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CN107736614A - 含丁酸的营养制剂 - Google Patents

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CN107736614A
CN107736614A CN201710757264.5A CN201710757264A CN107736614A CN 107736614 A CN107736614 A CN 107736614A CN 201710757264 A CN201710757264 A CN 201710757264A CN 107736614 A CN107736614 A CN 107736614A
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CN
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butyric acid
butyrate
nec
nutritional
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CN201710757264.5A
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文洁
蔡威
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Shanghai Institute For Pediatric Research
XinHua Hospital Affiliated To Shanghai JiaoTong University School of Medicine
Original Assignee
Shanghai Institute For Pediatric Research
XinHua Hospital Affiliated To Shanghai JiaoTong University School of Medicine
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Abstract

本发明提供了一种含丁酸的营养制剂，包括营养组合物和丁酸类化合物，所述丁酸类化合物在营养制剂中的浓度为0.5～200mM(mmol/L)。所述丁酸类化合物选自丁酸、丁酸盐、丁酸衍生物中的至少一种。本发明通过在营养组合物中加入丁酸类化合物，可用于防治坏死性小肠结肠炎，同时具有促进生长、免疫系统发育和肠道发育成熟的作用。

Description

含丁酸的营养制剂
技术领域
本发明涉及食品技术领域，具体地说，涉及一种含丁酸的营养制剂，具体包括含丁酸、丁酸盐和丁酸衍生物中至少一种的营养制剂，可用于防治坏死性小肠结肠炎。
背景技术
坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis,NEC)是一种危及患儿生命的肠道疾病，是新生儿死亡的重要原因之一，目前临床上尚无有效的防治手段。随着围产医学技术的进步，早产儿的出生率和存活率不断提高，尤其是伴随着体外受精联合胚胎移植技术的应用，近年来NEC的发病率呈增加趋势。NEC患儿长期结局不理想，死亡率高达15％-50％，即使成功的进行手术治疗后仍常出现肠狭窄、短肠综合征等并发症，严重影响患儿的存活率和生存质量。因此，寻找安全有效的防治措施成为临床上亟需解决的问题，也是临床上的一大难点。
坏死性小肠结肠炎虽然名称上类似于肠炎，但却是与传统意义上的肠炎和炎症性肠病完全不同的疾病，病因和发病机制不同，防治方法也完全不同。目前普遍认为NEC是一种多因素导致的疾病，主要发生于早产儿，因此未成熟肠道是NEC发生的基础。在发生NEC的患儿小肠中通常有三个因素出现：持续的肠缺血缺氧损害，肠腔内底物(如经肠喂养)、细菌定植。肠道缺血缺氧损害可破坏肠屏障，导致肠道易受细菌侵袭。随着病变的进展，可导致整层肠壁的坏死、穿孔、腹膜炎、败血症和死亡。与其它的肠道疾病相比，NEC发病更为凶险、进展迅速且时刻危及患儿生命。目前，针对NEC的保守治疗措施主要为禁食、胃肠减压、足量抗生素的使用及静脉营养支持治疗等。然而，大剂量长时间并反复多次的使用抗生素容易对患儿全身脏器造成损害，还会发生抗生素耐药以及二重感染等问题。静脉营养对于存在NEC风险或患有NEC的患儿是极为重要甚至是唯一的营养支持途径。然而长期使用静脉营养支持，也会出现并发症导致必须减量或停用静脉营养。
