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CN107698634B - 一种盐酸伊达比星的制备方法 - Google Patents

一种盐酸伊达比星的制备方法 Download PDF

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CN107698634B CN201710864446.2A CN201710864446A CN107698634B CN 107698634 B CN107698634 B CN 107698634B CN 201710864446 A CN201710864446 A CN 201710864446A CN 107698634 B CN107698634 B CN 107698634B
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Abstract

本发明属于药物合成领域，公开了一种盐酸伊达比星的制备方法，采用金属镍催化剂/有机膦配体/硅烷还原剂对蒽环类化合物4位甲氧基进行一步脱除，进而制备盐酸伊达比星。该方法具有步骤短、合成成本降低的优点，并且能够降低杂质A和杂质B的生成，提高终产品盐酸伊达比星的质量。

Description

一种盐酸伊达比星的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种伊达比星的制备方法。
背景技术
伊达比星，即4-脱甲氧柔红霉素，属于半合成的蒽环类抗肿瘤药物，临床上用于治疗急性骨髓性白血病(AML)，1990年在美国上市。其作用机制为具有刚性结构的伊达比星插入DNA从而干扰核酸合成，并且伊达比星还可以与拓扑异构酶II相互作用而进一步干扰核酸合成。目前伊达比星与阿糖胞苷联合使用是治疗AML的首选方案。
已有文献报道的伊达比星的合成主要包括以下两种方法：
方法一：
Figure BDA0001415776570000011
文献“中国抗生素杂志，2006，31(3)：181-183”报道了一条盐酸伊达比星的半合成路线，将盐酸柔红霉素进行酸水解得到2,3,6-三脱氧-3-氨基己糖(1)及四环蒽酮结构(2)，化合物1通过两步反应可得到糖基供体2,3,6-脱氧-3-氨基己糖氯代物(4)；化合物2通过四步反应可得到4位甲氧基脱除的四环蒽酮结构化合物8；化合物3与化合物8在银盐的作用下发生糖苷化得到化合物10，通过保护基脱除及成盐后即得到盐酸伊达比星。
该路线存在以下缺点：乙二醇保护C-13位酮羰基需要用到一类溶剂苯；糖苷化反应存在立体选择性问题，反应条件苛刻；反应步骤长。
方法二：
Figure BDA0001415776570000021
CN102757470B公开了上述合成路线，该路线以三氟乙酰基保护柔红霉素3’位氨基得到化合物15后，经无水MgCl2脱除4位甲基得到化合物16，随后经过三步反应脱除4位酚羟基及3’位氨基保护基即可得到伊达比星，进一步成盐即得盐酸伊达比星。此路线的优势在于避免切断7位糖苷键，缩短了反应路线，同时提高了反应收率。
本发明人在对已报道的伊达比星合成方法进行研究的过程中，发现终产物中含有一定量的杂质A和杂质B，这两种杂质与盐酸伊达比星的极性非常相近，从而导致分离纯化十分困难。
Figure BDA0001415776570000022
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种制备高纯度盐酸伊达比星的方法，以减少杂质A和杂质B的生成。
本发明是通过以下方案实现的：
一种盐酸伊达比星的制备方法，包括以下步骤：
(a)将盐酸柔红霉素的3’-氨基上保护基制备下式化合物15，
Figure BDA0001415776570000031
其中，R选自三氟乙酰基、苄氧羰基、笏甲氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、
三苯甲基、对甲氧基苄基及苄基；
(b)将化合物15在含有金属镍催化剂及有机磷配体的有机溶剂中，使用硅烷还原剂脱除4位甲氧基，生成下式化合物10，
