CN107739448A - 磁控释放一氧化氮的复合膜材料及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磁控释放一氧化氮的复合膜材料及其制备方法和应用。该材料的制备方法包括如下步骤：将壳聚糖叠氮化修饰，然后与含炔基树枝状聚酰胺‑胺通过点击反应合成为聚糖偶联树枝状聚酰胺‑胺(CS‑PAMAM)，再在四氧化三铁裸球表面修饰CS‑PAMAM，最后将其负载一氧化氮，得到磁控释放一氧化氮的复合膜材料。将聚己内酯包覆上述磁控释放一氧化氮的复合膜材料，最终得到可在交变磁场下控制释放一氧化氮的复合膜材料抗菌材料，所得到的抗菌材料具有粒径均一，响应敏感，NO负载及储存量大，释放时间长，生物相容性良好，抑菌效果明显，安全、高效且绿色环保等优点，可以用于生物医学工程材料领域。
Description
技术领域
本发明属于生物医学工程材料领域，特别涉及一种磁控释放一氧化氮的复合膜材料及其制备方法和应用。
背景技术
自1980年Furchgott等发现血管内皮细胞能合成、分泌血管内皮衍生舒张因子(EDRF)，1986年Furchgott和Ignarro两个人独立的证明EDRF是NO以来，有关NO的基础和临床研究得到蓬勃发展，NO成为近几年来最引人注目的生物分子之一。大量的研究表明，NO是重要的生物信使分子，参与血管调节、神经传递、炎症与免疫反应等过程，其分布广泛，遍及脑、血管、免疫、肺、生殖等多种器官。
近年来发现NO可破坏细菌的细胞膜以及基因信息并阻止细菌获得能量，具有高效抑菌且不易产生耐药性等特性，使其在抗菌领域的应用受到越来越多的关注，越来越多的可释放NO的抗菌材料出现在人们的视野中。
比如：Smith等在1996年首先提出可以将亲核NO供体N-diazeniumdiolate用来制备可释放NO的聚合物材料(Chemistry 1996,39:1148-1156)，但是小分子的NO供体diazeniumdiolates是通过非共价相互作用的方式分散在聚合物材料中，从而导致供体容易从聚合物基体脱落，不可降解，产生致癌物质亚硝胺；Jong Oh Kima等(InternationalJournal of Biological Macromolecules 2015,79:217-225)制备了可释放NO的壳聚糖薄膜，用于抗菌及其伤口愈合方面的研究，研究表明NO确实能够有效地抑制细菌的生长和繁殖，同时对于创口的愈合有着明显的效果。Dongsik Park等(Advanced HealthcareMaterials 2016,5:2019-2024)制备了可释放NO的聚多巴胺空心纳米微球，用于抗菌方面的研究，研究表明NO能够有效地破坏细菌的细胞膜，导致细菌死亡。然而，尽管NO表现出优异的抗菌效果且不易产生耐药性，然而NO引其气体性质和半衰期短、材料负载NO的含量过低，NO难以长时间储存等问题，从而使其在临床上的应用受到了极大的阻碍。
因此，关于NO的定点局部控制释放成为NO递送系统中的不可或缺的特性，更成为当前生物医学工程领域亟待解决的重要课题。迄今为止，通过对四氧化三铁(Fe3O4)表面以壳聚糖点击偶联树枝状聚酰胺-胺(CS-PAMAM)进行修饰作为NO供体，最后用聚己内酯(PCL)进行包覆，最终制备出以四氧化三铁为核，中间为壳聚糖接枝树枝状聚酰胺-胺，最外层为聚己内酯，在交变磁场下控制释放一氧化氮的复合膜材料及其应用尚未见报道。
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种磁控释放一氧化氮的复合膜材料的制备方法。
本发明的另一目的在于提供所述方法制备得到的磁控释放一氧化氮的复合膜材料。
本发明的又一目的在于提供所述磁控释放一氧化氮的复合膜材料的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种磁控释放一氧化氮的复合膜材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)叠氮化壳聚糖(CS-N3)的合成：
将叠氮乙酸(N3-CH2-COOH)溶于N-N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)进行活化，再加入壳聚糖(CS)溶于水获得的壳聚糖(CS)溶液进行反应，透析，冷冻干燥，得到CS-N3(叠氮化壳聚糖)；
(2)壳聚糖接枝树枝状聚酰胺-胺(CS-PAMAM)的合成：
将含炔基树枝状聚酰胺-胺(PAMAM)溶解到水中，然后加入步骤(1)中得到的CS-N3(叠氮化壳聚糖)，再加入五水硫酸铜和抗坏血酸钠，于40～75℃进行反应，透析，冻干，得到CS-PAMAM(壳聚糖接枝树枝状聚酰胺-胺)；
(3)壳聚糖接枝树枝状聚酰胺-胺(CS-PAMAM)修饰的四氧化三铁复合材料(Fe3O4@CS-PAMAM)的合成：
将Fe3O4分散到无水乙醇中，在保护气氛下，水浴加热到30～50℃，再加入步骤(2)中得到的CS-PAMAM的水溶液进行反应，洗涤，烘干，得到Fe3O4@CS-PAMAM(壳聚糖接枝树枝状聚酰胺-胺修饰的四氧化三铁复合材料)；
(4)磁控释放一氧化氮的复合膜材料(Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate)的合成：
将步骤(3)中得到的Fe3O4@CS-PAMAM溶于无水甲醇中，然后加入甲醇钠超声稳定10～30min，再通入NO气体进行反应，反应结束后，洗涤，干燥，得到磁控释放一氧化氮的复合膜材料(Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate)。
