β-葡聚糖，例如β-1,3-葡聚糖或β-1,3;1,6-葡聚糖。此外，β-1,3;1,6-葡聚糖是一种类型的β-1,3-葡聚糖。因此，术语“β-1,3-葡聚糖”包括β-1,3;1,6-葡聚糖。
如本文所用的，“来自非-人来源的乳铁蛋白”意指由除人母乳之外来源产生或从除人母乳之外来源获得的乳铁蛋白。例如，用于本公开内容的乳铁蛋白包括由遗传修饰的生物体产生的人乳铁蛋白以及非人乳铁蛋白。如本文所用的术语“生物体”，指任何连续的生命系统，如动物、植物、真菌或微生物。示例性的非-人来源的乳铁蛋白包括牛乳铁蛋白。
如本文所用的，“非人乳铁蛋白”意指具有不同于人乳铁蛋白的氨基酸序列的氨基酸序列的乳铁蛋白。
“调节”或“调整”意指使受到修饰、控制和/或调节影响。在一些实施方案中，术语“调节”意指显示对特定组分的水平/量的增加或刺激作用。在其它实施方案中，“调节”意指显示对一种特定组分的水平/量的减少或抑制作用。
如本文所用的所有百分比、份数和比例均基于总制剂的重量计，除非另外指明。
“每日”给予的所有指定的量可以在24小时周期的过程内给予的1个单位剂量、单份量或二个或更多个剂量或份量递送。
本公开内容的营养组合物可基本上不含任何本文所述的任选的或选择的成分，条件是其余的营养组合物仍含有本文所述的所有必需成分或特征。在本上下文中，并且除非另外指明，否则术语“基本上不含”意指所选的组合物可含有小于功能量的任选成分，通常小于0.1%重量，并且还包括0%重量的所述任选或选择的成分。
本公开内容对单数特征或限制的所有提及应包括相应的复数特征或限制，并且反之亦然，除非在作出提及的上下文中另外指明或明确暗示与之相反。
可以任何顺序进行本文所采用的方法或过程步骤的所有组合，除非在作出提及的组合的上下文中另有指明或明确暗示与之相反。
本公开内容的方法和组合物(包括其组分)，可包含本文所述实施方案的必需要素和限制以及本文或别处描述的可用于营养组合物的任何额外或任选的成分、组分或限制；由本文所述实施方案的必需要素和限制以及本文或别处描述的可用于营养组合物的任何额外或任选的成分、组分或限制组成；或基本由它们组成。
本文所用的术语“约”应解释为是指任何范围的端点所指定的两个数字。对范围的任何提及应视为对该范围内的任何子集提供依据。
本公开内容总体上涉及儿科营养组合物，例如乳基营养组合物，以及包含PE、SM和DHA的母体补充剂及其用途。在某些实施方案中，组合物还包含LF。本公开内容的营养组合物有利地支持人儿科受试者(例如婴儿(早产和/或足月)或儿童)中的脑发育。本公开内容的营养组合物更具体地促进儿科受试者的神经元成熟。
妊娠、婴儿和儿童时期的营养对早期脑发育有影响。因此，本公开内容的营养组合物支持健康脑发育，特别是神经元成熟。因此，在一些实施方案中，本公开内容涉及促进脑早期发育的方法，而在更具体的实施方案中，本公开内容涉及促进神经元成熟，更具体地，功能性神经元成熟的方法。本发明的方法包括给予包含极性脂质PE和SM以及DHA的组合物，并且在一些实施方案中包含LF。尽管不受理论束缚，但相信PE、SM、LF和DHA的组合协同促进神经元成熟。
在进一步的实施方案中，本发明组合物包含益生元，特别是PDX和GOS。尽管不受理论束缚，但认为PDX和GOS改变中枢神经系统内生物胺和神经递质的产生，并且这样的改变可以解释供给PDX/GOS对社交技能、焦虑和记忆功能的有益效果。因此认为PDX/GOS可与本发明组合物中使用的PE、SM、LF和DHA协同作用，以进一步促进脑发育并促进神经元成熟。总之，所公开的营养组合物可以在婴儿和儿童时期通过修饰肠微生物区系，优化脑组成和改善各种脑相关行为和功能而发挥重要作用。
PE以约3mg/100Kcal至约50mg/100Kcal的量存在于营养组合物中。在一些实施方案中，PE以约3.7mg/100Kcal至约37mg/100Kcal的量存在，而在另外的实施方案中，PE以约5mg/100Kcal至约25mg/100Kcal的量存在。
鞘磷脂以约0.15mg/100Kcal至约75mg/100Kcal的量存在于营养组合物中。在一些实施方案中，鞘磷脂以约3mg/100Kcal至约30mg/100Kcal或约10mg/100Kcal至约20mg/100Kcal的量存在。
鞘磷脂和磷脂酰乙醇胺可以由任何来源提供。在具体的实施方案中，鞘磷脂和磷脂酰乙醇胺由富含这样的磷脂的乳产品例如富含MFGM的产品提供。富含MFGM的乳清蛋白浓缩物可例如从ARLA Foods以Lacprodan® MFGM-10商购获得，并为本发明的组合物提供合适的磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂来源。磷脂酰乙醇胺和/或鞘磷脂的来源可有利地包含另外的极性乳脂质，包括但不限于甘油磷脂例如磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰肌醇(PI)及其衍生物；其它鞘氨醇；鞘糖脂包括脑苷脂；神经节苷脂(GG，含有唾液酸的酸性鞘糖脂)及其衍生物；和胆固醇及其衍生物。这些额外的乳极性脂质也可以来源于富含MFGM的成分，例如富含MFGM的乳清蛋白浓缩物。尽管不受理论束缚，但认为这些额外的乳极性脂质也有益于脑发育，并可与PE、SM、LF和DHA协同作用。
如上所述，营养组合物还可以包含乳铁蛋白。乳铁蛋白是约80 kD的单链多肽，其依据种类含有1-4个聚糖。不同种类的乳铁蛋白的3-D结构是极其相似的，但并不相同。每个乳铁蛋白包含两个同源叶，分别称为N-和C-叶，指分子的N-末端和C-末端部分。每个叶进一步由两个亚-叶或结构域组成，形成裂缝，其中铁离子(Fe3+)以协同合作的方式与碳酸(氢)根阴离子紧紧地结合。这些结构域分别被称为N1、N2、C1和C2。乳铁蛋白的N-末端具有强阳离子肽区域，其负责许多重要的结合特性。乳铁蛋白具有非常高的等电点(~pI 9)并且它的阳离子性质在其防御细菌、病毒和真菌的病原体的能力中起着主要作用。在乳铁蛋白的N-末端区域内存在若干阳离子氨基酸残基簇，其介导乳铁蛋白抗广泛范围的微生物的生物活性。例如，人乳铁蛋白的N-末端残基1-47 (牛乳铁蛋白的1-48)对乳铁蛋白的铁-独立性生物活性是至关重要的。在人乳铁蛋白中，残基2-5 (RRRR)和28-31 (RKVR)是在对乳铁蛋白的抗微生物活性特别重要的N-末端中富含精氨酸的阳离子结构域。N-末端中的类似的区域存在于牛乳铁蛋白中(残基17-42；FKCRRWQWRMKKLGAPSITCVRRAFA)。
如在“Perspectives on Interactions Between Lactoferrin and Bacteria”(Biochemistry and Cell Biology, pp 275-281 (2006))中所述，来自不同的宿主种类的乳铁蛋白在它们的氨基酸序列中可以变化，但是通常具有相对高的等电点，伴有在内部叶的末端区域的带正电荷的氨基酸。用于本公开内容的合适的非人乳铁蛋白包括，但不限于，与人乳铁蛋白的氨基酸序列具有至少48%同源性的那些。例如，牛乳铁蛋白(“bLF”)具有这样的氨基酸组成，其具有与人乳铁蛋白约70%序列同源性。在一些实施方案中，非人乳铁蛋白具有与人乳铁蛋白至少55%的同源性，而在一些实施方案中，为至少65%同源性。用于本公开内容的可接受的非人乳铁蛋白包括，但不限于，bLF、猪乳铁蛋白、马乳铁蛋白、水牛乳铁蛋白、山羊乳铁蛋白、鼠乳铁蛋白和骆驼乳铁蛋白。在具体的实施方案中，乳铁蛋白是bLF。
在一个实施方案中，乳铁蛋白以约10mg/100Kcal至约200mg/100Kcal的量存在于营养组合物中。在某些实施方案中，乳铁蛋白以约15mg/100Kcal至约100mg/150Kcal的量存在。在又一个实施方案中，特别是当营养组合物是婴儿配方时，乳铁蛋白以约60mg/100Kcal至约150mg/100Kcal或约60mg/100Kcal至约100mg/100Kcal的量存在于营养组合物中。
