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CN107847436B - 凝胶组合物和凝胶组合物的制造方法 - Google Patents

凝胶组合物和凝胶组合物的制造方法 Download PDF

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CN107847436B CN201680042414.8A CN201680042414A CN107847436B CN 107847436 B CN107847436 B CN 107847436B CN 201680042414 A CN201680042414 A CN 201680042414A CN 107847436 B CN107847436 B CN 107847436B
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Abstract

本发明的凝胶组合物含有两亲性嵌段聚合物，所述两亲性嵌段聚合物含有：具有20个以上肌氨酸单元的亲水性嵌段链、和具有10个以上乳酸单元的疏水性嵌段链。本发明的凝胶组合物的水溶性药剂等的缓释性优异，且带给生物体的负担少。凝胶组合物可以以有机凝胶、水凝胶或干凝胶的形态来提供。通过从有机凝胶去除分散介质而可得到干凝胶，通过用水或水溶液使干凝胶润湿而可得到水凝胶。

Description

凝胶组合物和凝胶组合物的制造方法
技术领域
本发明涉及适合于作为缓释性制剂的用途的凝胶组合物及其制造方法。
背景技术
在药物、食品等各种产业领域中，对于使有效成分缓慢释放来使用的缓释化技术存在需求。例如，在对生物体给予药剂时，通过使药剂从制剂的释放变慢，从而能够使生物体内的药剂浓度长时间维持恒定，减少给予次数。作为缓释化技术，提出了多种使用生物降解性聚合物的技术。
例如，专利文献1、专利文献2中公开了使具有亲水性嵌段和疏水性嵌段的两亲性嵌段聚合物的胶束包封活性物质的技术。两亲性嵌段聚合物的胶束能够在由疏水性嵌段形成的疏水核内包封活性物质。但是，该技术不适合水溶性药剂等亲水性物质的缓释化。
作为缓释性制剂，还已知在生物降解性聚合物的基质中包含药剂等而成的固态移植物。例如，专利文献3中公开了皮下注射移植前体组合物的方法，所述移植前体组合物是使乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)溶解于N-甲基吡咯烷酮等水溶性溶剂而得到的。该方法中，将前体导入到生物体内时，溶解有聚合物的水溶性溶剂与生物体内的水进行置换，水分导致聚合物固化，因此可以在生物体内原位形成具有药剂缓释性的长效制剂。
此外，专利文献4中公开了通过将PLGA溶解于苯甲酸乙酯等非水溶性溶剂与N-甲基吡咯烷酮等水溶性溶剂的混合溶剂，从而可以得到具有药剂缓释性的凝胶组合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO96/20698号小册子
专利文献2：WO2009/148121号小册子
专利文献3：WO90/3768号小册子
专利文献4：WO98/27963号小册子
发明内容
发明要解决的问题
使用了PLGA等生物降解性聚合物的原位长效化技术还可以作为亲水性药剂等的缓释化剂来使用。但是有时产生如下问题：刚刚应用到生物体后，生物体内的水会迅速渗透到聚合物组合物中，因此组合物中的药剂被迅速释放到生物体内，即所谓的“初始突释”。如果使用凝胶状的组合物，虽然与原位长效制剂相比有能够减少初始突释的倾向，但如专利文献4所公开的这种使用PLGA作为基质的凝胶则难以期待几天至几个月的长期缓释性。
此外，为了形成PLGA的溶液、凝胶，需要使用N-甲基吡咯烷酮等对生物体的毒性大的有机溶剂。因此，需要开发出一种能使用醇、水等生物体安全性更高的溶剂的缓释化技术。
用于解决问题的方案
鉴于上述内容，本发明人等进行了研究，结果发现规定的两亲性聚合物除了可以形成以醇为分散介质的有机凝胶(醇凝胶)以外，还能形成以水为分散介质的水凝胶，这些凝胶能够作为能抑制药剂等的初始突释的缓释性制剂来应用，至此完成了本发明。
本发明涉及凝胶组合物及其制造方法，所述凝胶组合物含有两亲性嵌段聚合物，并且所述两亲性嵌段聚合物含有：具有20个以上肌氨酸单元的亲水性嵌段链、和具有10个以上乳酸单元的疏水性嵌段链。
