CN107686447A - 一种替格瑞洛中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种替格瑞洛中间体的制备方法，以邻二氟苯和氯乙酰氯为起始原料，经过付克酰基化反应、生物酶发酵技术不对称还原反应、环合反应、环丙烷化反应，高收率、高对映选择性、高纯度得到替格瑞洛的关键中间体(1R，2R)‑2‑(3，4‑二氟苯基)环丙烷甲酸乙酯。该方法能够实现工业化生产，该方法能耗低、污染少，绿色清洁，收率高、纯度高，节约成本，产品质量稳定，适合大规模工业化稳定生产。
Description
技术领域
本发明属于化学药物中间体合成技术领域，具体涉及一种替格瑞洛中间体的制备方法。
背景技术
替格瑞洛(Ticagrelor)，又名替卡格雷，化学名为(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙硫基三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)-1，2-环戊二醇。替格瑞洛是由美国阿斯利康AstraZeneca公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体purinoceptor 2，P2亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。而因替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。
全球第二大畅销药氯吡格雷为不可逆的噻吩并吡啶ADP P2Y12受体拮抗剂，非竞争选择性地与血小板膜表面ADP受体结合，使与ADP受体相耦联的血小板糖蛋白GP II b/IIIa受体的纤维蛋白原结合位点不能暴露，使纤维蛋白原无法与该受体结合，从而抑制血小板相互聚集。而替格瑞洛更有效且更能完全作用于血小板受体，在降低急性冠状动脉综合征患者的中风和心脏病风险方面优于氯吡格雷。
鉴于该化合物的优良药用价值，能用可容易地转移至工业规模并且能以良好的收率和极佳的纯度提供替格瑞洛的有效工业合成方法来制备这种化合物是很重要的。(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸乙酯是合成替格瑞洛的关键中间体。随着替格瑞洛合成技术的迅猛发展，(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸乙酯在全球的需求量猛增。
(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸乙酯合成方法一般分为以下几类：
1、专利CN101495442A报道了以1，2-二氟苯为原料，与氯乙酰氯发生傅克反应生成α-氯代苯乙酮衍生物，然后依次经过S-二苯基脯胺醇和硼烷络合物的不对称还原、环合环丙烷化、得到(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸乙酯。该路线主要成本集中在不对称还原这一步，不仅硼烷毒性大，而且成本高，限制了其工业化。
2、专利CN102796007A报道了以3，4-二氟苯甲醛为起始原料，经磷叶立德反应生成3，4-二氟烯丙酸酯，然后再经过Simmons-Smith环丙烷化即得到(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸乙酯。该路线虽然路线短，但3，4-二氟苯甲醛成本昂贵，叶立德及Simmons-Smith环丙烷化反应都对溶剂、设备和操作有极高要求，风险较大，收率偏低，不利于工业化。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述现有技术存在的问题，提供了一种替格瑞洛中间体的制备方法，该方法能够实现工业化生产，该方法以邻二氟苯作为起始原料，通过酶发酵技术高选择性的不对称还原羰基，降低成本，大幅提高了收率。
为实现上述目的，本发明采用技术方案可分为四步：
第一步，按照邻二氟苯、氯乙酰氯、三氯化铝摩尔比1∶1～1.2∶1～1.2量取邻二氟苯、氯乙酰氯、三氯化铝，将邻二氟苯、三氯化铝加入反应瓶中，搅拌，15～25℃缓慢滴加氯乙酰氯，控制温度不超过40℃，30～40℃保温反应1～5小时，降温至10℃以下，将反应液滴至10％盐酸中，控制温度在10～30℃，用邻二氟苯2倍质量的二氯甲烷萃取，蒸除二氯甲烷，得到2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮；
第二步，按照所述2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮、葡萄糖、酮还原酶质量比1∶1～2∶0.1～0.5量取所述2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮、葡萄糖、酮还原酶，将2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮、葡萄糖、水搅拌混合，用20％碳酸钠或20％硫酸调节pH至6.5～7.5，温度20～30℃，然后加入酮还原酶，保持pH6.5～7.5，温度20～30℃，反应2～8小时，加入2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮2倍质量的甲苯萃取，分液，即得到(S)-2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙烷-1-醇甲苯溶液；
第三步，按照所述2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮、氢氧化钠摩尔比1∶1～1.5量取所述氢氧化钠，将(S)-2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙烷-1-醇甲苯溶液加至反应瓶中，滴加20％氢氧化钠，加热至40～60℃，反应1～5小时，静置、分液、干燥、抽滤，即得(S)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷甲苯溶液；