由于在NEC的治疗上面临着诸多难题，国内外的研究者们开展了大量的实验性研究和临床研究来探索防治NEC的方法。研究者们针对NEC致病机制的各环节采用了不同的药物或营养物质进行干预，如生长因子、精氨酸、谷氨酰胺、益生菌、益生元、IL-10、多不饱和脂肪酸等，虽然一些药物在动物实验中取得了一定的效果，但由于缺乏安全性和有效性的依据限制了其临床应用。另一方面，由于人工喂养是NEC发生的另一项重要危险因素，人工喂养与母乳喂养相比更易发生NEC。与配方奶相比母乳中有很多保护因子，因此国内外众多研究者致力于通过研究母乳中的优势成分来探索防治NEC的方法，然而效果并不显著。
丁酸是哺乳动物乳汁中的天然成分，但含量较低，也是体内肠道菌群的代谢产物之一。丁酸作为短链脂肪酸的一种，在维持肠道正常生理功能方面发挥着重要作用。在一些肠道疾病如溃疡性结肠炎、克罗恩病中，丁酸具有缓解疾病症状的作用。然而，长期以来研究认为丁酸在早产儿和新生儿肠道中的作用并非如此。早产儿和新生儿有着其特殊的生理特点，如肠道发育不成熟、肠蠕动差、乳糖酶缺乏并且常常伴有感染和窒息史等。由于胃肠动力的缺乏导致食物停留时间长，易使得细菌生长；另一方面，由于小肠内乳糖酶相对缺乏，肠道内细菌将大量的乳糖酵解成短链脂肪酸，从而产生过量的短链脂肪酸并积累在肠腔内不能及时清除。而早产儿和新生儿肠道发育尚未成熟，肠屏障功能尚未完善，高浓度的短链脂肪酸会引起或加重肠粘膜损伤。大量研究证实早产儿和新生儿肠腔中过量产生或蓄积的短链脂肪酸如丁酸是导致NEC的一项重要原因。例如，研究发现经肠道给予乙酸、丁酸等短链脂肪酸作用新生鼠，两者以浓度依赖方式引起肠道产生NEC样损害(Lin J，eta1.Variable effects of short chain fatty acidsand lactic acid in inducingintestinal mucosal injury in newborn rats.J Pediatr Gastroenterol Nutr.2002，35(4)：545-550.)。Peng等研究发现高浓度丁酸可能通过增加肠上皮细胞的凋亡率导致肠屏障的破坏(Peng L，et a1.Effects of butyrate on intestinal barrier functionina Caco-2cell monolayer model of intestinal barrier.Pediatr Res.2007，61(1)：37-41.)。Carbonaro等发现高浓度丁酸通过损伤肠粘膜屏障致其通透性升高继而导致肠腔内细菌易位(Carbonaro CA,et a1.A bacterial pathogenicity determinant associatedwith necrotizing enterocolitis.Microb Pathog.1988，5(6)：427-436.)。因此，基于这些研究结果，长期以来短链脂肪酸丁酸被认为是导致NEC的一项重要因素。
现有技术中，申请号为200880120656.X的专利文献公开了一种改善胃肠道功能的制剂。该专利提供了添加谷氨酰胺、二十二碳六烯酸(DHA)和丁酸的富含蛋白质的肠内营养配方，用于改善胃肠道功能。该配方中高蛋白质可以提高肠营养性和屏障功能；添加谷氨酰胺用以预防肠源性炎症且调节应激相关的细胞凋亡；添加ω3脂肪酸，例如DHA，用以防止肠源性炎症的传播；而添加短链脂肪酸丁酸，用以提高肠屏障功能。该专利通过添加几种营养成分用于改善胃肠道功能，并未涉及也无证据证实该配方在防治坏死性小肠结肠炎中的作用。且丁酸为弱酸，易挥发，且带有臭味。该专利将丁酸直接添加至肠内营养配方中，不仅会带入难闻的气味，更重要的是弱酸性物质对于正常且成熟的肠道可能不会有太大影响，但直接添加弱酸性物质刺激新生个体未成熟的肠道，尤其是存在患坏死性小肠结肠炎风险的个体，可能会加速肠道受损。
由于坏死性小肠结肠炎主要发生于婴幼儿，因此防治方法的安全性是首要也是最重要的考虑因素，而如果采用传统药物进行干预可能会引起一定的副作用，尤其作为预防用途时难以获得这些年幼对象的父母或医务人员的认可。因此，寻找安全有效的方法是防治坏死性小肠结肠炎的一大技术难题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，针对现有技术不足，提供一种含丁酸类化合物的营养制剂，可用于防治坏死性小肠结肠炎(NEC)。