步骤(1)中所述的叠氮乙酸的用量按每毫升DMF(N-N-二甲基甲酰胺)配比0.1～0.5g叠氮乙酸计算。
步骤(1)中所述的壳聚糖的分子量为1000～20000，脱乙酰度为40～85％。
步骤(1)中所述的壳聚糖、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和叠氮乙酸的摩尔比为1:1～10:1～10:1～10；摩尔比优选为1:1.5～10:1.5～10:2～10。
步骤(1)中所述的壳聚糖的用量按每毫升水配比0.05～0.5g壳聚糖计算。
步骤(1)中所述的活化的时间优选为0.5～4h。
步骤(1)所述的反应的温度优选为5～35℃。
步骤(1)中所述的反应的时间优选为12～24h。
步骤(1)中所述的透析为在纯水中进行透析；优选为在纯水中透析2～3天。
步骤(2)中所述的含炔基树枝状聚酰胺-胺(PAMAM)为依据申请号为201610356643.9、名称为“一种装载一氧化氮的阳离子聚合物及其制备方法和应用”的中国专利申请中的实施例4制备得到。
步骤(2)中所述的叠氮化壳聚糖、含炔基树枝状聚酰胺-胺(PAMAM)、五水硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1:1～12:1～6:2.5～18。
步骤(2)中所述的PAMAM(含炔基树枝状聚酰胺-胺)的用量按每毫升水配比0.05～0.15g PAMAM计算。
步骤(2)中所述的透析为采用透析袋进行透析；优选为采用截留分子量为2000～20000的透析袋进行透析；更优选为用截留分子量为2000～20000的透析袋透析2～4天。
步骤(2)中所述的反应为在惰性气体保护下进行反应。
所述的惰性气体优选为氮气。
步骤(2)中所述的反应时间优选为24～48h。
步骤(2)中所述的壳聚糖接枝含炔基树枝状聚酰胺-胺(CS-PAMAM)分子式如下:
其中，m:n＝5:1。
步骤(3)中所述的Fe3O4优选为通过如下方法制备得到：将FeCl3·6H2O和FeCl2·4H2O溶于水中，30～100℃水浴搅拌条件下注入氨水(NH3·H2O)进行反应，反应结束后，用无水乙醇超声、振荡至固体分散，洗涤，真空干燥，得到Fe3O4。
所述的FeCl3·6H2O和FeCl2·4H2O的摩尔比为1:0.1～2。
所述的氨水的用量按其在所述反应体系的终浓度为体积百分比5～15％计算。
所述的反应为在惰性气体保护下进行反应。
所述的反应的时间优选为0.5～2h。
所述的洗涤的次数优选为2～4次。
步骤(3)中所述的分散为超声分散。
所述的超声的时间为10～30min。
所述的超声的功率为250W。
步骤(3)中所述无水乙醇优选通过如下方法制备得到：将氢化钙加入到乙醇中，搅拌6～24小时，然后常压蒸馏，得到无水乙醇；其中，所述氢化钙的加入量为按每升乙醇配比2～4克氢化钙计算。
步骤(3)中所述的Fe3O4的用量按每毫升无水乙醇配比0.005～0.02g Fe3O4计算(即Fe3O4的乙醇溶液的浓度为质量体积比0.5～2％)。
步骤(3)中所述的CS-PAMAM的水溶液为将CS-PAMAM溶于水获得的CS-PAMAM水溶液；所述的CS-PAMAM的用量按每毫升水配比0.01～0.02g CS-PAMAM计算(即CS-PAMAM水溶液的浓度为质量百分比1％～2％)。
步骤(3)中所述的Fe3O4与所述CS-PAMAM的质量比为0.5～1：1。
步骤(3)中所述的反应的时间优选为6～12h。
步骤(3)中所述的洗涤为用无水乙醇进行洗涤；优选为用无水乙醇洗涤1～3次。
步骤(3)中所述的烘干的条件为：在50～80℃的真空干燥箱中干燥12～48小时。
步骤(4)中所述的Fe3O4@CS-PAMAM和甲醇钠的摩尔比为1：400～450。
步骤(4)中所述的Fe3O4@CS-PAMAM的用量按每毫升无水甲醇配比0.05～0.2gFe3O4@CS-PAMAM计算。
步骤(4)中所述甲醇钠的添加量按其在所述反应体系的终浓度为5～20％(w/w)计算。
步骤(4)中所述的反应优选为通过如下步骤实现：先通入高纯氮气维持反应釜(10～20psi)5～15min排除反应釜内的空气后再进行反应，反应结束后，再通入10～20psi的高纯氮气维持10～20min排出NO。
步骤(4)中所述的反应的时间优选为3～7天。
步骤(4)中所述的洗涤为用无水甲醇和冰无水乙醚进行洗涤；优选为先用无水甲醇洗涤1～3次，再用冰无水乙醚洗涤1～2次。
步骤(4)中所述的无水甲醇优选通过如下方法制备得到：将氢化钙加入到甲醇中，搅拌6～24小时，然后常压蒸馏，得到无水甲醇；所述氢化钙的加入量按每升甲醇配比2～4克氢化钙计算。
一种磁控释放一氧化氮的复合膜材料，通过上述任一项所述的方法制备得到。
一种聚己内酯包覆的磁控释放一氧化氮的复合膜材料，通过PCL(聚己内酯)包覆上述磁控释放一氧化氮的复合膜材料获得。
所述的聚己内酯包覆的磁控释放一氧化氮的复合膜材料的制备方法，包括如下步骤：
(I)将PCL(聚己内酯)加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和三氯甲烷混合溶液中，搅拌混合均匀，得到PCL溶液；
(II)将上述Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate(磁控释放一氧化氮的复合膜材料)分散到步骤(I)中得到的PCL溶液中，然后再搅拌挥发溶剂，得到聚己内酯包覆的磁控释放一氧化氮的复合膜材料(Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate@PCL)。
步骤(I)中所述的PCL(聚己内酯)的分子量优选为5000～50000。