第四步，按照所述2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮、叔丁醇钠、膦酰基乙酸三乙酯摩尔比1∶1～2∶1～1.5量取所述叔丁醇钠、膦酰基乙酸三乙酯，将叔丁醇钠、膦酰基乙酸三乙酯、少量甲苯加入至反应瓶中，升温至50～100℃，滴加(S)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷甲苯溶液，控制温度50～100℃反应2～8小时，降温，加水搅拌，分液、干燥，浓缩至尽，即得(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸乙酯；
本发明中所述酮还原酶为近平滑假丝酵母酶、面包酵母酶、南极假丝酵母脂肪酶B。
本发明的合成路线为：
由于采用了上述技术方案，本发明具有如下有益效果：
一方面，本发明通过四步反应即可得到目标产物，该反应体系原料廉价易得，步骤少可有效降低能耗，总收率高，ee值可到99％以上，产品纯度可达到99％以上。另一方面，本发明工艺方法第二步采用生物酶发酵技术，不对称还原选择性高，能耗少，环境友好；而且二步至四步不用提取中间产物，实现连续化生产，与间歇式生产工艺相比，减少了中间物料中转损耗，操作更加简便，需要工作人员少，产品质量稳定且收率高，特别适合大规模工业化稳定生产。
具体实施方式
参考下面的实施例，可以更详细地解释本发明，但是应当指出的是本发明并不局限于下述实施例。
实施例1
将(114.1g，1.0mol)邻二氟苯，(146.7g，1.1mol)三氯化铝置于1L三口瓶中，搅拌，降温至15℃，滴加(113.0g，1.0mol)氯乙酰氯控制温度不超过40℃，40℃保温反应2小时，降温至5℃，将反应液滴至10％盐酸中，控制温度20℃，用228g二氯甲烷萃取，蒸除二氯甲烷，得到178.5g 2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮，收率93.7％。
将(178.5g，0.94mol)2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮，250g葡萄糖，900g水加入至2L三口瓶中，搅拌混合，用20％碳酸钠调节pH至6.5，温度20℃，加入35.7g近平滑假丝酵母酶，保持pH 6.5，温度20℃，反应3小时，加入357.0g甲苯萃取，分液，即得到(S)-2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙烷-1-醇甲苯溶液；
将(S)-2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙烷-1-醇甲苯溶液加入至反应瓶中，滴加230g20％氢氧化钠，加热至60℃，反应2小时，静置、分液、无水硫酸钠干燥、抽滤，即得(S)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷甲苯溶液；
将(135.4g，1.41mol)叔丁醇钠，(316.1，1.41mol)膦酰基乙酸三乙酯和100g甲苯加入至2L三口瓶中，升温至80℃，滴加(S)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷甲苯溶液，控制温度80℃反应8小时，降温，加500g水洗，分液、无水硫酸钠干燥，浓缩至尽，即得190.1g(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸乙酯，收率84.5％，ee值99.0％，纯度99.1％。
实施例2
将(114.1g，1.0mol)邻二氟苯，(133.4g，1.0mol)三氯化铝置于1L三口瓶中，搅拌，降温至25℃，滴加(124.3g，1.1mol)氯乙酰氯控制温度不超过40℃，35℃保温反应4小时，降温至8℃，将反应液滴至10％盐酸中，控制温度20℃，用228g二氯甲烷萃取，蒸除二氯甲烷，得到175.6g 2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮，收率92.2％。
将(175.6g，0.92mol)2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮，300g葡萄糖，900g水加入至2L三口瓶中，搅拌混合，用20％碳酸钠调节pH至7.5，温度30℃，加入52.7g近平滑假丝酵母酶，保持pH 7.5，温度30℃，反应5小时，加入351.2g甲苯萃取，分液，即得到(S)-2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙烷-1-醇甲苯溶液；
将(S)-2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙烷-1-醇甲苯溶液加入至反应瓶中，滴加276g20％氢氧化钠，加热至40℃，反应4小时，静置、分液、无水硫酸钠干燥、抽滤，即得(S)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷甲苯溶液；
将(176.7g，1.84mol)叔丁醇钠，(412.5，1.84mol)膦酰基乙酸三乙酯和150g甲苯加入至2L三口瓶中，升温至80℃，滴加(S)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷甲苯溶液，控制温度100℃反应6小时，降温，加500g水洗，分液、无水硫酸钠干燥，浓缩至尽，即得185.8g(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸乙酯，收率82.6％，ee值99.5％，纯度99.5％。
实施例3