本发明通过对现有技术的研究进行分析，发现一些问题。首先，虽然早产儿肠腔内细菌过度繁殖会导致产生大量短链脂肪酸，但目前尚无确切的临床证据证实这些短链脂肪酸中的具体成分及其在NEC中的作用。其次，研究报道称丁酸会诱发肠上皮细胞凋亡从而导致肠屏障破坏(Peng L，et a1.Effects of butyrate on intestinal barrierfunctionin a Caco-2cell monolayer model of intestinal barrier.PediatrRes.2007，61(1)：37—41.)(Ruemmele FM，et a1.Butyrate induced Caco-2cellapoptosisis mediated via the mitochondrial pathway.Gut.2003，52(1)：94—100.)，但这些研究中采用的肠上皮细胞为Caco-2细胞系，该细胞株来源于结肠腺癌细胞，而丁酸本就具有抗癌特性能抑制癌细胞的增殖并促进癌细胞凋亡(Mandal M1,et a1.Butyricacid induces apoptosis by up-regulating Bax expression via stimulation of thec-Jun N-terminal kinase/activation protein-1pathway in human colon cancercells.Gastroenterology.2001Jan；120(1):71-8.)。因此，这些研究得出的丁酸增加肠上皮细胞凋亡的结论在正常的肠上皮细胞上未必成立。最后，研究采用高浓度丁酸进行动物实验，造成了肠黏膜和肠屏障受损(Lin J，et a1.Variable effects of short chainfatty acids and lactic acid in inducing intestinal mucosal injury in newbornrats.J Pediatr Gastroenterol Nutr.2002，35(4)：545-550.)，但是丁酸本就是弱酸性物质，直接以丁酸原液给药对于未成熟的肠道可能会造成化学性的损伤，从而掩盖了其原有的生理功效。
本发明中，我们创新性的提供了一种含丁酸类化合物的营养制剂用于防治坏死性小肠结肠炎，克服了上述现有研究中存在的技术偏见，解决了NEC防治的技术难题，为NEC的防治提供了一种安全、经济而有效的方法。其中，丁酸类化合物包括丁酸盐、丁酸衍生物和丁酸。丁酸盐和丁酸衍生物并非酸性物质，因此不会对肠道造成损伤；本发明中，丁酸类化合物为丁酸时以包膜的形式添加，不仅可以防止高浓度丁酸直接接触肠黏膜造成损伤，且不会带入难闻的气味影响营养制剂口感。并且，本发明考虑到早产儿和新生儿肠道发育未成熟的特点，未采用直接给药的方式，而是将丁酸盐、丁酸衍生物、包膜丁酸配置于配方奶粉等营养组合物中，一方面避免因渗透压、PH值等原因对肠道造成化学性的损伤，另一方面将含丁酸类化合物加入营养制剂中可以使其随食物缓慢通过肠道以更好的发挥作用，由此可有效防治NEC。
其次，由于静脉营养对于存在NEC风险或患有NEC的患儿是极为重要甚至是唯一的营养支持途径。在本发明中，我们创新性的将丁酸类化合物添加至肠外营养制剂中，为NEC的防治提供新的且更可靠的干预途径。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种含丁酸的营养制剂，包括营养组合物和丁酸类化合物，所述丁酸类化合物在营养制剂中的浓度为0.5～200mM(mmol/L)。
优选地，所述丁酸类化合物选自丁酸、丁酸盐、丁酸衍生物中的至少一种。
优选地，所述丁酸盐选自丁酸钠、丁酸钙、丁酸镁、丁酸钾中的至少一种。
优选地，所述丁酸衍生物选自丁酸甘油酯、丁酸单双甘油酯、丁酸乙酯、甲基丁酸、丁酸异戊酯、丁酸环糊精复合物中的至少一种。
优选地，所述丁酸类化合物为丁酸和/或丁酸盐，丁酸和/或丁酸盐在营养制剂中的浓度为1～200mM。
更优选地，所述丁酸类化合物为丁酸和/或丁酸盐，丁酸和/或丁酸盐在营养制剂中的浓度为1～100mM；最优选浓度为50～100mM。含该浓度丁酸和/或丁酸盐的营养制剂可有效预防NEC的发生，促进生长、免疫系统发育和肠道成熟。
更优选地，所述丁酸类化合物为丁酸和/或丁酸盐，丁酸和/或丁酸盐在营养制剂中的浓度为100～200mM。含该浓度的丁酸和/或丁酸盐的营养制剂可有效治疗NEC。
优选地，所述丁酸类化合物为丁酸衍生物，丁酸衍生物在营养制剂中的浓度为0.5～200mM。
更优选地，所述丁酸类化合物为丁酸衍生物，丁酸衍生物在营养制剂中的浓度为0.5～100mM；最优选浓度为50～100mM。含该浓度的丁酸衍生物的营养制剂可有效预防NEC。
优选地，所述丁酸类化合物为丁酸衍生物，丁酸衍生物在营养制剂中的浓度为100～200mM。含该浓度的丁酸衍生物的营养制剂可有效治疗NEC。
优选地，所述营养组合物选自常规配方食品、特殊医学用途配方食品、肠外营养制剂、肠内营养制剂中的至少一种。
优选地，所述常规配方食品包括婴儿配方奶粉、幼儿配方奶粉、谷物奶粉、成长乳、孕期和哺乳期配方奶粉；所述特殊医学用途配方食品包括早产/低出生体重婴儿配方奶粉、无乳糖配方或低乳糖配方奶粉、乳蛋白部分水解配方奶粉、乳蛋白深度水解配方或氨基酸配方奶粉、母乳和婴幼儿配方食品的强化剂或营养补充剂、适用于食品不耐受性、变态反应、疾病或功能障碍的配方食品；所述肠外营养制剂包括脂肪乳注射液、全合一营养液、静脉注射液；所述肠内营养制剂包括氨基酸型肠内营养制剂、短肽型肠内营养制剂、整蛋白型肠内营养制剂、组件型肠内营养制剂。
