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CN107857721A - 一种4‑羟基‑n，7‑二甲基苯邻二甲酰亚胺及其分离方法 - Google Patents

一种4‑羟基‑n，7‑二甲基苯邻二甲酰亚胺及其分离方法 Download PDF

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CN107857721A CN201710894059.3A CN201710894059A CN107857721A CN 107857721 A CN107857721 A CN 107857721A CN 201710894059 A CN201710894059 A CN 201710894059A CN 107857721 A CN107857721 A CN 107857721A
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CN201710894059.3A
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钱声艳
宋长伟
张权
王苗
王倩
刘建国
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Zunyi Medical University
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Zunyi Medical University
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Abstract

本方案公开了微生物天然产物化学领域的一种4‑羟基‑N，7‑二甲基苯邻二甲酰亚胺，结构式为：分离时，包括以下步骤：一、菌株活化：将链霉菌Streptomyces sp.QB‑11取出活化培养；二：发酵培养基的制作；三、将活化后的链霉菌Streptomyces sp.QB‑11置于固体培养基中，经培养、萃取后得到发酵产物；四、使用溶剂将发酵产物溶解，经梯度洗脱、TCL检测后，得到分离样品；五、将分离样品溶解并进行梯度洗脱，洗脱后进行TCL检测，得到4‑羟基‑N，7‑二甲基苯邻二甲酰亚胺。本方案提供的分离方法不会对环境造成污染，同时提供的化合物为其他有生物活性化合物的合成提供先导物。