在某些实施方案中使用的bLF可以是从全乳中分离的和/或具有低体细胞计数的任何bLF，其中“低体细胞计数”是指小于200,000个细胞/mL的体细胞计数。举例来说，合适的bLF可获自Morrinsville, New Zealand的Tatua Co-operative Dairy Co. Ltd.、Amersfoort, Netherlands的FrieslandCampina Domo或Auckland, New Zealand的Fonterra Co-Operative Group Limited。
用于本公开内容的乳铁蛋白可以，例如，从非人动物的乳中分离或通过经遗传修饰的生物体生产。例如，在美国专利号4,791,193(其通过引用以其全文结合到本文中)中，Okonogi等人公开制备高纯度的牛乳铁蛋白的方法。一般来说，所公开的方法包括三个步骤。首先使原料乳材料与弱酸性阳离子交换剂接触以吸附乳铁蛋白，接着进行洗涤以除去未吸附的物质的第二个步骤。随后进行解吸步骤，其中乳铁蛋白被取出以产生纯化的牛乳铁蛋白。其它方法可包括如在美国专利号7,368,141、5,849,885、5,919,913和5,861,491中描述的步骤，所述专利的本公开内容都通过引用以其全文结合到本文中。
在某些实施方案中，用于本公开内容的乳铁蛋白可通过用于从乳源分离蛋白的膨胀床吸附(“EBA”)方法提供。EBA，有时也称为稳定的流化床吸附，是从乳源分离乳蛋白，如乳铁蛋白的方法，该方法包括建立包含颗粒基质的膨胀床吸附柱，将乳源施加于所述基质，并用包含约0.3-约2.0 M氯化钠的洗脱缓冲液从基质洗脱乳铁蛋白。任何哺乳动物乳源可用于本方法，而在具体实施方案中，乳源是牛乳来源。在一些实施方案中，乳源包括全脂乳、减脂乳、脱脂乳、乳清、酪蛋白、或其混合物。在一些实施方案中，该方法包括以下步骤：建立包含颗粒基质的膨胀床吸附柱，将乳源施加于基质，并用约0.3-约2.0 M氯化钠从基质洗脱乳铁蛋白。在其它实施方案中，乳铁蛋白用约0.5-约1.0 M氯化钠洗脱，而在另外的实施方案中，乳铁蛋白用约0.7-约0.9 M氯化钠洗脱。
膨胀床吸附柱可以是本领域已知的任何吸附柱，例如描述于美国专利号7,812,138、6,620,326和6,977,046中的那些，所述专利的公开内容藉此通过引用结合到本文中。在一些实施方案中，将乳源以膨胀模式施加于柱，并以膨胀或填充模式进行洗脱。在具体实施方案中，洗脱以膨胀模式进行。例如，膨胀模式的膨胀比例可以是约1-约3，或约1.3-约1.7。EBA技术在国际申请公布号WO 92/00799、WO 02/18237、WO 97/17132中进一步描述，所述申请藉此通过引用以其全文结合到本文中。
本公开内容的营养组合物还含有DHA。在一些实施方案中，DHA以约5mg/100Kcal至约75mg/100Kcal，更优选约10mg/00Kcal至约50mg/100Kcal的量存在。DHA可以从任何LCPUFA来源提供。可存在于本发明组合物的某些实施方案中的其它合适的LCPUFA包括但不限于α-亚油酸、γ-亚油酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸(EPA)和花生四烯酸(ARA)。
在一个实施方案中，特别是如果营养组合物是婴儿配方时，营养组合物补充有DHA和ARA二者。在该实施方案中，ARA：DHA的重量比可以在约1：3至约9：1之间。在一个具体的实施方案中，ARA：DHA的比率为约1：2至约4：1。
营养组合物可以使用本领域已知的标准技术补充含有DHA和/或ARA的油。例如，DHA和ARA可以通过替换等量的油，例如通常存在于组合物中的高油酸向日葵油而添加到组合物中。作为另一个实例，含有DHA和ARA的油可以通过替换不含DHA和ARA的组合物中通常存在的等量的其余总脂肪共混物而添加到组合物中。
当存在时，DHA和ARA的来源可以是本领域已知的任何来源，例如海洋油、鱼油、单细胞油、蛋黄脂质和脑脂质。在一些实施方案中，DHA和ARA来源于单细胞Martek油、DHASCO®和ARASCO®或其变体。DHA和ARA可以是天然形式，只要LCPUFA来源的其余部分不会对婴儿产生任何实质性的有害作用。或者，DHA和ARA可以以精制的形式使用。
在一个实施方案中，DHA和ARA的来源是单细胞油，如美国专利号5,374,567；5,550,156和5,397,591教导的，其公开内容通过引用整体并入本文。然而，本公开内容不限于仅这些油。
在某些实施方案中营养组合物还可含有一种或多种益生元(也被称为益生元组分)。益生元发挥健康益处，其可包括，但不限于，一种或有限数目的有益的肠道菌的生长和/或活性的选择性刺激，摄入的益生菌微生物的生长和/或活性的刺激，肠道病原体的选择性减少，和对肠道短链脂肪酸概况的有利影响。这样的益生元可以是天然-存在的、合成的或通过生物体和/或植物的基因操作开发的，无论这种新的来源是现在已知的还是以后开发的。可用于本公开内容的益生元可包括寡糖、多糖，和含有果糖、木糖、大豆、半乳糖、葡萄糖和甘露糖的其它益生元。
更具体地说，可用于本公开内容的益生元可包括聚葡萄糖、聚葡萄糖粉、乳果糖、乳蔗糖(lactosucrose)、棉子糖、寡聚葡萄糖、菊糖、寡聚果糖、寡聚异麦芽糖、大豆寡糖、乳蔗糖、寡聚木糖、寡聚壳糖、寡聚甘露糖、寡聚阿拉伯糖、寡聚唾液酸糖、寡聚岩藻糖、寡聚半乳糖和寡聚龙胆糖。
在一个实施方案中，存在于营养组合物中的益生元的总量可以是从约1.0 g/L-约10.0 g/L的组合物。更优选地，存在于营养组合物中的益生元的总量可以是从约2.0 g/L和约8.0 g/L的组合物。在一些实施方案中，存在于营养组合物中的益生元的总量可以是从约0.01 g/100 Kcal-约0.15 g/100 Kcal。在某些实施方案中，存在于营养组合物中的益生元的总量可以是从约0.03 g/100 Kcal-约0.07g/100 Kcal。而且，营养组合物可包含含有PDX的益生元组分。在一些实施方案中，益生元组分包含至少20% w/w PDX、GOS或其混合物。
如果PDX用于益生元组分，则在一个实施方案中，营养组合物中PDX的量可以在从约0.015 g/100 Kcal-约0.15 g/100 Kcal的范围内。在另一个实施方案中，聚葡萄糖的量在从约0.02 g/100 Kcal-约0.06 g/100 Kcal的范围内。在一些实施方案中，PDX可以足以提供约1.0 g/L和10.0 g/L之间的量包括在营养组合物中。在另一个实施方案中，营养组合物含有PDX的量在约2.0 g/L和8.0 g/L之间。而在还有的其它实施方案中，营养组合物中PDX的量可以是从约0.015 g/100 Kcal-约0.05g/100 Kcal。
在其它实施方案中，益生元组分也包含GOS。如果GOS用于益生元组分，则在一个实施方案中，营养组合物中GOS的量可以是从约0.015 g/100 Kcal-约0.15 g/100 Kcal。在另一个实施方案中，营养组合物中GOS的量可以是从约0.02 g/100 Kcal-约0.05 g/100Kcal。在其它实施方案中，营养组合物中GOS的量可以是从约0.015 g/100 Kcal-约0.1 g/100 Kcal或从约0.01 mg/100 Kcal-约0.05 mg/100 Kcal。
在本发明的具体实施方案中，PDX与GOS组合给予。在具体实施方案中，GOS和PDX以至少约0.02 g/100 Kcal或约0.02 g/100 Kcal-约0.15 mg/100 Kcal的总量补充到营养组合物中。在一些实施方案中，营养组合物可包含从约0.06-约0.08 mg/100 Kcal的总量的GOS和PDX。
进一步认为，PDX和GOS通过肠-脑-免疫轴对脑发育具有有益的作用，因此当存在时，协同作用以增强脑发育，特别是神经元成熟。
