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CN107857722A - 一种螺虫乙酯的新型制备方法 - Google Patents

一种螺虫乙酯的新型制备方法 Download PDF

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CN107857722A
CN107857722A CN201711165806.6A CN201711165806A CN107857722A CN 107857722 A CN107857722 A CN 107857722A CN 201711165806 A CN201711165806 A CN 201711165806A CN 107857722 A CN107857722 A CN 107857722A
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Application number
CN201711165806.6A
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Inventor
毛龙飞
吴斗灿
李伟
卢志国
王政刚
路彪
贾淑红
袁志国
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Henan Ziweixing Chemical Co Ltd
Original Assignee
Henan Ziweixing Chemical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种螺虫乙酯的新型制备方法，属于农药合成技术领域。本发明的技术方案要点为：利用1‑氨基‑4‑甲氧基环己烷与甲酰胺和一氧化碳在催化剂作用下发生成环反应得到关键中间体cis‑8‑甲氧基‑1,3‑二氮杂螺[4,5]‑癸‑2,4‑二酮，进而代替了传统路线中使用剧毒氰化钠制备cis‑8‑甲氧基‑1,3‑二氮杂螺[4,5]‑癸‑2,4‑二酮的方法，并且整体反应过程具有操作简单易行，原料廉价易得，反应效率较高且重复性较好等优点。

Description

一种螺虫乙酯的新型制备方法
技术领域
本发明属于农药合成技术领域，具体涉及一种螺虫乙酯的新型制备方法。
背景技术
随着社会经济的快速发展和人民生活水平的不断提高，食品安全问题日趋成为人们关注的焦点。因此，在新农药品种的开发过程中，强调高活性的同时更加注重于环境的相容性，以确保人类和非靶标生物的安全。类似昆虫调节剂以及具有光学活性的螺环类杀虫剂，就是人们通常说的绿色农药。螺环类杀虫剂分子中含有一个或多个螺环结构，是该领域的新宠，国外现在大力开发和使用这种杀虫剂和农药。而国内现阶段还未有效利用这种结构，因此大力开发和探索其合成工艺路线是非常有必要的。螺环化合物的两环平面相互垂直，对于杂环螺环化合物可能还具有异头效应，螺共轭、螺超共轭等一般有机化合物不具备的特殊性质，由于手性轴的存在，在一定的条件下，能够成不对称分子或非对称分子；手性螺环刚性强，不易消旋化。含杂原子的螺环化合物作用机理独特，不易产生抗药性，已引起世人的关注。
螺环类杀虫剂分子中螺虫乙酯是一个代表分子。它是由拜耳公司开发的季酮酸类杀虫杀蜗剂。剂型主要为240g/L的悬浮剂。主要用于棉花、蔬菜和观赏植物防治粉虱和叶螨。化合物的特殊性能在于它对粉虱类和蜗类的卵和成虫都有效，尤其对室温粉虱和棉红蜘蛛。以100～150g/hm2的剂量用于棉花、蔬菜和观赏植物上，可保持很长的持效期；在草莓、苹果等果类作物及玉米等作物上也显示出良好的应用前景。值得注意的是，它对粉虱若虫和若螨特别有效，对粉虱卵也有极高的杀伤力。还可降低卵的孵化率，对其成虫除有很高防除效果外，还可降低其产卵率。如果将它同吡虫啉配合弥补其早期防治的不足。在应用上，它确是一个“宽容度”很高的品种，新结构引入了新性能。目前已有的螺虫乙酯的合成中使用到剧毒的氰化钠，氰化钠的不仅在合成过程中对操作具有非常严格的要求，而且对于生产后废液的处理也非常严格，需要企业在生产设备和废液处理设备上投入大量的资金，因此寻找能够取代氰化钠的合成螺虫乙酯的路线具有非常重要的现实意义。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率高、重复性好且未使用氰化钠的螺虫乙酯的新型制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种螺虫乙酯的新型制备方法，其特征在于具体步骤为：