步骤(I)中所述的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和三氯甲烷的体积比为1:1～4。
步骤(I)中所述的搅拌的时间为1～2h。
步骤(I)中所述的PCL溶液的浓度为质量百分比5～30％。
步骤(II)中所述的Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate与所述PCL的质量比为0.05～5：1。
步骤(II)中所述的分散优选为通过如下方法实现：先150～300W超声震荡30～60min后，然后置于冰浴中、1～3KW超声波细胞粉碎机超声5～30min。
步骤(II)中所述的搅拌的时间优选为5～24h。
所述的磁控释放一氧化氮的复合膜材料或所述的聚己内酯包覆的磁控释放一氧化氮的复合膜材料在生物医学工程材料中的应用。
所述的磁控释放一氧化氮的复合膜材料或所述的聚己内酯包覆的磁控释放一氧化氮的复合膜材料在制备抗菌药物中的应用。
所述的抗菌药物包括抑制细菌和真菌的生长和繁殖的药物。
所述的细菌优选为金黄色葡萄球菌。
所述的磁控释放一氧化氮的复合膜材料或所述的聚己内酯包覆的磁控释放一氧化氮的复合膜材料还可以用于制备促进伤口愈合和消炎的药物。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明中首先点击反应制备合成出壳聚糖偶联树枝状聚酰胺-胺(CS-PAMAM)；然后制备四氧化三铁裸球，并在其表面修饰CS-PAMAM，然后在高压反应釜中负载一氧化氮，得到壳聚糖偶联树枝状聚酰胺-胺修饰的四氧化三铁磁性纳米一氧化氮供体：Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate；然后将NO供体分散在有机溶剂中与聚己内酯(PCL)共混冻干压制成膜，最终得到可在交变磁场下控制释放一氧化氮的复合膜材料抗菌材料。
(2)本发明采用高代数聚酰胺-胺作为NO供体，极大的提高了NO负载量，对于细菌生物膜的影响具有明显的抑制效果，且对带负电的细菌能够很好的吸附和一定的杀伤效果。
(3)本发明采用天然的壳聚糖为修饰材料，不仅可以改善Fe3O4的稳定性，而且极大的降低了阳离子聚合物聚酰胺-胺的生物毒性。
(4)本发明采用点击化学方法将树枝状聚聚酰胺-胺与壳聚糖偶联，反应效率高、结构易于精确调控，分子量分布单一。
(5)本发明以磁性Fe3O4为核心，能够在交变磁场条件下升高温度，对细菌有一定的杀伤效果，而且快速溶解表面PCL涂层，使负载了NO的阳离子聚合物裸露在外面，起到了控制释放NO的作用。
(6)本发明在外加磁场作用下，磁性Fe3O4为核心，外层的阳离子聚合物聚酰胺-胺能够有效地吸附大量的细菌，从而能够起到快速净化的作用，材料能够回收，绿色环保。
(7)本发明以PCL为表面涂层疏水材料，能够很好地将NO供体包裹在内部，保护和储存大量的NO；且熔点较低，能够快速响应，从而实行其材料智能响应效果。
(8)本发明中所采用的材料相对较小，除有利于降低产物的细胞毒性外，其作为抗菌药物控释载体，在抗菌药物共传递领域有潜在的应用价值。
(9)本发明中得到的NO供体产物具备有效抑制细菌和真菌的生长和繁殖，对常见的致病菌、皮肤癣菌、伤口感染菌等具有显著的抑制效果，并具有促进伤口愈合和消炎等功能，为其在制备生物医药工程材料的应用提供支持。
(10)本发明提供了一种能够储存大量NO，并根据需求控制释放NO的新型抗菌材料，该纳米材料粒径均一，响应敏感，NO负载及储存量大，释放时间长，生物相容性良好，抑菌效果明显，在抗菌方面显示出重要的应用前景。
附图说明
图1为本发明制备得到的壳聚糖接枝含炔基树枝状聚酰胺-胺(CS-PAMAM)的分子式和复合膜材料的结构示意图；其中，图A为本发明中CS-PAMAM的分子式(黑色圆点部分为NO结合位点)；图B为复合膜材料的结构示意图。
图2为壳聚糖接枝树枝状聚酰胺-胺聚合物核磁氢谱图。
图3为Fe3O4@CS-PAMAM和Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate复合材料紫外谱图。
图4为Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate@PCL在经交变磁场处理和空白处理后的释药曲线图。
图5为Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate@PCL纳米材料试管比浊法比较不同复合材料抗菌效果图；其中，1为Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate@PCL和交变磁场共同作用，2为Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate，3为空白对照。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
1、以下实施例所使用的无水甲醇的制备方法按照以下操作步骤：将氢化钙加入到甲醇中，搅拌6～24小时，然后常压蒸馏，得到无水甲醇，所述氢化钙的加入量以每500mL甲醇中加入1～2克计。
2、以下实施例所使用的乙二胺和丙烯酸甲酯为无水乙二胺和无水丙烯酸甲酯，其制备方法按照以下操作步骤：
(1)将无水氢氧化钾加入到乙二胺中，搅拌6～24小时，然后减压蒸馏，得到无水乙二胺，所述无水氢氧化钾的加入量以每500mL乙二胺中加入1～2克计；
(2)将无水硫酸钠加入到丙烯酸甲酯中，搅拌6～24小时，然后常压蒸馏，得到无水丙烯酸甲酯，所述无水硫酸钠的加入量以每500mL丙烯酸甲酯中加入1～2克计。