Description

一种4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺及其分离方法
技术领域
本发明属于微生物天然产物化学领域，特别涉及一种4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺及其分离方法。
背景技术
苯邻二甲酰亚胺衍生物对于在抗菌等药物中得到广泛应用，但目前的苯邻二甲酰亚胺衍生物主要采用人工合成；利用链霉菌代谢产物分离出天然苯邻二甲酰亚胺衍生物的方法未见报道。而链霉菌种类繁多，如链霉菌Streptomyces sp.QB-11，生长速度快，其许多的活性天然产物被用于临床治疗微生物感染的疾病。同时，通过改变其培养条件等措施，可激活或促进更多结构多样及复杂的新型活性天然产物的产生；再通过人工对这些活性天然产物进行分离鉴定，可广泛应用在医药行业中。另外，对链霉菌代谢产物的开发利用不会导致环境的污染和破坏。因此丰富分离链霉菌代谢产物的方法对于扩大药物来源供给具有重要作用。
发明内容
本发明意在提供一种4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺的分离方法，以实现从Streptomyces sp.QB-11次级代谢产物中分离出天然活性的4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺。
一种4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺，结构式如下：
链霉菌Streptomyces sp.QB-11分离4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺的方法，所述4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺从链霉菌Streptomyces sp.QB-11的发酵培养物中分离得到；链霉菌Streptomyces sp.QB-11保藏号为：CCTCC NO:M 2014237。
4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺的分离方法具体包括以下步骤：
步骤一、菌株活化：将链霉菌Streptomyces sp.QB-11取出活化培养；
步骤二：发酵培养基的制作
微量元素预混液的制作：将ZnSO4·7H2O 2g、FeSO4·7H2O 2g、MnCl2·4H2O 2g、CuSO4·5H2O 2g、Na2B4O4·10H2O 2g和(NH4)6MO7·4H2O 2g混合，然后用双蒸水定容至1L；
发酵培养基制作：将甘露醇2g、燕麦粉1g、大豆粉1g、酵母粉0.4g、氯化钠0.4g、磷酸二氢钾0.1g、硫酸镁0.1g和微量元素预混液0.5mL混合，然后用去离子水定容至1L；
步骤三、发酵培养：将活化后的链霉菌Streptomyces sp.QB-11置于固体培养基中，在28℃，静置培养15d后，将菌体连同培养基捣碎，加入乙酸乙酯萃取两次，合并两次萃取液；再在40℃减压浓缩萃取液，得到发酵产物，所述固体培养基包括步骤二中的发酵培养基；
步骤四、分离：使用溶剂将步骤三的发酵产物溶解，然后加入发酵产物1.5倍重量分数的硅胶粉，溶剂挥发后制得一次上柱样品；再使用氯仿-丙酮洗脱溶剂对一次上柱样品进行梯度洗脱，洗脱后减压回收得到多个组分的第一回收样品，对多个组分的第一回收样品进行TCL检测，选出同时含有254nm和365nm荧光且5～10％硫酸乙醇显色剂不显色，展开剂展开后，Rf值在0.5的组分，回收溶剂得到分离样品；
步骤五、纯化：将步骤四的分离样品溶解于其1.5倍重量份数的丙酮溶剂中，溶剂挥发后得到二次上柱样品，使用石油醚-丙酮对二次上柱样品进行梯度洗脱，洗脱后回收得到多个组分的第二回收样品，对多个组分的第二回收样品进行TCL检测，选出同时含有254nm和365nm荧光且5～10％硫酸乙醇显色剂不显色，展开剂展开后，Rf值在0.5的组分，回收溶剂得到白色粉末单体化合物：4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺。
本方案的有益效果：1、链霉菌Streptomyces sp.QB-11，原料选取容易且对环境没有任何污染，也不会造成资源不可逆破坏。2、4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺的获得，可以为后续活性的研究提供物质基础，也为其他有生物活性化合物的合成提供先导物。
进一步，步骤三中，固体培养基是将2.7g的琼脂粉与150ml的发酵培养基混合，经115～125℃的温度灭菌25～35min制得。通过琼脂粉制备固体培养基，并高温杀菌，有利于链霉菌Streptomyces sp.QB-11的生长。