Figure BDA0001415776570000032
(c)将化合物10的3’位氨基上的保护基脱除，并进一步成盐反应制备盐酸伊达比星。
所述金属镍催化剂优选Ni(COD)2；其用量为每1mol化合物15使用0.01mol～0.4mol催化剂，优选0.05～0.15mol。
所述有机膦配体选自三环己基膦、双(二环己基膦)甲烷、1,3-双(二环己基膦)丙烷、1,4-双(二环己基膦)丁烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁，优选三环己基膦；有机膦配体的摩尔量为金属催化剂的0.5～3倍，优选2～3倍。
所述硅烷还原剂选自1,1,3,3-四甲基二硅氧烷、甲基二甲氧基硅烷；硅烷还原剂的用量为每1mol化合物15使用1～10mol还原剂，优选1～2mol。
优选地，步骤(b)的有机溶剂选自甲苯、邻二甲苯、三甲苯、甲基环己烷、二氧六环、乙二醇二甲醚。
优选地，步骤(b)的反应温度为60～140℃，优选80～110℃。
在一个优选例中，R为三氟乙酰基，金属镍催化剂为Ni(COD)2，有机磷配体为三环己基膦，硅烷还原剂为1,1,3,3-四甲基二硅氧烷。
本发明的有益效果表现为以下几点：
1.采用本发明的方法制备盐酸伊达比星，可以明显减少终产品中杂质A、杂质B的含量，提高盐酸伊达比星的质量；
2.采用金属镍催化剂/有机膦配体/硅烷还原剂一步脱除蒽环类化合物4位甲氧基，与现有技术相比，大大缩短反应步骤及降低合成成本，并且目前尚无文献报道一步脱除蒽环类化合物4位甲氧基的方法；
3.与现有技术需要使用吡啶作为三氟甲磺酰化的溶剂相比，本发明方法无需进行三氟甲磺酰化，无需使用具恶臭、高毒性、难处理的吡啶溶剂，绿色环保。
具体实施方式
下面更具体地对本发明进行描述，但以下实施例并不构成对本发明的范围构成任何限制。此外，反应条件如溶剂、反应温度、反应时间等不限于下面的实施例。杂质A、杂质B的对照品为公司自制，可以参照文献CN101331147B、Chem.Pharm.Bull.1988,36(10):3897-3914的方法制备。
缩写：
TMDSO：1,1,3,3-四甲基硅氧烷
PCy3：三环己基膦
实施例1盐酸伊达比星的制备
(1)化合物15的制备(R为三氟乙酰基)
10g盐酸柔红霉素溶于100ml二氯甲烷中，加入10g三乙胺、7.5g三氟乙酸乙酯，室温搅拌4h；加入100ml二氯甲烷稀释反应液，水洗两次，旋干有机相，得固体10.5g(收率95％，HPLC纯度97％)。
(2)化合物10的制备(R为三氟乙酰基)
无水无氧的条件下，8g化合物15溶于无水甲苯(80ml)中，加入Ni(COD)2(0.15eq)和PCy3(0.075eq)，TMDSO(1eq)，80℃搅拌2h后，升温至110℃反应10h，加入乙酸乙酯100ml稀释反应液，水洗两次，旋干有机相，得固体5.7g(收率75％)。
(3)盐酸伊达比星的制备
将5g化合物10溶于0.3N氢氧化钠水溶液50ml中室温搅拌1h，以10％的稀盐酸调节pH至8；以二氯甲烷萃取水层三次，合并有机相，旋至有机相剩余约60ml，以10％氯化氢-甲醇溶液调节pH至3，析出黄色固体3.6g(收率80％)，熔点183-185℃，1H NMR(DMSO-d6):δ1.19(3H,d,J＝6.4),1.75(1H,dd,J＝11.9,3.7),1.93(1H,dt,J＝12.8,3.7),2.10(1H,dd,J＝14.3,4.9),2.22(1H,d,J＝12.8),2.32(3H,s),2.96(2H,m),3.40(1H,d,J＝12.3),3.67(1H,d,J＝4.1),4.25(1H,q,J＝12.9,6.3),4.91(1H,s),5.30(1H,d,J＝2.5),5.46(1H,d,J＝6.0),5.6(1H,s),7.95-7.97(2H,m),8.21-8.24(2H,m)。
实施例2盐酸伊达比星的制备
(1)化合物15的制备(R为苄氧羰基)
10g盐酸柔红霉素溶于100ml无水二氯甲烷中，加入2.3g N,N’-二异丙基乙胺、4.5g氯甲酸苄酯，室温搅拌10h；加入100ml二氯甲烷稀释反应液，水洗两次，旋干有机相，得固体10.6g(收率92％，HPLC纯度96％)。
