CN107890466A - 一种苯并吡喃内酯用于为马兜铃酸及含马兜铃酸的中药减毒的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯并吡喃内酯用于为马兜铃酸及含马兜铃酸的中药减毒的用途。本发明提供的苯并吡喃内酯可以降低马兜铃酸的肾毒性，可以用于制备含有马兜铃酸的单味中药或中药提取物或中药复方制剂的减毒药物。上述苯并吡喃内酯既可以开发成单独的药物，与含有马兜铃酸的单味中药或中药提取物或中药复方制剂同时服用，也可以将含有马兜铃酸的单味中药或中药提取物或中药复方与上述苯并吡喃内酯开发成药物组合物。中药可以是关木通、马兜铃、广防己、青木香、朱砂莲、寻骨风、天仙藤、厚朴、细辛等含有马兜铃酸的中药。中药复方可以是大黄清胃丸、小儿金丹片、分清五淋丸、龙胆泻肝丸、十香返生丸、冠心苏合丸等含有马兜铃酸的中药复方。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及苯并吡喃内酯用于马兜铃酸及含马兜铃酸的中药减毒的用途。
背景技术
2017年10月18日，来自新加坡和中国台湾的研究人员在Science子刊ScienceTranslational Medicine发布题为“Aristolochic acids and their derivatives arewidely implicated in liver cancers in Taiwan and throughoutAsia”的研究论文。该文章以封面故事的形式指出中草药 的黑暗面(毒副作用)，其主角—马兜铃酸(aristolochic acids，AA)，是一类广泛存在于马 兜铃科植物和多种天然草药中的化学成分。四种主要马兜铃酸的化学结构如下所示：
我国国家食品药品监督管理总局(CFDA)和医药界也非常关注马兜铃酸的毒性作用。规 范管理含有马兜铃酸类化合物中草药的工作在我国早已展开，并一直持续进行着。早在1964 年吴寒松已对过量服用马兜铃科关木通导致急性肾功能衰竭的病例进行报道(参考文献：吴 松寒，木通所致急性肾功能衰竭二例报告，江苏中医药，1964)。20世纪90年代，“比利 时减肥药(广防己)”、“龙胆泻肝丸”等事件的发生，以及含马兜铃酸中成药引发肾功能 损害的病例数量也不断增多，促使含马兜铃酸中草药的毒性研究进一步深入、管理更加严格。 2000年版《中国药典》关木通品种下进行了使用限定，在注意项下注明“不可多用、久服； 肾功能不全及孕妇忌服”；CFDA于2003年取消了关木通的药用标准、2004年又取消了广 防己和青木香的药用标准，并提出加强含马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲的中药制剂的监 督管理；2005年版《中国药典》亦开始逐步取消记录中含有马兜铃酸的中草药，至2015年 版《中国药典》仅天仙藤、马兜铃和细辛3种含有马兜铃酸的药物仍记录在其中。
但是，有不少含有马兜铃酸的中药在中医药领域有其特别的用途，而且目前还没有寻找 到这些含马兜铃酸的中药的入方替代品。这就导致有些经过成百上千年传承的古典名方因为 马兜铃酸的肾毒性而不可以再继续使用，实在遗憾。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种苯并吡喃内酯用于为马兜铃酸及含马 兜铃酸的中药减毒的用途，以用于降低含有马兜铃酸的中药的肾毒性。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
如下化学结构的苯并吡喃内酯用于制备马兜铃酸减毒药物的用途：
优选地，所述减毒指降低马兜铃酸的肾毒性。
