CN107837296A - 治疗中风病气虚血瘀证的复方中药 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗中风病气虚血瘀证的复方中药，主要由以下药材制成：金边蚂蟥、土元、地龙、黄芪。该药采用具有极强活血化瘀功效的广西特有的天然动物药金边蚂蟥达到活血化瘀、益气通络功效。大量的实验研究证明，本发明具有明显的抗血栓作用及体内抗凝血作用，对微循环障碍有显著改善作用，对高脂血症有一定的降血脂作用，疗效确切。据此，发明人结合现代科学制剂工艺制成了纯中药复方制剂——蛭血通肠溶胶囊。临床实践表明，本发明治疗中风病气虚血瘀证临床疗效好，治愈率高，应用方便，安全性高，无明显毒副作用，不良反应少而轻，未见出现出血、血小板减少等严重毒副作用。

Description

治疗中风病气虚血瘀证的复方中药

技术领域

本发明属于中风治疗技术领域，尤其涉及一种治疗中风病气虚血瘀证的复方 中药。

背景技术

中风是由脑血管障碍引起的危重疾病，主因脏腑气血亏虚，造成气血运行迟 缓而瘀塞脑络。治疗及预防心脑血管疾病，如中凤、中风后遗症、冠心病等，最 常应用的两个抗凝血药物是阿司匹林及肝素，然而它们都不同程度地存在不良反 应及毒副作用：

1)阿司匹林

在心脑血管疾病的预防及治疗中，如中风、中风后遗症、脑梗、心梗、冠心 病等，阿司匹林的应用非常广泛。但大家也非常明白阿司匹林有诸多不良反应及 严重且须极度注意的毒副作用问题，如1出血，2胃肠道症状，3典型的阿司匹林 三联症(阿司匹林不耐受、哮喘与鼻息肉)，4神经症状，5肝损伤，6长期使用 可发生间质性肾炎、肾乳头坏死、肾功能减退，7长期应用阿司匹林可导致缺铁 性贫血，8中毒剂量可通过直接和中枢性血管运动麻痹作用而抑制循环功能，9 阿司匹林应用于儿童流感或水痘治疗时可能引起瑞氏综合征，10特异性体质者服 用阿司匹林后可引起皮疹、血管神经性水肿及哮喘等过敏反应等。

2)肝素

肝素在心脑血管疾病治疗的应用非常广泛，但肝素不良反应、毒副作用也较 为严重，常见的主要不良反应有3种：一是易引起自发性出血，二是诱导的血小 板减少症，三是长期应用肝素可致脱发、骨质疏松和自发骨折，也偶见过敏反应。

为避免西药治疗中风等疾病的诸多隐患，中医药疗法愈来愈成为当前重要治 疗手段之一。

国家“十一五”中药材发展规划中，水蛭等10种药材列入优先发展规划。全 国活血化瘀学术会议上，水蛭被定为活血化瘀作用最显著的前10种中药材之一。 金边蚂蟥(Poecilobdella manillensis，壮药叫褚平怀)是一百多种水蛭中的 一种，主产广西，载入“广西壮药标准”，是一个新的抗凝血药物，其最有效成 分是菲牛蛭素。水蛭素有十多个种类，金边蚂蟥(菲牛蛭)素是目前最强的一种， 其多种药理活性最终使血液流畅通达，是临床功效的灵魂，壮药称其能通龙路火 路。国内外研究表明，其优点是：1水蛭素是目前发现最强的抗凝血物质，专属 性与特异性很强；2不但能抗凝血，且能溶血栓、改善血液流变性；3可以口服； 4另一优点是安全，不良反应少、毒副作用小，避开了此类药物的严重不良反应及毒副作用。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种安全可靠、疗效确切的治疗中风病气虚 血瘀证的复方中药，该药无明显毒副作用，未见引起出血等严重毒副作用。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

治疗中风病气虚血瘀证的复方中药，主要由以下药材制成：金边蚂蟥、土元、 地龙(蚯蚓)、黄芪。

上述治疗中风病气虚血瘀证的复方中药，主要由以下重量份的药材制成：金 边蚂蟥4-50份，土元3-20份，地龙5-40份，黄芪10-80份。

上述治疗中风病气虚血瘀证的复方中药，主要由以下重量份的药材制成：金 边蚂蟥4份，土元3份，地龙5份，黄芪10份。

上述治疗中风病气虚血瘀证的复方中药是由药材和辅料制成的复方制剂。

复方制剂为胶囊剂、片剂或滴剂。

胶囊剂为肠溶胶囊。

肠溶胶囊按以下步骤制备：

<1>金边蚂蟥抗凝血活性组分的提取

取金边蚂蟥干体粉碎成粉，过60目筛，按质量体积比1∶8-10加0.9％氯化钠水 溶液，于4-8℃浸泡6h，其间每30min搅拌1次，然后粗滤，滤液高速离心，取离 心液用三氯乙酸溶液调pH值至2.5，8-10℃静置24h，滤过，滤液超滤，收集浓 缩滤液，溶液调pH值至7.0，过滤，收集滤液，冷冻干燥得金边蚂蟥干膏；

<2>土元、地龙、黄芪的提取

取土元、地龙打成粗粉，加入黄芪饮片，共同浸泡0.5h，加水煮两次，第一 次按质量体积比1∶8加水煮40min，第二次按质量体积比1∶6加水煮30min，静置8h， 过滤，合并滤液，浓缩，干燥得土元、地龙、黄芪干膏；

<3>肠溶胶囊的制备

取金边蚂蟥干膏过80目筛，对倍法加入土元、地龙、黄芪干膏粉，拌匀，加 入适量辅料淀粉，制粒，装肠溶胶囊，即得蛭血通肠溶胶囊。

步骤<1>所得金边蚂蟥干膏的抗凝血活性为4000-6000u/g。

步骤<3>所得每粒肠溶胶囊内容物0.4g，含金边蚂蟥抗凝血活性单位大于120ATU。

针对现有中风病治疗药物存在的问题，发明人根据民间临床经验，研制了一 种治疗中风病气虚血瘀证的复方中药，主要由以下药材制成：金边蚂蟥、土元、 地龙、黄芪。该药采用具有极强活血化瘀功效的广西特有的天然动物药金边蚂蟥 达到活血化瘀、益气通络功效。大量的实验研究证明，本发明具有明显的抗血栓 作用及体内抗凝血作用，对微循环障碍有显著改善作用，对高脂血症有一定的降 血脂作用，疗效确切。据此，发明人结合现代科学制剂工艺制成了纯中药复方制 剂——蛭血通肠溶胶囊，由于抗凝血活性组分为多肽，肠溶胶囊可以避免多肽在 胃内被消化酶破坏。临床实践表明，本发明治疗中风病气虚血瘀证临床疗效好， 治愈率高，应用方便，安全性高，无明显毒副作用，不良反应少而轻，未见出现 出血、血小板减少等严重毒副作用。因此，本发明在中风病中脏腑恢复期及后遗 症气虚血瘀证治疗方面具有显著特色及领先优势，低毒安全、疗效显著，具有广 阔的市场前景。