A、对氨基苯甲醚经过加氢还原得到1-氨基-4-甲氧基环己烷；
B、1-氨基-4-甲氧基环己烷与甲酰胺和一氧化碳在催化剂作用下发生成环反应得到cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮；
C、cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮在碱性条件下水解得到cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸；
D、cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸与甲醇发生酯化反应得到化合物cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸甲酯；
E、cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸甲酯与2,5-二甲基苯乙酰氯在碳酸氢钠和碱性沸石分子筛催化剂作用下发生取代反应得到cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇；
F、cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇与氯甲酸乙酯发生反应得到化合物螺虫乙酯。
进一步限定，步骤A的具体过程：向高压釜内加入无水乙醇，对氨基苯甲醚，雷尼镍，封好釜盖；通氮气置换反应釜内气体多次，再用氢气置换多次，每次通入1.0Mpa；置换结束，通氢气至1.5Mpa，开启搅拌，升温至120～130℃，开始耗氢，当降至0.5Mpa时，补充氢气至2.5Mpa，并保持2.0～2.5Mpa，反应一段时间确认不再耗氢时，取样中控，当反应液中对氨基苯甲醚含量小于1％时反应结束，降温至30℃，过滤掉催化剂雷尼镍，滤液蒸除溶剂，减压蒸出产品为1-氨基-4-甲氧基环己烷。
进一步限定，步骤B的具体过程：向高压反应釜中加入水，开启搅拌，加入甲酰胺，搅拌一段时间后，加入1-氨基-4-甲氧基环己烷，再加入催化剂，向反应釜中通入CO，使釜内压力达到0.2MPa，升温至50℃，保温一段时间，当反应液中1-氨基-4-甲氧基环己烷含量小于2％时反应结束，降温至25～30℃，向反应液中滴加稀盐酸，调节pH为5～6，有固体析出，过滤出产品，滤饼混洗一次，得cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮；所述的催化剂为铑碳催化剂、铑氧化铝催化剂或乙酰丙酮三苯基膦羰基铑，优选铑碳催化剂。
进一步限定，步骤C的具体过程：向四口瓶中加入水，搅拌下加热至40℃左右，加入碱性化合物，搅拌溶解；加入cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮，在95℃-100℃反应一段时间；取样监测，当反应液中cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮含量小于2％后停止反应，反应完成后，降温60℃左右，向四口瓶内缓慢滴加浓硫酸，调节pH值3左右；向体系内加入水和活性炭，升温至80℃搅拌一段时间；趁热过滤掉固体为残渣，滤液加热浓缩，真空条件下浓缩掉体系内多余的水，蒸至粘稠糊状时，蒸馏结束加入甲苯常压分水，待水分尽后，降温至30℃以下；离心过滤，固体烘干称重即得cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸；所述的碱性化合物为氢氧化钡，氢氧化钙，氢氧化镁，优选氢氧化钡；碱性化合物与cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮的投料量摩尔比为3～5:1，优选4:1。