特殊医学用途配方食品(Food for Special Medical Purpose,FSMP)，是为了满足进食受限、消化吸收障碍、代谢紊乱或特定疾病状态人群对营养素或膳食的特殊需要，专门加工配制而成的配方食品。该类产品必须在医生或临床营养师指导下，单独食用或与其他食品配合食用。特殊医学用途配方食品属于特殊膳食用食品。当目标人群无法进食普通膳食或无法用日常膳食满足其营养需求时，特殊医学用途配方食品可以作为一种营养补充途径，对其治疗、康复及机体功能维持等方面起着重要的营养支持作用。
本发明还提供了一种含丁酸的营养制剂的制备方法，所述制备方法包括：将丁酸类化合物按比例加入所述营养组合物中，混合均匀，即可；所述丁酸类化合物选自丁酸、丁酸盐、丁酸衍生物中的至少一种。
优选地，所述丁酸类化合物为丁酸时，丁酸类化合物以包膜或包被的形式添加。
需要说明的是，在本发明中，所述丁酸类化合物包括丁酸所有形式的化合物，本发明不仅适用于前述的各丁酸类化合物，还适用于其他丁酸形式的化合物。所述丁酸包括正丁酸和异丁酸。
需要说明的是，本发明中丁酸的施用形式不重要，将含丁酸的物质如丁酸和/或丁酸盐和/或丁酸衍生物添加至常规配方食品、特殊医学用途配方食品、肠外营养制剂、肠内营养制剂中即可，只要施用有效量均可实现防治NEC的作用。
作为配方奶施用的一个替代方案，本发明的丁酸、丁酸盐和丁酸衍生物可以作为补充剂施用而非整合到配方食品中。例如，丁酸、丁酸盐和丁酸衍生物可以以丸剂、药片、胶囊、囊片、粉末、液体或凝胶形式摄取。例如，丁酸、丁酸盐和丁酸衍生物可以与其他营养补充剂结合摄取。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
1.本发明通过在营养制剂中添加有效成分——丁酸类化合物，能非常有效的防治坏死性小肠结肠炎，包括明显降低坏死性小肠结肠炎的发病率和死亡率、缩短坏死性小肠结肠炎的持续时间、减少其并发症和/或减轻其严重程度。同时具有促进生长发育、免疫系统成熟和肠道发育的作用。
本发明中添加的丁酸类化合物具有以下优点：
首先，作为肠道上皮细胞直接的能量来源，具有促进肠道发育的作用；
其次，促进新生个体免疫系统的发育和完善；
最后，丁酸类化合物还有一项易被忽视的重要功能，其具有促进血红蛋白合成的作用，从而增强机体供氧能力来抵抗缺血缺氧造成的肠损伤，而这一点对于防治坏死性小肠结肠炎起着至关重要的作用。
2.丁酸是存在于哺乳动物乳汁和肠道中的天然成分，从临床应用的角度来看，与其他防治坏死性小肠结肠炎的药物相比，更为安全。本研究中丁酸类化合物可以包膜的形式添加，不会因丁酸的酸性和臭味而影响应用。
3.静脉营养对于存在NEC风险或患有NEC的患儿是极为重要甚至是唯一的营养支持途径。在本发明中，我们创新性的将丁酸类化合物添加至肠外营养制剂中，为NEC的防治提供新的且更可靠的干预途径。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为新生大鼠经口插管人工喂养示意图；
图2为新生大鼠肠管大体形态图；其中，
图2a为NEC模型组；
图2b为NEC造模+丁酸(100mM，未包膜直接添加)干预组；
图2c为NEC造模+丁酸(100mM，以包膜形式添加)干预组；
图2d为NEC造模+丁酸钠(100mM)干预组；
图2e为NEC造模+丁酸甘油酯(50mM)干预组；
图2f为NEC造模+丁酸(200mM，未包膜直接添加)治疗组；
图2g为NEC造模+丁酸(200mM，以包膜形式添加)治疗组；
图2h为NEC造模+丁酸钠(200mM)治疗组；
图2i为NEC造模+丁酸甘油酯(200mM)治疗组；
图3为新生大鼠肠道组织病理学改变图(200×)；其中，
图3a为NEC模型组；
图3b为NEC造模+丁酸(100mM，未包膜直接添加)干预组；
图3c为NEC造模+丁酸(100mM，以包膜形式添加)干预组；
图3d为NEC造模+丁酸钠(100mM)干预组；
图3e为NEC造模+丁酸甘油酯(50mM)干预组；
图3f为NEC造模+丁酸(200mM，未包膜直接添加)治疗组；
图3g为NEC造模+丁酸(200mM，以包膜形式添加)治疗组；
图3h为NEC造模+丁酸钠(200mM)治疗组；
图3i为NEC造模+丁酸甘油酯(200mM)治疗组。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变化和改进。这些都属于本发明的保护范围。
以下实施例提供了一种含丁酸的营养制剂，包括营养组合物和丁酸类化合物，所述丁酸类化合物在营养制剂中的浓度为0.5～200mM(mmol/L)。
所述丁酸类化合物选自丁酸、丁酸盐、丁酸衍生物中的至少一种。
所述丁酸盐选自丁酸钠、丁酸钙、丁酸镁、丁酸钾中的至少一种。
