CN107881234B - 一组肺腺癌相关基因标签及其应用 - Google Patents
一组肺腺癌相关基因标签及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
一组肺腺癌相关基因标签及其应用。本发明基于肺腺癌中一组27个预后相关基因标签和其在临床样本中表达水平的检测结果，计算预测分值来评估肺腺癌临床预后及其相关应用。此系统可用于帮助预测肺腺癌患者预后、指导临床治疗决策，达到精准或个体化医疗的目的。根据此系统和不同的检测技术平台，设计开发相应的27基因表达测量试剂盒。
Description
技术领域
本发明属于肿瘤基因检测技术领域，具体涉及一组肺腺癌相关基因标签及其应用。
背景技术
肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因，占世界总人口约20％的中国，其肺癌死亡人数目 前占全球的三分之一。众多因素导致了肺癌在中国的急剧增长，尤其是空气污染和大量吸烟 人口的存在。其中非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的影响肺部的癌症，其中腺癌是最常见的 亚型。联合化疗可延长肺癌晚期患者的生命。通过靶向药物、抗血管生成和表皮生长因子受 体抑制剂可进一步延长生存率。肺癌治疗正在迅速走向个性化医学的时代，其中个体患者肿 瘤的分子特征将决定最佳的治疗方式。例如，具有EGFR突变的NSCLC患者对酪氨酸激酶抑制 剂(吉非替尼或厄洛替尼)的治疗反应显着。但是，尽管目前肺癌的治疗已有实质性改善， 我们对肺癌的遗传因素的了解有所进步，可以根据肺癌患者进行分子分类，但NSCLC患者的 5年生存率只有21％左右。
肺腺癌是一多基因控制的疾病，基于组织病理学标志物、免疫组织化学和其他分子因子 的患者分组已被评估用来改善肺腺癌患者的治疗方案。目前公用的大型癌症基因组数据库使 我们可以用无偏见的方法来鉴定肿瘤进展中重要的多基因特征。已有一些基于微阵列分析 (Microarray analysis)的基因标签显示对NSCLC病人预后或对治疗反应的预测。然而，这 些基因标签对开发通常是基于不完整的基因组注解，或者仅仅基于现有的知识。因此，有必 要对与肺癌预后相关的基因进行全面和公正的全基因组选。
在目前的癌症研究中，芯片技术和二代测序技术已经成为研究肺腺癌异质性和复杂性的 重要工具，为开发诊断、治疗和预后相关生物标志物提供了巨大的信息。基因表达分析可将 同一肿瘤分成不同亚型并对其预后进行研究。在基因表达分析技术的帮助下，可构建基因的 相关网络，后者被证明对研讨癌症的发生发展具有重要的意义。
在其它肿瘤方面，Genomic Health公司研发的Oncotype DX(21-基因标签)和Agendia 公司研发的MammaPrint(70-基因标签)基因检测技术可对乳腺癌的复发与转移的预后进行评 估，并为病人是否需要化疗提供指导信息，在指导临床治疗决策方面表现出良好的应用价值 和前景。两项检测均获美国FDA批准上市。Oncotype DX被列为NCCN指南推荐和美国医疗保险 的乳腺癌检测项目。Genomic Health公司也开发了针对前列腺癌和结肠癌的Oncotype DX基 因检测项目。但迄今为至世界上尚未有针对肺腺癌预后的类似商业检测。
发明内容
解决的技术问题：本发明提供一组肺腺癌相关基因标签及其应用。此方法可用于协助肺 腺癌病人的治疗选择以及预测对治疗干预的反应，从而判断患者从化疗/靶向治疗获益程度、 达到避免过度用药、降低医疗成本的目的。
技术方案：一组肺腺癌相关基因标签，所述肺腺癌相关基因为FAM83A、STK32A、TRPC6、 DEFA1、TMEM4、CDC25C、PRKAR2B、TMEM100、CNTN4、HOOK1、INPP5A、TRHDE、RSPO2、LDB3、 SLC24A3、VEPH1、SLC1A1、GPM6A、TMEM106B、FOXP1、NTN4、PALD1、F12、FHL1、TIMP1、IGSF9、 KLF9。
上述一组肺腺癌相关基因标签，还包括5个对照基因：ACTB、GAPDH、PPIB、GUSB、TFRC。
一组针对上述基因标签的探针或引物在制备用于诊断和预测人肺腺癌转移、分期和复发 产品中的应用。
上述基因标签在制备用于诊断和预测人肺腺癌转移、分期和复发产品中的应用。
上述产品为通过实时荧光定量PCR、基因芯片、二代高通量测序、Panomics或Nanostring 技术来检测所述靶基因的mRNA表达水平。
一种肺腺癌预后基因标签表达水平测量试剂盒，包括上述的探针或引物。