(2)化合物10的制备(R为苄氧羰基)
无水无氧的条件下，8g化合物15溶于无水甲苯(80ml)中，加入Ni(COD)2(0.15eq)和PCy3(0.075eq)，TMDSO(1eq)，80℃搅拌2h后，升温至110℃反应10h，加入乙酸乙酯100ml稀释反应液，水洗两次，旋干有机相，得固体5.9g(收率77％)。
(3)盐酸伊达比星的制备
将5g化合物10，0.5g氢氧化钯(10％)溶于四氢呋喃50ml中，40℃搅拌4h，滤除不溶物，旋干滤液后，溶于60ml二氯甲烷中，以10％氯化氢-甲醇溶液调节pH至3，析出黄色固体3.2g(收率74％)，熔点、氢谱数据与实施例1一致。
实施例3盐酸伊达比星的制备
(1)化合物15的制备(R为对甲氧基苄基)
10g盐酸柔红霉素溶于100ml乙腈中，加入4.9g碳酸钾、4.2g对甲氧基氯苄，室温搅拌10h；加入100ml二氯甲烷稀释反应液，水洗两次，旋干有机相，得固体9.6g(收率88％，HPLC纯度96％)。
(2)化合物10的制备(R为对甲氧基苄基)
无水无氧的条件下，8g化合物15溶于无水甲苯(80ml)中，加入Ni(COD)2(0.15eq)和PCy3(0.075eq)，TMDSO(1eq)，80℃搅拌2h后，升温至110℃反应10h，加入乙酸乙酯100ml稀释反应液，水洗两次，旋干有机相，得固体5.6g(收率73％)。
(3)盐酸伊达比星的制备
将5g化合物10，0.5g氢氧化钯(10％)溶于四氢呋喃50ml中，40℃搅拌4h，滤除不溶物，旋干滤液后，溶于60ml乙醚中，以10％氯化氢-甲醇溶液调节pH至3，析出黄色固体3.5g(收率77％)
参考例1参照专利CN102757470B(申请号为201210074569.3)方法
按照专利CN102757470B实施例2、3、4、5、7的方法制备得到伊达比星。将伊达比星粗品5g溶解于70mL无水二氯甲烷，用10％氯化氢-甲醇溶液调节pH至3，析出橙红色固体，抽滤，得4.2g盐酸伊达比星。
参考例2参照文献“中国抗生素杂志2006年3月第31卷第3期”方法
参照文献“中国抗生素杂志2006年3月第31卷第3期，盐酸伊达比星的半合成研究”方法制备盐酸伊达比星橙色固体。
实施例4杂质A、B的检测
利用高效液相色谱法检测盐酸伊达比星终产品中的杂质A、B的含量。
色谱条件：
仪器：Agilent 1260型
色谱柱：C18柱
检测波长：254nm
流速：1.0ml/min
柱温：30℃
进样量：10uL
流动相：甲醇-水-30％磷酸溶液(790:210:1)，每1000mL中含十二烷基硫酸钠4.0g
空白溶液配制：取流动相作为空白溶液。
定位溶液配制：分别精密称取杂质A、杂质B对照品适量，分别加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为杂质A及杂质B定位溶液。
系统适用性溶液配制：精密称取杂质A对照品和杂质B对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中各约含0.02mg的溶液，作为系统适用性溶液。
供试品溶液配制：取本品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液。
测定：分别取上述溶液各10μL注入液相色谱仪，记录色谱图。按自身对照法计算各供试品中杂质含量。
测定结果如下：
Figure BDA0001415776570000071
上述实验结果表明，采用本发明方法的实施例1、2、3制备盐酸伊达比星，可以显著降低杂质A、B的含量，提高产品盐酸伊达比星的纯度。
实施例5稳定性试验
分别将实施例1～3的样品与参考例1、2的样品在温度为40±2℃、相对湿度75％±5％的条件下进行加速试验考察，放置30天，于0天、第10天和第30天取样，考察外观及纯度变化，结果见下表：
Figure BDA0001415776570000072
上述结果表明，根据本发明方法制备得到的样品在加速试验条件下，产品外观在颜色上几乎没有变化，HPLC检测化学纯度也表明产品非常稳定，从而有利于原料药的储存。