蛭血通肠溶胶囊由金边蚂蟥、土鳖虫、地龙、黄芪4味药组成。

①金边蚂蟥：壮药名堵平怀(Duzbing’vaiz)。功能：壮医调龙道，散淤 血；中医破血通经，逐瘀消癥。

②土鳖虫：壮药名堵兜老(Duzdaeuhlaux)。功能：壮医通龙路，化瘀消肿， 接骨止痛；中医破血逐瘀，续筋接骨。

③地龙：壮药名堵黏(Duzndwen)。功能：壮医通调两路，清热毒、调气道； 中医清热定惊，通络，平喘，利尿。

④黄芪：壮药名黄芪(Vangzgiz)。功能：壮医调气道、水道，升阳，消肿， 固表止汗，生津养血，行滞通痹，托毒排脓；中医补气升阳，固表止汗，利水消 肿，生津养血，行滞通痹，托毒排脓，敛疮生肌。

蛭血通肠溶胶囊方解：金边蚂蟥咸、苦平，土鳖虫咸、寒，两药均有通调龙 路火路、通血栓的作用，本方用其通调龙路火路、通血栓的作用，两药共为主药、 母药。地龙，咸，寒；通调龙路火路、清热毒、调气道；黄芪甜、微温，补气虚、 强身体，两药共凑帮药的作用。诸药配合用，通调龙路火路、散瘀、补气通络的 功效，中医谓之活血化瘀，益气通络之功。

具体实施方式

一、蛭血通肠溶胶囊(以下简称蛭血通胶囊或蛭血通)的制备

1.配方：金边蚂蟥4份，土元3份，地龙5份，黄芪10份，辅料淀粉适量。

2.制法：

<1>金边蚂蟥抗凝血活性组分的提取

取金边蚂蟥干体粉碎成粉，过60目筛，按质量体积比1∶8-10加0.9％氯化钠水 溶液，于4-8℃浸泡6h，其间每30min搅拌1次，然后粗滤，滤液高速离心，取离 心液用三氯乙酸溶液调pH值至2.5，8-10℃静置24h，滤过，滤液超滤，收集浓 缩滤液，溶液调pH值至7.0，过滤，收集滤液，冷冻干燥得金边蚂蟥干膏(金边 蚂蟥提取物)；测试抗凝血活性为4000-6000u/g。

<2>土元、地龙、黄芪的提取

取土元、地龙打成粗粉，加入黄芪饮片，共同浸泡0.5h，加水煮两次，第一 次按质量体积比1∶8加水煮40min，第二次按质量体积比1∶6加水煮30min，静置8h， 过滤，合并滤液，浓缩，干燥得土元、地龙、黄芪干膏；

<3>肠溶胶囊的制备

取金边蚂蟥干膏过80目筛，对倍法加入土元、地龙、黄芪干膏粉，拌匀，加 入适量辅料淀粉，制粒，装肠溶胶囊，即得蛭血通肠溶胶囊。每粒肠溶胶囊内 容物0.4g，含金边蚂蟥抗凝血活性单位大于120ATU。每天服3次，每次服3-4粒。 二、蛭血通胶囊的功能主治相关的药效学试验

1试验目的

根据蛭血通胶囊的功能主治，考察其防治血栓形成和抗凝的作用，为其临床 用于防治心血管疾病等提供实验依据。

2实验材料

2.1供试品

参照一制备蛭血通胶囊(批号140303)，实验用其内容物，内容物为淡棕黄 色至棕褐色的粉末；气微腥，味微苦。保存温度：室温或4℃冰箱。

2.2受试药物剂量及用法

蛭血通胶囊(内容物)人临床每日拟用量：按成人3.123/60kg计算，人日 拟用量为0.052g/kg/日。

实验设正常对照组、模型组、阳性对照组、蛭血通高剂量、中剂量和低剂量 组(1.04g/kg/日、0.52g/kg/日、0.26g/kg/日)，每组动物10只，灌胃给药。

2.2试剂和仪器

华法林：上海信谊九福药业有限公司，批号：18140106D。

盐酸肾上腺素：远大医药(中国)有限公司，批号：140110

胆固醇：成都市科龙化工试剂厂，分析纯，批号：2014060101

猪胆盐：成都市科龙化工试剂厂，生化试剂，批号：20130503

猪油：自制，市场采购猪板油熬炼即得

蛋黄粉：自制，市场采购生鸡蛋带壳煮熟后取蛋黄，60℃烘干后研碎即得

辛伐他汀：成都恒瑞制药有限公司，批号：130601

台式低速大容量离心机，上海安亭科学仪器厂，TDL-33

电子天平：HANGPING JA1003型，梅特勒-托利多上海天平仪器厂

全自动生化分析仪：日立全自动生化分析仪，7100型

全自动血栓检测仪：郑州明举科技有限公司，型号：LMK-12多环型

2.3实验动物

2.3.1动物：昆明种小鼠18～22g，SPF级，雌雄兼用，Wister系大鼠180～220g， SPF级，雌雄兼用，由广西医科大学医学实验动物中心提供。试验动物生产许可 证：SCXK桂2009-0002，试验动物使用许可证：SYKG桂2009-0004。

3试验方法选择

根据蛭血通胶囊的功能主治，按照新药临床前研究指导原则中有关药效学的 要求，进行了以下观察指标：

3.1蛭血通对大鼠静脉血栓的溶栓效应试验

3.2蛭血通对大鼠体外血栓的影响试验

3.3蛭血通对大鼠全血凝固时间(CT)、部分凝血酶原时间(APTT)、凝血酶原 时间(PT)、凝血酶时间(TT)的影响试验

3.4蛭血通对小鼠微循环的影响试验

3.5蛭血通对实验性大鼠高脂血症血脂的影响试验

4统计方法

采用华西医科大学卫生统计学教研室的《中国医学百科全书-医学统计学》 统计软件包(第二版)进行有关检验，数据均以表示。

5试验方法与结果

5.1蛭血通胶囊对大鼠静脉血栓的溶栓效应试验

取Wistet大鼠50只，随机分成5组，空白对照组，华法林阳性对照组，蛭血 通低、中、高剂量组，每组10只。蛭血通低剂量(0.26g/kg)、中剂量(0.52g/kg)、 高剂量(1.04g/kg)组，华法林组(0.4mg/kg)，空白组(等体积蒸馏水)连 续灌胃给药7天，各组大鼠于末次给药后1小时，腹腔注射10％水合氯醛(300mg/kg) 麻醉，开腹分离下腔静脉，于左肾静脉下方用线结扎，2小时后，于结扎处下2cm 处结扎血管，阻断血流，记录血栓形成率，取出血栓，称血栓长度和湿重。

血栓形成率(％)＝各组形成血栓的个数/各组总受试个数×100％

实验结果显示，蛭血通能降低大鼠血栓湿重，减少血栓形成，结果见表1。

表1蛭血通对大鼠静脉血栓的溶栓效应

注：与模型组比较**P＜0.01

5.2蛭血通对大鼠体外血栓的影响试验

取大鼠50只，随机分成5组，空白对照组，华法林阳性对照组，蛭血通低、 中、高剂量组，每组10只。蛭血通低剂量(0.26g/kg)、中剂量(0.52g/kg)、 高剂量(1.04g/kg)组，华法林组(0.4mg/kg)，空白组(等体积蒸馏水)连 续灌胃给药7天。各组大鼠于末次给药后1小时，腹腔注射10％水合氯醛(300mg/kg) 麻醉，开腹腹主动脉取血1ml，放入聚己希管，在LMK-12体外血栓仪上旋转10分 钟(15圈/分)，取出血栓，在滤纸上吸干后量取血栓长度，称取血栓湿重。将 血栓60℃烘干30min再称取重量，即得血栓干重。