进一步，步骤四中，溶解发酵产物的溶剂为氯仿-丙酮＝1:1的溶剂。采用氯仿-丙酮＝1:1的溶剂溶解发酵产物，溶解更充分。
进一步，步骤四中，使用氯仿-丙酮洗脱溶剂对一次上柱样品进行梯度洗脱前，先将100～200目硅胶粉600g与氯仿-丙酮＝15:1混合均匀装入分离柱中，让硅胶粉缓缓下沉直至不再下沉时加入一次上柱样品，然后再使用氯仿-丙酮洗脱溶剂对一次上柱样品进行梯度洗脱；将硅胶粉和氯仿-丙酮装入分离柱的过程中，不能产生气泡。通过此步骤，有利于对一次上柱样品进行更高效的梯度洗脱。
进一步，步骤五中，使用石油醚-丙酮洗脱溶剂对二次上柱样品进行梯度洗脱前，将100～200目硅胶粉30g与石油醚：丙酮＝4:1混合均匀装入分离柱中，让硅胶粉缓缓下沉直至不再下沉时加入二次上柱样品；然后再使用石油醚-丙酮洗脱溶剂对二次上柱样品进行梯度洗脱；将硅胶粉与石油醚-丙酮装入分离柱的过程中，不能产生气泡。通过此步骤，有利于对一次上柱样品进行更高效的梯度洗脱。
附图说明
图1为本发明一种4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺的分离纯化流程图；
图2为本发明中4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺的红外光谱图；
图3为本发明中4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺在Acetone-d6中的1H-NMR谱图；
图4为本发明中4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺在Acetone-d6中的13C-NMR谱图；
图5为本发明中4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺在Acetone-d6中的HSQC谱图；
图6为本发明中4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺在Acetone-d6中的HMBC谱图；
图7为本发明中4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺在Acetone-d6中的ROESY谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：
一、4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺的分离纯化流程基本如图1所示，具体包括以下步骤：
步骤一、链霉菌Streptomyces sp.QB-11菌株活化
从-80℃冰箱中取出甘油斜面保存的菌种，以无菌接种环挖取1环链霉菌Streptomyces sp.QB-11的孢子，十字划线接种于直径11cm的基础培养基平板，28℃静置培养3d，挑取单菌落传代至第三代放大培养。
步骤二、发酵培养基的制作
微量元素预混液的制作：将ZnSO4·7H2O 2g、FeSO4·7H2O 2g、MnCl2·4H2O 2g、CuSO4·5H2O 2g、Na2B4O4·10H2O 2g和(NH4)6MO7·4H2O 2g混合，然后用双蒸水定容至1L；
发酵培养基制作：将甘露醇2g、燕麦粉1g、大豆粉1g、酵母粉0.4g、氯化钠0.4g、磷酸二氢钾0.1g、硫酸镁0.1g和微量元素预混液0.5mL混合，然后用去离子水定容至1L。
步骤三、链霉菌Streptomyces sp.QB-11的发酵培养
链霉菌Streptomyces sp.QB-11选用改良GYD固体培养基，称取2.7g琼脂粉加入规格为500mL三角烧瓶中，在有琼脂粉的三角烧瓶中装150mL发酵培养基，121℃高温灭菌30min，每瓶接种量为步骤一培养基平板上面积1×1cm2的活化种子菌种量；共发酵培养基70L；在28℃的温度下静置培养15d，然后菌体连同培养基捣碎，加入乙酸乙酯放在摇床上在130rpm下振荡萃取两次，合并萃取液，利用旋转蒸发仪在40℃，减压到压力为110mBar，转速为46rpm回收乙酸乙酯溶剂，最后得发酵产物18.1g。
步骤四、分离
用氯仿-丙酮＝1:1的溶剂溶解18.1g的发酵产物，然后与100～200目的硅胶粉27.2g混合均匀，待溶剂挥发后得到河沙状样品，该样品作为一次上柱样品；称取100～200目硅胶粉600g与氯仿-丙酮＝15:1混合均匀(在此过程中不能产生气泡)装入长为875mm，内径为70mm的分离柱中，让硅胶粉缓缓下沉直至不再下沉时加入上柱样品；用氯仿-丙酮(15:1、10:1、5:1、2:1或1:1)洗脱溶剂洗脱，每个洗脱溶剂比例洗脱4个柱体积(约5L溶剂)，每250mL为一份进行收集，共收集100份，每份经旋转蒸发仪减压回收后，加入10mL丙酮溶解后移到规格为20mL西林瓶中，薄层层析(TCL)点板，用石油醚：丙酮＝4:1、氯仿-丙酮＝6:1或氯仿：甲醇＝10：1展开剂展开，在ZF-1三用紫外分析仪下观察254nm和365nm荧光后，再用8％硫酸乙醇显色的颜色剂显色，记录并计算迁移值(Rf)，合并同时含有254nm和365nm荧光且8％硫酸-乙醇显色剂不显色，石油醚：丙酮＝2:1展开剂展开后，Rf值在0.5的组分，溶剂回收后得到200mg的分离样品。