3、以下实施例所使用的炔丙胺为干燥的炔丙胺，其制备方法按照以下操作步骤：将氢化钙加入到炔丙胺中，搅拌6～24小时，然后减压蒸馏，得到干燥的炔丙胺；所述氢化钙的加入量以每10mL炔丙胺中加入0.1～0.2克计。
4、以下实施例所使用的无水乙醇的制备方法按照以下操作步骤：将氢化钙加入到乙醇中，搅拌6～24小时，然后常压蒸馏，得到无水乙醇，所述氢化钙的加入量以每500mL乙醇中加入1～2克计。
5、以下实施例所使用的干燥的Fe3O4@CS-PAMAM的制备方法按照以下操作步骤：将Fe3O4@CS-PAMAM置于真空干燥箱中，40～80℃条件下干燥12～48小时。
6、如无特别说明，本发明中的室温的温度范围为5～35℃。
实施例1
(1)叠氮基团修饰的壳聚糖(CS-N3)的合成：
将叠氮乙酸(N3-CH2-COOH)溶于N-N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化30min，得到叠氮乙酸混合溶液中；活化结束后将壳聚糖(CS的分子量为2000，脱乙酰度85％)溶解于纯水，然后缓慢加入到上述叠氮乙酸混合溶液中，35℃下反应12h。产物在去离子水中透析2天，冷冻干燥，得到产物叠氮化壳聚糖；其中，所述的壳聚糖、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和叠氮乙酸的摩尔比为1:1.5:1.5:2；所述的N,N-二甲基甲酰胺以每10毫升中加入5g叠氮酸计；所述的纯水以每10ml中加入5g壳聚糖。
(2)含炔基的聚酰胺-胺树枝状分子(PAMAM)的合成：
参照专利申请“一种装载一氧化氮的阳离子聚合物及其制备方法和应用”(专利申请号为201610356643.9)中的方法合成PAMAM。其中，无水甲醇的制备方法按照以下操作步骤：将氢化钙加入到甲醇中，搅拌6～24小时，然后常压蒸馏，得到无水甲醇，所述氢化钙的加入量以每500mL甲醇中加入1克计。干燥处理的丙烯酸甲酯和乙二胺的制备方法按照以下操作步骤：将无水硫酸钠加入到丙烯酸甲酯中搅拌6小时，然后常压蒸馏，得到无水丙烯酸甲酯，所述无水硫酸钠的加入量以每500mL丙烯酸甲酯中加入1～2克计；将无水氢氧化钾加入到乙二胺中搅拌6小时，然后减压蒸馏，得到无水乙二胺，所述无水氢氧化钾的加入量以每500mL乙二胺中加入1克计。干燥的炔丙胺的制备方法按照以下操作步骤：将氢化钙加入到炔丙胺中搅拌6小时，然后减压蒸馏，得到干燥的炔丙胺；所述氢化钙的加入量以每10mL炔丙胺中加入0.1克计。
实施例2
(1)叠氮基团修饰的壳聚糖(CS-N3)的合成：
将叠氮乙酸(N3-CH2-COOH)溶于N-N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化4h，得到叠氮乙酸混合溶液中；活化结束后将壳聚糖(CS的分子量为20000，脱乙酰度40％)溶解于纯水，然后缓慢加入到上述叠氮乙酸混合溶液中，室温25℃下反应24h。产物在去离子水中透析3天，冷冻干燥，得到产物叠氮化壳聚糖。其中，所述壳聚糖、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和叠氮乙酸的摩尔比为1:10:10:10；所述的N,N-二甲基甲酰胺以每10毫升中加入1g叠氮酸计；所述的纯水以每10ml中加入0.5g壳聚糖。
(2)含炔基的聚酰胺-胺树枝状分子(PAMAM)的合成：
参照专利申请“一种装载一氧化氮的阳离子聚合物及其制备方法和应用”(专利申请号为201610356643.9)中的方法合成PAMAM。其中，干燥处理的丙烯酸甲酯和乙二胺的制备方法按照以下操作步骤：将无水硫酸钠加入到丙烯酸甲酯中搅拌24小时，然后常压蒸馏，得到无水丙烯酸甲酯，所述无水硫酸钠的加入量以每500mL丙烯酸甲酯中加入2克计；将无水氢氧化钾加入到乙二胺中搅拌24小时，然后减压蒸馏，得到无水乙二胺，所述无水氢氧化钾的加入量以每500mL乙二胺中加入2克计。干燥的炔丙胺的制备方法按照以下操作步骤：将氢化钙加入到炔丙胺中搅拌24小时，然后减压蒸馏，得到干燥的炔丙胺；所述氢化钙的加入量以每10mL炔丙胺中加入0.2克计。
实施例3
(1)叠氮基团修饰的壳聚糖(CS-N3)的合成：
将叠氮乙酸(N3-CH2-COOH)溶于N-N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化2h，得到叠氮乙酸混合溶液中；活化结束后将壳聚糖(CS的分子量为10000，脱乙酰度60％)溶解于纯水，然后缓慢加入到上述叠氮乙酸混合溶液中，室温5℃下反应16h。产物在纯水中透析2天，冷冻干燥，得到产物叠氮化壳聚糖。其中，所述壳聚糖、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和叠氮乙酸的摩尔比为1:5:5:5；所述的N,N-二甲基甲酰胺以每10毫升中加入3g叠氮酸计；所述的纯水以每10ml中加入3g壳聚糖。
(2)含炔基的聚酰胺-胺树枝状分子(PAMAM)的合成：
参照专利申请“一种装载一氧化氮的阳离子聚合物及其制备方法和应用”(专利申请号为201610356643.9)中的方法合成PAMAM。其中，干燥处理的丙烯酸甲酯和乙二胺的制备方法按照以下操作步骤：将无水硫酸钠加入到丙烯酸甲酯中搅拌12小时，然后常压蒸馏，得到无水丙烯酸甲酯，所述无水硫酸钠的加入量以每500mL丙烯酸甲酯中加入2克计；将无水氢氧化钾加入到乙二胺中搅拌12小时，然后减压蒸馏，得到无水乙二胺，所述无水氢氧化钾的加入量以每500mL乙二胺中加入2克计。干燥的炔丙胺的制备方法按照以下操作步骤：将氢化钙加入到炔丙胺中搅拌12小时，然后减压蒸馏，得到干燥的炔丙胺；所述氢化钙的加入量以每10mL炔丙胺中加入0.15克计。
实施例4壳聚糖接枝树枝状聚酰胺-胺(CS-PAMAM)的合成
