CN107812240B - 纳米氧化锌改性的抗菌可注射型磷酸钙骨水泥的制备方法及其产品和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种纳米氧化锌改性的抗菌可注射型磷酸钙骨水泥制备方法及其产品和应用，采用固相反应法将原料磷酸氢钙与碳酸钙混合后，煅烧球磨，制备α‑TCP粉末；将α‑TCP粉末加入明胶水溶液，高速搅拌后进行冷冻干燥，制备得到注射性能良好的明胶改性的α‑TCP粉末；将纳米氧化锌与明胶改性的α‑TCP粉末充分混合，与固化液按液固比0.3‑0.4mL/g进行调和，制备得到纳米氧化锌改性的可注射型磷酸钙骨水泥。纳米氧化锌易被生物体吸收，为人体提供必需微量元素，且本身具备良好的抗菌性，降低手术时发生细菌感染的风险。材料注射性良好，固化时间合适，抗菌性能优异，适用于微创手术，在临床骨修复领域具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物医用材料技术领域的方法，具体是一种纳米氧化锌改性的抗菌可注射型磷酸钙骨水泥的制备方法及其产品和应用，以α-TCP为粉末主体，以明胶为改性剂、纳米氧化锌为添加剂，制备得到注射性、抗菌性良好的可注射型磷酸钙骨水泥。
背景技术
可注射型骨水泥临床上常用于微创手术治疗，必须具备良好的可注射性、抗溃散性、生物相容性以及合适的固化时间。同时，材料固化后一般要求其力学强度至少达到人体松质骨的程度0.4~30.0 MPa [苗军, 王继芳, 中国修复重建外科杂志, 2005]。α-TCP是制备磷酸钙骨水泥的一种常见原料，与同类骨水泥相比，它的固化时间较快、强度较高、固化后孔隙率较大，通过加入合适的改性剂，可以具备良好的可注射性，适用于微创手术。明胶是胶原的水解产物，生物相容性好、无毒性反应、易降解、能被生物体代谢，在生物领域已被广泛地用于药物的载体和控释等方面。据文献报道，将明胶微球加入到骨水泥粉末中，在实现抗压强度提高的同时，还能改善骨水泥的自粘性、抗溃散性，可促进细胞的黏附、增殖、分化等行为，而且随明胶的降解而产生的孔隙，将有利于细胞、血管的长入和新骨的重建[Bigi A, et al, International Journal of Artificial Organs, 2004; Bigi A, etal, Biomaterials, 2004; Yin YJ, et al, Journal of Materials Science-Materialsin Medicine, 2003]，本发明中采用溶液冻干法使明胶充分包覆于α-TCP粉末之上。
纳米氧化锌由于其粒径较小而具有穿透性，易被生物体吸收，作为生物体的必需微量元素，具有良好的生物相容性，在生物医学领域具有广阔的应用前景。同时，纳米氧化锌还具有良好的抗菌性，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌有很强的抑制作用，临床上有将其应用于牙齿粘结树脂，可有效预防继发龋齿，提升粘结树脂的性能[Lei Hua, et al,Journal of Coatings Technology and Research, 2010] ；纳米氧化锌还可以抑制癌细胞的生长，紫外照射可以增强其对癌细胞的杀伤作用。[郭大东, 博士学位论文，东南大学，2009]。基于纳米氧化锌的以上特点，以其作为骨水泥改性剂，一方面可以克服手术过程中的细菌感染，提高手术安全性；另一方面可以配合负载药物的骨水泥，辅助治疗细菌性骨科炎症、骨科肿瘤等骨科疾病，具有良好的使用前景。
本发明针对以上背景，提供一种纳米氧化锌改性的抗菌可注射型磷酸钙骨水泥的制备方法，通过改变明胶的复合方式，提高磷酸钙骨水泥的可注射性，纳米氧化锌作为添加剂不改变骨水泥固化性能的同时发挥其良好的抗菌性能。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种纳米氧化锌改性的抗菌可注射型磷酸钙骨水泥制备方法。
本发明的再一目的在于：提供上述方案获得的纳米氧化锌改性的抗菌可注射型磷酸钙骨水泥产品。
本发明的又一目的在于提供上述纳米氧化锌改性的抗菌可注射型磷酸钙骨水泥应用。
本发明目的通过下述方案实现，一种纳米氧化锌改性的抗菌可注射型磷酸钙骨水泥的制备方法，包含以下步骤：
（1）采用固相反应法将原料磷酸氢钙与碳酸钙按摩尔比2:1充分混合后，在1250-1400℃煅烧2-4h并急速冷却至室温，以无水乙醇为球磨介质400-450rpm进行球磨2-4h，制备α-TCP粉末；