在另一个实施方案中，营养组合物可含有一种或多种益生菌。本领域已知的任何益生菌可以是这个实施方案中可接受的。在具体的实施方案中，益生菌可以选自任何乳酸杆菌菌种(Lactobacillus species)、鼠李糖乳酸杆菌GG (LGG) (ATCC号53103)、双歧杆菌菌种(Bifidobacterium species)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum) BB536(BL999, ATCC: BAA-999)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum) AH1206 (NCIMB:41382)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve) AH1205 (NCIMB: 41387)、婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis) 35624 (NCIMB: 41003)和动物双歧杆菌产乳酸亚种BB-12(Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12) (DSM No. 10140)或其任何组合。
如果包括在组合物中，益生菌的量可以从每100 Kcal约1 x 104至约1.5 x 1012cfu的益生菌变化。在一些实施方案中，益生菌的量可以从每100 Kcal约1 x 106至约1 x109 cfu的益生菌变化。在某些其它实施方案中，益生菌的量可从约1 x 107 cfu/100 Kcal至约1 x 108 cfu每100 Kcal的益生菌变化。在具体实施方案中，益生菌是LGG。
在一个实施方案中，益生菌可以是有活力的或无活力的。如本文所用的，术语“有活力的”是指活的微生物体。术语“无活力的”或“无活力的益生菌”意指无生命的益生菌微生物、其细胞组成和/或其代谢物。这样的无活力的益生菌可以被热杀死或以别的方式灭活，但它们保留有利地影响宿主健康的能力。可用于本公开内容的益生菌可以是天然-存在的、合成的或通过生物体的基因操作开发的，无论这样的来源是现在已知的还是以后开发的。
在一些实施方案中，营养组合物可包括包含益生菌细胞等价物的来源，其指等同于相等数目的活细胞的无活力、不复制的益生菌的水平。术语“不复制”要理解为从相同量的复制细菌(cfu/g)获得的不复制微生物的量，包括灭活的益生菌、DNA片段、细胞壁或胞质化合物。换言之，非-存活的、不复制生物体的量以cfu来表示，就如所有的微生物都是活的，而不管它们是否是死的、不复制、灭活的、破碎的等。在无活力的益生菌包含在营养组合物中时，益生菌细胞等价物的量可从约1 x 104至约1.5 x 1010益生菌细胞等价物/100 Kcal变化。在一些实施方案中，益生菌细胞等价物的量可以是从约1 x 106至约1 x 109益生菌细胞等价物/100 Kcal营养组合物。在某些其它实施方案中，益生菌细胞等价物的量可以从约1 x 107-约1 x 108益生菌细胞等价物/100 Kcal营养组合物变化。
在一些实施方案中，掺入营养组合物的益生菌来源可包含有活力的菌落形成单元和无活力的细胞-等价物二者。在具体实施方案中，益生菌是LGG。
在一些实施方案中，营养组合物包含来自益生菌分批培养过程指数增长期后期的培养上清液。不希望受到理论的束缚，相信培养上清液的活性可归因于如发现的在益生菌分批培养的指数(或“对数”)期的后阶段释放到培养基中的组分(包括蛋白质材料，和可能包括(表)多糖材料)的混合物。本文所用的术语“培养上清液”包括在培养基中存在的组分的混合物。在细菌的分批培养中公认的阶段是技术人员已知的。这些是“滞后”、“对数”(“对数的”或“指数的”)、“静止”和“死亡” (或“对数下降”)期。在活菌存在的所有阶段中，细菌从培养基中代谢营养物，并将材料分泌(施加、释放)到培养基中。在生长阶段的给定的时间点分泌的材料的组成一般是不可预测的。
在一个实施方案中，培养上清液可通过包括以下步骤的方法获得：(a) 使用分批方法，使益生菌例如LGG在合适的培养基中培养；(b) 收获在培养步骤的指数生长期晚期的培养上清液，该期参照分批-培养过程的滞后期和静止期之间的后半段时间限定；(c) 任选地从上清液除去低分子量成分以保留5-6千道尔顿(kDa)以上分子量的成分；(d) 从培养上清液除去液体内容物以获得组合物。
培养上清液可包含从指数期晚期收获的分泌材料。指数期晚期发生在中期指数期(其为指数期持续时间的中段时间，因此提及指数期晚期为滞后期和静止期之间的后半段时间)之后的时间。特别是，本文使用术语“指数期晚期”是指LGG分批-培养过程的滞后期和静止期之间时间的后四分之一部分。在一些实施方案中，培养上清液在指数期持续时间的75%-85%的时间点收获，且可以在指数期中流逝时间的约5/6时收获。
除LF之外，本公开内容的营养组合物还可包含至少一种蛋白质来源。蛋白质来源可以是本领域使用的任何来源，例如，脱脂乳、乳清蛋白、酪蛋白、大豆蛋白、水解蛋白、氨基酸等。可用于实施本公开内容的牛乳蛋白质来源包括，但不限于，乳蛋白粉末、乳蛋白浓缩物、乳蛋白分离物、脱脂乳固体、脱脂乳、脱脂无水乳、乳清蛋白、乳清蛋白分离物、乳清蛋白浓缩物、甜乳清、酸乳清、酪蛋白、酸酪蛋白、酪蛋白酸盐(例如酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钠钙、酪蛋白酸钙)，及其任何组合。
在一些实施方案中，营养组合物的蛋白作为完整蛋白提供。在其它实施方案中，蛋白作为完整蛋白和水解蛋白二者的组合提供。在某些实施方案中，蛋白可被部分水解或广泛水解。在还有的其它实施方案中，蛋白质来源包含氨基酸。在又另一个实施方案中，蛋白质来源可补充有含谷氨酰胺的肽。在另一个实施方案中，蛋白组分包含广泛水解蛋白。在又另一个实施方案中，营养组合物的蛋白组分基本由广泛水解蛋白组成，以最大限度地减少食物过敏的发生。在又另一个实施方案中，蛋白质来源可补充有含谷氨酰胺的肽。
有些人对完整蛋白，即全蛋白，如在基于完整的牛乳蛋白质或完整的大豆蛋白分离物的配方中的那些，表现出过敏或敏感。许多具有蛋白质过敏或敏感性的人能够耐受水解蛋白。水解产物配方(也称为半基础配方)含有已被水解或分解成短肽片段和氨基酸的蛋白质，因此更容易被消化。在患有蛋白质敏感性或过敏的人中，免疫系统相关的过敏或敏感性常常导致皮肤、呼吸或胃肠道症状，如呕吐和腹泻。对完整蛋白配方表现出反应的人通常不会对水解蛋白配方产生反应，因为它们的免疫系统不会将水解蛋白识别为导致其症状的完整蛋白。
因此，在一些实施方案中，营养组合物的蛋白组分包含部分或者广泛水解的蛋白，例如来自牛乳的蛋白质。水解蛋白可以用酶处理以分解一些或大多数引起不良症状的蛋白质，目的是减少过敏反应、不耐性和致敏。此外，蛋白质可以通过本领域已知的任何方法水解。
术语“蛋白水解产物”或“水解蛋白”在本文可互换使用并指水解蛋白，其中水解度可以是约20%-约80%，或约30%-约80%，或甚至约40%-约60%。水解度是指肽键被水解方法破坏的程度。蛋白质水解度(为了表征营养组合物的水解蛋白组分的目的)由制剂领域普通技术人员通过定量所选择的制剂的蛋白质组分的氨基氮与总氮比例(AN/TN)容易地测定。氨基氮组分通过用于测定氨基氮含量的USP滴定方法定量，而总氮组分通过Kjeldahl方法测定，所有这些都是对于分析化学领域的普通技术人员而言熟知的方法。
当蛋白质的肽键通过酶促水解破坏时，每个肽键破坏释出一个氨基，引起氨基氮的增加。应该注意到，即使未水解蛋白会含有一些暴露的氨基。水解蛋白也会具有与未水解蛋白(从该未水解蛋白形成水解蛋白)不同的分子量分布。水解蛋白的功能和营养性质可受不同大小的肽影响。分子量分布通常是通过列出特定范围的分子量(以道尔顿计)部分(例如，2,000-5,000道尔顿，大于5,000道尔顿)的百分比重量给出的。
如前所述，对全蛋白或完整蛋白表现出敏感性的人可以从含有水解蛋白的营养配方消耗中获益。这种敏感的人可能特别受益于低变应原性配方的消耗。
在一些实施方案中，本公开内容的营养组合物除添加的乳铁蛋白外基本上不含完整蛋白。在该背景下，术语“基本上不含”是指本文的优选实施方案包含足够低浓度的完整蛋白，从而使配方低变应原性。根据本公开内容的营养组合物基本上不含完整蛋白且因此低变应原性的程度由美国儿科学会2000年8月的政策声明确定，其中低变应原性配方定义为这样配方，其在适当的临床研究证实，当在前瞻性随机、双盲、安慰剂对照试验中给予时，其在90％具有确认的牛奶过敏的婴儿或儿童中以95％的置信度不会引起反应。