将实施例1步骤(2)中得到的树枝状聚酰胺-胺(PAMAM)溶解到纯水中，然后加入实施例1步骤(1)中得到的叠氮化壳聚糖，通入氮气半个小时。然后再加入五水硫酸铜和抗坏血酸钠，继续通氮气，于40℃反应24h。反应液用透析袋(截留分子量为2000)进行透析2天，冻干，得到产物壳聚糖接枝树枝状聚酰胺-胺(CS-PAMAM)；其中，所述的叠氮化壳聚糖、含炔基树枝状聚酰胺-胺、五水硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1:1:1:2.5；所述的纯水中溶解树枝状聚酰胺-胺的使用量以每100毫升纯水加入5克树枝状聚酰胺-胺计。
实施例5壳聚糖接枝树枝状聚酰胺-胺(CS-PAMAM)的合成：
将实施例2步骤(2)中得到的树枝状聚酰胺-胺(PAMAM)溶解到纯水中，然后加入实施例2步骤(1)中得到的叠氮化壳聚糖，通入氮气半个小时。然后再加入五水硫酸铜和抗坏血酸钠，继续通氮气，于75℃反应48h。反应液用透析袋(截留分子量为20000)进行透析4天，冻干得到产物壳聚糖接枝树枝状聚酰胺-胺(CS-PAMAM)；其中，所述的叠氮化壳聚糖、含炔基树枝状聚酰胺-胺、五水硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1:12:6:18；所述的纯水中溶解树枝状聚酰胺-胺的使用量以每100毫升纯水加入15克树枝状聚酰胺-胺计。
实施例6壳聚糖接枝树枝状聚酰胺-胺(CS-PAMAM)的合成：
将实施例3步骤(2)中得到的树枝状聚酰胺-胺(PAMAM)溶解到纯水中，然后加入实施例3步骤(1)中得到的叠氮化壳聚糖，通入氮气半个小时。然后再加入五水硫酸铜和抗坏血酸钠，继续通氮气，于65℃反应36h。反应液用透析袋(截留分子量为10000)进行透析3天，冻干得到产物壳聚糖接枝树枝状聚酰胺-胺(CS-PAMAM)；所述的叠氮化壳聚糖、含炔基树枝状聚酰胺-胺、五水硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1:6:3:9；所述的纯水中溶解树枝状聚酰胺-胺的使用量以每100毫升纯水加入10克树枝状聚酰胺-胺计。
实施例7壳聚糖接枝树枝状聚酰胺-胺(CS-PAMAM)修饰的四氧化三铁复合材料(Fe3O4@CS-PAMAM)的合成
(1)称取FeCl3·6H2O和FeCl2·4H2O溶于去离子水中，在氮气保护，30℃水浴搅拌30min后快速注入NH3·H2O，在氮气保护下，30℃水浴中继续搅拌30min，反应结束后用无水乙醇超声、振荡至固体分散，洗涤2次，真空干燥，得到Fe3O4；其中，所述的FeCl3·6H2O和FeCl2·4H2O的摩尔比为1:0.1；所述的氨水(NH3·H2O)的终浓度为体积百分比5％；所述的无水乙醇的制备方法按照以下操作步骤：将氢化钙加入到乙醇中，搅拌6小时，然后常压蒸馏，得到无水乙醇，所述氢化钙的加入量以每500mL乙醇中加入1克计。
(2)称取步骤(1)中得到的Fe3O4溶于无水乙醇，得到Fe3O4的乙醇溶液，超声(250W)10min，氮气保护，水浴加热到30℃，待温度稳定后，加入CS-PAMAM的水溶液(将实施例4中得到的CS-PAMAM溶于纯水中)，反应6h，用无水乙醇洗涤1次，烘干，得到壳聚糖接枝树枝状聚酰胺-胺(CS-PAMAM)修饰的四氧化三铁复合材料(Fe3O4@CS-PAMAM)；其中，所述的Fe3O4的乙醇溶液的浓度为质量体积比0.5％(每100毫升无水乙醇加入0.5gFe3O4)；所述的CS-PAMAM的水溶液的浓度为质量百分比1％(每100毫升纯水加入1g CS-PAMAM)；所述的CS-PAMAM与Fe3O4质量比为1:0.5。
实施例8壳聚糖接枝树枝状聚酰胺-胺(CS-PAMAM)修饰的四氧化三铁复合材料(Fe3O4@CS-PAMAM)的合成
(1)称取FeCl3·6H2O和FeCl2·4H2O溶于去离子水中，在氮气保护，100℃水浴搅拌2h后快速注入NH3·H2O，在氮气保护下，100℃水浴中继续搅拌2h，反应结束后用无水乙醇超声、振荡至固体分散，洗涤4次，真空干燥，得到Fe3O4；其中，所述的FeCl3·6H2O和FeCl2·4H2O的摩尔比为1:2；所述的氨水的终浓度为体积百分比15％；所述的无水乙醇的制备方法按照以下操作步骤：将氢化钙加入到乙醇中，搅拌24小时，然后常压蒸馏，得到无水乙醇，所述氢化钙的加入量以每500mL乙醇中加入2克计。
(2)称取步骤(1)中得到的Fe3O4溶于无水乙醇，得到Fe3O4的乙醇溶液，超声(250W)30min，氮气保护，水浴加热到50℃，待温度稳定后，加入CS-PAMAM的水溶液(将实施例5中得到的CS-PAMAM溶于纯水中)，反应12h，用无水乙醇洗涤3次，烘干得到壳聚糖接枝树枝状聚酰胺-胺(CS-PAMAM)修饰的四氧化三铁复合材料(Fe3O4@CS-PAMAM)。其中，所述的Fe3O4的乙醇溶液的浓度为质量体积比2％(每100毫升无水乙醇加入2g Fe3O4)。所述CS-PAMAM的水溶液浓度为质量百分比2％(每100毫升纯水加入2g CS-PAMAM)；所述的CS-PAMAM与Fe3O4质量比为1:1。
实施例9壳聚糖接枝树枝状聚酰胺-胺(CS-PAMAM)修饰的四氧化三铁复合材料(Fe3O4@CS-PAMAM)的合成
(1)称取FeCl3·6H2O和FeCl2·4H2O溶于去离子水中，在氮气保护，30℃～100℃水浴搅拌1h后快速注入NH3·H2O，在氮气保护下，60℃水浴中继续搅拌1h，反应结束后用无水乙醇超声、振荡至固体分散，洗涤3次，真空干燥，得到Fe3O4。其中，所述的FeCl3·6H2O和FeCl2·4H2O摩尔比为1:1；所述的氨水终浓度为体积百分比10％；所述的无水乙醇的制备方法按照以下操作步骤：将氢化钙加入到乙醇中，搅拌12小时，然后常压蒸馏，得到无水乙醇，所述氢化钙的加入量以每500mL乙醇中加入1.5克计。