进一步限定，步骤D的具体过程：向反应瓶中加入甲醇，搅拌下加入cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸，再缓慢滴加(过量1.2mol)二氯亚砜，滴加时间约为2～3小时；滴加过程控制釜温小于60℃，以冷凝器上可见微回流为合适。滴加完毕，升温至回流反应，取样检测；检测反应原料剩余量面积百分含量小于1％后停止反应；真空脱除溶剂甲醇，蒸至粘稠状，停止加热；再加入环己烷，常压回流分出体系内剩余的甲醇(分水器下层是甲醇)；当看不到有甲醇分出时停止反应，打开冷却水降温至30℃以下过滤，滤液回用至环己烷带甲醇工序，固体称重，得cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸甲酯。
进一步限定，步骤E的具体过程：对接反应：1、向反应瓶内加入二氯甲烷，搅拌状态下从手孔中加入2,5-二甲基苯乙酸，搅拌10分钟；向反应釜中滴加氯化亚砜，滴加过程保持釜温小于40℃，反应过程中产生大量酸性气体，尾气用碱液吸收；滴加结束升温至50℃回流反应，取样检测原料面积百分含量小于0.5％后停止反应；常压脱溶剂二氯甲烷，保持釜温不超过60℃，真空条件下蒸至不流液，釜内残留液即为2,5-二甲基苯乙酰氯，装瓶待用，密闭保存；2、向反应瓶内加入DMF，搅拌下加入cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸甲酯，之后缓慢加入碳酸氢钠，加入过程中会放出大量二氧化碳，需要控制加入速度，加完后搅拌30分钟；加入乙酸乙酯，放入冰水浴中，将反应液降温至0℃；开始滴加2,5-二甲基苯乙酰氯，控制温度0～5℃，滴加速度以温度来控制；滴加完毕后，0～5℃搅拌反应5小时，取样监测反应进程，当原料剩余小于2％时，反应结束；加入碱性沸石分子筛，开启搅拌；并通入氮气至鼓泡器有气泡冒出。控制釜温20～30℃，在此温度搅拌反应2小时，取样检测，原料面积百分比含量小于0.5％后停止反应；开启真空至-0.1Mpa，釜温80～90℃，减压下除净溶剂待蒸至粘稠糊状，降温至40℃后，开启氮气保护，(调整氮气压力0.02Mpa)向体系内滴加水(开始20g缓慢滴加，注意釜内现象变化及温度变化)滴加结束后，搅拌15min，稳定后将剩余的水一次性加入，搅拌10min，再缓慢加入浓度为6％的NaOH溶液加入后搅拌20min，过滤出分子筛(可重复利用)，静止分层，上层絮状物分掉弃去，下层水层保留，滴加盐酸酸化，(加酸速度需控制，过快的加入速度会使产物析出的瞬间包裹杂质而形成硬块)釜内有大量固体析出，当PH值达到3～4时，继续搅拌30min，之后过滤出固体产品得cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇；所述的碱性沸石分子筛为KF/Al2O3。
进一步限定，步骤F的具体过程：向反应瓶内加入二氯甲烷；搅拌状态下向瓶内加入干燥的cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇；搅拌一段时间后缓慢加入三乙胺，有轻微放热现象，加入完毕调整温度至20～25℃；滴加氯甲酸乙酯，滴加完毕后在20～30℃反应1小时后取样中控，当原料剩余小于1％时反应结束；向反应液内加入水和浓盐酸；搅拌20分钟后静置分层；放出下层有机层和中间絮状物，上层废水排掉；再将有机层用水洗涤一次，搅拌30分钟，分出有机层和中间层，水层弃去；有机层常压蒸出溶剂，当釜温升至75℃时停止蒸馏，向脱溶釜中加入石油醚，升温至90℃至全溶保温回流30分钟；以15～20℃/小时速度降温至30℃过滤，得产品螺虫乙酯。
本发明所述的螺虫乙酯的合成路线为：
本发明种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率高且重复性好。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
向1000mL高压釜内加入无水乙醇400mL，对氨基苯甲醚100g，雷尼镍20g，封好釜盖；通氮气至3.0Mpa，保压30min，保证30min不掉压后，通过放空管线排掉氮气，继续通氮气置换2次，氢气置换2次，每次通入1.0Mpa；置换结束，通氢气至1.5Mpa，开启搅拌，升温至120-130℃，开始耗氢，当降至0.5Mpa时，补充氢气至2.5Mpa，并保持2.0-2.5Mpa，反应20小时，确认不再耗氢时，取样中控，当反应液中对氨基苯甲醚含量小于1％时反应结束，降温至30℃，过滤掉催化剂。滤液蒸除溶剂(-0.1MPa,90℃)，减压蒸出产品为1-氨基-4-甲氧基环己烷100g，收率95.6％，含量90％。