具有食物过敏和/或乳蛋白过敏的儿科受试者(例如婴儿)的另一种选择是基于氨基酸的无蛋白质营养组合物。氨基酸是蛋白质的基本结构单元。通过完全预消化蛋白质将蛋白质分解成它们的基本化学结构使得基于氨基酸的配方成为可用的最低变应原性的配方。
在特定的实施方案中，营养组合物不含蛋白质且含有游离氨基酸作为蛋白质等价物来源(除乳铁蛋白外)。在此实施方案中，氨基酸可包含，但不限于，组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、肉毒碱、牛磺酸及其混合物。在一些实施方案中，氨基酸可以是支链氨基酸。在其它实施方案中，小的氨基酸肽可以作为营养组合物的蛋白质组分被包括在内。这样的小氨基酸肽可以是天然存在的或合成的。游离氨基酸在营养组合物中的量可以从约1至约5 g/100 Kcal变化。在一个实施方案中，100%的游离氨基酸具有少于500道尔顿的分子量。在此实施方案中，营养制剂可以是低变应原的。
在营养组合物的具体实施方案中，蛋白质来源的乳清：酪蛋白比例类似于在人母乳中发现的比例。在一个实施方案中，蛋白质来源包含从约40%至约85%的乳清蛋白和从约15%至约60%的酪蛋白。
在一些实施方案中，营养组合物包含约1 g-约7 g蛋白质和/或蛋白质等价来源/100 Kcal。在其它实施方案中，营养组合物包含约3.5 g-约4.5 g的蛋白质或蛋白质等价来源/100 Kcal。
本公开内容的营养组合物可包含天然或改性淀粉，例如，蜡质性玉米淀粉、蜡质性稻米淀粉、玉米淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、小麦淀粉或其任何混合物。一般地，普通玉米淀粉包含约25%的直链淀粉，而蜡质性玉米淀粉几乎完全由支链淀粉组成。同时，马铃薯淀粉一般包含约20%的直链淀粉，稻米淀粉包含直链淀粉:支链淀粉比例为约20:80，和蜡质性稻米淀粉仅包含约2%的直链淀粉。此外，木薯淀粉一般包含约15%-约18%的直链淀粉，而小麦淀粉具有约25%的直链淀粉含量。
在一些实施方案中，营养组合物包含胶质化和/或预胶质化蜡质性玉米淀粉。在其它实施方案中，营养组合物包含胶质化和/或预胶质化木薯淀粉。其它胶质化或预胶质化淀粉，例如稻米淀粉或马铃薯淀粉也可使用。
此外，在一些实施方案中，本公开内容的营养组合物包含至少一种果胶来源。果胶来源可包含本领域已知的任何种类或等级的果胶。在一些实施方案中，果胶具有少于50%的酯化程度并被分类为低甲基化(“LM”)果胶。在一些实施方案中，果胶具有大于或等于50%的酯化程度和被分类为高-酯或高甲基化(“HM”)果胶。在还有的其它实施方案中，果胶为极低(“VL”)果胶，其具有少于约15%的酯化程度。此外，本公开内容的营养组合物可包含LM果胶、HM果胶、VL果胶或其任何混合物。营养组合物可包括可溶于水的果胶。此外如本领域已知的，果胶溶液的溶解性和粘性与分子量、酯化程度、果胶制剂的浓度以及相反离子的pH和存在有关。
本文使用的果胶通常具有8,000道尔顿或更大的峰分子量。本公开内容的果胶具有优选的介于8,000和约500,000之间，更优选介于约10,000和约200,000之间和最优选介于约15,000和约100,000道尔顿之间的峰分子量。在一些实施方案中，本公开内容的果胶可以是水解果胶。在某些实施方案中，营养组合物包含具有分子量少于完整或未改性果胶的分子量的水解果胶。本公开内容的水解果胶可通过本领域已知的减少分子量的任何方法制备。所述方法的实例为化学水解、酶促水解和机械剪切。减少分子量的优选的方法是通过在升高的温度下进行碱性或中性水解。在一些实施方案中，营养组合物包含部分水解果胶。在某些实施方案中，部分水解果胶具有少于完整或未改性果胶的分子量但超过3,300道尔顿的分子量。
在一些实施方案中，营养组合物包含至多约20% w/w的淀粉和果胶的混合物。在一些实施方案中，营养组合物包含至多约19%的淀粉和至多约1%的果胶。在其它实施方案中，营养组合物包含至多约15%的淀粉和至多约5%的果胶。在还有的其它实施方案中，营养组合物包含至多约18%的淀粉和至多约2%的果胶。在一些实施方案中，营养组合物包含约0.05%w/w和约20% w/w之间的淀粉和果胶的混合物。其它实施方案包含约0.05%和约19% w/w之间的淀粉和约0.05%和约1% w/w之间的果胶。此外，营养组合物可包含约0.05%和约15% w/w之间的淀粉和约0.05%和约5% w/w之间的果胶。
在一些实施方案中，营养组合物包含至少一种另外的碳水化合物，即，除上述淀粉组分之外提供的碳水化合物组分。另外的碳水化合物来源可以是本领域使用的任何来源，例如，乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体、麦芽糊精、蔗糖、淀粉、稻米糖浆固体等。营养组合物中的另外的碳水化合物组分的量通常可在约5 g至约25 g/100 Kcal之间变化。在一些实施方案中，碳水化合物的量在约6 g至约22 g/ 100 Kcal之间。在其它实施方案中，碳水化合物的量在约12 g至约14 g/100 Kcal之间。在一些实施方案中，玉米糖浆固体是优选的。而且，水解的、部分水解的和/或广泛水解的碳水化合物由于它们的易消化性，对于包含在营养组合物中可以是合乎需要的。特别地，水解碳水化合物不太可能含有致敏的抗原表位。
适用于本文的碳水化合物材料的非限制性实例包括来源于玉米、木薯、稻米或马铃薯的水解或完整的、天然或化学改性的淀粉(蜡质性或非-蜡质性形式)。合适的碳水化合物的非限制性实例包括表征为水解玉米淀粉、麦芽糊精、麦芽糖、玉米糖浆、右旋糖、玉米糖浆固体、葡萄糖和各种其它葡萄糖聚合物及其组合的各种水解淀粉。其它合适的碳水化合物的非限制性实例包括通常称为蔗糖、乳糖、果糖、高果糖玉米糖浆、不消化的寡糖(例如寡聚果糖)及其组合的那些。
本发明组合物的具体实施方案包含乳糖作为碳水化合物来源。在一个具体的实施方案中，营养组合物的另外的碳水化合物组分包含100%乳糖。在另一个实施方案中，另外的碳水化合物组分包含介于约0%和60%之间的乳糖。在另一个实施方案中，另外的碳水化合物组分包含介于约15%和55%之间的乳糖。在又另一个实施方案中，另外的碳水化合物组分包含介于约20%和30%之间的乳糖。在这些实施方案中，剩余的碳水化合物来源可以是本领域已知的任何碳水化合物。在一个实施方案中，碳水化合物组分包含约25%乳糖和约75%玉米糖浆固体。
在一些实施方案中，营养组合物包含唾液酸。唾液酸是超过50个9碳糖成员的家族，所有这些都是神经氨酸的衍生物。在人类中发现的主要唾液酸家族来自N-乙酰神经氨酸亚家族。唾液酸存在于乳中，例如牛和羊。在哺乳动物中，与其它体细胞膜相比，神经元细胞膜具有最高浓度的唾液酸。唾液酸残基也是神经节苷脂的组分。
如果包含在营养组合物中，唾液酸可以以约0.5mg/100Kcal至约45mg/100Kcal的量存在。在一些实施方案中，唾液酸可以以约5mg/100Kcal至约30mg/100Kcal的量存在。在其它实施方案中，唾液酸可以以约10mg/100Kcal至约25mg/100Kcal的量存在。
本发明的营养组合物可包含β-葡聚糖源。葡聚糖是多糖，具体而言是葡萄糖的聚合物，其是天然存在的并且可存在于细菌、酵母、真菌和植物的细胞壁中。β葡聚糖(β-葡聚糖)本身是不同子集的葡萄糖聚合物，其由通过β-型糖苷键连接在一起以形成复杂的碳水化合物的葡萄糖单体链构成。
β-1,3-葡聚糖是纯化自例如酵母、蕈类、细菌、藻类或谷类的碳水化合物聚合物(Stone BA, Clarke AE. (1-3)-β-葡聚糖的化学和生物学(Chemistry and Biology of(1-3)-Beta-Glucans). London:Portland Press Ltd; 1993)。β-1,3-葡聚糖的化学结构取决于β-1,3-葡聚糖的来源。而且，各种物理化学参数，例如溶解度、一级结构、分子量和分支，在β-1,3-葡聚糖的生物活性中起作用(Yadomae T., 真菌β-1,3-葡聚糖的结构和生物学活性(Structure and biological activities of fungal beta-1,3-glucans).Yakugaku Zasshi. 2000; 120:413-431)。