(2)称取步骤(1)中得到的Fe3O4溶于无水乙醇，得到Fe3O4的乙醇溶液，超声(250W)15min，氮气保护，水浴加热到40℃，待温度稳定后，加入加入CS-PAMAM的水溶液(将实施例6中得到的CS-PAMAM溶于纯水中)，反应10h，用无水乙醇洗涤2次，烘干得到壳聚糖接枝树枝状聚酰胺-胺(CS-PAMAM)修饰的四氧化三铁复合材料。(Fe3O4@CS-PAMAM)；其中，所述的Fe3O4的乙醇溶液的浓度为质量体积比1.5％(每100毫升无水乙醇加入1.5g Fe3O4)。所述的CS-PAMAM的水溶液的浓度为质量百分比1.5％(每100毫升纯水加入1.5g CS-PAMAM)；所述的CS-PAMAM与Fe3O4质量比为1:0.75。
实施例10可释放一氧化氮纳米粒的合成(Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate)的合成
将实施例7所得的Fe3O4@CS-PAMAM干燥后溶于无水甲醇后，加入甲醇钠超声稳定10min后放置于高压反应釜密封并检测气密性。高纯氮气维持反应釜(10psi)5min排除反应釜内的空气，然后通入NO气体(40psi)室温下反应3天。反应结束后，NO被10psi的高纯氮气排出并继续维持10min后打开反应釜，取出反应产物，用无水甲醇洗涤2次，然后用冰无水乙醚洗涤1次，真空干燥，得最终产物(Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate)；其中，所述的Fe3O4@CS-PAMAM和甲醇钠的摩尔比为1:400；所述的甲醇钠的浓度为质量百分比5％；所述的无水甲醇以每10ml溶解0.5g Fe3O4@CS-PAMAM计；所述干燥的Fe3O4@CS-PAMAM的制备方法按照以下操作步骤：将Fe3O4@CS-PAMAM置于真空干燥箱中，50℃条件下干燥12小时。
实施例11可释放一氧化氮纳米粒的合成(Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate)的合成
将实施例8所得的Fe3O4@CS-PAMAM干燥后溶于无水甲醇后，加入甲醇钠超声稳定30min后放置于高压反应釜密封并检测气密性。高纯氮气维持反应釜(20psi)15min排除反应釜内的空气，然后通入NO气体(80psi)室温下反应7天。反应结束后，NO被20psi的高纯氮气排出并继续维持20min后打开反应釜，取出反应产物。用无水甲醇洗涤3次，然后用冰无水乙醚洗涤2次，真空干燥，得最终产物(Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate)；其中，所述的
Fe3O4@CS-PAMAM和甲醇钠的摩尔比为1:450；所述甲醇钠的浓度为质量百分比20％；所述的无水甲醇以每10ml溶解2g Fe3O4@CS-PAMAM计；所述干燥的Fe3O4@CS-PAMAM的制备方法按照以下操作步骤：将Fe3O4@CS-PAMAM置于真空干燥箱中，80℃条件下干燥48小时。
实施例12可释放一氧化氮纳米粒的合成(Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate)的合成
将实施例9所得的Fe3O4@CS-PAMAM干燥后溶于无水甲醇后，加入甲醇钠超声稳定25min后放置于高压反应釜密封并检测气密性。高纯氮气维持反应釜(15psi)15min排除反应釜内的空气，然后通入NO气体(60psi)室温下反应6天。反应结束后，NO被15psi的高纯氮气排出并继续维持15min后打开反应釜，取出反应产物。用无水甲醇洗涤3次，然后用冰无水乙醚洗涤2次，真空干燥，得最终产物(Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate)；其中，所述的Fe3O4@CS-PAMAM和甲醇钠的摩尔比为1:420；所述甲醇钠的浓度为质量百分比15％，所述的无水甲醇以每10ml溶解1g Fe3O4@CS-PAMAM计；所述干燥的Fe3O4@CS-PAMAM的制备方法按照以下操作步骤：将Fe3O4@CS-PAMAM置于真空干燥箱中，60℃条件下干燥36小时。
实施例13聚己内酯包覆的可控制释放一氧化氮的复合材料合成
称取一定量的PCL颗粒(分子量5000)，溶于体积比为1:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和三氯甲烷混合溶液中，配置成质量百分比5％的PCL溶液，充分搅拌1h，至溶液均一稳定后，称取实施例10所得的的Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate磁性复合材料添加到配置好的PCL溶液中(Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate与PCL颗粒的质量比为0.05：1)。150W超声震荡30min后，将溶液置于冰浴中用超声波细胞粉碎机超声1KW/5min，使磁性纳米颗粒在PCL溶液中均匀分散，然后机械快速搅拌5h挥发溶剂，得到聚己内酯包覆的可控制释放一氧化氮的复合材料(Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate@PCL)。
实施例14聚己内酯包覆的可控制释放一氧化氮的复合材料合成