具体来说，本发明提供一项用于评价肺腺癌预后的27－基因标签和评分系统。本发明包 括了27个肺腺癌预后相关基因和对其在临床样本中表达水平的检测，然后通过计算预后评分 来预测临床预后。
作为优选方案，本发明首先通过比较正常和肺腺癌组织确定了在肺腺癌中有显著差异表 达的基因。我们开发了一个多步骤的策略，以寻找能分辨肺腺癌患者预后好坏的关键基因标 签(gene signature)(图1A)。通过使用三个公开可用的由Affymetrix芯片建立的人肺 癌转录数据库：GSE31210,GSE19188和GSE19804，我们一共发现了1327个基因达到我们的 选择标准，即在以上三个数据库中均有5倍或以上的表达变化和调整p值<0.0001，包括884 个表达下调基因和543个表达上调基因。
作为优选方案，我们进一步评估了上述1327个基因的差异表达在肺腺癌临床进展中的重 要性。本发明利用生存预后在线工具Kaplan-Meier曲线 (http://kmplot.com/analysis/index.php？p＝service&cancer＝gastric)和对数等级检验(log-rank test)分析了它们在一大型公共临床芯片肺腺癌数据库中对患者预后的应用价 值。基于其表达的水平，这些基因被分成高表达和低表达两个组。随后，使用Kaplan-Meier 曲线(图1B)显示这些基因的高或低表达水平对肺腺癌患者五年生存率的影响，发现1327 个基因有600个基因与肺腺癌患者总体生活率显著相关联(调整p值<0.005)。406个基因具 有危险比(Hazardratio，HR)<1(与良好预后相关的高基因表达)，194个基因具有HR>1 (高基因表达与预后不良相关)(表1)。
为了揭示上述基因的生物学功能和肺腺癌发展的分子机制，本发明应用ClueGo确定了 600个基因中哪些基因本体(GO)Gene ontology，GO)类别在统计学上有超表现。观察到与 细胞周期，粘附，细胞死亡，血管生成，代谢和激酶活性相关的基因显着富集，所有这些都 是癌症的标志。
作为优选方案，基于上述结果，本发明设计了一种基于基因表达特征的开发肺腺癌预后评分系统的策略(图2)。我们首先使用重采样方法将由RNA测序建立的癌症 基因数据库(The Cancer Genome Atlas，TCGA)中共517名肺腺癌患者分为100个培 训数据组(350名患者)和100测试数据组(167名患者)。然后，我们对所有100 个训练组进行了多变量Cox回归分析，以发现600个基因中用于预测总体生存率的独 立基因。在100个训练组中出现率至少为30％的基因被包括在我们最终的27个基因 标签中(表2)，包括：FAM83A、STK32A、TRPC6、DEFA1、TMEM4、CDC25C、PRKAR2B、 TMEM100、CNTN4、HOOK1、INPP5A、TRHDE、RSPO2、LDB3、SLC24A3、VEPH1、SLC1A1、 GPM6A、TMEM106B、FOXP1、NTN4、PALD1、F12、FHL1、TIMP1、IGSF9、KLF9。5个 基因被用来作为对照：ACTB、GAPDH、PPIB、GUSB、TFRC。
作为优选方案，所述肺腺癌预后评分系统用预测分值来计算患者的生存概率。预测分值 被定义为通过典型判别函数为基础的基因表达水平的线性组合。预后评分计算公式见下：
在每个训练组中，根据肺腺癌患者的预后评分将患者群分为三等分(良好，中等和低下)， 并记录切入点的预后评分。然后进行Kaplan-Meier分析，并使用对数秩检验来确定所有训练 组的不同组之间总体生存率的显着差异(图3A)。与“良好”组相比，为每个“中间”和“低 下”组计算其风险比(HR)(图3B)。在所有测试组中，携带有差预后基因标签的患者的总 体生存率明显短于“良好”组(HR置信区间高于“1”)(图3B，底图)，其中超过70％的 “中等”组患者的总体生存率明显短于“良好”组(图3B，上图)，说明该预后评分系统具 有区别良好与低下预后的良好能力。评分系统获得了100％的预后预测准确率。我们运用GSE42127,GSE31210,GSE37745和GSE30219数据库的数据同样得到了类似的精准性结果(见实 施例2，图4和表3)。另外，我们也通过同样的多变量Cox回归分析比较了三个已发表的能预测NSCLC预后的基因标签。我们得出结论本发明的27－基因标签在预测肺腺癌患者的总体 生存率方面显着优越(图5,见实施例3)。