β-1,3-葡聚糖是天然存在的多糖，含或不含β-1,6-葡萄糖侧链，其存在于各种植物、酵母、真菌和细菌的细胞壁中。β-1,3;1,6-葡聚糖是含有具有在(1,6)位连接的侧链并带有(1,3)键的葡萄糖单元的葡聚糖。β-1,3;1,6葡聚糖是共享结构共性的一组异源葡萄糖聚合物，包括通过β-1,3键连接的直链葡萄糖单元骨架与从该骨架延伸的β-1,6-连接的葡萄糖分支。虽然这是本发明所述β-葡聚糖类别的基本结构，但可能存在一些变化。例如，某些酵母β-葡聚糖具有从β(1,6)分支延伸出的额外的β(1,3)分支区域，这进一步增加了其相应结构的复杂性。
来源于面包酵母，酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的β-葡聚糖由在1和3位连接的D-葡萄糖分子链组成，其具有在1和6位上连接的葡萄糖侧链。酵母来源的β-葡聚糖是不溶性纤维样复合糖，具有如下普遍结构：带有β-1,3骨架的葡萄糖单元直链，所述骨架中间散布着长度一般为6-8个葡萄糖单元的β-1,6侧链。更具体地说，来源于面包酵母的β-葡聚糖是聚-(1,6)-β-D-吡喃葡糖基-(1,3)-β-D-吡喃葡萄糖。
此外，β-葡聚糖在儿科受试者中耐受性良好，不产生或引起过量产气、腹胀、胃气胀或腹泻。将β-葡聚糖添加至用于儿科受试者的营养组合物中，例如婴儿配方、成长乳或另一种儿童营养制品，会通过提高针对侵入的病原体的抗性来改善受试者的免疫应答，并因此维持或改善整体健康。
本公开内容的营养组合物包含β-葡聚糖。在一些实施方案中，β-葡聚糖是β-1,3;1,6-葡聚糖。在一些实施方案中，β-1,3;1,6-葡聚糖衍生自面包酵母(baker’s yeast)。营养组合物可包含完全葡聚糖颗粒β-葡聚糖、颗粒β-葡聚糖、PGG-葡聚糖(聚-1,6-β-D-吡喃葡糖基-1,3-β-D-吡喃葡萄糖)或其任何混合物。
在一些实施方案中，存在于组合物中的β-葡聚糖的量在每100g组合物约0.010和约0.080 g之间。在其它实施方案中，营养组合物包含每份饮食约10和约30 mg之间的β-葡聚糖。在另一个实施方案中，营养组合物包含每8液量盎司(236.6 mL)份饮食约5和约30 mg之间的β-葡聚糖。在其它实施方案中，营养组合物包含足以提供每天约15 mg和约90 mg之间的β-葡聚糖的量的β-葡聚糖。营养组合物可以多个剂量递送，以达到一整天递送给受试者的目标量的β-葡聚糖。
在一些实施方案中，营养组合物中的β-葡聚糖的量在每100 Kcal约3 mg和约17mg之间。在另一个实施方案中，β-葡聚糖的量在每100 Kcal约6 mg和约17 mg之间。
还可以足以供应受试者每日营养需要的量将一种或多种维生素和/或矿物质加入营养组合物中。本领域普通技术人员将了解，维生素和矿物质需要会根据例如儿童的年龄而变化。例如，婴儿可具有与年龄介于1岁和13岁之间的儿童不同的维生素和矿物质需要。因此，实施方案无意将营养组合物限于具体的年龄组，而是提供一定范围的可接受的维生素和矿物质组分。
营养组合物可任选地包括，但不限于，下列维生素或其衍生物的一种或多种：维生素B1 (硫胺、焦磷酸硫胺，TPP、三磷酸硫胺，TTP、盐酸硫胺、一硝酸硫胺)、维生素B2 (核黄素、黄素单核苷酸，FMN、黄素腺嘌呤二核苷酸，FAD、乳黄素、卵黄素)、维生素B3 (尼克酸、烟酸、烟酰胺、尼克酰胺、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，NAD、烟酸单核苷酸，NicMN、吡啶-3-甲酸)、维生素B3-前体色氨酸、维生素B6 (吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、盐酸吡哆醇)、泛酸(泛酸盐、泛醇)、叶酸盐(叶酸(folic acid)、叶酸(folacin)、蝶酰谷氨酸)、维生素B12 (钴胺素、甲基钴胺素、脱氧腺苷钴胺素、氰钴胺、羟钴胺素、腺苷钴胺素)、生物素、维生素C (抗坏血酸)、维生素A (视黄醇、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、含有其它长链脂肪酸的视黄酯、视黄醛、视黄酸、视黄醇酯)、维生素D (钙化醇、胆钙化醇、维生素D3、1,25,-二羟维生素D)、维生素E(α-生育酚、α-生育酚乙酸酯、α-生育酚琥珀酸酯、α-生育酚烟酸酯、α-生育酚)、维生素K(维生素K1、叶绿醌、萘醌、维生素K2、甲基萘醌-7、维生素K3、甲基萘醌-4、甲萘醌、甲基萘醌-8、甲基萘醌-8H、甲基萘醌-9、甲基萘醌-9H、甲基萘醌-10、甲基萘醌-11、甲基萘醌-12、甲基萘醌-13)、胆碱、肌醇、β-胡萝卜素及其任何组合。
此外，营养组合物可以任选地包括但不限于，下列矿物质或其衍生物的一种或几种：硼、钙、醋酸钙、葡萄糖酸钙、氯化钙、乳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、氯化物、铬、氯化铬、吡啶甲酸铬(chromium picolonate)、铜、硫酸铜(copper sulfate)、葡萄糖酸铜、硫酸铜(cupric sulfate)、氟化物、铁、羰基铁、三价铁、富马酸亚铁、正磷酸铁、铁研制剂(irontrituration)、多糖铁、碘化物、碘、镁、碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、硬脂酸镁、硫酸镁、锰、钼、磷、钾、磷酸钾、碘化钾、氯化钾、醋酸钾、硒、硫、钠、多库酯钠、氯化钠、硒酸钠、钼酸钠、锌、氧化锌、硫酸锌及其混合物。矿物质化合物的非限制性示例性衍生物包括任何矿物质化合物的盐、碱性盐、酯和螯合物。
矿物质可以以盐例如磷酸钙、甘油磷酸钙、柠檬酸钠、氯化钾、磷酸钾、磷酸镁、硫酸亚铁、硫酸锌、硫酸铜、硫酸镁和亚硒酸钠的形式添加至营养组合物中。可添加本领域已知的额外的维生素和矿物质。
在一个实施方案中，营养组合物每份可包含任何给定的国家的最大饮食推荐量的约10和约50%之间或一组国家的平均饮食推荐量的约10和约50%之间的维生素A、C和E、锌、铁、碘、硒和胆碱。在另一个实施方案中，儿童营养组合物每份可供给任何给定的国家的最大饮食推荐量的约10-30%或一组国家的平均饮食推荐量的约10-30%的维生素B族。在又另一个实施方案中，儿童营养产品中的维生素D、钙、镁、磷和钾的水平可与乳中存在的平均水平一致。在其它实施方案中，儿童营养组合物中的其它营养物每份可以以任何给定国家的最大饮食推荐量的约20%或一组国家的平均饮食推荐量的约20%存在。
本公开内容的营养组合物可以任选地包括下列调味剂中的一种或多种，其包括但不限于：调味提取物、挥发油类、可可或巧克力调味剂、花生酱调味剂、饼干屑、香草或任何可市售获得的调味剂。有用的调味剂的实例包括，但不限于，纯茴香提取物、仿香蕉提取物、仿樱桃提取物、巧克力提取物、纯柠檬提取物、纯橙子提取物、纯薄荷提取物、蜂蜜、仿菠萝提取物、仿朗姆酒(imitation rum)提取物、仿草莓提取物或香草提取物；或挥发油类，例如蜂蜜花油、月桂油、香柠檬油、柏木油、樱桃油、肉桂油、丁香油或薄荷油；花生酱、巧克力调味剂、香草饼干屑、奶油硬糖、太妃糖，及其混合物。调味剂的量可变化很大，这取决于使用的调味剂。可依照本领域已知的，选择调味剂的类型和量。
本公开内容的营养组合物可以任选地包括一种或多种可添加用于稳定最终产品的乳化剂。合适的乳化剂的实例包括但不限于，卵磷脂(例如来自蛋或大豆)、α乳清蛋白和/或甘油单酯和甘油二酯及其混合物。其它乳化剂对于技术人员是显而易见的，合适乳化剂的选择将部分取决于配方和终产品。
本公开内容的营养组合物可以任选地包含一种或多种也可添加以延长产品货架期的防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于，山梨酸钾、山梨酸钠、苯甲酸钾、苯甲酸钠、EDTA钙二钠，及其混合物。