所述丁酸衍生物选自丁酸甘油酯、丁酸单双甘油酯、丁酸乙酯、甲基丁酸、丁酸异戊酯、丁酸环糊精复合物中的至少一种。
所述丁酸类化合物为丁酸和/或丁酸盐，丁酸和/或丁酸盐在营养制剂中的浓度为1～200mM。
所述丁酸和/或丁酸盐在营养制剂中的浓度为1～100mM时，尤其是优选浓度为50～100mM时，含该浓度丁酸和/或丁酸盐的营养制剂可有效预防NEC的发生，促进生长、免疫系统发育和肠道成熟。所述丁酸和/或丁酸盐在营养制剂中的浓度为100～200mM时，含该浓度的丁酸和/或丁酸盐的营养制剂可有效治疗NEC。
所述丁酸类化合物为丁酸衍生物，丁酸衍生物在营养制剂中的浓度为0.5～200mM。
所述丁酸衍生物在营养制剂中的浓度为0.5～100mM时，尤其是优选浓度为50～100mM时，含该浓度的丁酸衍生物的营养制剂可有效预防NEC。所述丁酸衍生物在营养制剂中的浓度为100～200mM时，含该浓度的丁酸衍生物的营养制剂可有效治疗NEC。
所述营养组合物选自常规配方食品、特殊医学用途配方食品、肠外营养制剂、肠内营养制剂中的至少一种。
所述常规配方食品包括婴儿配方奶粉、幼儿配方奶粉、谷物奶粉、成长乳、孕期和哺乳期配方奶粉；所述特殊医学用途配方食品包括早产/低出生体重婴儿配方奶粉、无乳糖配方或低乳糖配方奶粉、乳蛋白部分水解配方奶粉、乳蛋白深度水解配方或氨基酸配方奶粉、母乳和婴幼儿配方食品的强化剂或营养补充剂、适用于食品不耐受性、变态反应、疾病或功能障碍的配方食品；所述肠外营养制剂包括脂肪乳注射液、全合一营养液、静脉注射液；所述肠内营养制剂包括氨基酸型肠内营养制剂、短肽型肠内营养制剂、整蛋白型肠内营养制剂、组件型肠内营养制剂。
实施例1
本实施例提供了一种含丁酸钠的营养制剂及其制备方法，所述方法为：将食品级或注射级丁酸钠加入营养制剂中，混合均匀，即得。所述制备的营养制剂中丁酸钠的浓度为1～100mM。
实施例2
本实施例提供了一种含丁酸钠的营养制剂及其制备方法，所述方法为：将食品级或注射级丁酸钠加入营养制剂中，混合均匀，即得。所述制备的营养制剂中丁酸钠的浓度为100～200mM。
实施例3
本实施例提供了一种含丁酸甘油酯的营养制剂及其制备方法，所述方法为：将食品级或注射级丁酸甘油酯加入营养制剂中，混合均匀，即得。所述制备的营养制剂中丁酸甘油酯的浓度为0.5～100mM。
实施例4
本实施例提供了一种含丁酸甘油酯的营养制剂及其制备方法，所述方法为：将食品级或注射级丁酸甘油酯加入营养制剂中，混合均匀，即得。所述制备的营养制剂中丁酸甘油酯的浓度为100～200mM。
实施例5
本实施例提供了一种含丁酸的营养制剂及其制备方法，所述方法为：将食品级丁酸或注射级丁酸以包膜形式加入营养制剂中，混合均匀，即得。所述制备的营养制剂中丁酸的浓度为1～100mM。
实施例6
本实施例提供了一种含丁酸的营养制剂及其制备方法，所述方法为：将食品级丁酸或注射级丁酸以包膜形式加入营养制剂中，混合均匀，即得。所述制备的营养制剂中丁酸的浓度为100～200mM。
以上实施例制得的含丁酸营养制剂可有效防治NEC，同时具有促进体重增长，免疫系统成熟和肠道发育的作用。
动物试验效果验证：含丁酸的营养制剂在预防和治疗NEC中的效果
1.实验动物及分组
清洁级新生Sprague-Dawley(SD)大鼠，出生第1天，雌雄不限，体重约5-6g，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司。在上海交通大学医学院附属新华医院动物实验中心饲养。鼠乳替代品参考Nancy Auestad等和Gail Besner实验室的报道配制。
2.处理方法
人工喂养对照组：新生大鼠与母鼠分开，置于保育箱中，人工喂养鼠乳替代品0.15ml/6h/日定时喂养；
NEC模型组：新生大鼠与母鼠分开，置于保育箱中，人工喂养鼠乳替代品0.15ml/6h/日，定时喂养；人工喂养1日后，予以缺氧和冷刺激每日两次，持续三天；
NEC造模+丁酸(未包膜直接添加)干预组：新生大鼠与母鼠分开，置于保育箱中，人工喂养添加未包膜丁酸的鼠乳替代品0.15ml/6h/日定时喂养；人工喂养1日后，予以缺氧和冷刺激每日两次，持续三天；
NEC造模+丁酸(以包膜形式添加)干预组：新生大鼠与母鼠分开，置于保育箱中，人工喂养添加包膜丁酸的鼠乳替代品0.15ml/6h/日定时喂养；人工喂养1日后，予以缺氧和冷刺激每日两次，持续三天；
NEC造模+丁酸钠干预组：新生大鼠与母鼠分开，置于保育箱中，人工喂养添加丁酸钠的鼠乳替代品0.15ml/6h/日定时喂养；人工喂养1日后，予以缺氧和冷刺激每日两次，持续三天；
NEC造模+丁酸甘油酯干预组：新生大鼠与母鼠分开，置于保育箱中，人工喂养添加丁酸甘油酯的鼠乳替代品0.15ml/6h/日定时喂养；人工喂养1日后，予以缺氧和冷刺激每日两次，持续三天；