实施例2
向高压反应釜中加入水1200mL，开启搅拌，加入浓度为40％甲酰胺220g(2mol)，搅拌10min后，加入1-氨基-4-甲氧基环己烷130g(1mol)，再加入铑碳催化剂7g，向反应釜中通入CO，使釜内压力达到0.2MPa，升温至50℃，保温20h，当反应液中1-氨基-4-甲氧基环己烷含量小于2％时反应结束，降温至25～30℃，向反应液中滴加稀盐酸，调节pH为5～6，有固体析出，过滤出产品，滤饼混洗一次，得cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮干品155g，收率78％
实施例3
向高压反应釜中加入水1200mL，开启搅拌，加入浓度为40％甲酰胺220g(2mol)，搅拌10min后，加入1-氨基-4-甲氧基环己烷130g(1mol)，再加入铑氧化铝催化剂7g，向反应釜中通入CO，使釜内压力达到0.2MPa，升温至50℃，保温20h，当反应液中1-氨基-4-甲氧基环己烷含量小于2％时反应结束，降温至25～30℃，向反应液中滴加稀盐酸，调节pH为5～6，有固体析出，过滤出产品，滤饼混洗一次，得cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮147g，收率74％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.14(s,1H),6.31(s,1H),3.75(s,3H),3.29-3.25(m,4H),2.44-2.41(m,4H)。
实施例4
向高压反应釜中加入水1200mL，开启搅拌，加入浓度为40％甲酰胺220g(2mol)，搅拌10min后，加入1-氨基-4-甲氧基环己烷130g(1mol)，再加入乙酰丙酮三苯基膦羰基铑7g，向反应釜中通入CO，使釜内压力达到0.2MPa，升温至50℃，保温20h，当反应液中1-氨基-4-甲氧基环己烷含量小于2％时反应结束，降温至25～30℃，向反应液中滴加稀盐酸，调节pH为5～6，有固体析出，过滤出产品，滤饼混洗一次，得cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮干品137g，收率69％。
实施例5
向2000L四口瓶中加入水720g，搅拌下加热至40℃左右。把氢氧化钡350g(2mol)投入四口瓶中，搅拌10分钟，溶解；加入cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮100g(0.5mol)，加热95℃，在95℃-100℃反应45小时；取样监测，当反应液中cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮含量小于2％后停止反应，反应完成后，降温60℃左右，向四口瓶内缓慢滴加浓硫酸调节pH值3左右；向体系内加入水150g，之后加入活性炭25g，升温至80℃搅拌60分钟；趁热过滤掉固体为硫酸钡，滤液加热浓缩，当真空达到-0.095Mpa、釜温100℃浓缩掉体系内多余的水，蒸至粘稠糊状时，蒸馏结束加入甲苯400g，(用于脱水的甲苯可回用3次，每次回用时补加一桶新甲苯)常压分水，待水分尽后，降温至30℃以下；离心过滤，固体烘干称重即得cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸83g，收率为95％，滤液为甲苯套用至脱水步骤(可套用3次，3次后装桶保存，待重新蒸馏后再继续套用)。
实施例6
向2000L四口瓶中加入水720g，搅拌下加热至40℃左右。把氢氧化钡260g(1.5mol)投入四口瓶中，搅拌10分钟，溶解；加入cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮100g(0.5mol)，加热95℃，在95℃-100℃反应45小时；取样监测，当反应液中cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮含量小于2％后停止反应，反应完成后，降温60℃左右，向四口瓶内缓慢滴加浓硫酸调节pH值3左右；向体系内加入水150g，之后加入活性炭25g，升温至80℃搅拌60分钟；趁热过滤掉固体为硫酸钡，滤液加热浓缩，当真空达到-0.1Mpa、釜温100℃浓缩掉体系内多余的水，蒸至粘稠糊状时，蒸馏结束加入甲苯400g，(用于脱水的甲苯可回用3次，每次回用时补加一桶新甲苯)常压分水，待水分尽后，降温至30℃以下；离心过滤，固体烘干称重即得cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸78g，收率为89％，滤液为甲苯套用至脱水步骤(可套用3次，3次后装桶保存，待重新蒸馏后再继续套用)。