（2）将α-TCP粉末按1g/2mL的比例加入质量分数为0.05-0.5%的明胶水溶液，使α-TCP粉末负载明胶质量分数为0.1-1%，1000-1500rpm高速搅拌0.5h后进行冷冻干燥，制备得到注射性能良好的明胶改性的α-TCP粉末；
（3）将纳米氧化锌按质量分数1-5%与明胶改性的α-TCP粉末充分混合，与固化液按液固比0.3-0.4mL/g进行调和，制备得到纳米氧化锌改性的可注射型磷酸钙骨水泥。
步骤（1）所述的固相反应法的原料混合方式为使用无水乙醇为介质的湿法球磨，球料比为质量比3:1，混合后的悬浊液置于130℃烘箱中干燥，干燥后的原料置于1250-1400℃马弗炉中高温煅烧2-4h，反应结束后取出，在鼓风环境中急速冷却，得到α-TCP粉末。
步骤（2）所述的明胶水溶液的配制方法为50℃加热下的搅拌溶解，搅拌方式为磁力搅拌或机械搅拌。
步骤（3）所述的纳米氧化锌粒径为30-100nm，与明胶改性的α-TCP粉末的混合方式为100-150rpm干法球磨。
本发明将传统的复合明胶的方式，由以微球形式添加至骨水泥粉末，改为先将骨水泥粉末分散于明胶溶液中，再通过冷冻干燥使明胶包覆于骨水泥粉末之上，使固化反应时骨水泥粉末在明胶的包覆下充分固化，提高骨水泥的可注射性和抗溃散性。纳米氧化锌直接负载在骨水泥粉末中，注射至体内后，可由骨水泥的孔隙中渗出，起到抗菌作用。
本发明还提供一种纳米氧化锌改性的抗菌可注射型磷酸钙骨水泥，根据上述任一所述方法制备得到产品。
本发明也提供了纳米氧化锌改性的抗菌可注射型磷酸钙骨水泥的应用。
具体的制备步骤为：
1、将磷酸氢钙和碳酸钙按摩尔比2:1混合均匀。所述混合方式为超纯水为球磨介质下400-450rpm球磨混合，混合时间2-4h，混合后的悬浊液置于130℃烘箱中干燥，得干燥后的原料。
2、上述干燥后的原料置于1250-1400℃马弗炉中高温煅烧2-4h，反应结束后取出，在鼓风环境中急速冷却，得到α-TCP粉末。将产物以无水乙醇为球磨介质450rpm进行球磨2-4h，球磨后的悬浊液使用旋转蒸发仪除去乙醇，置于60℃烘箱中干燥过夜。
3、配制质量分数为0.05-0.5%的明胶水溶液。所述配制方法为50℃加热下的搅拌溶解，搅拌方式为磁力搅拌或机械搅拌。将球磨后的α-TCP粉末与上述明胶溶液按1g/2mL的比例混合，使α-TCP粉末负载明胶质量分数为0.1-1%，1000-1500rpm高速搅拌0.5h，进行冷冻干燥，制备得到明胶改性的α-TCP粉末。
4、将纳米氧化锌按质量分数1-5%与明胶改性的α-TCP粉末混合，混合方式为100-150rpm干法球磨，制备得到骨水泥粉末。
5、配制质量分数为2.5%的磷酸氢二钠水溶液。所述溶液的配制方式为室温下搅拌溶解，搅拌方式为磁力搅拌或机械搅拌。上述溶液作为骨水泥固化液储存备用。
6、将骨水泥固化液与粉末按液固比0.3-0.4mL/g进行调和，即可得到注射性良好的纳米氧化锌改性的可注射型磷酸钙骨水泥。
本发明的优点在于：
1、本发明以明胶为改性剂，采用溶液冻干的混合方式，使明胶与α-TCP粉末充分混合，改善体系的可注射性和抗溃散性。
2、将纳米氧化锌与粉末直接混合，使骨水泥具备抗菌性且不影响骨水泥的固化，纳米氧化锌发挥抗菌能力的同时也为生物体提供了必需的微量元素。本发明提供的制备方法简单，符合临床使用的需求，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
以下实施例以发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围并不限于下述的实施例。
（1）α-TCP粉末制备：
将磷酸氢钙粉末和碳酸钙粉末按摩尔比2:1称量，以总质量的1.5倍的超纯水为介质湿法球磨，转速400rpm，球磨时间4h，球磨珠与粉末质量比为3:1，球磨后置于130℃烘箱中干燥。将干燥后的粉末置于1400℃马弗炉中高温煅烧4h，反应结束后取出，在鼓风环境下急速冷却。将冷却后的粉末以1g/mL的比例加入无水乙醇湿法球磨，转速450rpm，球磨时间为4h，球磨珠与粉末质量比为4:1。粉末悬浊液使用旋转蒸发仪除去乙醇后置于60℃烘箱中充分干燥，制备得到α-TCP粉末。
（2）3.5.2 注射能力系数测试
将内径为20mm，末端开口内径2mm的20mL注射器垂直置于力学测试机平板上，将骨水泥粉末与固化液按一定合适比例混合均匀置于注射器中，于混合后120s时进行测试。以速率15mm/min推进将骨水泥推出，直至最大推进力为100N时停止。将推出的骨水泥重量占总重量的百分比作为注射能力系数。
（3）抗菌试验测试：