称取一定量的PCL颗粒(分子量50000)，溶于体积比为1:4的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和三氯甲烷混合溶液中，配置成质量百分比30％的PCL溶液，充分搅拌2h，至溶液均一稳定后，称取实施例11所得的的Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate磁性复合材料添加到配置好的PCL溶液中(Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate与PCL颗粒的质量比为5：1)。300W超声震荡60min后，将溶液置于冰浴中用超声波细胞粉碎机超声3KW/5min，使磁性纳米颗粒在PCL溶液中均匀分散，然后机械快速搅拌24h挥发溶剂，得到聚己内酯包覆的可控制释放一氧化氮的复合材料(Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate@PCL)。
实施例15聚己内酯包覆的可控制释放一氧化氮的复合材料合成
称取一定量的PCL颗粒(分子量20000)，溶于体积比为1:2的的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和三氯甲烷混合溶液中，配置成质量百分比20％的PCL溶液，充分搅拌1.5h，至溶液均一稳定后，称取实施例12所得的的Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate磁性复合材料添加到配置好的PCL溶液中(Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate与PCL颗粒的质量比为5：1)。200W超声震荡40min后，将溶液置于冰浴中用超声波细胞粉碎机超声2KW/5min，使磁性纳米颗粒在PCL溶液中均匀分散，然后机械快速搅拌15h挥发溶剂，得到聚己内酯包覆的可控制释放一氧化氮的复合材料(Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate@PCL)。
实施例16
将实施例5所得的壳聚糖接枝树枝状聚合物CS-PAMAM溶解于重水中进行核磁氢谱表征。结果如图2所示，化学位移在2.0-4.0ppm处的质子峰对应于树枝状聚酰胺胺和壳聚糖的质子氢；化学位移在7.8ppm处的质子峰对应于含炔基的树枝状聚酰胺-胺与含叠氮基的壳聚糖通过点击化学反应形成的氮杂环的质子氢。说明树枝状聚酰胺-胺与叠氮化壳聚糖通过点击化学反应成功合成得到聚合物CS-PAMAM。
实施例19
将实施例10所得Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate和实施例8所得的Fe3O4@CS-PAMAM分别溶解蒸馏水中配置成浓度为0.1mg/ml的水溶液，进行紫外光谱测定，结果如图3所示Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate相比于没有负载NO的Fe3O4@CS-PAMAM在252nm处为NONOate特征基团吸收峰；将Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate溶解于PBS缓冲液中配置成0.1mg/ml的水溶液，一段是时间后，由于Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate释放出NO后会转化为NO2-，紫外光谱图中540nm处出现明显偶氮类染料吸收峰，这是由于NO2-与格里斯试剂反应后所生成的偶氮类化合物。
实施例20
称取5mg实施例14所得Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate@PCL，溶解于5ml的柠檬酸盐缓冲液(pH7.4)，在37℃，分为A，B两组，将A组置于交变磁场下，B组作为空白对照，每隔一段时间各取50μL溶液与50μL DPBS缓冲液混合，然后加入100μL格里斯试剂，避光保存15min，在540nm波长下使用酶标仪测定其吸光度，绘制释药曲线。如图4所示，经PCL修饰的纳米材料在交变磁场的作用下能够快速释放NO，相比较于空白组来说，经PCL修饰之后，可以达到延迟释放效果，释放周期可达到5-6天左右。
实施例21
分别称取实施例14所得Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate@PCL和实施例10所得的Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate各0.25mg溶解于5ml生理盐水并向其中加入50μl(吸光度OD590＝1)金黄色葡萄球菌(ATCC29213)试管中，其中试管1为Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate@PCL+交变磁场，试管2为CS-PAMAM/NON Oate，试管3为空白对照同时经交变磁场处理后，继续培育12h后，经麦氏浊度法比较，实验结果如图5所示，相比较试管3发现试管1、2澄清，细菌生长受到显著的抑制，说明Fe3O4@CS-PAMAM/NONOate@PCL和Fe3O4@CS-PAMA M/NONOate具有明显的抑菌效果，该材料有望成为一种新型的抗菌试剂。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种磁控释放一氧化氮的复合膜材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)叠氮化壳聚糖的合成：