实验结果显示，蛭血通能缩短血栓长度、降低血栓湿重和血栓干重作用，结 果见表2。

表2蛭血通对大鼠体外血栓的影响

注：与正常组比较：*P＜0.05，**P＜0.01

5.3蛭血通对大鼠全血凝固时间(CT)、部分凝血酶原时间(APTT)、凝血酶原 时间(PT)、凝血酶时间(TT)的影响试验

取大鼠50只，随机分成5组，空白对照组，华法林阳性对照组，蛭血通低、 中、高剂量组，每组10只。蛭血通低剂量(0.26g/kg)、中剂量(0.52g/kg)、 高剂量(1.04g/kg)组，华法林组(0.4mg/kg)，空白组(等体积蒸馏水)连 续灌胃给药7天，各组大鼠于末次给药后1小时，尾巴取血，采用挑丝法测定大鼠 全血凝固时间(CT)，腹腔注射10％水合氯醛(300mg/kg)麻醉，开腹腹主动脉 取血2ml放入枸橼酸钠抗凝管中，于广西医科大学第一附属医院测定APTT、PT、 TT。

实验结果显示，蛭血通延長大鼠CT、PT时间，结果见表3。

表3蛭血通对大鼠APTT、PT、TT、CT的影响

#与空白组相比较，P＜0.05

5.4蛭血通对小鼠微循环的影响试验

取KM小鼠60只，雌雄各半，随机分成6组：空白对照组，模型对照组，华法 林阳性对照组，蛭血通低、中、高剂量组，每组10只。蛭血通低剂量(0.26g/kg)、 中剂量(0.52g/kg)、高剂量(1.04g/kg)组，华法林组(0.5mg/kg)，空白组 和模型组(等体积蒸馏水)连续灌胃给药5天。各组小鼠末次给药后1h，腹腔注 射10％乌拉坦(0.12ml/10g)麻醉小鼠，将动物俯卧于微循环的观察台上，平展 耳廓并滴少许石蜡油使之固定于载玻片上，再覆盖玻片，然后将观察台置于显微 镜载物台上，调节光源至适当亮度，在透射光下用10×4倍镜观察小鼠耳廓微 循环，然后尾静脉注射0.01％盐酸肾上腺素注射液5ml/kg体重造成小鼠微循环障碍模型，再次观察小鼠耳廓微循环在造模后15min的变化，分别记录动脉血流速 度，用显微测微尺测量耳廓细动脉(A)和细静脉(V)的血管口径，计算造模 前后的变化率。计算公式：

动脉血流速度变化率(％)＝(造模前动脉血流速度-造模后15min)/造模前 ×100％

静脉血流速度变化率(％)＝(造模前静脉血流速度-造模后15min)/造模前 ×100％

动脉血流量变化率(％)＝(造模前动脉血流量-造模后15min)/造模前×100％

实验结果显示，蛭血通能降低小鼠耳廓动脉血流速度变化率、静脉血流速度 变化率、动脉血流量变化率，缓解小鼠耳廓动静脉血管管径的缩小，结果见表4、 5。

表4小鼠造模前后动静脉血流速度变化率、动脉血流量变化率(n＝10)

注：与空白组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

表5小鼠造模后耳廓动静脉血管口径(n＝10)

注：与空白组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

5.5蛭血通对实验性大鼠高脂血症血脂的影响试验

5.5.1高脂饲料的配制

基础饲料82.9％，胆固醇1％，猪胆盐0.1％，猪油12％，蛋黄粉4％。按比例先将 胆固醇、猪胆盐、蛋黄粉研碎混合，然后加入温热的猪油中，再与基础饲料拌匀 即得。

5.5.2高脂血症模型建立及分组

选取70只健康SD大鼠，体重200±20g，雌雄各半。适应性饲养7天后，随机 抽取10只作为空白组，雌雄各半，实验全程喂饲基础饲料。其余60只大鼠喂饲高 脂饲料4周，诱导建立饮食性高脂血症大鼠模型。4周后禁食不禁水12h，于次日 眼内眦采血2ml，制备血清，测定各大鼠的TC、TG、HDL-C、LDL-C水平，与空白 组的血脂水平进行比较，确定造模是否成功。造模成功后，将50只高脂血症大鼠 按TC水平随机分成5个组：随机分为模型组，辛伐他汀组(5.0mg·kg-1·d-1)， 蛭血通高(1.04g·kg-1·d-1)、中(0.52g·kg-1·d-1)、低(0.26g·kg-1·d-1) 剂量组，每组10只，雌雄各半。灌胃给药，空白组和模型组给予等剂量的蒸馏水。 同时按照上述方法给予高脂饲料(或基础饲料)，持续3周。灌胃3周后，禁食不禁水12h，眼眦取血2ml。4℃静置10min，3000pr/min离心15min，分离血清，用 全自动生化仪检测TC、TG、HDL-C、LDL-C水平。

实验结果显示，蛭血通低剂量组能显著降低胆固醇、高密度脂蛋白和低密度 脂蛋白的含量，蛭血通中、高剂量组对高脂血症大鼠有一定的降血脂作用，但无 统计学意义，结果见表6。

表6蛭血通对高血脂大鼠血脂的影响(n＝10)单位：mmol/L

注：与空白组比较*P＜0.05，**P＜0.01，与模型组比较●P＜0.05，●●P＜0.01

6试验结论

蛭血通胶囊对大鼠静脉血栓模型和体外血栓模型的有抑制作用，能降低大鼠 血栓湿重，减少血栓形成，缩短血栓长度、降低血栓湿重和血栓干重。试验结果 证明，蛭血通对血栓形成有明显的防治作用。

蛭血通胶囊对大鼠凝血功能有作用，对大鼠CT、PT有延长。试验结果证明， 蛭血通对大鼠有一定抗凝血作用。

蛭血通胶囊对小鼠耳廓微循环障碍有显著改善作用，能降低小鼠耳廓动脉血 流速度变化率、静脉血流速度变化率、动脉血流量变化率，缓解小鼠耳廓动静脉 血管管径的缩小。说明蛭血通胶囊有改善血管微循环作用。

蛭血通胶囊对大鼠高脂血症有一定的改善作用，其低剂量组能显著降低胆固 醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的含量，蛭血通中、高剂量组对高脂血症大鼠 有一定的降血脂作用，但无统计学意义。说明蛭血通对高脂血症大鼠的血脂有一 定改善作用。

三、蛭血通肠溶胶囊毒理学急性毒性实验研究

1专题名称

昆明小鼠灌胃蛭血通肠溶胶囊内容物单次给药毒性试验。

2实验目的

通过给ICR小鼠一日内灌服最大浓度最大体积的受试药物，观察该药物对动 物产生的毒性反应、中毒程度、性质、恢复情况及死亡分布，为临床用药安全提 供可靠依据。

3材料与方法

3.1供试品

蛭血通胶囊(批号140303)，实验用其内容物，内容物为淡棕黄色至棕褐色 的粉末；气微腥，味微苦。保存温度：室温或4℃冰箱。3.2实验系统

动物种系：昆明小鼠。动物级别：SPF级。共40只、雌雄各半。动物体重： 18-20g。动物来源：广西医科大学实验动物中心，生产许可证号：SCXK桂 2009-0002。

