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CN107690334A - 使用针对haah的抗体对癌症的放射成像和放射治疗 - Google Patents

使用针对haah的抗体对癌症的放射成像和放射治疗 Download PDF

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CN107690334A
CN107690334A CN201680032403.1A CN201680032403A CN107690334A CN 107690334 A CN107690334 A CN 107690334A CN 201680032403 A CN201680032403 A CN 201680032403A CN 107690334 A CN107690334 A CN 107690334A
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haah
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pan
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H·A·甘巴里
S·A·富勒
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Universal Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
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Abstract

本发明涉及用于提供对癌症的放射成像和放射治疗的组合物和方法。具体地，提供了制备和使用用于肿瘤成像和免疫疗法的放射性标记的抗HAAH抗体的方法。

Description

使用针对HAAH的抗体对癌症的放射成像和放射治疗
发明背景
已经付出了巨大的努力来开发用于对各种形式癌症的早期诊断和治疗的工具。然而，确定性诊断通常依赖于探查性外科手术，这样手术是在所述疾病已经进展越过在早期治疗有效的点之后不可避免地进行。此外，许多治疗方法是通用的且不能特异性靶向癌细胞。一种用于对各种形式癌症的早期诊断和治疗的有前景的方法是鉴定特异性的生化部分，被称为抗原，其存在于癌性细胞的表面上。将特异性识别和结合存在于癌细胞表面上的抗原的抗体潜在地为对特定的恶性肿瘤的诊断和治疗提供了有力的工具。先前已针对某些黑素瘤、淋巴瘤、结肠和生殖道的恶性肿瘤鉴定了肿瘤特异性细胞表面抗原。因此，细胞表面标记物和特异性识别这样的细胞表面标记物的抗体在对癌症的早期检测和治疗中是有价值的。
肿瘤特异性抗原也可用于肿瘤成像技术。成像技术已经成为对许多癌症的早期检测的重要元素。但是成像不是简单地用于检测。成像对于确定癌症的阶段(告知癌症的进展程度如何)以及精确位置以帮助指导手术和其他癌症治疗，或检查癌症是否已经复发也是重要的。
肿瘤特异性抗原也可用于放射免疫疗法的方法中。通过放射免疫疗法治疗癌症包括对患者注射连接特定癌细胞载体如单克隆抗体(即，放射免疫缀合物)的放射活性同位素，目的在于选择性地破坏被靶向的肿瘤细胞。在放射活性衰减期间，光子、电子或甚至更重的粒子沿其轨迹发射并且损坏或杀灭细胞
人天冬氨酰(天冬酰胺基)β-羟化酶(HAAH)，也称为天冬氨酸β-羟化酶(ASPH)通常定位在内质网，然而在细胞转化时，它被转移到细胞表面。在许多测试的癌症中已经检测到了酶HAAH的过度表达，这些癌症包括肺、肝、结肠、胰腺、前列腺、卵巢、胆管和乳房。HAAH对于癌症是高度特异性的，并且没有明显地存在于邻近的非受影响组织中或者来自正常个体的组织样本中。HAAH作用是对特定蛋白质的EGF样结构域内的天冬氨酰或天冬酰胺基残基进行羟基化。尽管HAAH的天然底物仍然是未知的，含有EGF样结构域的潜在靶蛋白包括涉及细胞信号传导(例如，notch)和/或细胞/细胞外基质相互作用(例如，腱蛋白)的那些。