将叠氮乙酸溶于N-N-二甲基甲酰胺中，然后依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺进行活化，再加入壳聚糖溶于水获得的壳聚糖溶液进行反应，透析，冷冻干燥，得到CS-N3；
(2)壳聚糖接枝树枝状聚酰胺-胺的合成：
将含炔基树枝状聚酰胺-胺溶解到水中，然后加入步骤(1)中得到的CS-N3，再加入五水硫酸铜和抗坏血酸钠，于40～75℃进行反应，透析，冻干，得到CS-PAMAM；
(3)壳聚糖接枝树枝状聚酰胺-胺修饰的四氧化三铁复合材料的合成：
将Fe3O4分散到无水乙醇中，在保护气氛下，水浴加热到30～50℃，再加入步骤(2)中得到的CS-PAMAM的水溶液进行反应，洗涤，烘干，得到Fe3O4@CS-PAMAM；
(4)磁控释放一氧化氮的复合膜材料的合成：
将步骤(3)中得到的Fe3O4@CS-PAMAM溶于无水甲醇中，然后加入甲醇钠超声稳定10～30min，再通入NO气体进行反应，反应结束后，洗涤，干燥，得到磁控释放一氧化氮的复合膜材料。
2.根据权利要求1所述的磁控释放一氧化氮的复合膜材料的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的壳聚糖、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和叠氮乙酸的摩尔比为1:1～10:1～10:1～10；
步骤(2)中所述的CS-N3、含炔基树枝状聚酰胺-胺、五水硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1:1～12:1～6:2.5～18；
步骤(3)中所述的Fe3O4与所述CS-PAMAM的质量比为0.5～1：1；
步骤(4)中所述的Fe3O4@CS-PAMAM和甲醇钠的摩尔比为1：400～450。
3.根据权利要求1所述的磁控释放一氧化氮的复合膜材料的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的叠氮乙酸的用量按每毫升N-N-二甲基甲酰胺配比0.1～0.5g叠氮乙酸计算；
步骤(1)中所述的壳聚糖的用量按每毫升水配比0.05～0.5g壳聚糖计算。
步骤(2)中所述的含炔基树枝状聚酰胺-胺的用量按每毫升水配比0.05～0.15g含炔基树枝状聚酰胺-胺计算；
步骤(3)中所述的Fe3O4的用量按每毫升无水乙醇配比0.005～0.02g Fe3O4计算；
步骤(3)中所述的CS-PAMAM的水溶液为将CS-PAMAM溶于水获得的溶液；所述的CS-PAMAM的用量按每毫升水配比0.01～0.02g CS-PAMAM计算；
步骤(4)中所述的Fe3O4@CS-PAMAM的用量按每毫升无水甲醇配比0.05～0.2g Fe3O4@CS-PAMAM计算。
4.根据权利要求1所述的磁控释放一氧化氮的复合膜材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的CS-PAMAM分子式如下：
其中，m:n＝5:1。
5.根据权利要求1所述的磁控释放一氧化氮的复合膜材料的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的壳聚糖的分子量为1000～20000，脱乙酰度为40～85％；
步骤(1)中述的活化的时间为0.5～4h；
步骤(1)中所述的反应的时间为12～24h；
步骤(2)中所述的反应为在惰性气体保护下进行反应；
步骤(2)中所述的反应时间为24～48h；
步骤(2)中所述的透析为用截留分子量为2000～20000的透析袋进行透析；
步骤(3)中所述的Fe3O4通过如下方法制备得到：将FeCl3·6H2O和FeCl2·4H2O溶于水中，30～100℃水浴搅拌条件下注入氨水进行反应，反应结束后，用无水乙醇超声、振荡至固体分散，洗涤，真空干燥，得到Fe3O4；所述的FeCl3·6H2O和FeCl2·4H2O的摩尔比为1:0.1～2；所述的氨水的用量按其在所述反应体系的终浓度为体积百分比5～15％计算；
步骤(3)中所述的反应的时间为6～12h；
步骤(3)中所述的烘干的条件为：在50～80℃的真空干燥箱中干燥12～48小时；
步骤(4)中所述的反应的时间为3～7天。
6.一种磁控释放一氧化氮的复合膜材料，其特征在于：通过权利要求1～5任一项所述的方法制备得到。
7.一种聚己内酯包覆的磁控释放一氧化氮的复合膜材料，其特征在于：通过PCL包覆权利要求6所述的磁控释放一氧化氮的复合膜材料获得；其制备方法包括如下步骤：
(I)将PCL加入N,N-二甲基甲酰胺和三氯甲烷混合溶液中，搅拌混合均匀，得到PCL溶液；
(II)将权利要求6中所述的磁控释放一氧化氮的复合膜材料分散到步骤(I)中得到的PCL溶液中，然后再搅拌挥发溶剂，得到聚己内酯包覆的磁控释放一氧化氮的复合膜材料。
8.根据权利要求7所述的聚己内酯包覆的磁控释放一氧化氮的复合膜材料，其特征在于：
步骤(I)中所述的PCL的分子量为5000～50000；
步骤(I)中所述的N,N-二甲基甲酰胺和三氯甲烷的体积比为1:1～4；
步骤(I)中所述的PCL溶液的浓度为质量百分比5～30％；
步骤(II)中所述的磁控释放一氧化氮的复合膜材料与所述PCL的质量比为0.05～5：1。
9.权利要求6所述的磁控释放一氧化氮的复合膜材料或权利要求7～8任一项所述的聚己内酯包覆的磁控释放一氧化氮的复合膜材料在生物医学工程材料中的应用。
10.权利要求6所述的磁控释放一氧化氮的复合膜材料或权利要求7～8任一项所述的聚己内酯包覆的磁控释放一氧化氮的复合膜材料在制备抗菌药物中的应用。
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