NEC造模+丁酸(未包膜直接添加)治疗组：新生大鼠与母鼠分开，置于保育箱中，人工喂养鼠乳替代品0.15ml/6h/日定时喂养；人工喂养1日后，以缺氧和冷刺激每日两次，持续三天，并改用添加未包膜丁酸的鼠乳替代品进行治疗；
NEC造模+丁酸(以包膜形式添加)治疗组：新生大鼠与母鼠分开，置于保育箱中，人工喂养鼠乳替代品0.15ml/6h/日定时喂养；人工喂养1日后，以缺氧和冷刺激每日两次，持续三天，并改用添加包膜丁酸的鼠乳替代品进行治疗；
NEC造模+丁酸钠治疗组：新生大鼠与母鼠分开，置于保育箱中，人工喂养鼠乳替代品0.15ml/6h/日定时喂养；人工喂养1日后，以缺氧和冷刺激每日两次，持续三天，并改用添加丁酸钠的鼠乳替代品进行治疗；
NEC造模+丁酸甘油酯治疗组：新生大鼠与母鼠分开，置于保育箱中，人工喂养鼠乳替代品0.15ml/6h/日定时喂养；人工喂养1日后，予以缺氧和冷刺激每日两次，持续三天，并改用添加丁酸甘油酯的鼠乳替代品进行治疗；
用清洁PICC管经口插管喂养(图1)，喂养前用生理盐水清洁新生大鼠口腔周围皮肤。喂养结束后，将PICC清洗后并用75％酒精消毒。
3.造模方法
缺氧和冷刺激：将测氧仪调零，连接于密闭缺氧箱上。接通氮气，控制流量为约15L/min。氧气浓度降至零时开始计时，90秒后取出新生大鼠，立即置于4℃冰箱中10分钟。每日行缺氧和冷刺激处理2次，处理后送回保育箱中。
建立模型后，密切观察新生大鼠进食、排便、腹部情况及活动反应等。于实验前和造模后每天称量新生大鼠的体重。出现明显临床症状(严重腹胀、血便和紫绀)时或者于造模后第4天(96小时)处死新生大鼠，观察大鼠肠管的大体形态，收集肠管和血液标本。
4.肠组织病理学检查
取回肠远端2cm肠管，迅速予以冷生理盐水冲洗，清除肠内容物后，置于组织固定液中固定24-48小时。经HE染色后，在光镜下观察肠道组织形态学改变，由病理科医师独立进行病理评分(双盲法)。
参考Michael Caplan和Gail Besner采用的评分标准：
0分：肠粘膜绒毛完整，组织结构正常。
1分：轻微粘膜下层和/或固有层分离。
2分：中度粘膜下层和/或固有层分离，或者粘膜下层和肌层水肿。
3分：严重粘膜下层和/或固有层分离，或者粘膜下层和肌层严重水肿，局部绒毛脱落。
4分：肠绒毛消失伴肠壁全层坏死。
评分≧2分考虑为NEC。
5.结果
5.1生长情况：
对照组：大鼠进食和排便正常，活动情况良好，无腹胀、血便等症状，实验过程中体重增加，未出现死亡；
NEC模型组：大鼠在造模后，逐渐出现不同程度的腹胀、进奶量减少、反应迟钝、活动度下降、行动缓慢、身体发绀，以及排暗红色便，造模后体重明显减轻，部分大鼠在造模后72小时内死亡；
NEC造模+丁酸(100mM，未包膜直接添加)干预组：大鼠在造模后出现腹胀、行动缓慢、身体发绀，以及排暗红色便等症状，部分大鼠在造模期间死亡。
NEC造模+丁酸(100mM，以包膜形式添加)干预组：大鼠排便正常，活动状况良好，身体红润，无腹胀便血，造模前体重增长较快，造模后体重略有减轻；
NEC造模+丁酸钠(100mM)干预组：大鼠排便正常，活动状况良好，身体红润，无腹胀便血，造模前体重增长较快，造模后体重略有减轻；
NEC造模+丁酸甘油酯(50mM)干预组：大鼠排便正常，活动状况良好，身体红润，无腹胀便血，造模前体重增长较快，造模后体重略有减轻；
NEC造模+丁酸(200mM，未包膜直接添加)治疗组：大鼠在造模后出现腹胀、行动缓慢、身体发绀，以及排暗红色便等症状，大部分大鼠在造模期间死亡。
NEC造模+丁酸(200mM，以包膜形式添加)治疗组：大鼠造模期间活动状况较好，身体红润，无便血，造模后体重略有减轻；
NEC造模+丁酸钠(200mM)治疗组：大鼠造模期间活动状况较好，身体红润，无便血，造模后体重略有减轻；
NEC造模+丁酸甘油酯(200mM)治疗组：大鼠造模期间偶尔出现腹胀，活动状况较好，身体红润，无便血，造模后体重略有减轻。
5.2肠管情况(图2)：
对照组：大鼠肠管色泽红润，弹性好；
NEC模型组：大鼠肠壁水肿、充血、坏死，呈红黑色，可见肠管变细、狭窄甚至梗阻；如图2a所示；
NEC造模+丁酸(100mM，未包膜直接添加)干预组：大鼠肠壁水肿、充血、坏死，呈红黑色，肠管变细、狭窄甚至梗阻；如图2b所示；
NEC造模+丁酸(100mM，以包膜形式添加)干预组：大鼠肠管色泽正常，无充血坏死，无变细狭窄，与对照组相比肠管较粗、形态正常，如图2c所示；
NEC造模+丁酸钠(100mM)干预组：大鼠肠管色泽正常，无充血坏死，无变细狭窄，与对照组相比肠管较粗、形态正常，如图2d所示；
NEC造模+丁酸甘油酯(50mM)干预组；大鼠肠管较粗、无变细狭窄，形态正常，肠管无充血坏死，如图2e所示；
NEC造模+丁酸(200mM，未包膜直接添加)治疗组：大鼠肠壁水肿、充血、坏死，呈红黑色，可见肠管变细、狭窄甚至梗阻，如图2f所示；