3.3实验设计

采用标准：国家食品药品监督管理局颁布的《药品注册管理办法》附件1： 《中药、天然药物注册分类及申报资料要求》、《中药、天然药物急性毒性研究 技术指导原则》和《药品非临床研究质量管理规范》。

3.4实验方法

根据预试验结果，拟采用最大给药量法进行供试品单次给药毒性试验。将40 只昆明小鼠分成1个给药组及1个对照组，每组20只动物、雌雄各半。对照组给予 与给药组相同体积的蒸馏水。

表7试验剂量与分组表

供试品给予途径和次数：灌胃。给药体积：0.6ml·20g-1体重。给药速度： 匀速。

给药期限：当日给药1次。

供试品配制：准确称一定量的供试品，加入蒸馏水适量溶解后使用，临用新 配。

供试品的给予：用一次性注射器(1ml体积)准确抽取药液，标准灌胃操作。

观察、检验、分析和测量的指标与次数：一日内给药1次，连续观察14天，

密切观察动物在给药后48h内的反应。详细记录动物出现毒性反应情况，中 毒症状、中毒症状出现时间、持续时间、恢复时间及动物最短死亡时间、最长死 亡时间、平均死亡时间和死亡动物数，死亡动物及时解剖尸检，其中肉眼观察异 常动物进行病理组织学检查。实验过程中于动物接收24h、检疫期结束后称体重， 及时剔除体重不合格的动物；禁食16h后称体重并随机分组；于给药后第d3、d7、 d11、d14称体重。

观察期结束时存活动物称体重后处死并进行解剖检查：观察心脏、肝脏、肾、 脾、肺及胃肠等脏器的变化，如有明显改变进一步进行病理检查。实验结果评价 按SOPT205A进行。

笼旁观察结果见表8。给药后至观察期14天结束，空白对照组及给药组动物 行为活动及体征表现均正常，且无一死亡。

体重结果见表9、10。各给药组动物体重在给药后14天内与对照组无显著差 异。

表8给药后动物出现毒性反应的情况

注：“-”为无毒性反应；“+”为有毒性反应；

表9雌性小鼠给药前后体重变化

大体解剖结果见表11、12。试验结束后，给药组和对照组动物经大体解剖所 见：心脏、肺脏、肝脏、脾脏、肾脏和胃肠，诸脏器均未发生异常改变。

表11雌性小鼠脏器改变

表12雄性小鼠脏器改变

结论

一日内两次给昆明小鼠灌胃高于临床剂量(相当于原生药量22g)约577倍的30.0g·kg-1蛭血通肠溶胶囊内容物后，即刻至整个观察期过程中未见动物出现 任何不良反应及死亡。认为该供试品给小鼠经灌胃给药的LD50剂量大于最大给药 剂量(30.0g·kg-1)。

四、蛭血通肠溶胶囊毒理学長期毒性实验研究

目的：通过给大鼠长期大剂量的蛭血通肠溶胶囊内容物灌胃后，观察由于蓄 积而对动物机体产生的毒性反应、严重程度及性质，提供毒性反应的靶器官及其 损害的可逆性，确定无毒反应剂量，为保障临床用药的安全性提供科学详实的试 验依据。

方法：将80只SD大鼠随机分成空白对照组和三个供试品组，每组20只，雌雄 各半。选用1.04g·kg-1、2.08g·kg-1、4.16g·kg-1蛭血通肠溶胶囊内容物 作为本次实验的给药剂量，剂距1∶2。每天灌胃给药1次，每周7天，连续灌胃给 药90天，对照组灌胃等体积的蒸馏水。每日观察动物自主活动、精神状态、皮毛、 粪便情况；每周称量体重、记录摄食量。给药结束后，每组雌雄各取7只动物， 进行血液学、血生化及电解质等各项指标检测；解剖取脏器进行称重，计算脏器 系数；并进行病理组织学检查。于恢复期结束时，每组雌雄各取3只动物，用同 样方法取血、剖杀，进行与给药结束时相同的各项检查。

结果：1.一般临床表现给药期至恢复期结束，各实验组动物行为活泼，自 主活动规律，外观体征、皮肤、粘膜及粪便颜色形态正常，腺体无异常分泌物， 且无一死亡。2.体重与进食量在整个实验过程中，各给药组大鼠的体重、进食 量等指标均未见与药物相关的异常降低趋势，变化值均属正常范围内的波动。3. 临床病理学检验所见血液学检测结果显示：本实验中各时期检测数据显示，在给 药90天后，雌性大鼠高剂量组的红细胞平均体积(MCV)、中性粒细胞比率(NEUT％) 低于对照组，红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)、淋巴细胞比率(LYMPH％)高于 对照组；低剂量和中剂量组的嗜酸性粒细胞比率(EO％)低于对照组。恢复期结 束后，雄性大鼠低剂量组的红细胞计数(RBC)、血红蛋白(HGB)低于对照组； 中剂量组红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)、血小板压积(PCT)低于对照组。 因检测值未超出正常值范围，且无剂量及时效的相关性，故不认为与药物作用有 关，不具有毒理学意义。血液生化检测结果显示：给药结束时，雌性大鼠中剂量 组总胆红素(TBIL)低于对照组，因检测值未超出正常值范围，且无剂量及时效 的相关性，故不认为与药物作用有关。总蛋白(TP)、氯离子(Cl)、钠离子(Na) 的改变虽然具有统计学差异，并具有剂量相关性，但基于这些变化并未超出大鼠 的正常生理值范围，因此不具有毒理学意义。雄性大鼠低剂量组的甘油三酯(TG) 高于对照组，TP低于对照组，因检测值未超出正常值范围，且无剂量及时效的相 关性，故不认为与药物作用有关。恢复期雌性大鼠肌酐(CREA)低于低剂量组； 雄性大鼠中剂量组球蛋白(GLB)高于低剂量组，A/G低于对照组，但属于正常范 围内波动，不具有毒理学意义。本次血液生化指标的变化值与本机构的测试背景 资料数据相符，可认为上述改变属正常生理范围的波动，而并无毒理学意义。在 试验各阶段中，三个剂量组的网织细胞计数及脏器系数检查均未见与供试品相关 的病理性改变。4.组织病理学结果所见：在试验各时期，各组均有个别动物出现 肾脏和肺脏的间质性炎症及前列腺炎症，以上现象实属大鼠常见的自发性病变， 并无毒理学意义，且对照组与给药组间的发生率和病变程度无明显差别，与给予 受试物无明显相关性。

结论：在本试验条件下，连续给SD大鼠灌胃蛭血通肠溶胶囊内容物90天，各 给药组动物的诸项生理指标均未出现因药物引起的毒性反应和与给药相关的病 理改变。经停药3周的观察，各项检测指标也均未显现出因给药而引发延迟毒性 或蓄积性毒性反应。器官组织的病理改变与给药相关性分析认为：在试验的各时 期，均未发现与给予受试物相关的病理改变。本次实验蛭血通肠溶胶囊内容物的 无毒性反应剂量为4.16g·kg-1。