发明概述
本发明包括用于肿瘤成像和免疫疗法的组合物和方法，包括靶向天冬氨酰-(天冬酰胺基)-β-羟化酶(HAAH)的放射性标记的抗体。
本发明还包括检测、诊断和/或评估哺乳动物中的癌症的组合物和方法，通过在足以形成抗原-抗体复合物的条件下，使来自哺乳动物的组织或体液与结合HAAH多肽的放射性标记的抗体接触。
本发明的抗体包括但不限于单克隆抗体、合成抗体、重组产生的抗体、胞内抗体、多特异性抗体(包括双特异性抗体)、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单链Fvs(scFv)(包括双特异性scFv)、单链抗体、Fab片段、F(ab’)2片段、二硫化物连接的Fv(sdFv)和上述任一种的表位结合片段。
用于本发明方法中的抗体可以来源于包括鸟类和哺乳动物(例如人、鼠、驴、绵羊、兔、山羊、豚鼠、骆驼、马或鸡)的任何动物来源。
在本发明的方法中使用的抗体可以是单特异性的、双特异性的、三特异性的或具有更高的多特异性。多特异性抗体可以免疫特异性地结合HAAH多肽的不同表位或可以免疫特异性地结合HAAH多肽以及异源表位，例如异源多肽或固体支持物材料。
本发明涉及包含螯合剂、放射性同位素和全人抗HAAH抗体的放射免疫缀合物。
本发明包括包含结合到全人抗HAAH抗体的α-发射放射性同位素的放射免疫缀合物。
本发明还包括包含结合到全人抗HAAH抗体的β-发射放射性同位素的放射免疫缀合物。
本发明还包括包含结合到全人抗HAAH抗体的γ-发射放射性同位素的放射免疫缀合物。
本发明进一步包括包含结合到全人抗HAAH抗体的213Bi、90Y或111In的放射免疫缀合物。
本发明的一个实施方案包括杀灭癌细胞的方法，包括以下步骤：将放射性同位素缀合到结合人天冬氨酰(天冬酰胺基)β-羟化酶(HAAH)的抗体，并且使癌细胞与所述放射性标记的结合HAAH的抗体接触。
本发明的一个实施方案包括杀灭哺乳动物中的癌细胞的方法，包括以下步骤：将放射性同位素缀合到结合人天冬氨酰(天冬酰胺基)β-羟化酶(HAAH)的抗体，并且使癌细胞与所述放射性标记的结合HAAH的抗体接触。
本发明的另一个实施方案包括治疗哺乳动物中的癌性组织的方法，包括以下步骤：将放射性同位素缀合到结合人天冬氨酰(天冬酰胺基)β-羟化酶(HAAH)的抗体，并且使所述哺乳动物的癌性组织与所述放射性标记的结合HAAH的抗体接触。
本发明的另一个实施方案涉及在哺乳动物中对肿瘤进行放射成像的方法，包括使所述哺乳动物的组织与放射性标记的结合HAAH的抗体接触，然后使用成像仪器和相关联的软件对所得到的组织-抗体-放射性标记进行可视化，例如单光子发射计算机断层摄影(SPECT)或正电子发射断层摄影(PET)。
附图说明
图1显示在4小时的荷载4T1肿瘤的小鼠的SPECT/CT(上图是处理的，下图是未处理的)。
图2显示在24小时的荷载4T1肿瘤的小鼠的SPECT/CT(上图是处理的，下图是未处理的)。
图3显示在48小时的荷载4T1肿瘤的小鼠的SPECT/CT(上图是处理的，下图是未处理的)。
图4显示来自荷载4T1肿瘤的小鼠的原发性肿瘤的重量。
图5显示荷载4T1肿瘤的小鼠的肺中转移瘤的数目和来自未处理的小鼠的墨汁(India ink)灌注的肺的照片(插图)。
发明详述