作为优选方案，我们根据不同的检测技术平台，包括但不限于实时荧光定量PCR、基因 芯片、二代高通量测序、Panomics、Nanostring技术，通过采集肺腺癌病人肿瘤组织的RNA， 包括但不限于新鲜活检组织，术后组织，固定后的组织和石蜡包埋的组织，设计开发了相应 的测量试剂盒以及相应的评分系统。本发明开发的试剂盒针对不同的技术平台，设计了相应 的基因引物(实时荧光定量PCR)和靶针(基因芯片、二代测序、Panomics和Nanostring技 术)。
有益效果：本发明通过使用多组学数据成功寻找到预测肺腺癌患者总体生存率的一组27 个重要生物标志物基因，并首次建立了基于此27－基因标签的预后评分系统。我们也利用其 他数据库独立证实了所述系统的预测分值能够明确的区分预后好差并显示了比目前文献中三 个已发表的预测NSCLC预后基因标签的显着优越。此发明可用于帮助对肺腺癌病人的治疗选 择以及预测对治疗干预的反应，从而判断患者从化疗和靶向治疗中获益、避免过度用药、降 低医疗成本，最后达到个体化医疗的目的。
附图说明
图1为相关基因验证和生存曲线示意图，其中(A)本发明肺腺癌预后相关基因的鉴定和 验证流程图；(B)与肺腺癌患者的总体生存(overall survival)显著相关的个体基因的 Kaplan-Meier生存曲线举例。p值通过对比两组之间差别检定(log-rank test)而得到。
图2为Cox回归分析产生与肺腺癌患者总体生存相关的27－基因标签流程图。
图3为总生存曲线和模型计算图，其中(A)使用27-基因标签预后评分两个代表性测试 组的Kaplan-Meier总生存曲线；(B)100个测试组的通过Cox模型计算的风险比(HR)和95％置信区间(良好vs.低下：顶部；中间与低下：底部)。
图4为肺腺癌27－基因标签的独立验证图。根据27-基因标签的预后评分，四个独立的 肺腺癌患者队列产生的Kaplan-Meier总生存曲线，显示预后分数与所有库中肺腺癌总体生 存显著相关。
图5:(A)27－基因标签和文献报道的3个现有基因标签之间的风险比HR比较(100个 测试组)；(B)三个现有基因标签的风险比HR和95％置信区间。
具体实施方式：
下面结合附图和具体实施例，进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形 式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1
运用TCGA公共数据库肺腺癌患者进行系统验证：
将所述预后评分系统应用于517例拥有生存数据的TCGA肺腺癌患者(图3)。预 后评分被用来预测每个个体患者的生存概率。我们根据27-基因标签预后评分将患者 分成三组，即预后良好，中度和低下。如图3B所示，在两个示范测试组中，携带有“良 好”预后基因标签的患者的总体生存率比“低下“组显著延长(HR置信区间高于“1”)(图 3B，底图)。前者超过60％的患者在75个月后仍然存活，而后者所有患者在50个 月之内均死亡或仅10％的患者存活。
实施例2
运用GSE公共数据库进行肺腺癌患者生存期分析：
应用同样的方法，我们验证了所述预后评分系统在GSE42127,GSE31210,GSE37745和 GSE30219四个肺腺癌公共数据库的应用价值(图4和表3)。不同于由RNA测序建立的癌症基因数据库TCGA，这些数据库的组织基因表达值是由Affymetrix芯片技术测定的。图4A的Kaplan-Meier总生存曲线显示本发明评分系统可成功的预测上述数据库中肺腺癌患者的预 后。最后，我们使用Cox回归了解本发明预后评分是否独立于其他临床信息包括患者年龄， 性别和肿瘤分期(表3)，结论是我们预后评分与患者生存期独立显著相关。
实施例3
对比其它肺腺癌预后基因标签与本发明27－基因签名的表现：
文献中已有运用基因验表达差异的方式显示多基因组与肺腺癌预后的相关性。一个关键 问题是我们的27个基因评分系统是否优于这些基因组标签。利用同样的标本或方法，我们 使用先前报道过的三个肺腺癌基因标签来计算预测分值，包括一15个基因组(ZhuCQ等， Prognostic and predictive gene signature for adjuvant chemotherapy inresected non-small-cell lung cancer.Journal of Clinical Oncology.2010；28:4417-24)，14- 基因标签(Kratz JR等，A practical molecular assay to predictsurvival in resected non-squamous,non-small cell lung cancer:development andinternational validation studies.Lancet.2012；379:823-32)和31-基因标签(WistubaII等，Validation of a proliferation-based expression signature as prognosticmarker in early stage lung adenocarcinoma.Clinical Cancer Research.2013；19:6261-71)。