五、蛭血通肠溶胶囊临床试验研究

经广西食品药品监督管理局批准，蛭血通肠溶胶囊经由验证医院分别对中风 病气虚血瘀证进行了临床验证。

一)试验背景

蛭血通肠溶胶囊处方组成：金边蚂蟥、土元(土鳖虫)、地龙、黄芪四味药。

功能主治：

壮医——通调龙路火路、通血栓、补气通络。用于治疗麻邦(中风)。

中医——活血化瘀，益气通络。用于中风病中经络气虚血瘀证、中风病中脏 腑恢复期及后遗症半身不遂气虚血瘀证的患者，表现为半身不遂，肢体偏瘫不用， 肢体麻木，言语不利，口舌斜等。

为进一步评价本发明蛭血通肠溶胶囊的有效性与安全性，根据《药品注册管 理办法》、《药物临床试验质量管理规范》以及蛭血通肠溶胶囊的处方及功能主 治，把蛭血通肠溶胶囊拟定功能主治，应用于临床试验并考察疗效，总结其有效 性与安全性，规范并指导蛭血通肠溶胶囊在今后的临床中合理应用。

二)立题依据

1《药品注册管理办法》(2007)

2《药物临床试验质量管理规范》(2003)

3《中药新药临床研究指导原则》(2015年版)附件3-中药新药治疗中风 临床研究技术指导原则

4蛭血通肠溶胶囊处方及功能主治及长期临床使用经验

三)试验目的

评价蛭血通肠溶胶囊治疗麻邦(中风病气虚血瘀证)的有效性与安全性。

四)病例选择标准

4.1壮医诊断

壮医诊断标准参照《中国壮医病型诊疗规范》的有关内容拟定。

主症：半身不遂、肢体瘫软、口舌歪斜、语言不利或肢体麻木。

兼次症：自汗，气短乏力，脸色咣白，纳差。

舌诊：舌质淡紫或紫暗，或有瘀斑，苔白腻或薄白。口唇暗红或紫暗，舌下 脉络粗胀，色淡紫或紫暗。

脉象：弦涩或脉细无力。

4.2西医诊断标准(参照中华人民共和国卫生部颁发的《中药新药临床研究指导原则》2015年拟定)

CT或MRI头颅平扫

4.3中医诊断标准(参照中华人民共和国卫生部颁发的《中药新药临床研究指导原则》2015年拟定)

3.1蛭血通肠溶胶囊治疗中风病的主治分期：

初期：中经络气虚血瘀证；

中期：恢复期气虚血瘀证；

后期：后遗症半身不遂型(气虚血瘀证)。

3.2中风中经络(气虚血瘀证)

主症：半身不遂，肢体瘫软，言语不利，口舌歪斜；

兼次症：自汗，气短乏力，脸色咣白，纳差；

舌象：舌质暗淡或有瘀斑，苔薄白或白腻；

脉象：细缓或细涩。

3.3中脏腑恢复期或后遗症半身不遂(气虚血瘀证)：

主症：偏身瘫软不用，伴肢体麻木，甚则感觉完全丧失，口舌歪斜；

兼次症：自汗，气短乏力，脸色咣白，纳差；

舌象：舌质淡紫或紫暗，或有瘀斑，苔薄白或白腻；

脉象：弦涩或脉细无力。

4.4纳入标准

入选本研究的受试者必须符合下列所有条件：

(1)同意参加临床研究并签署知情同意书；

(2)符合中风病中经络气虚血瘀证的患者；

(3)符合中风病中脏腑恢复期气虚血瘀证的患者；

(4)符合中风病后遗症半身不遂(气虚血瘀证)的患者；

(5)年龄在40岁以上，75岁以下者(含40岁、75岁)。

五)临床试验方法

5.1试验设计

5.1.1设计方法：随机、盲法、阳性药平行对照临床试验。

5.1.2样本含量：本试验根据相关法规，临床试验设计对病例数量的要求，计划 完成合格病例不少于120例，试验组与对照组为1∶1比例，考虑到试验过程中的 剔除、脱落病例，增加20％的病例数量，总共计划分配病例数为144例，临床试验 合格病例达到试验要求时即可结束试验。临床试验入选病例可为住院病人或门诊 病人。门诊病例应严格控制可变因素，包括相对固定的试验人员，严格按照规定 方法用药。

5.1.3随机分组方法：试验采用完全随机方法。随机分配编码由统计人员采用SPSS 22.0软件在计算机上模拟产生。所有编号配备相应的治疗药盒。

表13随机分组表

5.1.4对照药

本试验选用贵州百灵企业集团制药股份有限公司生产的银丹心脑通软胶囊 为阳性对照，该药由银杏叶、丹参、灯盏细辛、绞股蓝、山楂、大蒜、三七、艾 叶组成，主要功效为活血化瘀、行气止痛，用于气滞血瘀引起的中风、中风后遗 症，与试验药的功能主治相似，符合公认、同类、择优原则。

5.2治疗方案

5.2.1试验药物

参照一制备蛭血通胶囊，规格：每粒装0.4g，由广西圣特药业有限公司生产。 储存条件：密封，置阴凉干燥处。批号：151201、151202、151203，有效期18 个月。

银丹心脑通软胶囊，规格：每粒装0.4g，国药准字Z20027144，由贵州百灵 企业集团制药股份有限公司生产。储存条件：密封，置阴凉干燥处。批号： 20150467，有效期24个月。

5.2.2给药方法

试验组：蛭血通肠溶胶囊，4粒/次，3次/日，口服。

对照组：银丹心脑通软胶囊，4粒/次，3次/日，口服。

疗程：28天。

六)观察指标

6.1安全性指标

(1)一般体检项目：如血压、呼吸、心率、体温等。

(2)血脂(CHO、TG、HDL-C、LDL-C)。

6.2疗效性指标

(1)患者状况评分(改良Rankin量表)；

(2)患者神经功能缺损程度(NIHSS量表)评价；

(3)中医症候观察。

七)疗效判定标准

7.1有效性指标

1.改良Rankin量表无明显残障(0～2级)的比例(治疗结束)。

2.NIHSS评分较基线改善情况(治疗结束)。

3.中医症候疗效(治疗结束)。

7.2中医证候疗效判定标准(《中药新药治疗泄泻的临床研究指导原则》)

临床痊愈：中医临床症状消失或基本消失，证候积分≥95％；

显效：中医临床症状明显改善，证候积分≥70％，＜95％；

有效：中医临床症状有好转，证候积分≥30％，＜70％；

无效：中医临床症状无明显改善，甚或加重，证候积分＜30％。

注：临床疗效判定采用尼莫地平法：(治疗前积分一治疗后积分)/治疗前积 分×100％，以百分数表示。

7.3壮医疗效评定标准

治愈：神志清醒，四肢活动正常，其他症状及体征也恢复正常；

好转：神志恢复清醒，肢体活动受限等症状明显减轻；

无效：症状及体征未见改善。

八)不良事件的观察

1.与试验用药物有关的安全性背景资料

临床前药理、毒理试验资料中，未发现有关试验药不良反应事件的记录。

2.定义

不良事件(Adverse Event)：是指病人或临床试验受试者接受一种药品后 出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。

严重不良事件(Serious Adverse Event)：临床试验过程中发生需住院治 疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事 件。