优选地，所述马兜铃酸为马兜铃酸-I、马兜铃酸-II、马兜铃酸-III和马兜铃酸-IV中的一 种或多种。
上述苯并吡喃内酯用于制备含有马兜铃酸的单味中药的减毒药物的用途；所述减毒指降 低含有马兜铃酸的单味中药的肾毒性。
上述苯并吡喃内酯用于制备含有马兜铃酸的中药提取物的减毒药物的用途；所述减毒指 降低含有马兜铃酸的中药提取物的肾毒性。
优选地，所述中药为关木通、马兜铃、广防己、青木香、朱砂莲、寻骨风、天仙藤、厚朴、细辛等。
上述苯并吡喃内酯用于制备含有马兜铃酸的中药复方制剂的减毒药物的用途；所述减毒 指降低含有马兜铃酸的中药复方制剂的肾毒性。
优选地，所述中药复方制剂为大黄清胃丸、小儿金丹片、分清五淋丸、龙胆泻肝丸、十 香返生丸、冠心苏合丸等。
一种药物组合物，包括含有马兜铃酸的单味中药、中药提取物或中药复方，还包括上述 苯并吡喃内酯。
本发明的优点：
本发明发现，本发明提供的苯并吡喃内酯可以降低马兜铃酸的肾毒性，可以用于制备含 有马兜铃酸的单味中药或中药提取物或中药复方制剂的减毒药物。上述苯并吡喃内酯既可以 开发成单独的药物，与含马兜铃酸的单味中药或中药提取物或中药复方制剂同时服用，也可 将含马兜铃酸的单味中药或中药提取物或中药复方与上述苯并吡喃内酯开发成药物组合物。
附图说明
图1为各组HK-2细胞凋亡比例(％)；
图2为各组大鼠肾间质纤维化相对面积比较；
图3为各组大鼠肾组织纤维化标志蛋白COL-Ⅰ的相对表达水平。
具体实施方式
下面结合附图和实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
下述实施例使用的苯并吡喃内酯为如下结构的化合物，购买或自制，纯度不低于95％。
实施例1：对马兜铃酸导致人肾小管上皮细胞损害的保护作用
一、实验材料
人肾小管上皮细胞系(HK-2)购自中国典型培养物保藏中心；
马兜铃酸-Ⅰ(AA-Ⅰ)购自中国药品生物制品检定所；
胎牛血清(FCS)，Gibico公司；DMEM：HamsF-12培养基(Hyclone)；Annexin-V试 剂盒，Invitrogen公司；
酶联免疫检测仪，美国Thermofisher公司；流式细胞仪，美国BD公司。
二、实验方法
1、细胞培养及分组
取生长良好的HK-2细胞，悬浮于含10％FCS及1％青霉素+链霉素的DMEM：HamsF-12培养基中，以6×107/L细胞悬液接种于96孔板中，每孔接种100μL，在37℃、5％CO2、湿 度100％环境下培养24h细胞贴壁后，吸弃培养液，按以下分组分别加入相应药物继续孵育培养48h。实验共设立6个组，每个组设8个复孔：
(1)对照组：培养液不加AA-Ⅰ；
(2)马兜铃酸组：培养液中加入AA-Ⅰ(25mg/L，各药物干预组同)；
(3)岩天麻素A组：培养液中同时加入岩天麻素A(10mg/L，为终浓度，下同)及AA-Ⅰ；
(4)岩天麻素B组：培养液中同时加入岩天麻素B(10mg/L)及AA-Ⅰ；
(5)岩天麻素C组：在培养液中同时加入岩天麻素C(10mg/L)及AA-Ⅰ；
(6)岩天麻素组：在培养液中同时加入岩天麻素(10mg/L)及AA-Ⅰ；
2、MTT法测定细胞存活率
各组于培养终止前4h，每孔加入5mg/L的MTT溶液20μL，培养结束后，每孔加入100μL DMSO，应用酶联免疫检测仪480nm处测量各孔的OD值。
3、流式细胞法检测细胞凋亡率
培养结束后，收集细胞1×106个/mL，1000rpm离心5min，弃上清，用PBS重悬细胞，按照Annexin-VFITC细胞凋亡检测试剂盒说明书操作，检测凋亡细胞和坏死细胞的百分率。
4、统计学方法
采用SPSS19.0软件统计分析，数据以均值±偏差表示，组间比较采用单因素方差分析。
三、实验结果
1、MTT法测定细胞存活率