步骤五、纯化
将步骤四的分离样品溶解于其1.5倍重量份数的丙酮溶剂中，溶剂挥发后作为二次上柱样品；称取100～200目硅胶粉30g与石油醚：丙酮＝4:1混合均匀(在此过程中不能产生气泡)装入长为457mm，内径为20mm分离柱中，让硅胶粉缓缓下沉直至不再下沉时加入二次上柱样品；用石油醚：丙酮＝4:1洗脱6个柱体积，每20mL为一份收集，共收集18份第二回收样品；石油醚-丙酮＝2:1洗脱5柱体积，共收集15瓶，薄层层析(TCL)点板，用石油醚：丙酮＝2:1、氯仿-丙酮＝6:1展开剂展开，在ZF-1三用紫外分析仪下观察254nm或365nm荧光，再用8％硫酸-乙醇显色的颜色剂不显色，记录并计算迁移值(Rf)，合并即含有254nm也具有365nm荧光但用8％硫酸-乙醇显色剂不显色，石油醚：丙酮＝2:1展开剂展开后，Rf值在0.5的组分，溶剂回收后最终得到白色粉末单体化合物：4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺。
二、4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺的结构鉴定
采用波谱技术对4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺进行结构鉴定，主要包括NMR(1H NMR,13C NMR，2D-NMR)、IR等，最终确定其结构为4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺化合物，如下图所示：
该化合物红外光谱显示在3399cm-1、1661cm-1和1630cm-1吸收，表示该化合物具有一个羟基和两个羰基基团；此外在1598cm-1、1524cm-1和1480cm-1吸收证明该化合物存在苯环结构，如图2所示。该化合物HRESI-分子离子峰为190.0658，分子式为C10H9NO3，计算不饱和度为7。碳谱(图4)结合HSQC谱(图5)可以知道，四级碳的化学位移值173.37和173.28表明该化合物有两个羰基基团；此外，其余四级碳化学位移150.17,134.38,128.90,123.44加上两个次甲基信号碳128.34和120.97，证明该化合物具有四取代苯环部分结构。以上信息结合氢谱(图3)，从图3可以知道，氢质子信号7.26(d,J＝7.9Hz)和7.05(d,J＝7.9Hz)属于苯环芳香环上的氢的化学位移，从耦合常数7.9Hz确定这两个氢是相邻的；此外，除了两个芳香环上氢信号外，该化合物含有两个甲基，化学位移在2.24，2.25，最后还有一个羟基，其化学位移10.24(s,-OH)。综合所有以上信息，该化合物共七个不饱和度，目前推断出化合物有苯环、两个羰基基团共六个不饱和度，还剩下一个不饱和度只能构成一个环结构，通过查询文献，仔细对比氢谱、碳谱可以推断出该化合物苯邻二甲酰亚胺结构目核，其具备下图所示的苯邻二甲酰亚胺结构式：
与苯邻二甲酰亚胺结构式不同的是，4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺多了两个甲基和一个羟基，从羟基信号10.24(s,-OH)确定羟基连接在4位上。可以从HMBC及ROESY确定甲基的取代位置。图6中，甲基信号2.25与碳化学位移为173.37和173.28相关，证明化学位移为2.25的甲基连接在2位的氮上；另一个甲基信号2.24只能连接在苯环上。图7中，一个关键的相关点，10.24和2.24相关，结合图6，甲基信号2.24与碳信号150.2、134.4、和128.3相关，确定2.24甲基连接在5位的碳上。此外，在图6中，氢信号7.26(1H,d,J＝7.8Hz)与碳173.3(s,C-1)、128.9(s,C-9)和134.4(s,C-5)相关，氢连接在C-7位上；氢信号7.05(1H,d,J＝7.8Hz)的耦合常数确定该信号连接在C-6位上，都证明上述推论是正确的，最后确定化合物结构为4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺结构式，其HMBC及ROESY相关图如下图所示：
4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺的数据归属详见下表：
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明结构的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。