药物不良反应：是指在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所 期望的、但又与药品应用有因果关系的反应。在一种新药或药品新用途的临床试 验中，其治疗剂量尚未确定时，所有有害而非所期望的、与药品应用有因果关系 的反应，均应视为药品不良反应。

3.不良事件的观察及处理

观察与记录：研究者应认真观察受试者在临床研究期间发生的任何不良事 件，要求受试者如实反映用药后的病情变化，避免诱导性提问。在观察疗效的同 时注意观察不良反应或未预料到的毒副作用(包括症状、体征及实验室检查)。 无论不良事件是否与试验药物有关均应在CRF表中详细记录，包括不良反应出现 时间、症状、体征、程度、持续时间、实验室检查指标、处理方法、经过、结果、 随访时间等，并应详细记录合并用药的情况，以便分析不良事件与试验药物相关 性，记录时应签名并注明日期。

受试者的医疗处理：发现不良反应时，研究者可根据病情采取必要的处理措 施，如调整剂量、暂时中断用药等，并决定是否终止试验。出现严重不良事件， 承担试验研究的单位必须立即采取必要的处理措施，保护受试者的安全。

4.不良反应程度分级

轻度：受试者可忍受、不影响治疗，不需要特别处理，对受试者健康无影响。

中度：受试者难以忍受、需要撤药或做特殊处理，对受试者健康有直接影响。

重度：危及受试者生命，致死或致残，需立即撤药或做紧急处理。

5.不良事件与试验药物相关性评估

参照国家食品药品监督管理局《药品不良反应报告和监测管理办法》，研究 者应按照受试者发生的不良事件的具体情况和受试者的既往病史、伴发病情况以 及伴随用药等情况进行综合分析，判断不良事件与药物的关系。

5.1肯定与试验药物相关

有使用试验药物证据；不良事件的出现与使用试验药的时间顺序是可信的； 不良事件的产生由试验药解释较其他原因更合理；撤药反应阴性；重复用药试验 阳性；不良事件模式与既往对这种或这类药物的了解一致。

5.2很可能与试验药物相关

有使用试验药物证据；不良事件的出现与使用试验药的时间顺序是可信的； 不良事件的产生由试验药解释较其他原因更合理；撤药反应阴性。

5.3可能与试验药物相关

有使用试验药物证据；不良事件的出现与使用试验药的时间顺序是可信的； 不良事件的产生可能由试验药导致，也可能由其他原因所致；撤药反应阴性。

5.4可能与试验药物无关

有使用试验药物证据；不良事件更可能由其他原因导致；撤药反应为阴性或 模棱两可；重复用药试验阴性或模棱两可。

5.5待评价

不良事件的出现与使用试验药的时间顺序不可信。

5.6无法评价

患者没使用试验药；或有其他显著的原因可导致不良事件。

肯定相关、很可能相关、可能相关计为药物不良反应，统计不良反应发生率。 6.严重不良事件及报告

试验中发生的任何严重的不良事件，不论是否与试验药物有关，研究者均应 给予及时抢救处理，并在24小时内向临床试验负责单位伦理委员会、申办者报告， 申办者应与研究者迅速研究所发生的严重不良事件，采取必要的措施以保证受试 者的安全和权益，并及时向药品监督管理部门和卫生行政部门报告，同时向涉及 同一药物的临床试验的其他研究者通报。确定为与试验药物有关的严重不良事 件，申办者承担抢救、治疗病人的费用及相应的经济补偿。

研究者必须填写“严重不良事件报告表”，在原始资料中应记录何时、以何 种方式、向谁报告了严重不良事件。

九)统计分析

统计分析将采用SPSS 22.0统计分析软件进行计算。

有效性分析：对于有效性指标，采用χ²检验、配对t检验等方法比较两组疗 效的差别。

安全性分析：采用χ²检验或Fisher精确检验比较两组不良事件及不良反应发 生率，并列表描述本次试验所有的不良事件；实验室检查结果在试验前后正常/ 异常的变化情况。

十)研究结果：

1病例入组与完成情况

本临床试验共入组麻邦(中风病气虚血瘀证)病例144例。其中，试验组入 组72例，脱落8例，剔除0例；对照组入组72例，脱落6例，剔除0例。两组病例的 脱落率，经卡方检验，差异无显著性意义(P＞0.05)。结果见表14至表17。

表14试验入组与完成情况

表15脱落率分析

表16入组病例分布情况

表17剔除与脱落病例一览表

2可比性分析

试验组男女比例分别为62.5％和37.5％，对照组男女比例分别为56.9％和43.1％，经χ²检验，性别构成的组间差异无显著性意义(P＞0.05)。试验组与对照 组入组病例的年龄，经t检验，组间差异无显著性意义(P＞0.05)。试验组与对照 组入组病例的病程，经似然比检验，组间差异无显著性意义(P＞0.05)。试验组与 对照组入组病例合并疾病，经χ²检验，组间差异无显著性意义(P＞0.05)。FAS、 PPS分析结果一致，结果见表18-19。

表18试验组与对照组性别、年龄和病程分析(FAS)

表19试验组与对照组性别、年龄和病程分析(PPS)

3影响因素分析：依从性

依从性计算方法：实际用药量/规定用药量×100％。在试验过程中，试验组 与对照组的依从性经χ2检验，组间差异无显著性意义(P＞0.05)。结果见表20。

表20依从性分析(PPS)

4疗效分析

因为壮医证候与中医证候基本相同，故壮医的疗效与中医的疗效是基本相 同。

4.1中医证候分析

4.1.1中医证候积分分析

治疗前两组的中医证候积分经似然比χ²检验，差异无显著性意义(P＞0.05)； 治疗后两组的中医证候积分经似然比χ²检验，差异无显著性意义(P＞0.05)。试验 组治疗前、后，经非参数检验，差异有显著性意义(P＜0.01)；对照组治疗前、后， 经非参数检验，差异有显著性意义(P＜0.01)。FAS分析、PPS分析结果一致。见表 21、表22。

表21治疗前、后中医证候积分分析(FAS)

注：*：组间比较；Δ：组内前后比较(下同)。

表22治疗前、后中医证候积分分析(PPS)

注：*：组间比较；Δ：组内前后比较(下同)。

4.1.2中医证候疗效分析

FAS分析结果表明：试验组与对照组的中医证候疗效等级分布经似然比χ²检 验，组间差异无显著性意义(P＞0.05)，说明两组对中医证候疗效相当。试验组和 对照组中医证候的总有效率分别为69.4％和65.3％，经卡方检验，组间差异无显著 性意义(P＞0.05)，试验组总有效率略优于对照组，结果见表23。

PPS结果分析表明：试验组与对照组的中医证候疗效等级分布经似然比χ²检 验，组间差异无显著性意义(P＞0.05)，说明两组对中医证候疗效相当；试验组和 对照组中医证候的总有效率分别为78.1％和71.2％，经卡方检验，组间差异无显著 性意义(P＞0.05)，试验组总有效率略优于对照组，结果见表24。

表23中医症候积分疗效分析(FAS)

注：中医证候总有效率(％)＝(痊愈例数+显效例数+有效例数)/评价的病例数 ×100％(下同)。

表24中医症候积分疗效分析(PPS)