凝胶组合物可以是包含有机溶剂作为分散介质的有机凝胶、包含水作为分散介质的水凝胶、去除了分散介质的干凝胶中的任一种。本发明的凝胶组合物优选含有10重量％以上的上述两亲性嵌段聚合物。
通过将上述两亲性嵌段聚合物和有机溶剂混合，从而可以得到有机凝胶组合物。在一方式中，通过实施如下步骤来得到有机凝胶，所述步骤为：在加热下使两亲性嵌段聚合物在有机溶剂中溶解或溶胀，制备具有流动性的粘性液体的步骤；以及，将粘性液体冷却的步骤。
通过从有机凝胶组合物去除有机溶剂，从而可以得到干凝胶组合物。通过将干凝胶组合物用水或水溶液润湿，从而可以得到水凝胶组合物。
本发明的凝胶组合物可以含有药剂。作为药剂，还可以使用水溶性药剂。例如，使两亲性嵌段聚合物和药剂溶解于有机溶剂来制备粘性液体，将粘性液体冷却，从而可以得到含有药剂的有机凝胶组合物。利用使两亲性嵌段聚合物溶解于有机溶剂来制备粘性液体后，向粘性液体中添加药剂，然后将粘性液体冷却的方法，也可以得到含有药剂的有机凝胶组合物。从含有药剂的有机凝胶制备干凝胶，由含有药剂的干凝胶添加水，从而可以得到含有药剂的水凝胶。此外，也可以向在干凝胶中加入了药剂的组合物中加入水来制备含有药剂的水凝胶。
发明的效果
本发明的凝胶组合物能够使用醇、水等生物体安全性高的分散介质，且能抑制药剂等的初始突释，从而药剂的缓释性优异。因此，本发明的凝胶组合物可以用于目的在于应用于生物体的缓释性制剂。
附图说明
图1是以(A)甲醇、(B)乙醇和(C)2-丁醇为分散介质的有机凝胶的照片。
图2是以甲醇为分散介质的有机凝胶的TEM观察图像。
图3是以乙醇为分散介质的有机凝胶的TEM观察图像。
图4是以2-丁醇为分散介质的有机凝胶的TEM观察图像。
图5是示出有机凝胶的缓释性试验结果的图。
图6A是从有机凝胶去除分散介质后的干凝胶的照片。
图6B是用蒸馏水使干凝胶润湿后的水凝胶的照片。
图7是示出水凝胶的缓释性试验结果的图。
图8是示出使用角膜模型的刺激性试验结果的图。
图9是凝胶组合物向粘蛋白的吸附试验的传感图。
图10是凝胶组合物的解离试验的传感图。
图11是示出从金表面解离的解离试验的传感图与从粘蛋白解离的解离试验的传感图的差异的图。
具体实施方式
本发明的凝胶组合物包含具有亲水性嵌段链和疏水性嵌段链的两亲性嵌段聚合物。凝胶组合物可以为包含有机溶剂作为分散介质的有机凝胶、含有水作为分散介质的水凝胶、去除了分散介质的干凝胶中的任一形态。
[两亲性嵌段聚合物]
本发明的凝胶组合物是以具有亲水性嵌段链和疏水性嵌段链的两亲性嵌段聚合物作为主要构成要素的组合物。两亲性嵌段聚合物的亲水性嵌段链具有肌氨酸单元作为单体单元，疏水性嵌段链具有乳酸单元作为单体单元。
(疏水性嵌段链)
疏水性嵌段包含10个以上乳酸单元。聚乳酸具有优异的生物适应性和稳定性。此外，聚乳酸具有优异的生物降解性，因此代谢快，在生物体内的蓄积性低。因此，以聚乳酸为构成嵌段的两亲性聚合物应用于生物体、特别是人体是有用的。此外，聚乳酸为结晶性的，因此即使疏水性嵌段链较短时，在醇等溶剂中疏水性嵌段链也会聚集而容易形成物理凝胶。因此，能够形成容易在物理凝胶中摄入药剂等化合物、具有缓释性的聚合物基质。
对疏水性嵌段链中的乳酸单元数的上限没有特别限制，从使结构稳定的观点出发，优选为1000个以下。疏水性嵌段中的乳酸单元数优选为10～1000个，更优选为15～500个，进一步优选为20～100个。
构成疏水性嵌段链的乳酸单元可以为L-乳酸也可以为D-乳酸。此外，也可以是L-乳酸与D-乳酸混合存在。就疏水性嵌段链而言，全部乳酸单元可以是连续的，乳酸单元也可以是不连续的。对疏水性嵌段链中所含的乳酸以外的单体单元没有特别限定，例如可列举出：乙醇酸、羟基异丁酸等羟基酸；甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、色氨酸、谷氨酸甲酯、谷氨酸苄酯、天冬氨酸甲酯、天冬氨酸乙酯、天冬氨酸苄酯等疏水性氨基酸或氨基酸衍生物。
(亲水性嵌段链)
亲水性嵌段链包含20个以上肌氨酸单元(N-甲基甘氨酸单元)。肌氨酸的水溶性高。此外，聚肌氨酸具有N取代酰胺，因此能够实现顺-反异构化，并且α碳周围的空间位阻小，因此具有高柔软性。因此，通过使用聚肌氨酸链作为结构单元，从而可形成兼具高亲水性和柔软性的亲水性嵌段链。