与对照组相比，AA-Ⅰ作用48h后，马兜铃酸组HK-2细胞活性明显受抑制(P＜0.05)；与马兜铃酸组比较，岩天麻素A组、岩天麻素B组、岩天麻素C组、岩天麻素组HK-2细胞 活性均明显提高(P＜0.05)。各组480nm波长检测条件下的OD值见表1。
表1各组480nm波长检测条件下的OD值
2、流式细胞法检测细胞凋亡率
与对照组相比，AA-Ⅰ作用48h后，马兜铃酸组HK-2细胞凋亡比例明显增加(P＜0.05)； 与马兜铃酸组比较，岩天麻素A组、岩天麻素B组、岩天麻素C组、岩天麻素组HK-2细胞 凋亡比例均明显降低(P＜0.05)。各组凋亡值见表2和图1。
表2各组HK-2细胞凋亡比例
该实施例说明，马兜铃酸对人肾小管上皮细胞HK-2具有明显的细胞毒性，会造成HK-2 存活率降低、凋亡率升高；本发明提供的苯并吡喃内酯化合物岩天麻素A、岩天麻素B、岩 天麻素C、岩天麻素可以拮抗马兜铃酸对人肾小管上皮细胞HK-2的细胞毒性，具有开发成 马兜铃酸减毒药物的前景。
实施例2：对马兜铃酸导致大鼠肾间质纤维化的保护作用
一、实验材料
SPF级雄性SD大鼠，体重280-300g，购于南京市江宁区青龙山动物繁殖场；
用食用油溶解马兜铃酸Ⅰ，作为灌胃工作液。
二、实验方法
1、建立马兜铃酸肾纤维化大鼠模型和实验分组
马兜铃酸肾纤维化造模方法(参考文献：慢性马兜铃酸肾病动物模型的建立及牛磺酸对 其早期保护作用，中国中西医结合杂志2003年6月第23卷基础理论研究特集，北京大学医 学部病理学系)：先将大鼠按20mg/kg/d马兜铃酸Ⅰ的剂量连续灌胃5d，停药9d；此后剂量 减至15mg/kg/d，隔周灌胃给药，直至第11周。
将SPF级雄性SD大鼠适应性喂养一周后，根据体重随机分为6组，每组10只：
(1)对照组：灌胃给予等体积溶媒(食用油)；
(2)马兜铃酸组：按照上述方法造模；
(3)岩天麻素A组：按上述方法造模，且从第一周隔日灌胃25mg/kg/d岩天麻素A；
(4)岩天麻素B组：按上述方法造模，且从第一周隔日灌胃25mg/kg/d岩天麻素B；
(5)岩天麻素C组：按上述方法造模，且从第一周隔日灌胃25mg/kg/d岩天麻素C；
(6)岩天麻素组：按上述方法造模，且从第一周隔日灌胃25mg/kg/d岩天麻素；
2、肾组织纤维化病理检查
培养结束后，处死大鼠，取出大鼠肾脏，PBS缓冲液冰上淋洗干净，常规脱水、包埋、切片及Masson染色后，光学显微镜(×100)采集皮质部分的肾间质图像(每只大鼠随机采集15个视野)，用多功能真彩色病理图像分析系统(北京航空航天大学制造)进行自动测量分析，肾间质纤维化相对面积＝肾间质绿染区面积/视野总面积×100％。
3、肾组织纤维化标志蛋白COL-Ⅰ表达的检测
培养结束后，处死大鼠，取出大鼠肾脏，放置于冰上，防止蛋白质降解。剪取约35mg组织，加入350μL浓度为100mg/mL的裂解液，用研磨棒充分研磨，冰上静置20min，4℃下 相对离心力5.67×104×g离心15min。吸取蛋白质上清液，弃去沉淀。4℃下相对离心力5.67×104×g离心15min，再次吸取蛋白质上清液，弃去沉淀。以GAPDH蛋白为内参，采用蛋 白质印迹法(westernblot)测定各组大鼠肾组织COL-Ⅰ的相对表达水平。
4、统计学方法
采用SPSS19.0软件统计分析，数据以均值±偏差表示，组间比较采用单因素方差分析。
三、实验结果
1、各组大鼠肾间质纤维化相对面积
与对照组相比，马兜铃酸组大鼠肾间质纤维化相对面积显著升高(P＜0.05)；与马兜铃 酸组比较，岩天麻素A组、岩天麻素B组、岩天麻素C组、岩天麻素组大鼠肾间质纤维化相 对面积均明显降低(P＜0.05)。各组大鼠肾间质纤维化相对面积见表3和图2。
表3大鼠肾间质纤维化相对面积(％)