注：中医证候总有效率(％)＝(痊愈例数+显效例数+有效例数)/评价的病例数 ×100％(下同)。

4.1.3中医证候单项症状体征评分分析

上肢不遂评分——治疗前两组的上肢不遂评分，经似然比χ²检验，组间差异 无显著性意义(P＞0.05)；治疗后两组的上肢不遂评分，经似然比χ²检验，组间差 异无显著性意义(P＞0.05)。试验组治疗前、后上肢不遂评分，经配对χ²检验，差 异有显著性意义(P＜0.01)；对照组治疗前、后上肢不遂评分，经非参数检验，差 异有显著性意义(P＜0.01)。FAS分析、PPS分析结果一致，见表25、表26。

下肢不遂评分——两组治疗前的下肢不遂评分，经似然比χ²检验，组间差异 无显著性意义(P＞0.05)；两组治疗后的下肢不遂评分，经似然比χ²检验，组间差 异无显著性意义(P＞0.05)；试验组治疗前、后下肢不遂评分，经配对χ²检验，差 异有显著性意义(P＜0.01)；对照组治疗前、后下肢不遂评分，经配对χ²检验，差 异有显著性意义(P＜0.01)。FAS分析、PPS分析结果一致，见表27、表28。

口舌歪斜评分——治疗前两组口舌歪斜评分，经似然比χ²检验，组间差异无 显著性意义(P＞0.05)；治疗后两组口舌歪斜评分，经似然比χ²检验，组间差异无 显著性意义(P＞0.05)；试验组治疗前、后的口舌歪斜评分差值，经配对χ²检验， 差异无显著性意义(P＞0.05)；对照组治疗前、后下肢不遂评分，经配对χ²检验， 差异无显著性意义(P＞0.05)。FAS分析、PPS分析结果一致，见表28、表30。

言语不清评分——治疗前两组言语不清评分，经似然比χ²检验，组间差异无 显著性意义(P＞0.05)；治疗后两组言语不清评分，经似然比χ²检验，组间差异无 显著性意义(P＞0.05)。试验组治疗前、后的言语不清评分差值，经配对χ²检验， 差异无显著性意义(P＞0.05)；对照组治疗前、后的言语不清评分差值，经配对χ²检验，差异显著性意义(P＞0.05)。FAS分析、PPS分析结果一致，见表31、表32。

肢体麻木评分——治疗前两组的肢体麻木评分，经似然比χ²检验，组间差异 无显著性意义(P＞0.05)；治疗后两组的肢体麻木评分，经似然比χ²检验，组间差 异无显著性意义(P＞0.05)。试验组治疗前、后的肢体麻木评分差值，经非参数检 验，差异均有显著性意义(P＜0.01)；对照组治疗前、后的肢体麻木评分差值，经 非参数检验，差异均有显著性意义(P＜0.01)。FAS分析、PPS分析结果一致，见表 33、表34。

气短乏力评分——治疗前两组的气短乏力评分，经似然比χ²检验，组间差异 无显著性意义(P＞0.05)；治疗后两组的气短乏力评分，经似然比χ²检验，组间差 异无显著性意义(P＞0.05)。试验组治疗前、后的气短乏力评分差值，经配对χ²检验，差异有显著性意义(P＜0.01)；对照组治疗前、后的气短乏力评分差值，经 配对χ²检验，差异有显著性意义(P＜0.01)。FAS分析、PPS分析结果一致，见表35、 表36。

表25治疗前、后上肢不遂评分分析(FAS)

表26治疗前、后上肢不遂评分分析(PPS)

表27治疗前、后下肢不遂评分分析(FAS)

表28治疗前、后下肢不遂评分分析(PPS)

表29治疗前、后口舌歪斜评分分析(FAS)

表30治疗前、后口舌歪斜评分分析(PPS)

表31治疗前、后言语不清评分分析(FAS)

表32治疗前、后言语不清评分分析(PPS)

表33治疗前、后肢体麻木评分分析(FAS)

表34治疗前、后肢体麻木评分分析(PPS)

表35治疗前、后气短乏力评分分析(FAS)

表36治疗前、后气短乏力评分分析(PPS)

4.2 Rms状况评分分析

4.2.1用药前Rms无明显残疾的比例分析

用药前试验组和对照组改良Rankin量表无明显残疾的比例，经χ²检验，组间 差异无显著性意义(P＞0.05)；用药后试验组和对照组改良Rankin量表无明显 残疾的比例，经χ²检验，组间差异无显著性意义(P＞0.05)。

FAS分析、PPS分析结果一致，见表37、表38。

表37用药前后两组Rms无明显残疾的比例分析(FAS)

表38用药前后两组Rms无明显残疾的比例分析(PPS)

4.2.2两组Rms状况评分

用药前两组改良Rankin量表评分的比例，经似然比χ²检验，组间差异无显著 性意义(P＞0.05)；用药后两组改良Rankin量表评分的比例，经似然比χ²检验， 组间差异无显著性意义(P＞0.05)。试验组用药前、后改良Rankin量表评分的 比例经配对χ²检验，差异有显著性意义(P＜0.01)；对照组用药前、后改良Rankin 量表评分的比例经配对χ²检验，差异有显著性意义(P＜0.01)。

FAS分析、PPS分析结果一致，见表39、表40、表41、表42.

表39治疗前后组间Rms状况评分分析(FAS)

表40治疗前后组间Rms状况评分分析(PPS)

表41治疗前后组内Rms状况评分分析(FAS)

表42治疗前后组内Rms状况评分分析(PPS)

4.3 NIHSS评分分析

4.3.1 NIHSS评分较基线改善情况分析

治疗前试验组和对照组NIHSS总积分均大于1。

FAS分析结果：治疗后NIHSS总积分≤1分为临床恢复良好，试验组临床恢复 良好比例为2.7％，对照组临床恢复良好比例为0％。经χ²检验，组间差异无显著性 意义(P＞0.05)，结果见表43。

PPS分析结果：治疗后NIHSS总积分≤1分为临床恢复良好，试验组临床恢复 良好比例为3.3％，对照组临床恢复良好比例为0％。经Fisher检验，组间差异无显 著性意义(P＞0.05)，结果见表44。

表43治疗后NIHSS评分较基线改善情况分析(FAS)

表44治疗后NIHSS评分较基线改善情况分析(PPS)

4.3.2 NIHSS积分情况分析

FAS分析结果：用药前两组NIHSS积分经似然比χ²检验，组间差异无显著性意 义(P＞0.05)；用药后两组NIHSS积分经t检验，组间差异无显著性意义(P＞0.05)。 试验组用药前、后NIHSS积分经非参数检验，差异有显著性意义(P＜0.01)；对 照组用药前、后NIHSS积分经配对t检验，差异有显著性意义(P＜0.01)结果见 表45。

PPS分析结果：用药前两组NIHSS积分经t检验，组间差异无显著性意义 (P＞0.05)；用药后两组NIHSS积分经似然比χ²检验，组间差异无显著性意义 (P＞0.05)，结果见表4-3-1-2。试验组用药前、后NIHSS积分经非参数检验，差 异有显著性意义(P＜0.01)；对照组用药前、后NIHSS积分经配对t检验，差异 有显著性意义(P＜0.01)结果见表46。

表45治疗前后两组NIHSS积分分析(FAS)