如图5所示，和任一 个上述的基因标签对照，27－基因标签的中值HR在“中间”与“良好”组相比平均高出2.2 倍，在“低下”与“良好”组相比高出5.0倍(图5A)。因此我们的签名在预测肺腺癌患者 的预后方面显著优越。
实施例4
检测临床肺腺癌患者的预后效果：
采集临床接收的肺腺癌肿瘤组织并提取RNA，肿瘤组织可包括新鲜活检组织，术后组织， 固定后的组织和石蜡包埋的组织。然后用本发明开发的试剂盒与相应的仪器定量检测所述预 后评分系统27基因以及5对照基因的表达水平。将基因的表达水平输入本发明建立的预后评 分公式：
在计算出病人的预测分值后，医生根据分数值来预测病人的预后情况，比如5年生存率。 目前我们通过回顾性研究建立了模型，成功的在不同数据库进行了验证。并开始了前瞻性研 究来进一步加以完善评分系统。
实施例5
预测临床肺腺癌病人对化疗药物的反应：
目前肺腺癌化疗总有效率大约在30％左右。为减少无效或过度用药、降低医疗成本，本 发明通过以下方案实施来预测临床肺腺癌病人对化疗药物的反应：
对临床接收的肺腺癌病人采集肿瘤组织并提取RNA，肿瘤组织可包括新鲜活检组织，术 后组织，固定后的组织和石蜡包埋的组织。然后用本发明开发的试剂盒与相应的仪器定量检 测27基因和5对照基因的表达水平。将基因的表达水平输入本发明建立的预后评分公式：
在计算出病人的预测分值后，医生根据分数值来考虑病人是否应接受化疗和强度。对预测 分值标示预后良好的病人，可以建议医生酌情考虑化疗的必要性或剂量/周期。对预测分值 标示差预后的病人，可以建议医生酌情考虑增大化疗药物的治疗强度。
表1.K-M绘图分析结果总结与总体生存(OS)显着相关的基因
表2.典型判别函数系数
| 基因 | Cox回归系数 |
| FAM83A | 0.20995771 |
| STK32A | -0.45049286 |
| TRPC6 | 0.382016798 |
| DEFA1B | 0.298967835 |
| TMEM47 | 0.220892566 |
| CDC25C | 0.338527972 |
| PRKAR2B | 0.035274941 |
| TMEM100 | 0.101858155 |
| CNTN4 | 0.120687495 |
| HOOK1 | 0.079775222 |
| INPP5A | -0.220656803 |
| TRHDE | 0.363592887 |
| RSPO2 | 0.092585398 |
| LDB3 | 0.127095987 |
| SLC24A3 | -0.336677565 |
| VEPH1 | 0.164080783 |
| SLC1A1 | 0.192834044 |
| GPM6A | 0.086279146 |
| TMEM106B | 0.105899244 |
| FOXP1 | 0.249725361 |
| NTN4 | 0.159188986 |
| PALD1 | 0.167148577 |
| F12 | 0.158275055 |
| FHL1 | -0.869024553 |
| TIMP1 | 0.14597252 |
| IGSF9 | 0.078902808 |
| KLF9 | 0.32007008 |
表3.肺腺癌27－基因标签独立验证数据
(利用Cox模型计算风险比HR和95％置信区间，肿瘤分期(I-IV)， 性别，诊断年龄和预后评分作为协变量)
Claims (1)
1.一组针对肺腺癌相关基因标签的探针或引物在制备用于诊断和预测人肺腺癌总体生存率产品中的应用，所述肺腺癌相关基因为 FAM83A、STK32A、TRPC6、DEFA1、TMEM4、CDC25C、PRKAR2B、TMEM100、CNTN4、HOOK1、INPP5A、TRHDE、RSPO2、LDB3、SLC24A3、VEPH1、SLC1A1、GPM6A、TMEM106B、FOXP1、NTN4、PALD1、F12、FHL1、TIMP1、IGSF9和KLF9。
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