NEC造模+丁酸(200mM，以包膜形式添加)治疗组：肠管色泽正常，无充血坏死，无变细狭窄，形态正常，如图2g所示；
NEC造模+丁酸钠(200mM)治疗组：肠管色泽正常，无充血坏死，无变细狭窄，形态正常，肠管较粗，如图2h所示；
NEC造模+丁酸甘油酯(200mM)治疗组：肠管色泽正常，无充血坏死，无变细狭窄，形态正常，如图2i所示。
5.3病理情况(图3)：
对照组：回肠绒毛结构完整、上皮连续、腺体排列规则；
NEC模型组：回肠出现不同程度的粘膜层和粘膜下层充血、水肿，部分绒毛脱落坏死，腺体排列紊乱，黏膜肌层轻度至中度分离，肌层变薄甚至断裂，炎症细胞如中性粒细胞、淋巴细胞浸润，严重者肠绒毛消失伴肠坏死，与临床上NEC患儿的病理改变类似；如图3a所示；
NEC造模+丁酸(100mM，未包膜直接添加)干预组:回肠出现粘膜层和肌层分离，粘膜层和粘膜下层充血、水肿，部分绒毛脱落坏死，腺体排列紊乱，炎症细胞如中性粒细胞、淋巴细胞浸润，伴有肠绒毛消失和肠坏死，如图3b所示；
NEC造模+丁酸(100mM，以包膜形式添加)干预组：回肠绒毛结构完整、绒毛长、隐窝较深、上皮连续、腺体排列规则、固有层血管无扩张、无黏膜充血、无明显炎症细胞浸润，如图3c所示；
NEC造模+丁酸钠(100mM)干预组：回肠绒毛结构完整、绒毛长、隐窝较深、上皮连续、腺体排列规则、固有层血管无扩张、无黏膜充血、无明显炎症细胞浸润，如图3d所示；
NEC造模+丁酸甘油酯(50mM)干预组：回肠绒毛结构完整、绒毛长、隐窝较深、上皮连续、腺体排列规则、固有层血管无扩张、无黏膜充血、无明显炎症细胞浸润，如图3e所示；
NEC造模+丁酸(200mM，未包膜直接添加)治疗组：回肠出现粘膜层和肌层分离，粘膜层和粘膜下层充血、水肿，部分绒毛脱落坏死，腺体排列紊乱，炎症细胞如中性粒细胞、淋巴细胞浸润，伴有肠绒毛消失和肠坏死，如图3f所示；
NEC造模+丁酸(200mM，以包膜形式添加)治疗组：回肠绒毛结构完整、绒毛长、隐窝较深、上皮连续、腺体排列规则、固有层血管无扩张、无明显黏膜充血和炎症细胞浸润，如图3g所示；
NEC造模+丁酸钠(200mM)治疗组：回肠绒毛结构完整、绒毛长、隐窝较深、上皮连续、腺体排列规则、固有层血管无扩张、无黏膜充血和炎症细胞浸润，如图3h所示；
NEC造模+丁酸甘油酯(200mM)治疗组：回肠绒毛结构完整、绒毛长、隐窝较深、上皮连续、腺体排列规则、固有层血管无扩张、无明显黏膜充血和炎症细胞浸润，如图3i所示。
5.4免疫系统发育情况：
由于新生大鼠的免疫系统尚未发育成熟，其调节机体免疫炎症反应的能力较差。而经丁酸钠、丁酸甘油酯、包膜丁酸干预和治疗后，促进了新生大鼠免疫细胞的成熟与增殖，比例更接近于成年鼠水平。
5.5发病率与死亡率：
对照组：NEC的发病率0％，生存率100％。
NEC造模组：NEC的发病率100％，生存率不到20％。
干预组发病率与死亡率：
NEC造模组+丁酸(100mM，未包膜直接添加)干预组：NEC的发病率100％，生存率不到5％。
NEC造模组+丁酸(100mM，以包膜形式添加)干预组：NEC的发病率降至15％，生存率达到了90％。
NEC造模组+丁酸(50mM，以包膜形式添加)干预组：NEC的发病率降至20％，生存率达到85％。
NEC造模组+丁酸(1mM，以包膜形式添加)干预组：NEC的发病率为80％，生存率为35％。
NEC造模+丁酸钠(100mM)干预组：NEC的发病率降至10％，生存率达到了95％。
NEC造模+丁酸钠(50mM)干预组：NEC的发病率降至15％，生存率达到了90％。
NEC造模+丁酸钠(1mM)干预组：NEC的发病率略有下降为85％，生存率为35％。
NEC造模+丁酸甘油酯(100mM)干预组：NEC的发病率降至15％，生存率达到了95％。
NEC造模+丁酸甘油酯(50mM)干预组：NEC的发病率降至20％，生存率达到了90％。
NEC造模+丁酸甘油酯(0.5mM)干预组：NEC的发病率为90％，生存率为30％。
治疗组发病率与死亡率：
NEC造模组+丁酸(200mM，未包膜直接添加)治疗组：NEC的发病率100％，生存率不到10％。
NEC造模组+丁酸(100mM，以包膜形式添加)治疗组：NEC的发病率降至20％，生存率达到了80％。
NEC造模组+丁酸(200mM，以包膜形式添加)治疗组：NEC的发病率降至15％，生存率达到了85％。
NEC造模组+丁酸(300mM，以包膜形式添加)治疗组：NEC的发病率为25％，生存率为80％。
NEC造模+丁酸钠(100mM)治疗组：NEC的发病率降至20％左右，生存率达到了85％。
NEC造模+丁酸钠(200mM)治疗组：NEC的发病率降至15％左右，生存率达到了90％。
NEC造模+丁酸钠(300mM)治疗组：NEC的发病率为20％，生存率为85％；
NEC造模+丁酸甘油酯(100mM)治疗组：NEC的发病率降至20％，生存率达到了85％。