本公开内容的营养组合物可以任选地包含一种或多种稳定剂。用于实施本公开内容的营养组合物的合适的稳定剂包括但不限于，阿拉伯树胶、茄替胶、刺梧桐胶、西黄蓍胶、琼脂、帚叉藻聚糖、瓜尔豆胶、吉兰胶、槐豆胶、果胶、低甲氧基果胶、明胶、微晶纤维素、CMC(羧甲基纤维素钠)、甲基纤维素羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、DATEM (甘油单酯和甘油二酯的二乙酰酒石酸酯)、葡聚糖、角叉菜胶，及其混合物。
所公开的营养组合物可以本领域已知的任何形式提供，例如粉剂、凝胶剂、混悬剂、糊剂、固体剂、液体剂、液体浓缩物、可复溶奶粉代用品或即用制品。在某些实施方案中，营养组合物可包含营养补充剂、儿童营养制品、婴儿配方、人乳强化剂、成长乳或设计用于婴儿或儿科受试者的任何其它的营养组合物。本公开内容的营养组合物包括例如可口服摄入的促进健康的物质，包括例如食品、饮料、片剂、胶囊剂和粉剂。而且，可使本公开内容的营养组合物标准化至特定的含热量，其可作为即用制品提供，或它可以浓缩形式提供。在一些实施方案中，营养组合物可呈粉末形式，其粒径范围为5 μm-1500 μm，更优选范围为10 μm-300 μm。
如果营养组合物呈即用制品的形式，营养组合物的重量克分子渗透浓度可介于约100和约1100 mOsm/kg水之间，更通常在约200-约700 mOsm/kg水之间。
本公开内容的营养组合物的合适脂肪或脂质源可以是本领域任何已知的或使用的，包括但不限于，动物来源，例如，乳脂肪、黄油、黄油脂肪、蛋黄脂质；海洋来源，例如鱼油、海产油、单细胞油；蔬菜和植物油，例如玉米油、低芥酸菜子油(canola oil)、向日葵油、大豆油、棕榈油精油、椰子油、高油酸向日葵油、月见草油、菜籽油、橄榄油、亚麻仁(亚麻籽)油、棉籽油、高油酸红花油、棕榈硬脂精、棕榈仁油、小麦胚芽油；中链甘油三酯油和脂肪酸的乳液和酯；及其任何组合。
本公开内容的营养组合物可提供最小、部分或全部的营养支持。组合物可以是营养补充剂或膳食替代品。组合物可以，但不必是营养完全的。在一实施方案中，本公开内容的营养组合物是营养完全的并含有合适类型和量的脂质、碳水化合物、蛋白质、维生素和矿物质。脂质或脂肪的量通常可从约1至约7 g/100 Kcal变化。蛋白质的量通常可从约1-约7g/100 Kcal变化。碳水化合物的量通常可从约6-约22 g/100 Kcal变化。
在一个实施方案中，本公开内容的营养组合物包含有效量的胆碱。胆碱是细胞正常功能必需的营养物。它是膜磷脂的前体，且它加速乙酰胆碱，一种涉及记忆存储的神经递质的合成和释放。而且，虽然不希望受到这种或任何其它理论的束缚，相信膳食胆碱和二十二碳六烯酸(DHA)协同作用促进磷脂酰胆碱的生物合成并因此帮助促进人类受试者中的突触发生。此外，胆碱和DHA可表现出促进树突棘形成的协同作用，这在建立的突触连接的维持中是重要的。在一些实施方案中，本公开内容的营养组合物包含有效量的胆碱，其是约20mg胆碱每8液量盎司(236.6 mL)份饮食-约100 mg每8液量盎司(236.6 mL)份饮食。
此外，在一些实施方案中，营养组合物是营养完全的，含有为受试者营养物的唯一来源的合适类型和量的脂质、碳水化合物、蛋白质、维生素和矿物质。事实上，营养组合物可任选地包含任何数目的蛋白质、肽、氨基酸、脂肪酸、益生菌和/或它们的代谢副产物、益生元、碳水化合物和可提供给受试者许多营养和生理学益处的任何其它营养物或其它化合物。此外，本公开内容的营养组合物可包含矫味剂、增味剂、甜味剂、色素、维生素、矿物质、治疗成分、功能食物成分、食物成分、加工成分或其组合。
本公开内容还提供了包含PE、SM、LF和DHA的母体补充剂。母体补充剂对孕妇是有用的，其中胎儿的脑发育，特别是神经元成熟通过给予孕妇补充剂而增强。或者，可以向母乳喂养母亲提供营养补充剂以支持母乳喂养婴儿中的神经元成熟。
本公开内容还提供用于给受试者提供营养支持的方法。该方法包括给予受试者有效量的本公开内容的营养组合物。
营养组合物可直接排入受试者的肠道。在一些实施方案中，营养组合物被直接排入肠道。在一些实施方案中，组合物可以配制为在临床医师的监督下被消耗或经肠内给予并可打算用于疾病或病况，例如腹腔疾病和/或食物过敏的特定膳食管理，对于这些疾病或病况的独特营养需求，基于公认的科学原理，通过医学评价确定。
本公开内容的营养组合物不限于包含本文特别列出的营养物的组合物。为了满足营养需要的目的和/或为优化受试者的营养状况，任何营养物可以作为组合物的一部分递送。
在一些实施方案中，营养组合物可以递送给从出生直至符合足月妊娠时间的婴儿。在一些实施方案中，营养组合物可以递送给直至至少约3个月的矫正年龄的婴儿。在另一个实施方案中，营养组合物可以递送给受试者，只要改正营养缺乏是必须的。在又另一个实施方案中，营养组合物可以递送给从出生直至至少约6个月的矫正年龄的婴儿。在又另一个实施方案中，营养组合物可以递送给从出生直至至少约1岁的矫正年龄的婴儿。
本公开内容的营养组合物可被标准化为特定的卡路里含量，它可以作为即用制品提供，或可以作为浓缩的形式提供。
在一些实施方案中，本公开内容的营养组合物是成长乳。成长乳为预期用于1岁以上年龄(通常1-3岁年龄、4-6岁年龄或1-6岁年龄)儿童的强化型乳基饮料。它们不是医用食品，且无意作为膳食替代品或补充剂以解决特定的营养缺乏。取而代之的是，设计成长乳以期用作多样化膳食的补充，为儿童获得所有的必需维生素和矿物质、大量营养物加其它功能性膳食组分(例如具有声称的促进健康性质的非必需营养物)的持续的每日摄取量提供额外的保障。
依据本公开内容的营养组合物的确切组成可在市场之间变化，这取决于地方法规和目标人群的膳食摄入量信息。在一些实施方案中，依据本公开内容的营养组合物由乳蛋白质来源组成，例如全脂乳或脱脂乳，加上实现所需感官特性的添加的糖和甜味剂，以及添加的维生素和矿物质。脂肪组成通常源自乳原材料。可设计总蛋白质的指标以与人乳、牛乳或下限值(lower value)的相符。通常确定总的碳水化合物的指标以提供尽可能少的添加糖(例如蔗糖或果糖)以实现可接受的味道。通常，以符合地方性牛乳的营养基值的水平添加维生素A、钙和维生素D。此外，在一些实施方案中，可以提供膳食参考摄入量(DRI)的约20%或每日值(DV)的约20%/份饮食的水平，添加维生素和矿物质。而且，营养值可根据已鉴定出的预期人群的营养需求、原料基值和地区法规在市场间变化。
在某些实施方案中，营养组合物是低变应原的。在其它实施方案中，营养组合物是犹太教食品。在又一个的实施方案中，营养组合物是非-遗传修饰的产品。在一个实施方案中，营养制剂是无蔗糖的。营养组合物也可以是无乳糖的。在其它实施方案中，营养组合物不含有任何中-链甘油三酯油。在一些实施方案中，组合物不存在角叉菜胶。在其它实施方案中，营养组合物不含所有树胶。
在一些实施方案中，本公开内容涉及用于儿科受试者，例如婴儿或儿童的阶段性的营养喂养方案，其包括多种不同的依据本公开内容的营养组合物。各个营养组合物包含水解蛋白、至少一种预胶质化淀粉和至少一种果胶。在某些实施方案中，喂养方案的营养组合物还可包含长链多不饱和脂肪酸源、至少一种益生元、铁源、β-葡聚糖源、维生素或矿物质、叶黄素、玉米黄质或上文描述的任何其它成分。本文描述的营养组合物可以每日一次给予或在一整天的过程中通过几次给予。
提供实施例以举例说明本公开内容的营养组合物的一些实施方案，但不应被解释为对其进行任何限制。在考虑了本文公开的营养组合物或方法的说明或实践后，在本文权利要求书的范围内的其它实施方案对本领域技术人员而言将是显而易见的。打算将说明书，与实施例一起，视为仅仅是示例性的，本公开内容的范围和精神由接着实施例的权利要求书指定。
实施例
实施例1
使皮层细胞在多孔微电极阵列(MEA)上生长并用10种不同的实验系列(包括测试剂(PE、SM、LF和DHA)的不同组合)处理，并且在功能性神经元成熟的4周期间在4个不同的时间点记录活性。在载玻片上生长的细胞经平行处理用于形态学和细胞群体分析。这些实验旨在阐明测试化合物是否影响体内功能和形态神经元的成熟(见图1)。
所有实验根据标准操作规程(SOP)进行：“SOP制备前额皮层小鼠-血清”，“SOP用于神经元细胞培养的溶液”，“SOP MEA的清洗和底物制备”，“SOP喂养神经元细胞培养”，“SOP细胞培养制备MEA”，“SOP Plexon记录”，“SOP Plexon数据分析”。