2、各组大鼠肾组织纤维化标志蛋白COL-Ⅰ表达水平
与对照组相比，马兜铃酸组大鼠肾组织中COL-Ⅰ蛋白表达水平显著升高(P＜0.05)；与 马兜铃酸组比较，岩天麻素A组、岩天麻素B组、岩天麻素C组、岩天麻素组大鼠肾组织中 COL-Ⅰ蛋白表达水平均明显降低(P＜0.05)。各组大鼠COL-Ⅰ的相对表达水平如图3所示。
该实施例说明，马兜铃酸会造成大鼠肾组织纤维化；本发明提供的苯并吡喃内酯化合物 岩天麻素A、岩天麻素B、岩天麻素C、岩天麻素可以拮抗马兜铃酸的体内肾毒性，具有开 发成马兜铃酸减毒药物的前景。
实施例3：与单味中药制成药物组合物
一种药物组合物，为单味中药与岩天麻素A、岩天麻素B、岩天麻素C、岩天麻素中的一种或多种的组合；该单味中药可以是关木通、马兜铃、广防己、青木香、朱砂莲、寻骨风、天仙藤、厚朴、细辛等含有马兜铃酸的中药。
实施例4：与中药提取物制成药物组合物
一种药物组合物，为中药提取物与岩天麻素A、岩天麻素B、岩天麻素C、岩天麻素中的一种或多种的组合；该中药可以是关木通、马兜铃、广防己、青木香、朱砂莲、寻骨风、 天仙藤、厚朴、细辛等含有马兜铃酸的中药。
该药物组合物可以用于制药或者制成成减肥茶等产品。
实施例5：与中药复方制成药物组合物
一种药物组合物，为中药复方与岩天麻素A、岩天麻素B、岩天麻素C、岩天麻素中的一种或多种的组合；该中药复方可以是大黄清胃丸、小儿金丹片、分清五淋丸、龙胆泻肝丸、十香返生丸、冠心苏合丸等含有马兜铃酸的中药复方。
综上，本发明提供的苯并吡喃内酯可以降低马兜铃酸的肾毒性，可以用于制备含有马兜 铃酸的单味中药或中药提取物或中药复方制剂的减毒药物。上述苯并吡喃内酯既可以开发成 单独的药物，与含有马兜铃酸的单味中药或中药提取物或中药复方制剂同时服用，也可以将 含有马兜铃酸的单味中药或中药提取物或中药复方与上述苯并吡喃内酯开发成药物组合物。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不 应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。
Claims (9)
1.如下化学结构的苯并吡喃内酯用于制备马兜铃酸减毒药物的用途：
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述减毒指降低马兜铃酸的肾毒性。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述马兜铃酸为马兜铃酸-I、马兜铃酸-II、马兜铃酸-III和马兜铃酸-IV中的一种或多种。
4.权利要求1所述的苯并吡喃内酯用于制备含有马兜铃酸的单味中药的减毒药物的用途；所述减毒指降低含有马兜铃酸的单味中药的肾毒性。
5.权利要求1所述的苯并吡喃内酯用于制备含有马兜铃酸的中药提取物的减毒药物的用途；所述减毒指降低含有马兜铃酸的中药提取物的肾毒性。
6.根据权利要求4或5所述的用途，其特征在于：所述中药为关木通、马兜铃、广防己、青木香、朱砂莲、寻骨风、天仙藤、厚朴、细辛等。
7.权利要求1所述的苯并吡喃内酯用于制备含有马兜铃酸的中药复方制剂的减毒药物的用途；所述减毒指降低含有马兜铃酸的中药复方制剂的肾毒性。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述中药复方制剂为大黄清胃丸、小儿金丹片、分清五淋丸、龙胆泻肝丸、十香返生丸、冠心苏合丸等。
9.一种药物组合物，包括含有马兜铃酸的单味中药、中药提取物或中药复方，其特征在于：还包括权利要求1所述的苯并吡喃内酯。
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