实施例7
向2000L四口瓶中加入水720g，搅拌下加热至40℃左右。把氢氧化钡430g(2.5mol)投入四口瓶中，搅拌10分钟，溶解；加入cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮100g(0.5mol)，加热95℃，在95℃-100℃反应45小时；取样监测，当反应液中cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮含量小于2％后停止反应，反应完成后，降温60℃左右，向四口瓶内缓慢滴加浓硫酸调节pH值3左右；向体系内加入水150g，之后加入活性炭25g，升温至80℃搅拌60分钟；趁热过滤掉固体为硫酸钡，滤液加热浓缩，当真空达到-0.095Mpa、釜温100℃浓缩掉体系内多余的水，蒸至粘稠糊状时，蒸馏结束加入甲苯400g，(用于脱水的甲苯可回用3次，每次回用时补加一桶新甲苯)常压分水，待水分尽后，降温至30℃以下；离心过滤，固体烘干称重即得cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸81g，收率为93％，滤液为甲苯套用至脱水步骤(可套用3次，3次后装桶保存，待重新蒸馏后再继续套用)。
实施例8
向2000L四口瓶中加入水720g，搅拌下加热至40℃左右。把氢氧化钙150g(2mol)投入四口瓶中，搅拌10分钟，溶解；加入cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮100g(0.5mol)，加热95℃，在95～100℃反应45小时；取样监测，当反应液中cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮含量小于2％后停止反应，反应完成后，降温60℃左右，向四口瓶内缓慢滴加浓硫酸调节pH值3左右；向体系内加入水150g，之后加入活性炭25g，升温至80℃搅拌60分钟；趁热过滤掉固体为硫酸钙，滤液加热浓缩，当真空达到-0.095Mpa、釜温100℃浓缩掉体系内多余的水，蒸至粘稠糊状时，蒸馏结束加入甲苯400g，(用于脱水的甲苯可回用3次，每次回用时补加一桶新甲苯)常压分水，待水分尽后，降温至30℃以下；离心过滤，固体烘干称重即得cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸67g，收率为75％，滤液为甲苯套用至脱水步骤(可套用3次，3次后装桶保存，待重新蒸馏后再继续套用)。
实施例9
向2000L四口瓶中加入水720g，搅拌下加热至40℃左右。把氢氧化镁120g(2mol)投入四口瓶中，搅拌10分钟，溶解；加入cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮100g(0.5mol)，加热95℃，在95～100℃反应45小时；取样监测，当反应液中cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮含量小于2％后停止反应，反应完成后，降温60℃左右，向四口瓶内缓慢滴加浓硫酸调节pH值3左右；向体系内加入水150g，之后加入活性炭25g，升温至80℃搅拌60分钟；趁热过滤掉固体为硫酸镁，滤液加热浓缩，当真空达到-0.095Mpa、釜温100℃浓缩掉体系内多余的水，蒸至粘稠糊状时，蒸馏结束加入甲苯400g，(用于脱水的甲苯可回用3次，每次回用时补加一桶新甲苯)常压分水，待水分尽后，降温至30℃以下；离心过滤，固体烘干称重即得cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸59g，收率为66％，滤液为甲苯套用至脱水步骤(可套用3次，3次后装桶保存，待重新蒸馏后再继续套用)。
实施例10