微电极阵列神经芯片：MEA神经芯片由University of North Texas的Center forNetwork Neuroscience (CNNS)提供。这些5x5 cm2的玻璃芯片具有双重记录矩阵(32个无源电极/矩阵)和氧化铟锡导体。疏水绝缘材料表面被短暂的丁烷火焰脉冲通过不锈钢面罩激活。因此，确保了在封闭的粘合区域(以电极阵列为中心的5mm直径)上的细胞附着。活化的表面区域用聚-D-赖氨酸(25微克/mL；30-70kD)包被并孵育过夜。然后恰在制备之前表面用层粘连蛋白(16微克/mL)处理3小时。
MEA记录的原代细胞培养：简言之，从胚胎的第15天chr NMRI小鼠收获前额皮层组织。根据德国动物保护法§4，小鼠被颈椎脱臼处死。将MEA上的培养物在37℃，在10％ CO2气氛下孵育，直至待用，通常是接种后四周至三个月。用含有10％热灭活马血清的新鲜DMEM交换1/3，每周补充两次培养基。如果需要的话，将生长中的培养物用有丝分裂抑制剂5-氟-2'-脱氧尿苷(25μM)和尿苷(63μM)处理。
生长在多孔MEA上的培养物的长期处理：如上所述制备培养物。在体外第4天开始处理，并将磷脂加入新鲜的培养基中。由于在培养基更换之间的时间期间假定磷脂浓度降低到零，因此在每次培养基更换期间在培养孔中调整磷脂的完全浓度。浓度列于表1：
多通道记录：在4周后建立稳定的活性模式之后，将MEA芯片上的神经元网络用于物质测试。对于这项研究，使用体外25天和38天之间的培养物。对于细胞外记录，将MEA神经芯片放入灭菌的恒定浴记录室并保持在37℃。在DMEM/10％热灭活的马血清中进行记录。用10％CO2的连续过滤潮湿气流将pH保持在7.4。将一组前置放大器放置在记录室的任一侧。使用多通道采集处理器系统(计算机控制的64通道放大器系统(Plexon, Inc., Dallas, TX,USA)进行记录，该系统提供微电极信号的可编程放大、滤波、切换和数字信号处理。所使用的总系统增益为10K，具有同时4040kHz的采样率。通常由这些神经芯片记录的信号位于15-1800V的范围内。多通道信号采集系统提供单个神经元峰数据。使用模板匹配算法实现实时峰识别和分离。这允许同时从最多256个神经元细胞外记录动作电位。动作电位或“峰”被记录在峰系列中，并聚集在所谓的脉冲串(burst)中。使用程序NeuroExplorer (Plexon,Inc., Dallas, TX, USA)和内部程序，通过直接峰系列分析对脉冲串进行定量描述。短峰口(in-vents)的开始和结束定义了脉冲串。定义脉冲串开始的最大峰间隔是40ms，并且结束脉冲串的最大间隔是200ms。
多参数数据分析：网络活性模式的高内容分析提供了多参数描述，表征四个类别的活动：一般活动、脉冲串结构、同步性和振荡行为。从峰系列中，共确定了这四个类别的200个活动描述性峰系列参数。我们将所有化合物诱导的网络活动归一化为相关的自发原生活动，其对于每个实验设定为100％。数值来源于活动30分钟稳定后获自30分钟跨度的60秒箱数据。数据报告包括所有测试化合物和溶媒对照对核心组的16个参数的浓度响应曲线，其描述了四类别的一般活动、脉冲串结构以及振荡和同步性行为。这些参数提供了大部分有关测试剂对整体网络活动影响的信息。结果(参数值)表示为独立网络的平均值±SEM。对绝对参数分布进行正态性检验。化合物诱导的对天然皮层活动的作用的统计学显著性通过配对Student's t-检验评估，化合物相对于溶媒诱导的作用的影响通过非配对Student's t-检验评估。统计学比较分别在各时间点进行：p <0.05被认为是统计学显著的。
用于免疫细胞化学和荧光染色的原代细胞培养：将经过长期处理的培养物培养在24孔板上的13mm玻璃盖玻片上并且用包含5％FCS和庆大霉素+氨苄青霉素的PNGM培养基培养。交换1/3培养基期间，细胞每周处理2次。每次补充完全浓度的磷脂。
免疫细胞化学和荧光染色：在7、14、21和28天，通过免疫细胞化学、荧光显微术和半自动定量图像分析来分析这24孔板培养物。最初用PBS洗涤细胞并用4％PFA固定30分钟，然后加入含有1％BSA、2％山羊血清和0.05％TWEEN20的基于PBS的封闭溶液，并与具有用Alexa488 (1:500, Life technologies, Germany)共标记的抗Hu C/D (1:500; 存在于神经元细胞体中的神经元特异性RNA稳定蛋白, Life technologies, Germany)的第一抗体神经元胞体、具有用Alexa488 (1:500)共标记的抗突触蛋白-1(1:200; Cell Signaling,Houston, USA)的突触一起孵育，和选择的样品用抗微管蛋白β-III (1:750; Sigma-Aldrich, Germany)共标记神经突，抗微管蛋白β-III也用Alexa488 (1:500)共标记；用DNA-染料Hoechst/Bisbenzimide (1μg/ml; SigmaAldrich, Taufkirchen, Germany)共标记细胞核。皮层网络用延长防褪色金(lnvitrogen, Darmstadt, Germany)嵌入，并用立式荧光显微镜(Nikon Eclipse TE200, NikonAG, Tokyo, Japan)获取图像。
图像分析：这些图像通过半自动图像量化工具(基于MS Excel宏的内部分析；ImageJ，Rawak Software，NIH，USA)进行分析。以下参数对于每一图像进行定量并且对于各独立培养物制备归一化至对照，然后计算平均值和SEM：a)细胞数量：核的绝对数量/场(标记物：核染色，图像处理后的自动计数(二进制，分水岭)；b)神经元数量：神经元胞体的绝对数量/场(标记物：HuC/D阳性对象，手动和半自动计数)；c) %神经元：通过细胞总数/场归一化的神经元数量/场；d)突触数量：突触点的绝对数量/场；自动分析(自动分析，局部自动阈值设定)；e)突触密度：通过每个图像的神经元数量归一化的突触数/图像。
测试化合物的描述：DHA (Sigma Aldrich, #D2534, Lot SLBB6915V), CAS编号6217-54-5 分子量[g·mol-1]: 328.49; 溶媒: DMSO (Sigma Aldrich, #472301, LotRNBB9706); Aqua (BRAUN, #0123, Lot 132148001); 增溶程序: 储液: 100 mM/100 %DMSO, 储存: -20°C。PE ( Biotrend #1069, Lot 23759 CAS编号: 90989-93-8 分子量[g·mol-1]: 744;溶媒: 乙醇(Sigma-Aldrich, Lot RNBB9706); Aqua (BRAUN, #0123,Lot 132148001. 增溶程序: 储液: 67 mM/10 % DMSO. 储存: -20°C。SM (Biotrend, #1051, Lot 23149) CAS编号85187-10-6, 分子量[g·mol-1 ]: 815,溶媒: 乙醇 (Sigma-Aldrich, Lot RNBB9706); Aqua (BRAUN, #0123, Lot 132148001). 增溶程序: 储液:13 mM/100 % 乙醇, 储存: -20 °C。LF (glanbia, Lot 20303491) 分子量[g·mol-1]:80000,溶媒: 乙醇 (Sigma-Aldrich, Lot RNBB9706); Aqua (BRAUN, #0123, Lot132148001). 增溶程序: 储液: 1 mM/100% Aqua, 储存: -20 °C。
测试化合物及其组合对原代神经元网络的功能和形态慢性影响的定量。研究用不同化合物每周重复处理2次如何影响在MEA上生长的皮层神经元网络的功能性电生理发育，即成熟。在4周的成熟过程中，在4个时间点重复记录各个培养物：体外7-10、14、21和28天(div)。图2定性总结DHA、LF、PE、SM；LF + PE + SM的组合和与DHA组合的所有组的作用。综上所述，总之，LF + PE + SM和DHA的完全组合显示出对早期神经元发育最强的加速作用，但在后期阶段并不表现出发育停滞，如单独DHA或与LF和PE组合，或单独SPM所见的。