表46治疗前后两组NIHSS积分分析(PPS)

4.4血脂分析

用药前两组血脂(CHO、TG、HDL-C、LDL-C)经t检验和似然比χ²检验，组间 差异均无显著性意义(P＞0.05)；用药后两组血脂(CHO、TG、HDL-C、LDL-C) 经t检验和似然比χ²检验，组间差异均无显著性意义(P＞0.05)；试验组用药前、 后血脂(CHO、TG、HDL-C、LDL-C)经配对t检验、非参数检验，差异有显著性意 义(P＜0.05)；对照组用药前、后血脂(CHO、TG、HDL-C、LDL-C)经配对t检 验、非参数检验，差异有显著性意义(P＜0.05)。

FAS分析、PPS分析结果一致，见表47、表48。

表47治疗前后血脂分析(FAS)

表48治疗前后血脂分析(PPS)

4.5不良事件

在试验过程中，在服药期间出现不良事件，试验组有5例病例(CRF编号017、 023、080、117、122)，4例为胃部不适，属轻度反应，其中3例予以停药观察， 1例减少服药用，均未进行相应的治疗，停药、减量后症状消失；1例为感冒，食 欲不振，患者自动停止服药，不良事件可能与治疗药物无关，不良反应发生率6.9％ (5/72)。对照组有4例病例(CRF编号006、013、035、103)，3例为胃部不适， 属于轻度反应，其中2例予以停药观察，1例减少服药用，均未进行相应的治疗， 停药、减量后症状消失；1例为便秘，予以减少服用量，症状消失，不良反应发 生率5.6％(4/72)。见表49。

表49不良反应情况

十一)、讨论与结论

1、讨论

麻邦(中风)是指以突然昏仆、偏瘫(半身不遂)、神志不清、口舌歪斜、 语言不利，或不经昏仆而见痿癖不遂为主症的一种疾病。壮医认为。其病因主要 是过食肥甘厚味，热毒、火毒、湿毒内生，脏腑功能失调，体内阴盛阳衰。或阳 盛阴衰，三道两路不通，三气不能同步，巧坞(大脑)功能失调所致。属中医学 中风、西医的脑梗死、脑栓塞、脑血栓形成等范畴

蛭血通肠溶胶囊是在壮医、中医理论和临床治疗原则指导下，经多年临床实 践研究，总结治疗麻邦(中风病气虚血瘀证)的有效方药，结合现代中药药理、 药化研究，经科学加工而制成。蛭血通肠溶胶囊具有散瘀、通调龙路火路、补气 通络之功效，主要用于治疗麻邦(中风病气虚血瘀证)。

本临床试验采用随机、盲法、阳性药平行对照临床试验设计。本临床试验选 择贵州百灵企业集团制药股份有限公司生产的银丹心脑通软胶囊为阳性对照，该 药由银杏叶、丹参、灯盏细辛、绞股蓝、山楂、大蒜、三七、艾叶组成，主要功 效为活血化瘀、行气止痛，用于气滞血瘀引起的中风、中风后遗症，与试验药的 功能主治相似，符合公认、同类、择优原则。

本临床试验共入组麻邦(中风病气虚血瘀证)病例144例。其中，试验组入 组72例；对照组入组72例。本临床试验结果显示：蛭血通肠溶胶囊与银丹心脑通 软胶囊治疗麻邦(中风病气虚血瘀证)，均能改善中医证候，临床症状体征。在 Rms状况评分、中医证候积分、NIHSS评分等方面，蛭血通肠溶胶囊与银丹心脑通 软胶囊疗效相当。在中医证候疗效方面蛭血通肠溶胶囊略优于银丹心脑通软胶 囊。

安全性方面，在服药期间两组均未发生明显的毒副作用和不良反应。

2结论

本试验结果表明，蛭血通肠溶胶囊治疗麻邦(中风病气虚血瘀证)，中医临 床效果良好，能明显减少中医证候积分，改善患者的主要症状体征，疗效与对照 药相当。在中医症候疗效方面，蛭血通肠溶胶囊略优于对照组。

安全性方面，两组均未发生明显的毒副反应。72例中只有4例为胃部不适， 属轻度反应，均无须进行相应的治疗。未见出现抗凝抗栓药物严重的毒副作用， 如出血，血小板减少等。参考此前20多年的临床应用，也未见发生明显的毒副反 应。说明临床应用是安全的。

综上所述，蛭血通肠溶胶囊治疗麻邦(中风病气虚血瘀证)临床疗效好，安 全性较高，值得临床推广使用，以治疗更多的麻邦(中风病气虚血瘀证)患者。

Claims (9)

1.一种治疗中风病气虚血瘀证的复方中药，其特征在于主要由以下药材制成：金边蚂蟥、土元、地龙、黄芪。

2.根据权利要求1所述的治疗中风病气虚血瘀证的复方中药，其特征在于主要由以下重量份的药材制成：金边蚂蟥4-50份，土元3-20份，地龙5-40份，黄芪10-80份。

3.根据权利要求2所述的治疗中风病气虚血瘀证的复方中药，其特征在于主要由以下重量份的药材制成：金边蚂蟥4份，土元3份，地龙5份，黄芪10份。

4.根据权利要求1所述的治疗中风病气虚血瘀证的复方中药，其特征在于是由药材和辅料制成的复方制剂。

5.根据权利要求4所述的治疗中风病气虚血瘀证的复方中药，其特征在于：所述复方制剂为胶囊剂、片剂或滴剂。

6.根据权利要求5所述的治疗中风病气虚血瘀证的复方中药，其特征在于：所述胶囊剂为肠溶胶囊。

7.根据权利要求6所述的治疗中风病气虚血瘀证的复方中药，其特征在于所述肠溶胶囊按以下步骤制备：

<1>金边蚂蟥抗凝血活性组分的提取

取金边蚂蟥干体粉碎成粉，过60目筛，按质量体积比1∶8-10加0.9％氯化钠水溶液，于4-8℃浸泡6h，其间每30min搅拌1次，然后粗滤，滤液高速离心，取离心液用三氯乙酸溶液调pH值至2.5，8-10℃静置24h，滤过，滤液超滤，收集浓缩滤液，溶液调pH值至7.0，过滤，收集滤液，冷冻干燥得金边蚂蟥干膏；

<2>土元、地龙、黄芪的提取

取土元、地龙打成粗粉，加入黄芪饮片，共同浸泡0.5h，加水煮两次，第一次按质量体积比1∶8加水煮40min，第二次按质量体积比1∶6加水煮30min，静置8h，过滤，合并滤液，浓缩，干燥得土元、地龙、黄芪干膏；

<3>肠溶胶囊的制备

取金边蚂蟥干膏过80目筛，对倍法加入土元、地龙、黄芪干膏粉，拌匀，加入适量辅料淀粉，制粒，装肠溶胶囊，即得蛭血通肠溶胶囊。

8.根据权利要求7所述的治疗中风病气虚血瘀证的复方中药，其特征在于步骤<1>所得金边蚂蟥干膏的抗凝血活性为4000-6000u/g。

9.根据权利要求8所述的治疗中风病气虚血瘀证的复方中药，其特征在于步骤<3>所得每粒肠溶胶囊内容物0.4g，含金边蚂蟥抗凝血活性单位大于120ATU。