向1000L四口瓶内加入甲醇320mL，搅拌下加入cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸80g，搅拌10分钟；缓慢滴加二氯亚砜66g，滴加时间约为2～3小时；滴加过程控制釜温小于60℃，以冷凝器上可见微回流为合适。滴加完毕，升温至64～67℃回流反应10小时，取样检测；检测反应原料剩余量面积百分含量小于1％后停止反应；开启真空至-0.08Mpa，40-60℃脱除溶剂甲醇，蒸至粘稠状，停止加热；向四口瓶内加入环己烷400mL，常压回流分出体系内剩余的甲醇(分水器下层是甲醇)；当看不到有甲醇分出时停止反应，打开冷却水降温至30℃以下，过滤，滤液回用至环己烷带甲醇工序，固体称重，得cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸甲酯95g，收率92％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.11(s,2H),3.68(s,3H),3.30(s,3H),2.79(s,1H),2.13-2.11(m,2H),1.88-1.87(m,2H),1.70-1.69(m,2H)，1.45-1.44(m,2H)。
实施例11
向2000ml四口瓶内加入二氯甲烷630g，搅拌状态下从手孔中加入2,5-二甲基苯乙酸485g，搅拌10分钟；向反应釜中滴加氯化亚砜386g，滴加过程保持釜温＜40℃，反应过程中产生大量酸性气体，尾气用碱液吸收；滴加结束升温至50℃回流反应8小时，取样检测原料面积百分含量<0.5％后停止反应；如果反应不完全继续保温1h后再取样中控。反应仍不完全需补加总量10％的二氯亚砜继续反应，直至合格。反应合格后，常压脱溶剂二氯甲烷，保持釜温不超过60℃，再抽真空-0.08Mpa，蒸至不流液，釜内残留液即为2,5-二甲基苯乙酰氯，装瓶待用；密闭保存。
实施例12
向3000mL四口瓶内加入N,N-二甲基甲酰胺700g，搅拌下加入cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸甲酯164g，之后缓慢加入碳酸氢钠154g，加入过程中会放出大量二氧化碳，特别是前50g加入过程泡沫最明显，需要控制加入速度，加完后搅拌30分钟；加入乙酸乙酯1230g，放入冰水浴中，将反应液降温至0℃；开始滴加苯乙酰氯103g，控制温度0～5℃，滴加速度以温度来控制；滴加完毕后，0～5℃搅拌反应5小时，取样监测反应进程，当原料剩余小于2％时，反应结束；加入碱性沸石分子筛KF/Al2O3 200g，开启搅拌；并通入氮气至鼓泡器有气泡冒出。控制釜温20～30℃并氮气保护，在此温度搅拌反应2小时，取样检测，原料面积百分比含量小于0.5％后停止反应；开启真空至-0.1Mpa，釜温80～90℃，减压下除净溶剂待蒸至粘稠糊状，降温至40℃后，开启氮气保护，(调整氮气压力0.02Mpa)向体系内滴加水100g(开始20g缓慢滴加，注意釜内现象变化及温度变化)滴加结束后，搅拌15min，稳定后将剩余的水一次性加入，搅拌10min，再缓慢加入6％NaOH 480g加入后搅拌20min，过滤出分子筛(可重复利用)，静止分层，上层絮状物分掉弃去，下层水层保留，滴加盐酸酸化，(加酸速度需控制，过快的加入速度会使产物析出的瞬间包裹杂质而形成硬块)釜内有大量固体析出，当pH值达到4时，酸化结束，大约需要盐酸230g，当pH值稳定至3时，继续搅拌30min，之后过滤出固体产品得cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇211g，收率93.4％。
实施例13
向2000ml四口瓶内加入二氯甲烷1350g；搅拌状态下向瓶内加入干燥的cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇260g；搅拌10min后缓慢加入三乙胺96g，有轻微放热现象，加入完毕调整温度至20～25℃；滴加氯甲酸乙酯98g，滴加时间约0.5～1h，滴加完毕后在20～30℃反应1小时后取样中控，当原料剩余小于1％时反应结束；向反应瓶内加入520g水和26g浓盐酸；搅拌20分钟后静置分层；放出下层有机层和中间絮状物，上层废水排掉；再将有机层用520g水洗涤一次，搅拌30分钟，分出有机层和中间层，水层弃去。