用LF + PE + SM + DHA重复处理影响神经元网络形态的发展：记录的网络在最终的28 div记录后固定，并对神经元标记物进行免疫染色。拍摄图像并通过半自动图像分析对细胞神经元数量进行量化。总之，结果显示，与对照相比(图3)，LF、PE、SM和DHA的完全组合能够增加神经元百分比，特别是在div 14处。
总体结论和总结：结果表明，PE、SM、LF和与DHA的组合在体外急剧影响神经元网络活性。SM + LF + PE + DHA的完全组合将4周的神经元成熟过程加速约1周且在后期没有抑制作用，表明这些化合物具有意想不到的协同效应。这些实验的平行形态学分析显示，在LF+ DHA组合和所有四种化合物的完全混合物中数值增加的神经元群体。SM也能够增加突触密度。
实施例2
根据本公开内容的示例性制剂如下：
营养物 单位 每100 Kcal
蛋白质 g 2.1
脂肪 g 5.3
富集的乳清蛋白浓缩物 g 0.74
亚油酸 mg 810
α-亚麻酸 mg 71
二十二碳六烯酸 mg 17.8
花生四烯酸 mg 36
碳水化合物 g 11.2
GOS g 0.31
聚葡萄糖 g 0.31
维生素A µg 84
维生素D µg 1.55
维生素E mg 1.27
维生素K µg 7.2
硫胺素 µg 85
核黄素 µg 170
维生素B6 µg 60
维生素B12 µg 0.31
烟酸 µg 660
叶酸 µg 18
泛酸 µg 570
生物素 µg 2.7
维生素C mg 18
钠 mg 28
钾 mg 110
氯化物 mg 65
钙 mg 79
磷 mg 48
镁 mg 8
碘 µg 17
铁 mg 1
铜 µg 65
锌 mg 0.8
锰 µg 18
硒 µg 2.7
胆碱 mg 24
肌醇 mg 8.5
肉毒碱 mg 2
牛磺酸 mg 6
总核苷酸 mg 3.1
实施例3
根据本公开内容的另一示例性制剂如下：
营养物 单位 每100 Kcal
蛋白质 g 3.3
脂肪 g 4.1
富集的乳清蛋白浓缩物 g 0.74
亚油酸 mg 640
α-亚麻酸 mg 56
二十二碳六烯酸 mg 17.3
花生四烯酸 mg 35
碳水化合物 g 12.8
GOS g 0.35
聚葡萄糖 g 0.35
维生素A µg 90
维生素D µg 1.4
维生素E mg 1.14
维生素K µg 8
硫胺素 µg 80
核黄素 µg 200
维生素B6 µg 70
维生素B12 µg 0.5
烟酸 µg 700
叶酸 µg 16
泛酸 µg 650
生物素 µg 3
维生素C mg 20
钠 mg 46
钾 mg 150
氯化物 mg 94
钙 mg 110
磷 mg 65
镁 mg 9.5
碘 µg 22
铁 mg 1.25
铜 µg 68
锌 mg 0.76
锰 µg 17.8
硒 µg 2.5
胆碱 mg 24
肌醇 mg 7
牛磺酸 mg 4.3
总核苷酸 mg 4
乳铁蛋白 g 0.09
实施例4
根据本公开内容的又另一示例性制剂如下：
营养物 单位 每100 Kcal
蛋白质 g 3.4
脂肪 g 3.7
富集的乳清蛋白浓缩物 g 0.62
亚油酸 mg 390
α-亚麻酸 mg 38
二十二碳六烯酸 mg 13.9
碳水化合物 g 13.5
膳食纤维(益生元) g 0.7
GOS g 0.35
聚葡萄糖 g 0.35
β-葡聚糖 mg 4.9
维生素A µg 97
维生素D µg 1.5
维生素E mg 1.11
维生素K µg 7.8
硫胺素 µg 133
核黄素 µg 122
维生素B6 µg 200
维生素B12 µg 0.78
烟酸 µg 1220
叶酸 µg 33
泛酸 µg 560
生物素 µg 2.4
维生素C mg 17.8
钙 mg 139
磷 mg 94
镁 mg 13.9
钠 mg 51
钾 mg 165
氯化物 mg 111
碘 µg 21
铁 mg 1.33
锌 mg 0.84
锰 µg 62
铜 µg 83
牛磺酸 mg 4.4
胆碱 mg 22
乳铁蛋白 g 0.07
虽然使用特定术语、装置和方法描述本公开内容的优选实施方案，但是这类描述只用于说明目的。所用词汇是描述词汇而不是限制词汇。要了解，在不偏离随附权利要求书中阐述的本公开内容的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员可进行变动和改变。另外，应了解，不同实施方案的方面可全部或部分互换。因此，随附权利要求书的精神和范围不应限于其中所含优选形式的描述。

Claims (20)

1.一种用于促进儿科受试者的神经元成熟的营养组合物，其包含：
至多约7g/100Kcal脂肪或脂质；
至多约5g/100Kcal蛋白质来源；
约3mg/100Kcal至约50mg/100Kcal磷脂酰乙醇胺；
约0.15mg/100Kcal至约75mg/100Kcal鞘磷脂；和
约5mg/100Kcal至约75mg/100Kcal二十二碳六烯酸。
2.权利要求1的组合物，其中所述营养组合物还包含约10mg/100Kcal至约200mg/100Kcal乳铁蛋白。
3.权利要求1的组合物，其还包含约0.015g/100Kcal至约0.15g/100Kcal益生元组分，其中所述益生元组分包含聚葡萄糖、寡聚半乳糖或其组合。
4.权利要求1的组合物，其中聚葡萄糖和寡聚半乳糖占所述益生元组分的至少约20％。
5. 权利要求1的营养组合物，其还包含鼠李糖乳杆菌GG (Lactobacillus rhamnosus GG)。
6.权利要求1的组合物，其还包含花生四烯酸，其中ARA和DHA以约1：3-9：1的重量比存在。
7.权利要求1的组合物，其还包含人乳寡糖。
8.权利要求1的组合物，其中所述磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂由富含乳脂肪球膜的成分提供。
9.权利要求1的组合物，其中碳水化合物来源包含乳糖。
10.一种促进儿科受试者的神经元成熟的方法，所述方法包括给予儿科受试者营养组合物，其包含：
至多约7g/100Kcal脂肪或脂质来源；
至多约5g/100Kcal蛋白质来源；
约3mg/100Kcal至约50mg/100Kcal磷脂酰乙醇胺；
约0.15mg/100Kcal至约75mg/100Kcal鞘磷脂；
约10mg/100Kcal至约200mg/100Kcal乳铁蛋白；和
约5mg/100Kcal至约75mg/100Kcal二十二碳六烯酸。
11.权利要求10的方法，其还包含约0.015g/100Kcal至约0.15g/100Kcal益生元组分，其中所述益生元组分包含聚葡萄糖、寡聚半乳糖或其组合。
12.权利要求11的方法，其中聚葡萄糖和寡聚半乳糖占所述益生元组分的至少约20％。
13. 权利要求10的方法，其还包含鼠李糖乳杆菌GG (Lactobacillus rhamnosus GG)。
14.权利要求10的方法，其还包含花生四烯酸，其中ARA和DHA以约1：3-9：1的重量比存在。
15.权利要求10的方法，其还包含人乳寡糖。
16.权利要求10的方法，其中所述磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂由富含乳脂肪球膜的成分提供。
17.权利要求10的方法，其中碳水化合物来源包含乳糖。
18.一种母体营养补充剂，其包含：
磷脂酰乙醇胺；
鞘磷脂；
乳铁蛋白；和
二十二碳六烯酸。
19.一种促进胎儿的神经元成熟的方法，包括
将母体营养补充剂给予怀有胎儿的女性受试者，所述母体营养补充剂包含：
磷脂酰乙醇胺；
鞘磷脂；
乳铁蛋白；和
二十二碳六烯酸。
20.一种促进婴儿的神经元成熟的方法，包括
a)将营养补充剂给予哺乳期女性受试者，所述营养补充剂包含：
磷脂酰乙醇胺；
鞘磷脂；
乳铁蛋白；和
二十二碳六烯酸；
b)将哺乳期女性的母乳给予婴儿。
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