为了简单和说明的目的，通过参考本文的各种示例性实施方案来描述本发明的原理。虽然在此特别公开了本发明的优选实施方案，本领域的普通技术人员将很容易认识到相同的原理同等地适用于且可以在其他系统中实现，并且任何这样的变化都将在不背离本发明的范围的这样的修改中。在详细说明本发明公开的实施方案之前，应当理解本发明在其应用中不局限于所示的任何特定安排的细节，因为本发明能够实现其它实施方案。在此使用的术语是为了说明而不是限制的目的。此外，尽管参考在本文中以特定次序呈现的特定步骤描述了特定的方法，但在许多实例中，这些步骤可以按照本领域技术人员将理解的任何次序来执行，且所述方法不限于本文公开的步骤的特定安排。
癌症肿瘤标记物，人天冬氨酰(天冬酰胺基)β-羟化酶(HAAH)，也称为天冬氨酸β-羟化酶(ASPH)在癌细胞的细胞表面上，但不在正常细胞的表面上。因此，HAAH为肿瘤成像和免疫疗法提供了对于抗HAAH抗体的癌症特异性靶。针对HAAH的抗体在美国专利号7,413,737中有所描述，并可从Panacea Pharmaceuticals,Inc.买到。特别地，PanaceaPharmaceuticals,Inc.开发了PAN-622，一种全人抗HAAH抗体。当结合到靶细胞时，针对HAAH的抗体被内化。抗体可以通过直接化学缀合(例如，使用124碘或131碘)或可以与螯合剂缀合而被放射性标记，所述螯合剂将与许多不同的放射性同位素(例如，111铟或64铜)结合。然后放射性标记的抗体被注射到患者的血流中，将特异性地结合肿瘤细胞(如果存在)，并且得到的组织-抗体-放射性标记复合物可以利用成像仪器和相关联的软件而进行可视化，例如单光子发射计算机断层摄影(SPECT)或正电子发射断层摄影(PET)。
在治疗性用途中，放射性标记的抗体被注射到患者的血流中，将特异性地结合肿瘤细胞(如果存在)，并且通过辐射发射(使用例如，90钇，强β发射体)来杀灭细胞。
对用于标记抗体的特定放射性同位素的选择可以通过待治疗的肿瘤的大小和其在身体中的定位而确定。在组织中的发射范围和半衰期是当选择放射性同位素时考虑的重要特征。
与β发射体相比，α发射体具有短的发射范围，可以优选用于治疗在身体中传播的小肿瘤或黑素瘤。α发射体的例子包括211At、212Bi、213Bi、223Ra、224Ra、225AC、212Pb和227Th。
β发射体具有更长的发射范围、并且优选用于治疗大肿瘤或黑素瘤。β发射体的例子包括188Re、90Y、32、47Sc、67Cu、64Cu、77As、89Sr、105Rh、109Pd、111Ag、131I、177Lu、153Sm、159Gd、186Re、166Ho、166Dy、140La、194Ir、198Au和199Au。
γ发射体包括67Ga、111In、134Ce和129I。
也可以使用正电子发射体，包括52mMn、62Cu、68Ga、11C、82Rb、110In、118Sb、122I、18F、38K、51Mn、52Mn、52Fe、55Co、61Cu、64Cu、72As、75Br、76Br、83Sr、86Y、89Zr、120I和124I。
除了α发射体之外，用于放射免疫疗法的任何放射性同位素也可以以更低剂量用于放射免疫成像，例如β发射体、正电子发射体或β发射体和正电子发射体的混合物。
在此以引用的方式并入本文中的美国专利号5,641,471公开了一种制备用于治疗性用途的213Bi的方法，其中单克隆抗体用作靶向部分。可以将诸如CHX-DTPA(环己烷二亚乙基三胺五乙酸)的螯合剂连接到抗体上，并起到螯合放射性同位素的作用。然后，放射性同位素可以被递送到靶细胞，在那里放射性同位素可以杀灭靶细胞。
实施例1