有机层常压蒸出溶剂，当釜温升至75℃时停止蒸馏，向脱溶釜中加入石油醚900g，升温至90℃至全溶保温回流30分钟；以15～20℃/小时速度降温至30℃过滤，得螺虫乙酯271g，(外标含量90-93.7％)滤液回收石油醚，收率85％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.11-7.09(m,3H),4.04(s,2H),3.36-3.34(m,3H),3.23-3.22(m,1H),2.31(s,3H),2.25-2.22(m,5H),1.91(t,2H),1.82(d,2H),1.55(q,2H),1.12(s,3H)。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (7)

1.一种螺虫乙酯的新型制备方法，其特征在于具体步骤为：
A、对氨基苯甲醚经过加氢还原得到1-氨基-4-甲氧基环己烷；
B、1-氨基-4-甲氧基环己烷与甲酰胺和一氧化碳在催化剂作用下发生成环反应得到cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮；
C、cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮在碱性条件下水解得到cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸；
D、cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸与甲醇发生酯化反应得到化合物cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸甲酯；
E、cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸甲酯与2,5-二甲基苯乙酰氯在碳酸氢钠和碱性沸石分子筛催化剂作用下发生取代反应得到cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇；
F、cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇与氯甲酸乙酯发生反应得到化合物螺虫乙酯。
2.根据权利要求1所述的一种螺虫乙酯的新型制备方法，其特征在于步骤A的具体过程为：向高压釜内加入无水乙醇，对氨基苯甲醚，雷尼镍，封好釜盖；通氮气置换反应釜内气体多次，再用氢气置换多次，每次通入1.0Mpa；置换结束，通氢气至1.5Mpa，开启搅拌，升温至120～130℃，开始耗氢，当降至0.5Mpa时，补充氢气至2.5Mpa，并保持2.0～2.5Mpa，反应一段时间确认不再耗氢时，取样中控，当反应液中对氨基苯甲醚含量小于1％时反应结束，降温至30℃，过滤掉催化剂雷尼镍，滤液蒸除溶剂，减压蒸出产品为1-氨基-4-甲氧基环己烷。
3.根据权利要求1所述的一种螺虫乙酯的新型制备方法，其特征在于步骤B的具体过程为：向高压反应釜中加入水，开启搅拌，加入甲酰胺，搅拌一段时间后，加入1-氨基-4-甲氧基环己烷，再加入催化剂，向反应釜中通入CO，使釜内压力达到0.2MPa，升温至50℃，保温一段时间，当反应液中1-氨基-4-甲氧基环己烷含量小于2％时反应结束，降温至25～30℃，向反应液中滴加稀盐酸，调节pH为5～6，有固体析出，过滤出产品，滤饼混洗一次，得cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮；所述的催化剂为铑碳催化剂、铑氧化铝催化剂或乙酰丙酮三苯基膦羰基铑，优选铑碳催化剂。
4.根据权利要求1所述的一种螺虫乙酯的新型制备方法，其特征在于步骤C的具体过程为：向四口瓶中加入水，搅拌下加热至40℃左右，加入碱性化合物，搅拌溶解；加入cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮，在95～100℃反应一段时间；取样监测，当反应液中cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮含量小于2％后停止反应，反应完成后，降温60℃左右，向四口瓶内缓慢滴加浓硫酸，调节pH值3左右；向体系内加入水和活性炭，升温至80℃搅拌一段时间；趁热过滤掉固体为残渣，滤液加热浓缩，真空条件下浓缩掉体系内多余的水，蒸至粘稠糊状时，蒸馏结束加入甲苯常压分水，待水分尽后，降温至30℃以下；离心过滤，固体烘干称重即得cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸；所述的碱性化合物为氢氧化钡，氢氧化钙，氢氧化镁，优选氢氧化钡；碱性化合物与cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮的投料量摩尔比为3～5:1，优选4:1。