如果亲水性嵌段链的肌氨酸单元为20个以上，则邻接存在的嵌段聚合物的亲水性嵌段彼此容易聚集，因此容易形成摄取了水、醇等亲水性的分散介质、亲水性药剂等的凝胶。对亲水性嵌段链中的肌氨酸单元数的上限没有特别限制。从使邻接存在的嵌段聚合物的两亲性聚合物的疏水性嵌段彼此聚集而使凝胶的结构稳定的观点出发，亲水性嵌段链中的肌氨酸单元数优选为300个以下。肌氨酸单元数更优选为25～200个，进一步优选为30～100个。
就亲水性嵌段链而言，全部肌氨酸单元可以是连续的，在不损害上述聚肌氨酸的特性的前提下肌氨酸单元也可以是不连续的。当亲水性嵌段链具有肌氨酸以外的单体单元时，对肌氨酸以外的单体单元没有特别限定，例如可列举出亲水性氨基酸或氨基酸衍生物。氨基酸包括α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸，优选为α-氨基酸。作为亲水性的α-氨基酸，可列举出丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等。此外，亲水性嵌段还可以具有糖链、聚醚等。亲水性嵌段优选在末端(与疏水性嵌段的连接体部分的相反侧的末端)具有羟基等亲水性基团。
(两亲性嵌段聚合物的结构和合成方法)
两亲性聚合物是使亲水性嵌段链和疏水性嵌段链结合而成的。亲水性嵌段链和疏水性嵌段链可以介由连接体而结合。作为连接体，优选使用具有如下官能团的物质，所述官能团为：能与作为疏水性嵌段链的结构单元的乳酸单体(乳酸、丙交酯)或聚乳酸链键合的官能团(例如羟基、氨基等)；能与作为亲水性嵌段的结构单元的肌氨酸单体(例如肌氨酸、N-羧基肌氨酸酐)或聚肌氨酸键合的官能团(例如氨基)。通过适当地选择连接体，从而能够控制亲水性嵌段链、疏水性嵌段链的支链结构。
对两亲性嵌段聚合物的合成法没有特别限定，可以使用公知的肽合成法、聚酯合成法、缩酚酸肽合成法等。详细而言，可以参照WO2009/148121号(上述专利文献2)等来合成两亲性嵌段聚合物。
为了调整凝胶的稳定性、生物降解性、药剂等的释放行为，优选对疏水性嵌段链中的聚乳酸的链长、疏水性嵌段链与亲水性嵌段链的链长之比(乳酸单元数与肌氨酸单元数之比)进行调整。为了使聚乳酸的链长容易控制，而优选在合成两亲性嵌段聚合物时，先合成在一端导入了连接体的聚乳酸，然后导入聚肌氨酸。通过调整聚合反应中的引发剂与单体的加料比、反应时间、温度等条件，从而能够调整聚肌氨酸链和聚乳酸链的链长。亲水性嵌段链和疏水性嵌段链的链长(两亲性嵌段聚合物的分子量)例如可以通过1H-NMR来确认。从提高两亲性聚合物的生物降解性的观点出发，重均分子量优选为10000以下，更优选为9000以下。出于促进凝胶形成、提高凝胶稳定性等的目的，本发明中使用的两亲性聚合物还可以在分子间形成化学交联。
[凝胶组合物]
＜有机凝胶＞
通过将上述两亲性聚合物与有机溶剂混合，从而可以得到有机凝胶。作为用于形成有机凝胶的有机溶剂，优选容易溶解两亲性聚合物的亲水性嵌段链、难以溶解疏水性嵌段链的溶剂。具体而言，可优选使用溶解聚肌氨酸但不溶解聚乳酸的有机溶剂。通过使用这样的有机溶剂，从而在混合两亲性聚合物和有机溶剂时，容易形成使两亲性聚合物的疏水嵌段部分聚集并物理性交联的基质。此外，如果使用这样的有机溶剂形成有机凝胶，去除有机溶剂后的干凝胶也容易得到使疏水性嵌段部分聚集而成的结构。因此，在使水或水溶液与干凝胶接触时，水容易渗透到亲水性嵌段链部分，容易形成维持了与有机凝胶相同的聚合物基质结构的水凝胶。
作为形成有机凝胶时使用的有机溶剂，优选碳数1～6的醇。其中，从亲水性嵌段链的溶解性高、容易通过去除有机溶剂而形成干凝胶的角度出发，优选碳数1～4的醇。作为优选的有机溶剂的具体例子，可列举出甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、2-丁醇等。
有机溶剂还可以将2种以上混合来使用。通过将2种以上有机溶剂混合，还可以调整疏水性嵌段链、亲水性嵌段链的溶解性。此外，通过在使用溶解性高的有机溶剂溶解两亲性聚合物后，加入对疏水性嵌段链的溶解性低的有机溶剂，从而还能够促进由疏水性嵌段的聚集引起的物理交联、形成凝胶的基质。在使用2种以上有机溶剂时，优选至少1种为上述醇。也可以使用2种以上的醇。有机溶剂为2种以上有机溶剂的混合溶剂时，优选有机溶剂总量的50重量％以上为上述醇。醇的量相对于有机溶剂总量更优选为60重量％以上，进一步优选为70重量％以上。