作为具体实例，将全人单克隆抗HAAH抗体PAN-622缀合到螯合剂如(R)-1-氨基-3(4-异硫氰酸苯基)丙基]-反式-(S,S)-环己烷-1,2-二胺-五乙酸(CHX-A”-DTPA)或1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)的螯合剂。对于肿瘤成像的目的，将γ发射体如铟-111与PAN-622螯合剂缀合物混合，将混合物注射到患者体内并用SPECT对肿瘤细胞进行成像。作为备选方案，将PAN-622缀合到螯合剂如1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四乙酸(TETA)。对于肿瘤成像的目的，将正电子发射体如铜-64与PAN-622螯合剂缀合物混合，将混合物注射到患者体内并用PET对肿瘤细胞进行成像。
实施例2
对于放射免疫疗法，将全人单克隆抗HAAH抗体PAN-622缀合到螯合剂如(R)-1-氨基-3(4-异硫氰酸基苯基)丙基]-反-(S,S)-环己烷-1,2-二胺-五乙酸(CHX-A”-DTPA)或1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)。对于治疗目的，将强β发射体如钇-90与PAN-622螯合剂缀合物混合，并将混合物注射到患者体内以杀灭肿瘤细胞。
实施例3
使用高特异性活性213Bi-PAN-622抗体对K562和CCRF-CEM白血病细胞的杀灭
细胞在Falcon管中的50mL培养基中。CCRF-CEM的浓度是4x105细胞/mL(总共13mL)；K562的浓度是1.0x 106细胞/mL(总共45mL)。将细胞以2,000rpm旋转沉降10分钟，并取出分别在2.6和22.5mL的PBS中，细胞浓度达到2×106细胞/mL。将0.5mL各细胞悬液转移到1.5mL无金属的低蛋白结合Eppendorf管中，其含有0.5mL的PBS，使得最终细胞浓度为106细胞/mL。对于K562而言，实现了使用213Bi-DTPA-PAN-622的特异性杀灭和使用213Bi-2556同种型匹配mAb的非特异性杀灭，对于CCRF-CEM细胞而言，由于可用的细胞数量小，所以仅对特定的杀灭进行了研究。
将10μg(2.3μL)的DTPA-PAN-622mAb用200μL乙酸铵溶液中的1mCi 213BiI3(最终比活性为100mCi/mg)进行放射性标记。将反应混合物稀释至1000μL，使得213Bi-DTPA-PAN-622浓度成为0.01mg/mL＝66nM。将0.1μL(0.1μCi)，1μL(1μCi)和10μl(10μCi)的213Bi-DTPA-PAN-622加入到细胞悬液中，对于K562细胞一式两份，对于CCRF-CEM细胞一式一份。将相同浓度的针对HIV-1gp41的对照放射性标记的DTPA-2556mAb加入到K562悬液的对照样品中。在37℃，在100rpm的温和搅拌下，将细胞与放射性标记的mAb一起孵育1小时，离心沉降，将具有未结合的放射性标记的mAb的上清液弃去，并取出细胞在其各自的介质中，以每个样品9个孔涂布在96孔板中(对于每个时间点一式三份)并且放置在37℃的CO2培养箱中72小时。在24、48和72小时的恢复期，使用胰蛋白酶蓝测定法对死细胞是不可计数的。其杀灭结果呈现在下表1中。
表1
检测到用相同活性的213Bi-2556同种型匹配的对照mAb对K562细胞没有杀灭。
使用213Bi-DTPA-PAN-622在体外杀灭白血病细胞是时间依赖性的，在24小时对于两个细胞系对于最低活性没有观察到杀灭并且对于两个细胞系在处理后72小时观察到最大杀灭。对于所有剂量的213Bi-DTPA-PAN-622的总杀灭高于当213Bi-DTPA-PAN-622的比活性是10mCi/mg的先前实验。
实施例4
在小鼠模型中，用213Bi-pan622处理4T1肿瘤并用111In-pan622抗体进行SPECT/CT成像研究。