Claims (13)

1.一种盐酸伊达比星的制备方法，包括以下步骤：
(a)将盐酸柔红霉素的3’-氨基上保护基制备下式化合物15，
Figure FDA0002298354920000011
其中，R选自三氟乙酰基、苄氧羰基、芴 甲氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、三苯甲基、对甲氧基苄基及苄基；
(b)将化合物15在含有金属镍催化剂及有机膦配体的有机溶剂中，使用硅烷还原剂脱除4位甲氧基，生成下式化合物10，
Figure FDA0002298354920000012
(c)将化合物10的3’位氨基上的保护基脱除，并进一步成盐反应制备盐酸伊达比星；
其中步骤(b)的有机溶剂选自甲苯、邻二甲苯、三甲苯、甲基环己烷、二氧六环或乙二醇二甲醚。
2.根据权利要求1所述的盐酸伊达比星的制备方法，其特征在于，金属镍催化剂为Ni(COD)2。
3.根据权利要求1所述的盐酸伊达比星的制备方法，其特征在于，有机膦配体选自三环己基膦、双(二环己基膦)甲烷、1,3-双(二环己基膦)丙烷、1,4-双(二环己基膦)丁烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷或1,1’-双(二苯基膦)二茂铁。
4.根据权利要求1所述的盐酸伊达比星的制备方法，其特征在于，硅烷还原剂选自1,1,3,3-四甲基二硅氧烷或甲基二甲氧基硅烷。
5.根据权利要求1所述的盐酸伊达比星的制备方法，其特征在于，金属镍催化剂的用量为每1mol化合物15使用0.01～0.4mol催化剂。
6.根据权利要求5所述的盐酸伊达比星的制备方法，其特征在于，金属镍催化剂的用量为每1mol化合物15使用0.05～0.15mol催化剂。
7.根据权利要求1所述的盐酸伊达比星的制备方法，其特征在于，有机膦配体的摩尔量为金属催化剂的0.5～3倍。
8.根据权利要求7所述的盐酸伊达比星的制备方法，其特征在于，有机膦配体的摩尔量为金属催化剂的2～3倍。
9.根据权利要求1所述的盐酸伊达比星的制备方法，其特征在于，硅烷还原剂的用量为每1mol化合物15使用1～10mol还原剂。
10.根据权利要求9所述的盐酸伊达比星的制备方法，其特征在于，硅烷还原剂的用量为每1mol化合物15使用1～2mol还原剂。
11.根据权利要求1所述的盐酸伊达比星的制备方法，其特征在于，步骤(b)的反应温度为60～140℃。
12.根据权利要求1所述的盐酸伊达比星的制备方法，其特征在于，步骤(b)的反应温度为80～110℃。
13.根据权利要求1所述的盐酸伊达比星的制备方法，其特征在于，R为三氟乙酰基，金属镍催化剂为Ni(COD)2，有机磷配体为三环己基膦，硅烷还原剂为1,1,3,3-四甲基二硅氧烷。
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