对两亲性聚合物与有机溶剂之比没有特别限定，可以根据两亲性聚合物的分子量、有机溶剂的种类等在能溶解两亲性聚合物或使其溶胀的范围内进行设定。从使邻接的两亲性聚合物保持适当距离、抑制凝胶的形成的观点出发，有机溶剂的量相对于两亲性聚合物100重量份优选为100～1500重量份，更优选为200～1000重量份。有机凝胶组合物中的两亲性嵌段聚合物的含量优选为10重量％以上。
在形成有机凝胶时，优选采用如下方法：在加热下使两亲性聚合物与有机溶剂共存，从而使两亲性嵌段聚合物在有机溶剂中溶解或溶胀而制备具有流动性的粘性液体，然后将粘性液体冷却。通过加热使聚合物的分子运动活化，因此有机溶剂引起的两亲性聚合物的溶胀、溶解得到促进。在两亲性嵌段聚合物的溶液或溶胀物被冷却而达到凝胶化点以下时，疏水性嵌段链的物理交联的形成得到促进，得到流动性低的(或不具有流动性的)有机凝胶。
＜干凝胶＞
通过从有机凝胶中去除作为分散介质的有机溶剂，从而可以得到干凝胶(干燥凝胶)。对从有机凝胶去除有机溶剂的方法没有特别限定，包括通过使其接触非溶剂而使凝胶沉淀的方法；利用氮气等气体进行干燥、真空干燥、加热干燥、加热真空干燥、冷冻干燥、超临界干燥等。出于加速有机溶剂的去除等目的，可以将有机凝胶粉碎而颗粒化后进行溶剂的去除。此外，也可以一边去除溶剂一边将凝胶粉碎。
对有机溶剂的去除程度没有特别限定，优选去除溶剂至成为不具有润湿性的固体状为止。干凝胶中的分散介质的含量相对于凝胶组合物总量优选20重量％以下，更优选10重量％以下，进一步优选5重量％以下。在由有机凝胶形成干凝胶时，充分去除有机溶剂，从而能够降低由干凝胶形成的水凝胶中的有机溶剂含量，提高生物体安全性。
＜水凝胶＞
通过使有机凝胶或干凝胶与水或水溶液接触，从而可以得到水凝胶。用水或水溶液使干凝胶润湿的方法容易形成水凝胶且能够减少残存有机溶剂，故而优选。作为用于形成水凝胶的水溶液，优选使用注射用蒸馏水、生理盐水、缓冲液等生物化学、药学上可允许的水溶液。还可以将有机凝胶或干凝胶对生物体给予，利用生物体内的水分来润湿凝胶而制备水凝胶。
对两亲性聚合物与水之比没有特别限定，可以根据两亲性聚合物的分子量、质量等在能润湿凝胶的范围内进行设定。此外，在利用注射将水凝胶导入生物体内时，可以以水凝胶在能进行注射的粘度范围的方式来调整水的量。从使邻接的两亲性嵌段聚合物保持适当的分子间距离、维持凝胶的强度的观点出发，水凝胶中的水量相对于两亲性聚合物100重量份优选为50～1500重量份，更优选为100～1000重量份。水凝胶组合物中的两亲性嵌段聚合物的含量优选为10重量％以上。
也可以在形成水凝胶后去除水而形成干凝胶。例如，凝胶组合物中包含不溶于有机溶剂的药剂、容易被有机溶剂分解的药剂等时，通过在水凝胶中混合这些药剂后去除水，从而可以得到含有药剂的干凝胶。得到的干凝胶可以直接供于实用，也可以再次用水或水溶液润湿制成水凝胶来使用。
从降低对生物体的毒性、刺激性的观点出发，水凝胶优选有机溶剂的含量尽量低。水在水凝胶的分散介质整体中所占的比例优选为80重量％以上，更优选为90重量％以上，进一步优选为95重量％以上，特别优选为98重量％以上。为了降低有机溶剂的含量，优选提高在由有机凝胶形成干凝胶时的有机溶剂的去除率。此外，还可以通过反复进行水凝胶的形成以及通过去除分散介质来形成干凝胶的步骤，来降低有机溶剂的含量。
＜构成组合物的其它成分＞
本发明的凝胶组合物中可以含有上述两亲性聚合物和分散介质以外的成分。例如，凝胶组合物可以含有药剂。作为药剂，只要是作用于生物体且生理上可允许的药剂则没有特别限定，包括：抗炎症剂、镇痛剂、抗生素、细胞周期抑制剂、局麻剂、血管内皮细胞生长因子、免疫抑制剂、化学疗法剂、甾体类剂、激素剂、生长因子、精神异常用药、抗癌剂、血管新生剂、血管新生抑制剂、抗病毒药、蛋白质(酶、抗体等)、核酸等。作为药剂，还包括各种眼科用药剂。作为眼科用药剂的具体例子，可列举出：布林佐胺、聚维酮碘、盐酸倍他洛尔、盐酸环丙沙星、游霉素、奈帕芬胺(Nepanfenac)、曲伏前列素、氟米龙、比马前列素、醋酸泼尼松、盐酸地匹福林、环孢菌素、氯替泼诺、培加他尼钠、盐酸氮卓斯汀、拉坦前列素、噻吗洛尔等。
作为使凝胶组合物中含有药剂的方法，没有特别限定，可以向有机凝胶、水凝胶中添加药剂并进行混合。为了得到药剂的缓释性优异的凝胶组合物，优选药剂在凝胶形成之前就存在于体系中。特别是使凝胶组合物中含有水溶性药剂时，如果药剂在凝胶形成之前就存在于体系中，则在通过疏水性嵌段部分的物理交联形成聚合物基质时，药剂变得容易与分散介质一起被摄取至分散存在于聚合物基质中的亲水性部分，因此可推定缓释性提高。