Claims (7)

1.一种4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺，其特征在于，结构式为：
2.根据权利要求1所述的4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺的分离方法，其特征在于：所述4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺从链霉菌Streptomyces sp.QB-11的发酵培养物中分离得到；链霉菌Streptomyces sp.QB-11保藏号为：CCTCC NO:M 2014237。
3.根据权利要求2所述的4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺的分离方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一、菌株活化：将链霉菌Streptomyces sp.QB-11取出活化培养；
步骤二：发酵培养基的制作:
微量元素预混液的制作：将ZnSO4·7H2O 2g、FeSO4·7H2O 2g、MnCl2·4H2O 2g、CuSO4·5H2O 2g、Na2B4O4·10H2O 2g和(NH4)6MO7·4H2O 2g混合，然后用双蒸水定容至1L；
发酵培养基制作：将甘露醇2g、燕麦粉1g、大豆粉1g、酵母粉0.4g、氯化钠0.4g、磷酸二氢钾0.1g、硫酸镁0.1g和微量元素预混液0.5mL混合，然后用去离子水定容至1L；
步骤三、发酵培养：将活化后的链霉菌Streptomyces sp.QB-11置于固体培养基中，在28℃，静置培养15d后，将菌体连同培养基捣碎，加入乙酸乙酯萃取两次，合并两次萃取液；再在40℃减压浓缩萃取液，得到发酵产物，所述固体培养基包括步骤二中的发酵培养基；
步骤四、分离：使用溶剂将步骤三的发酵产物溶解，然后加入发酵产物1.5倍重量分数的硅胶粉，溶剂挥发后制得一次上柱样品；再使用氯仿-丙酮洗脱溶剂对一次上柱样品进行梯度洗脱，洗脱后减压回收得到多个组分的第一回收样品，对多个组分的第一回收样品进行TCL检测，选出同时含有254nm和365nm荧光且5～10％硫酸乙醇显色剂不显色，展开剂展开后，Rf值在0.5的组分，回收溶剂得到分离样品；
步骤五、纯化：将步骤四的分离样品溶解于其1.5倍重量份数的丙酮溶剂中，溶剂挥发后得到二次上柱样品，使用石油醚-丙酮对二次上柱样品进行梯度洗脱，洗脱后回收得到多个组分的第二回收样品，对多个组分的第二回收样品进行TCL检测，选出同时含有254nm和365nm荧光且5～10％硫酸乙醇显色剂不显色，展开剂展开后，Rf值在0.5的组分，回收溶剂得到白色粉末单体化合物：4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺。
4.根据权利要求3所述的4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺的分离方法，其特征在于：步骤三中，固体培养基是将2.7g的琼脂粉与150ml的发酵培养基混合，经115～125℃的温度灭菌25～35min制得。
5.根据权利要求3或4所述的4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺的分离方法，其特征在于：步骤四中，溶解发酵产物的溶剂为氯仿-丙酮＝1:1的溶剂。
6.根据权利要求5所述的4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺的分离方法，其特征在于：步骤四中，使用氯仿-丙酮洗脱溶剂对一次上柱样品进行梯度洗脱前，先将100～200目硅胶粉600g与氯仿-丙酮＝15:1混合均匀装入分离柱中，让硅胶粉缓缓下沉直至不再下沉时加入一次上柱样品，然后再使用氯仿-丙酮洗脱溶剂对一次上柱样品进行梯度洗脱；将硅胶粉和氯仿-丙酮装入分离柱的过程中，不能产生气泡。
7.根据权利要求6所述的4-羟基-N，7-二甲基苯邻二甲酰亚胺的分离方法，其特征在于：步骤五中，使用石油醚-丙酮洗脱溶剂对二次上柱样品进行梯度洗脱前，将100～200目硅胶粉30g与石油醚：丙酮＝4:1混合均匀装入分离柱中，让硅胶粉缓缓下沉直至不再下沉时加入二次上柱样品；然后再使用石油醚-丙酮洗脱溶剂对二次上柱样品进行梯度洗脱；将硅胶粉与石油醚-丙酮装入分离柱的过程中，不能产生气泡。
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李亚林等: "4-硝基-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的合成研究", 《廊坊师范学院学报(自然科学版)》 *
李伟强等: "一种赤霉素的功能类似物-苯邻二甲酰亚胺(phthalimide)", 《植物生理学通讯》 *
钱声艳等: "赤水丹霞土壤链霉菌CSDX001来源的新苯邻二甲酰亚胺的分离及结构鉴定", 《天然产物研究与开发》 *
陈莹等: "N-甲基邻苯二甲酰亚胺的生产工艺", 《信息记录材料》 *

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN111793015A (zh) * 2020-07-14 2020-10-20 遵义医科大学 一种含氮三元环化合物Strepmycin A及其分离方法和抗菌应用
CN111793015B (zh) * 2020-07-14 2021-08-27 遵义医科大学 一种含氮三元环化合物Strepmycin A及其分离方法和抗菌应用

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