将(114.1g，1.0mol)邻二氟苯，(146.7g，1.1mol)三氯化铝置于1L三口瓶中，搅拌，降温至15℃，滴加(124.3g，1.1mol)氯乙酰氯控制温度不超过40℃，35℃保温反应5小时，降温至5℃，将反应液滴至10％盐酸中，控制温度15℃，用228g二氯甲烷萃取，蒸除二氯甲烷，得到182.1g 2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮，收率95.6％。
将(182.1g，0.96mol)2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮，350g葡萄糖，900g水加入至2L三口瓶中，搅拌混合，用20％碳酸钠调节pH至7.0，温度30℃，加入35.7g近平滑假丝酵母酶，保持pH 7.0，温度30℃，反应6小时，加入364g甲苯萃取，分液，即得到(S)-2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙烷-1-醇甲苯溶液；
将(S)-2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙烷-1-醇甲苯溶液加入至反应瓶中，滴加280g20％氢氧化钠，加热至50℃，反应4小时，静置、分液、无水硫酸钠干燥、抽滤，即得(S)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷甲苯溶液；
将(115.2g，1.2mol)叔丁醇钠，(269.0，1.2mol)膦酰基乙酸三乙酯和150g甲苯加入至2L三口瓶中，升温至100℃，滴加(S)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷甲苯溶液，控制温度100℃反应4小时，降温，加500g水洗，分液、无水硫酸钠干燥，浓缩至尽，即得203.9g(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸乙酯，收率90.6％，ee值99.2％，纯度99.2％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (3)
1.一种替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于，以邻二氟苯为主要起始原料，首先经付克酰基化反应，再经过生物酶发酵技术不对称还原反应、环合反应、环丙烷化反应制成(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸乙酯，化学反应式如下：
包括如下步骤：
(a)、按照邻二氟苯、氯乙酰氯、三氯化铝摩尔比1∶1～1.2∶1～1.2量取邻二氟苯、氯乙酰氯、三氯化铝，将邻二氟苯、三氯化铝加入反应瓶中，搅拌，15～25℃缓慢滴加氯乙酰氯，控制温度不超过40℃，30～40℃保温反应1～5小时，降温至10℃以下，将反应液滴至10％盐酸中，控制温度在10～30℃，用邻二氟苯2倍质量的二氯甲烷萃取，蒸除二氯甲烷，得到2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮；
(b)、按照所述2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮、葡萄糖、酮还原酶质量比1∶1～2∶0.1～0.5量取所述2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮、葡萄糖、酮还原酶，将2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮、葡萄糖、水搅拌混合，用20％碳酸钠或20％硫酸调节pH至6.5～7.5，温度20～30℃，然后加入酮还原酶，保持pH 6.5～7.5，温度20～30℃，反应2～8小时，加入2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮2倍质量的甲苯萃取，分液，即得到(S)-2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙烷-1-醇甲苯溶液；
(c)、按照所述2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮、氢氧化钠摩尔比1∶1～1.5量取所述氢氧化钠，将(S)-2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙烷-1-醇甲苯溶液加至反应瓶中，滴加20％氢氧化钠，加热至40～60℃，反应1～5小时，静置、分液、干燥、抽滤，即得(S)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷甲苯溶液；
(d)、按照所述2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮、叔丁醇钠、膦酰基乙酸三乙酯摩尔比1∶1～2∶1～1.5量取所述叔丁醇钠、膦酰基乙酸三乙酯，将叔丁醇钠、膦酰基乙酸三乙酯、少量甲苯加入至反应瓶中，升温至50～100℃，滴加(S)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷甲苯溶液，控制温度50～100℃反应2～8小时，降温，加水搅拌，分液、干燥，浓缩至尽，即得(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸乙酯；
所述酮还原酶为近平滑假丝酵母酶、面包酵母酶、南极假丝酵母脂肪酶B。
2.如权利要求1所述的一种替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：步骤b所述pH为6.5～7.5，温度为20～30℃。
3.如权利要求1所述的一种替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：步骤b所述2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮、葡萄糖、酮还原酶质量比1∶1～2∶0.1～0.5。
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