例如，通过使两亲性嵌段聚合物在有机溶剂中溶解或溶胀而制备具有流动性的粘性液体后、将粘性液体冷却的方法形成有机凝胶时，优选从将粘性液体冷却前阶段起体系中就包含药剂。作为使体系从冷却粘性液体前就含有药剂的方法，可列举出：将两亲性嵌段聚合物与药剂一起溶解于有机溶剂的方法；将事先溶解了药剂的有机溶剂与两亲性嵌段聚合物混合的方法；使两亲性嵌段聚合物在有机溶剂中溶解或溶胀来制备具有流动性的粘性液体后，向粘性液体中添加药剂的方法等。这些方法中，从使药剂在凝胶组合物中均匀存在的观点出发，特别优选将两亲性嵌段聚合物与药剂一起溶解于有机溶剂的方法。
通过从含有药剂的有机凝胶中去除溶剂，从而可以得到在聚合物基质中包含药剂的干凝胶。通过用水或水溶液使该干凝胶润湿，从而可以得到含有药剂的水凝胶。此外，也可以通过向在干凝胶中加入有药剂的组合物中加水来制备含有药剂的水凝胶。
凝胶组合物中还可以含有药剂以外的附加成分。作为附加成分，可列举出：各种溶剂、防腐剂、增塑剂、表面活性剂、消泡剂、稳定剂、缓冲剂、pH调节剂、渗透压调节剂、等渗化剂等。这些附加成分可以在凝胶组合物制备中的任一阶段添加。
[凝胶组合物的用途]
本发明的凝胶组合物包含药剂时，可以作为用于向患者给予的治疗用凝胶组合物来使用。通过将包含药剂的凝胶组合物给予至生物体，从而能够作为缓释制剂发挥作用。给予对象可以是人或非人动物。
如后述实施例6所示，本发明的凝胶组合物与粘蛋白的相互作用优异。粘蛋白是糖蛋白质的聚集体，在生物体膜表面所到之处均有表达。消化器官、鼻腔、眼睛等的粘膜均被粘蛋白覆盖，因此在将与粘蛋白的相互作用高的本发明凝胶组合物给予至生物体时，有凝胶组合物附着在生物体的膜表面并滞留的倾向。因此，本发明的凝胶组合物作为在生物体内发挥作用的缓释制剂是有用的。
对凝胶组合物向生物体的给予方法没有特别限定。作为给予方法，可列举出经粘膜、经口、滴眼、经皮、经鼻、肌肉内、皮下、腹腔内、关节内、眼内、心室内、壁内、术中、顶骨内、腹膜内、胸膜内、肺内、髓腔内、胸腔内、气管内、鼓室内、子宫内等。凝胶组合物可以根据给予对象和方法而制成适合的性状。
例如，就有机凝胶和水凝胶而言，如果调整为合适粘度则可以通过皮下注射给予至生物体，从而作为长效制剂发挥作用。此外，有机凝胶和水凝胶能通过涂布进行给予，因此还适合于经皮给予、经粘膜给予等的形态。
本发明的有机凝胶组合物与以往的原位凝胶化长效制剂相比，可抑制药剂的初始突释，且能够维持长期的缓释性。此外，可以使用与N-甲基吡咯烷酮等相比对生物体的毒性低的醇作为分散介质，因此可以提高生物体安全性。本发明的水凝胶组合物可抑制药剂的初始突释，且与有机凝胶相比可进一步提高生物体安全性。特别是对角膜几乎没有刺激性，因此适合作为滴眼用眼科药等的缓释性药剂。
本发明的凝胶组合物优选在保存时预先以不具有分散介质的干凝胶组合物形式来保管，在应用于生物体前添加分散介质而制成有机凝胶、水凝胶等润湿凝胶组合物。通过在分散介质不存在时保存凝胶组合物，从而可抑制两亲性聚合物在保存环境下水解等，能够较高地维持给予至生物体时的药剂缓释性。
本发明的凝胶组合物具有药剂缓释性，因此还可以期待用作药物递送系统(DDS)的载体。此外，通过使凝胶组合物中包含作为药剂的荧光标记剂等的信号剂，从而还可以期待用作荧光成像、超声波成像、光声成像等生物成像的探针。即使在凝胶组合物中不含药剂的情况下，也可以将凝胶组合物作为填充剂等来利用。本发明的凝胶组合物不仅可以用于医药用途，而且还可以期待在化妆品、食品、农业等领域中的应用。
实施例
以下示出实施例来更详细地说明本发明，但本发明不受这些例子限定。
[合成例：两亲性嵌段聚合物的合成]
参照WO2009/148121号中记载的方法，使用肌氨酸酐和氨基化聚L-乳酸作为单体成分、使用乙醇酸、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和N,N-二异丙基乙胺(DIEA)来合成具有由78个肌氨酸单元构成的亲水性嵌段和由30个L-乳酸单元构成的疏水性嵌段的直链状的两亲性嵌段聚合物(PLA30-PSar78)。
[实施例1：有机凝胶的制备]
(制作例1A)