NEC造模+丁酸甘油酯(200mM)治疗组：NEC的发病率降至15％，生存率达到了90％。
NEC造模+丁酸甘油酯(300mM)治疗组：NEC的发病率为20％，生存率达到了85％。
综上所述，通过人工喂养联合缺氧及冷刺激的方法来构建NEC模型，采用未包膜丁酸、包膜丁酸、丁酸盐或丁酸衍生物进行干预或治疗。结果显示，直接添加未包膜丁酸进行干预，因其弱酸性反而加重了NEC的病情，死亡率上升；而采用包膜丁酸进行干预和治疗有效的降低了NEC的发病率和死亡率。添加丁酸盐和丁酸衍生物同样能非常有效的预防和治疗NEC。NEC模型组的发病率为100％，生存率不到20％。经有效剂量的丁酸类化合物进行预防干预后，NEC发病率最低可降至10％，生存率最高可达到95％。采用有效剂量的丁酸类化合物进行治疗后，NEC发病率最低可降至15％，生存率最高可达到90％。NEC模型组大鼠出现了肠壁水肿、充血、坏死，呈红黑色，而NEC造模+丁酸类化合物干预或治疗组大鼠肠管色泽正常，无充血坏死，未见明显病变。病理结果显示，NEC模型组大鼠回肠出现充血、水肿、炎症细胞浸润，部分绒毛脱落坏死，腺体排列紊乱，黏膜肌层轻度至中度分离，肌层变薄甚至断裂等病理改变；而NEC造模+丁酸类化合物干预或治疗组大鼠回肠绒毛结构完整、绒毛长、隐窝较深、上皮连续、腺体排列规则、固有层血管无扩张、无明显黏膜充血和炎症细胞浸润。因此，我们的研究颠覆了长期以来短链脂肪酸-丁酸在NEC发病过程中的作用，证实了丁酸类化合物在预防和治疗NEC上的效果显著优于目前报道的其他药物，同时丁酸类化合物还具有促进新生大鼠生长、免疫系统的发育以及肠道发育成熟的作用。并且，丁酸是哺乳动物乳汁中的天然成分，从临床应用的角度来看，与其他药物相比，更为安全。因此，添加丁酸类化合物至营养制剂中作为一种安全、经济而有效的方法，对于防治NEC具有重要的意义。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变化或修改，这并不影响本发明的实质内容。在不冲突的情况下，本申请的实施例和实施例中的特征可以任意相互组合。

Claims (10)

1.一种含丁酸的营养制剂，其特征在于，包括营养组合物和丁酸类化合物，所述丁酸类化合物在营养制剂中的浓度为0.5～200mM。
2.根据权利要求1所述的含丁酸的营养制剂，其特征在于，所述丁酸类化合物选自丁酸、丁酸盐、丁酸衍生物中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的含丁酸的营养制剂，其特征在于，所述丁酸盐选自丁酸钠、丁酸钾、丁酸钙、丁酸镁中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的含丁酸的营养制剂，其特征在于，所述丁酸衍生物选自丁酸甘油酯、丁酸单双甘油酯、丁酸乙酯、甲基丁酸、丁酸异戊酯、丁酸环糊精复合物中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的含丁酸的营养制剂，其特征在于，所述丁酸类化合物为丁酸和/或丁酸盐，丁酸和/或丁酸盐在营养制剂中的浓度为1～200mM。
6.根据权利要求2或4所述的含丁酸的营养制剂，其特征在于，所述丁酸类化合物为丁酸衍生物，丁酸衍生物在营养制剂中的浓度为0.5～200mM。
7.根据权利要求1所述的含丁酸的营养制剂，其特征在于，所述营养组合物选自常规配方食品、特殊医学用途配方食品、肠外营养制剂、肠内营养制剂中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的含丁酸的营养制剂，其特征在于，所述常规配方食品包括婴儿配方奶粉、幼儿配方奶粉、谷物奶粉、成长乳、孕期和哺乳期配方奶粉；所述特殊医学用途配方食品包括早产/低出生体重婴儿配方奶粉、无乳糖配方或低乳糖配方奶粉、乳蛋白部分水解配方奶粉、乳蛋白深度水解配方或氨基酸配方奶粉、母乳和婴幼儿配方食品的强化剂或营养补充剂、适用于食品不耐受性、变态反应、疾病或功能障碍的配方食品；所述肠外营养制剂包括脂肪乳注射液、全合一营养液、静脉注射液；所述肠内营养制剂包括氨基酸型肠内营养制剂、短肽型肠内营养制剂、整蛋白型肠内营养制剂、组件型肠内营养制剂。
9.一种根据权利要求1所述的含丁酸的营养制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将丁酸类化合物按比例加入所述营养组合物中，混合均匀，即可；所述丁酸类化合物选自丁酸、丁酸盐、丁酸衍生物中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的含丁酸的营养制剂的制备方法，其特征在于，所述丁酸类化合物为丁酸时，丁酸类化合物以包膜或包被的形式添加。
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