对8只6-8周龄的雌性BALB/c小鼠，将105 4T1细胞皮内注射到乳腺脂肪垫中。在细胞注射后第10天，在所有小鼠中，乳腺脂肪垫中的原发肿瘤变得明显摸得到。在该模型中，大约在细胞注射后第14天，肺转移瘤开始出现。在细胞注射后第5天和第8天，用150μCi的213Bi-PAN-622处理四只小鼠，每次通过IP注射，其余四只是未处理的。在细胞注射后第21天，对所有荷载肿瘤的小鼠IP给予200μCi的111In-PAN-622，并且在施用111In-PAN-622后第4、24和48小时使用microSPECT/CT进行成像。最后一次成像时间点后一周处死小鼠，将它们的原发肿瘤移除并称重，并且用墨汁对其肺进行灌注，并对转移瘤进行定量。
在所有时间点，未处理小鼠的腹膜内有显著的吸收，这在213Bi-PAN-622-处理的小鼠中实际上不存在的(图1-3)。这可以通过腹膜内肿瘤细胞的微转移来解释。在治疗的小鼠中，大部分活性被浓缩在肝脏中，其中抗体被代谢。在所有小鼠的头部中存在一些吸收，这对于头部和颈部中的HAAH表达而言应该被研究。在未处理小鼠的肺中存在对111In-PAN-622的一些扩散吸收，在213Bi-PAN-622处理的小鼠的肺中没有可见的吸收。病理调查表明原发肿瘤的重量在213Bi-PAN-622处理的小鼠中比未处理的小鼠显著更小(P＝0.4)(图4)。这两组的肺中转移瘤的数量实际上是相同的(图5)。然而，在213Bi-PAN-622处理组的那些转移瘤中的一些可能不剩下任何表达HAAH的细胞，并且因此在microSPECT/CT图像上没有吸收。此外，最后一次成像期和打开小鼠之间的一周可能导致额外的肺转移的出现。
虽然已经参考本发明的某些示例性实施方案描述了本发明，本领域技术人员可以在不脱离本发明范围的前提下对所描述的实施方案进行各种修改。这里使用的术语和描述仅作为说明而不意味着限制。特别地，尽管已经通过实施例描述了本发明，各种组合物和方法将实践本文所述的发明概念。尽管已经在各种术语和某些实施方案中描述和公开了本发明，但本发明的范围并不旨在，也不应被认为是受此限制，并且本文教导内容所提示的其它修改或实施方案是特别保留的，特别是它们落在所附权利要求的广度和范围内。本领域技术人员将认识到，在所附权利要求及其等同物中限定的本发明的范围内，这些和其它变化是可能的。

Claims (16)

1.一种杀灭癌细胞的方法，包括以下步骤：
将放射性同位素缀合到结合人天冬氨酰(天冬酰胺基)β-羟化酶(HAAH)的抗体以形成放射性标记的抗体，并且
使癌细胞与放射性标记的结合HAAH的抗体接触，从而杀灭癌细胞。
2.权利要求1的方法，其中所述放射性同位素选自213Bi、90Y和111In。
3.权利要求1的方法，其中所述癌细胞是白血病细胞。
4.权利要求3的方法，其中所述放射性同位素是213Bi。
5.权利要求4的方法，其中所述结合HAAH的抗体是PAN-622。
6.一种治疗哺乳动物中癌性组织的方法，包括以下步骤：
将放射性同位素缀合到结合人天冬氨酰(天冬酰胺基)β-羟化酶(HAAH)的抗体以形成放射性标记的抗体，并且
使所述哺乳动物的癌性组织与放射性标记的结合HAAH的抗体接触。
7.权利要求6的方法，其中所述放射性同位素是213Bi。
8.权利要求6的方法，其中所述放射性同位素是111In。
9.权利要求6的方法，其中所述放射性同位素是90Y。
10.权利要求8的方法，其中所述结合HAAH的抗体是PAN-622。
11.权利要求9的方法，其中所述结合HAAH的抗体是PAN-622。
12.包含螯合剂、放射性同位素和全人抗HAAH抗体的放射免疫缀合物。
13.权利要求12的放射免疫缀合物，其中所述放射性同位素是213Bi。
14.权利要求12的放射免疫缀合物，其中所述放射性同位素是111In。
15.权利要求12的方法，其中所述放射性同位素是90Y。
16.权利要求12的放射免疫缀合物，其中所述全人抗HAAH抗体是PAN-622。
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