向合成例中得到的聚合物500mg中添加甲醇(MeOH)2.5mL，加热到70℃时聚合物溶解，得到乳白色的溶液(图1的(A)的左图)。将该溶液在4℃下冷却1小时，得到具有粘性的流动性的凝胶(图1的(A)的右图)。
(制作例1B)
向合成例中得到的聚合物500mg中添加乙醇(EtOH)2.5mL，加热到70℃时聚合物溶解，得到乳白色的溶液(图1的(B)的左图)。将该溶液在4℃下冷却1小时，得到不具有流动性的白色的润湿凝胶(图1的(B)的右图)。
(制作例1C)
向合成例中得到的聚合物500mg中添加2-丁醇(2-BuOH)2.5mL，加热到90℃时聚合物溶解，得到淡黄乳白色的溶液(图1的(C)的左图)。将该溶液在室温下自然冷却5分钟，得到不具有流动性的白色的润湿凝胶(图1的(C)的右图)。
为了确认上述制作例1A～1C中得到的凝胶的微细结构而利用透射型电子显微镜(TEM)进行观察。图2是使用了甲醇的凝胶(制作例1A)的TEM观察图像。图3是使用了乙醇的凝胶(制作例1B)的TEM观察图像，(a)是低倍率的观察图像，(b)是高倍率的观察图像。如图2和图3所示，使用了甲醇和乙醇的凝胶中，可确认到宽度为数十纳米、长度为1μm左右的纤维状的结构物连接而成的结构。
图4是使用了2-丁醇的凝胶(制作例1C)的TEM观察图像。如图4的(a)所示，使用了2-丁醇的凝胶中，棒状的结构物聚集而形成了凝胶。图4的(b)和(c)是游离的结构物的TEM观察图像，可确认到宽度为数百纳米、长度为数纳米的棒状的结构物。
[实施例2：有机凝胶的药剂缓释性试验]
＜试样的制备＞
(制作例2A)
与制作例1A同样地将聚合物溶解于甲醇，添加异硫氰酸荧光素标记葡聚糖(FITC-葡聚糖)2.5mg后进行冷却，制备了具有流动性的有机凝胶。
(制作例2B)
与制作例1B同样地将聚合物溶解于乙醇，添加FITC-葡聚糖2.5mg后进行冷却，制备了不具有流动性的有机凝胶。
(制作例2C)
与制作例1C同样地将聚合物溶解于2-丁醇，添加FITC-葡聚糖2.5mg后冷却到室温，制备了不具有流动性的有机凝胶。
(制作例2D：使用PLGA的溶液的制备(比较例))
向重均分子量约5000的PLGA(L-乳酸与乙醇酸的摩尔比1：1的无规共聚物)500mg中添加作为溶剂的N-甲基吡咯烷酮(NMP)611mg并溶解后，添加FITC-葡聚糖2.5mg，从而得到溶液。
(制作例2E：含聚合物胶束的组合物的制备(比较例))
将合成例中得到的聚合物溶解于氯仿中，得到2mg/mL的聚合物溶液。将该聚合物溶液加入到玻璃制的试管中，使用蒸发器减压馏去溶剂，从而在试管的壁面上形成聚合物膜。进而，在室温下进行整夜的真空干燥，然后向试管内加入蒸馏水，在温度85℃下进行20分钟加热处理，使蒸馏水中析出包含两亲性聚合物胶束的纳米颗粒(平均粒径：35nm)。将得到的分散液冷冻干燥，从而得到纳米颗粒的白色粉体。向该纳米颗粒500mg中添加FITC-葡聚糖2.5mg，得到聚合物胶束与FITC-葡聚糖的混合物。
＜缓释性试验＞
向上述制作例2A～2E中得到的各组合物中加入10mL的蒸馏水，轻轻振荡容器。为了求出从各试样洗脱到蒸馏水中的FITC-葡聚糖的量，用微量移液管收集上清液的水溶液，稀释至50倍来测定荧光光谱，求出在波长521nm处的荧光强度。作为参照试样，将FITC-葡聚糖2.5mg溶解于10mL的蒸馏水的溶液，基于荧光光谱求出在波长521nm处的荧光强度。将各试样的荧光强度相对于参照试样的荧光强度的比值作为洗脱率(％)。
在室温下静置各试样和参照试样，每天进行各试样的上清液的采集、荧光测定，求出相对于参照试样的洗脱率。将洗脱率的经时变化示于图5的(A)。图5的(B)表示将刚添加蒸馏水后(0天后)的洗脱率作为1的、洗脱量的经时变化。
对于制作例2E的含聚合物胶束的组合物，第0天的洗脱率为89％，此后未见洗脱率发生变化(数据未图示)。由该结果可知，两亲性聚合物的胶束缺乏FITC-葡聚糖的吸纳性，刚添加蒸馏水后，组合物中的几乎全部的FITC-葡聚糖就被洗脱，不能期待来自聚合物胶束的缓释性。
由图5的(A)所示的结果可知，就使用了PLGA作为聚合物基质的制作例2D(PLGA/NMP)而言，2天后洗脱率增加至约50％，此后未见洗脱率增加，洗脱率达到饱和。与此相对，就以合成例的两亲性嵌段聚合物作为基质的凝胶组合物而言，以甲醇为溶剂的制作例2A(PLA-PSar/MeOH)，至第10天为止可见洗脱率增加，以乙醇为溶剂的制作例2B(PLA-PSar/EtOH)，至第25天为止可见洗脱率增加，以2-丁醇为溶剂的制作例2C(PLA-PSar/2-BuOH)，至第31天为止可见洗脱率增加。此外，与制作例2D相比，制作例2A～2C任一例子在饱和时的洗脱率均显示高的值。