5.根据权利要求1所述的一种螺虫乙酯的新型制备方法，其特征在于步骤D的具体过程为：向反应瓶中加入甲醇，搅拌下加入cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸，再缓慢滴加(过量1.2mol)二氯亚砜，滴加时间约为2-3小时；滴加过程控制釜温小于60℃，以冷凝器上可见微回流为合适，滴加完毕，升温至回流反应，取样检测；检测反应原料剩余量面积百分含量小于1％后停止反应；真空脱除溶剂甲醇，蒸至粘稠状，停止加热；再加入环己烷，常压回流分出体系内剩余的甲醇(分水器下层是甲醇)；当看不到有甲醇分出时停止反应，打开冷却水降温至30℃以下过滤，滤液回用至环己烷带甲醇工序，固体称重，得cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸甲酯。
6.根据权利要求1所述的一种螺虫乙酯的新型制备方法，其特征在于步骤E的具体过程为：对接反应：1、向反应瓶内加入二氯甲烷，搅拌状态下从手孔中加入2,5-二甲基苯乙酸，搅拌10分钟；向反应釜中滴加氯化亚砜，滴加过程保持釜温小于40℃，反应过程中产生大量酸性气体，尾气用碱液吸收；滴加结束升温至50℃回流反应，取样检测原料面积百分含量小于0.5％后停止反应；常压脱溶剂二氯甲烷，保持釜温不超过60℃，真空条件下蒸至不流液，釜内残留液即为2,5-二甲基苯乙酰氯，装瓶待用，密闭保存；2、向反应瓶内加入DMF，搅拌下加入cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸甲酯，之后缓慢加入碳酸氢钠，加入过程中会放出大量二氧化碳，需要控制加入速度，加完后搅拌30分钟；加入乙酸乙酯，放入冰水浴中，将反应液降温至0℃；开始滴加2,5-二甲基苯乙酰氯，控制温度0～5℃，滴加速度以温度来控制；滴加完毕后，0～5℃搅拌反应5小时，取样监测反应进程，当原料剩余小于2％时，反应结束；加入碱性沸石分子筛，开启搅拌；并通入氮气至鼓泡器有气泡冒出。控制釜温20～30℃，在此温度搅拌反应2小时，取样检测，原料面积百分比含量小于0.5％后停止反应；开启真空至-0.1Mpa，釜温80～90℃，减压下除净溶剂待蒸至粘稠糊状，降温至40℃后，开启氮气保护，(调整氮气压力0.02Mpa)向体系内滴加水(开始20g缓慢滴加，注意釜内现象变化及温度变化)滴加结束后，搅拌15min，稳定后将剩余的水一次性加入，搅拌10min，再缓慢加入浓度为6％的NaOH溶液加入后搅拌20min，过滤出分子筛(可重复利用)，静止分层，上层絮状物分掉弃去，下层水层保留，滴加盐酸酸化，(加酸速度需控制，过快的加入速度会使产物析出的瞬间包裹杂质而形成硬块)釜内有大量固体析出，当pH值达到3～4时，继续搅拌30min，之后过滤出固体产品得cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇；所述的碱性沸石分子筛为KF/Al2O3。
7.根据权利要求1所述的一种螺虫乙酯的新型制备方法，其特征在于步骤F的具体过程为：向反应瓶内加入二氯甲烷，搅拌状态下向瓶内加入干燥的cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇；搅拌一段时间后缓慢加入三乙胺，有轻微放热现象，加入完毕调整温度至20～25℃；滴加氯甲酸乙酯，滴加完毕后在20～30℃反应1小时后取样中控，当原料剩余小于1％时反应结束；向反应液内加入水和浓盐酸；搅拌20分钟后静置分层；放出下层有机层和中间絮状物，上层废水排掉；再将有机层用水洗涤一次，搅拌30分钟，分出有机层和中间层，水层弃去；有机层常压蒸出溶剂，当釜温升至75℃时停止蒸馏，向脱溶釜中加入石油醚，升温至90℃至全溶保温回流30分钟；以15～20℃/小时速度降温至30℃过滤，得产品螺虫乙酯。
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