骨水泥调和后填入φ6*12cm3模具，置于37℃100%湿度环境中充分固化24h。参照标准GB/T21510-2008附录B测试材料抗菌性，以大肠杆菌为测试菌种。取培养三代以上的大肠杆菌，用PBS缓冲溶液稀释至适宜浓度（约为105cfu/mL）；称取抗菌骨水泥1.0g±0.05g放入三角瓶中，加入95mL含0.1%吐温-80的PBS混合后，再加入5.0mL上述预制菌悬液。对照组按上述方法配制不含抗菌骨水泥的菌悬液。将试验组和对照组置于37℃150rpm恒温摇床中振荡孵育2-4h。振荡结束后，试验组和对照组经过适当的稀释，接种于含有琼脂培养基的平皿上，每个浓度设置2个平行样，将上述平皿于37℃培养箱中培养24h，做活菌培养计数。
实施例1
称取0.2g明胶溶解于40mL超纯水中，50℃加热搅拌促进溶解，然后向水溶液中加入20g实施例上述（1）所制α-TCP粉末，1500rpm高速搅拌0.5h后用液氮快速冷冻，进行冷冻干燥48h以上。干燥后的粉末用粉碎机粉碎，添加质量分数3%的纳米氧化锌，其粒径为70nm，150rpm干法球磨2h，制备得到骨水泥粉末。配制质量分数为2.5%的磷酸氢二钠水溶液作为固化液，将固化液与骨水泥粉末按液固比0.35mL/g进行调和，参照标准ASTM C191测定初凝时间为7min，终凝时间为21min；按实上述（2）测试注射能力系数为95%，水中不溃散；按上述（3）测试材料抗菌性，结果为空白组菌落数为3.31*109cfu/mL，试验组菌落数为2.45*108cfu/mL，抗菌率为92.6%。
实施例2
称取0.1g明胶溶解于40mL超纯水中，50℃加热搅拌促进溶解，然后向水溶液中加入20g上述（1）所制α-TCP粉末，1500rpm高速搅拌0.5h后用液氮快速冷冻，进行冷冻干燥48h以上。干燥后的粉末用粉碎机粉碎，添加质量分数5%的纳米氧化锌，其粒径为70nm，150rpm干法球磨2h，制备得到骨水泥粉末。配制质量分数为2.5%的磷酸氢二钠水溶液作为固化液，将固化液与骨水泥粉末按液固比0.35mL/g进行调和，参照标准ASTM C191测定初凝时间为8min，终凝时间为22min；按上述（2）测试注射能力系数为93%，水中不溃散；按上述（3）测试材料抗菌性，结果为空白组菌落数为1.27*109cfu/mL，试验组菌落数为1.0 *107cfu/mL，抗菌率为99.2%。
实施例3
称取0.1g明胶溶解于40mL超纯水中，50℃加热搅拌促进溶解，然后向水溶液中加入20g上述（1）所制α-TCP粉末，1500rpm高速搅拌0.5h后用液氮快速冷冻，进行冷冻干燥48h以上。干燥后的粉末用粉碎机粉碎，添加质量分数8%的纳米氧化锌，其粒径为70nm，150rpm干法球磨2h，制备得到骨水泥粉末。配制质量分数为2.5%的磷酸氢二钠水溶液作为固化液，将固化液与骨水泥粉末按液固比0.35mL/g进行调和，参照标准ASTM C191测定初凝时间为10min，终凝时间为25min；按上述（2）测试注射能力系数为95%，水中不溃散；按上述（3）测试材料抗菌性，结果为空白组菌落数为3.14*109cfu/mL，试验组菌落数为1.0 *107cfu/mL，抗菌率为99.7%。
Claims (2)
1.纳米氧化锌改性的抗菌可注射型磷酸钙骨水泥的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
（1）采用固相反应法将原料磷酸氢钙与碳酸钙按摩尔比2:1充分混合后，在1250-1400℃煅烧2-4h并急速冷却至室温，以无水乙醇为球磨介质450rpm进行球磨2-4h，制备α-TCP粉末；
（2）将α-TCP粉末按1g/2mL的比例加入质量分数为0.05-0.5%的明胶水溶液，使α-TCP粉末负载明胶质量分数为0.1-1%，1000-1500rpm高速搅拌0.5h后进行冷冻干燥，制备得到注射性能良好的明胶改性的α-TCP粉末；
（3）将纳米氧化锌按质量分数1-5%与明胶改性的α-TCP粉末充分混合，与固化液按液固比0.3-0.4mL/g进行调和，制备得到纳米氧化锌改性的可注射型磷酸钙骨水泥；
步骤（1）所述的固相反应法的原料混合方式为使用无水乙醇为介质的湿法球磨，转速为400rpm，球磨时间为2-4h，球料比为质量比3:1；
步骤（2）所述的明胶水溶液的配制方法为50℃加热下的搅拌溶解，搅拌方式为磁力搅拌或机械搅拌；
步骤（3）所述的纳米氧化锌粒径为30-100nm，与明胶改性的α-TCP粉末的混合方式为100-150rpm干法球磨。
2.一种纳米氧化锌改性的抗菌可注射型磷酸钙骨水泥，其特征在于根据权利要求1所述方法制备得到。
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