由图5的(B)所示的结果可知，就制作例2D的PLGA/NMP溶液而言，饱和释放量相对于首日释放量为约4倍；相对于此，制作例2B的乙醇凝胶的情况下，饱和释放量相对于首日释放量为约10倍；制作例2C的2-丁醇凝胶的情况下，饱和释放量相对于首日释放量为约18倍，具有优异的缓释性。
[实施例3：水凝胶的制作]
(制作例3A～3C)
将在与上述制作例1A～1C同样的条件下制备的有机凝胶放置于干燥器进行一夜(约12小时)的减压干燥，得到去除了溶剂的凝胶干燥物(干凝胶)(图6A)。向各干凝胶中加入2.5mL的蒸馏水，在室温下静置4小时，使凝胶润湿，从而得到水凝胶(图6B)。
(制作例3D(比较例))
制备向重均分子量约20000的PLGA(L-乳酸和乙醇酸的摩尔比为3：1的无规共聚物)500mg中添加作为溶剂的N-甲基吡咯烷酮(NMP)611mg而成的溶液。将该溶液置于干燥器进行一夜的减压干燥后，加入2.5mL的蒸馏水，结果聚合物固化，未得到水凝胶。
[实施例4：水凝胶的缓释性试验]
＜试样的制备＞
(制作例4A～4C)
在与上述制作例3A～3C同样的条件下制备干凝胶，加入溶解了2.5mg的FITC-葡聚糖的2.5mL的蒸馏水，制作了含FITC-葡聚糖的水凝胶。
(制作例4D(比较例))
在与上述制作例3D同样的条件下制备PLGA/MNP溶液后，添加FITC-葡聚糖2.5mg，从而得到溶液。
(缓释性试验)
将上述制作例4A～4C中得到的含FITC-葡聚糖的水凝胶和制作例4D中得到的含FITC-葡聚糖的PLGA溶液作为试样，进行与实施例2同样的缓释性试验。将洗脱率的经时变化示于图7。
由图7所示的结果可知，PLGA的情况在第1天的洗脱率超过70％，与此相对，通过有机凝胶的干燥和用水润湿而得到的制作例4A～4C的水凝胶在至第3天为止洗脱率均增加，缓释性优异。
[实施例5：使用角膜模型的刺激性试验]
作为试验物质，准备向在与上述制作例3A～3C同样的条件下制作的水凝胶(由甲醇凝胶、乙醇凝胶和2-丁醇凝胶分别制备)、PLGA500mg中添加了NMP611mg的溶液、NMP和蒸馏水(阴性对照)。使用由人正常角膜上皮细胞培养而得的三维培养角膜上皮模型(J-TEC、LabCyte CORNEA-MODEL)，按照标准流程进行暴露于50μL的试验物质的暴露试验。使用WST-8检测试剂盒(同仁化学、制品号：CK04)进行暴露试验后的试样的WST-8检测，利用酶标仪(TECAN、Infinite 200Pro)测定OD值，计算出相对于阴性对照(蒸馏水)的相对存活率(活细胞率)。将结果示于图8。
由图8所示的结果可知，PLGA的NMP溶液的活细胞率为约20％，与作为溶剂的NMP同样地对角膜的刺激性强。与此相对，两亲性聚合物的水凝胶(由甲醇凝胶、乙醇凝胶和2-丁醇凝胶分别制备)均显示高的活细胞率。
由实施例4和实施例5的结果可知，以两亲性聚合物为基质的水凝胶的缓释性优异、且生物体刺激性低，对于目的在于用于生物体的缓释性制剂是合适的材料。
[实施例6：与粘蛋白的相互作用的确认]
使用在与上述制作例3B同样的条件下制作的水凝胶(由乙醇凝胶制备，聚合物浓度100mg/mL)，基于利用QCM-A法的重量变化确认了粘蛋白与凝胶的相互作用。作为比较对象，使用结冷胶基的水凝胶(聚合物浓度100mg/mL)。需要说明的是，结冷胶是具有在眼球表面凝胶化并滞留的性质的多糖类，是用于缓释型滴眼剂等的成分。
＜测定用单元的制备＞
(粘蛋白结合传感器单元的制备)
将具备金电极的QCM传感器单元设置在QCM装置中，在开始通过传感图进行监控后，向单元内添加500μL的磷酸缓冲生理盐水(PBS)。安装带有搅拌子的单元盖，在传感图达到稳定后，添加用PBS稀释后的10mg/mL的粘蛋白溶液5μL(粘蛋白终浓度：100μg/mL)。在通过传感图确认到重量增加(粘蛋白与金表面结合)后，将单元从QCM装置中取出，弃掉PBS，将单元内用蒸馏水清洗数次。
(参照用单元的制备)
向QCM传感器单元内添加500μL的PBS并搅拌后，不添加粘蛋白溶液，弃掉PBS，将单元内用蒸馏水清洗数次。
＜实施例6A：向粘蛋白的吸附试验＞
将粘蛋白结合传感器单元设置在QCM装置中，向单元内添加500μL的PBS后，开始通过传感图进行监控。向PBS中添加水凝胶10μL，检测向粘蛋白的吸附。
＜实施例6B：从粘蛋白解离的解离试验＞
(水凝胶吸附的监控)
向粘蛋白结合传感器单元和参照用单元的电极表面负载水凝胶10μL。将负载凝胶后的单元设置于QCM装置，向单元内添加500μL的PBS后，安装带有搅拌子的单元盖。在传感图达到稳定后开始搅拌，监控凝胶从表面的解离(将开始搅拌设为时间0)。
＜评价结果＞
将实施例6A(吸附试验)的传感图示于图9。将实施例6B(解离试验)的传感图示于图10A。此外，将得到的实施例6B的参照用单元的传感图与粘蛋白吸附单元的传感图的差异示于图11。
在图9中，在结冷胶的吸附试验中，几乎观察不到传感图的变化，可知结冷胶几乎未吸附于粘蛋白。另一方面，两亲性聚合物(PLA-PSar)的水凝胶在刚添加到PBS后约50秒内显示出剧烈的传感图变化(重量增加)，然后显示出缓慢的变化。由这些结果可知，两亲性聚合物的水凝胶具有对于粘蛋白的高吸附力。
在图10中，在结冷胶从金表面解离的结冷胶解离试验中，几乎观察不到传感图的变化。在结冷胶从粘蛋白解离的解离试验中，虽然在搅拌刚开始后确认到很少的解离，但此后在传感图中未观察到变化。在两亲性聚合物从金表面解离的水凝胶解离试验中，在刚开始搅拌后观察到剧烈的凝胶解离。另一方面，在从粘蛋白表面解离的解离试验中，在搅拌开始起100秒附近观察到缓慢的解离，但此后确认到传感图的减少。可认为，传感图的减少(重量增加)是由于吸附于粘蛋白的水凝胶吸收了水分所致。
图11的图示出使用粘蛋白结合传感器单元的试验与使用参照用单元(金表面)的试验之差，显示出对粘蛋白的结合特异性。结冷胶从金表面的解离与从粘蛋白的解离为相同程度，因此认为结冷胶与粘蛋白的相互作用、和结冷胶与金的相互作用为相同程度。另一方面，可知两亲性聚合物的水凝胶从金表面容易解离，而从粘蛋白上解离的解离速度慢，与粘蛋白具有特异性相互作用。
由这些结果可知，本发明的凝胶容易吸附于粘蛋白、且吸附后由于与粘蛋白的相互作用而不易解离。即，启示出在将本发明的凝胶给予至生物体的情况下，凝胶附着于覆盖生物体膜表面的粘蛋白并停留在膜表面。因此可以说本发明的凝胶在用于生物体方面具有优势。

Claims (8)

1.一种凝胶组合物，其含有两亲性嵌段聚合物和水溶性药剂，
所述两亲性嵌段聚合物含有：
具有20个以上肌氨酸单元的亲水性嵌段链、和
具有10个以上乳酸单元的疏水性嵌段链，
其为包含碳数1～6的醇作为分散介质的有机凝胶或者为包含水作为分散介质的水凝胶。
2.根据权利要求1所述的凝胶组合物，其含有10重量％以上的所述两亲性嵌段聚合物。
3.根据权利要求1所述的凝胶组合物，其为分散介质的含量为20重量％以下的干凝胶。
4.一种有机凝胶组合物的制造方法，其对两亲性嵌段聚合物与有机溶剂进行混合，
所述两亲性嵌段聚合物含有：
具有20个以上肌氨酸单元的亲水性嵌段链、和
具有10个以上乳酸单元的疏水性嵌段链，
其中，所述有机溶剂包含碳数1～6的醇，
其具有如下步骤：在加热下使所述两亲性嵌段聚合物在所述有机溶剂中溶解或溶胀，制备具有流动性的粘性液体的步骤；以及，将所述粘性液体冷却的步骤，其中，在将所述粘性液体冷却前，所述粘性液体包含有水溶性药剂。
5.一种干凝胶组合物的制造方法，其具有如下步骤：
通过权利要求4所述的方法制备有机凝胶组合物的步骤；以及
从所述有机凝胶去除所述有机溶剂的步骤。
6.一种干凝胶组合物的制造方法，其具有从权利要求1所述的凝胶组合物去除所述有机溶剂的步骤，
所述干凝胶组合物含有两亲性嵌段聚合物，
所述两亲性嵌段聚合物含有：
具有20个以上肌氨酸单元的亲水性嵌段链、和
具有10个以上乳酸单元的疏水性嵌段链。
7.一种水凝胶组合物的制造方法，其具有如下步骤：
通过权利要求5所述的方法制备干凝胶的步骤；以及
将所述干凝胶用水或水溶液润湿的步骤。
8.一种水凝胶组合物的制造方法，其具有将权利要求3所述的凝胶组合物用水或水溶液润湿的步骤，
所述水凝胶组合物含有两亲性嵌段聚合物，
所述两亲性嵌段聚合物含有：
具有20个以上肌氨酸单元的亲水性嵌段链、和
具有10个以上乳酸单元的疏水性嵌段链。
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