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CN107670048B - 具有协同抗癌活性的中间体药物和聚乙二醇偶联协同抗癌药物、及其制备方法和应用 - Google Patents

具有协同抗癌活性的中间体药物和聚乙二醇偶联协同抗癌药物、及其制备方法和应用 Download PDF

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CN107670048B
CN107670048B CN201710761572.5A CN201710761572A CN107670048B CN 107670048 B CN107670048 B CN 107670048B CN 201710761572 A CN201710761572 A CN 201710761572A CN 107670048 B CN107670048 B CN 107670048B
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李大军
张倩
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彭良艳
黄蕾
何婷婷
张翠芳
吴晓丹
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Abstract

本发明提供了具有协同抗癌活性的中间体药物和聚乙二醇偶联协同抗癌药物、及其制备方法和应用，属于癌症治疗领域。该具有协同抗癌活性的中间体药物的结构通式为该聚乙二醇偶联协同抗癌药物的结构通式为这两类药物能够实现多种抗癌药物之间的联合用药，避免在单独服用多种抗癌药物时由于药物之间的相互影响以及药代动力学而导致的毒性反应，且有利于克服癌症的多药耐药性，具有协同增效的作用，可用于制备抗癌药物，具有重大的临床价值和广阔的市场前景。

Description

具有协同抗癌活性的中间体药物和聚乙二醇偶联协同抗癌药 物、及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及癌症治疗领域，具体而言，涉及一种具有协同抗癌活性的中间体药物和聚乙二醇偶联协同抗癌药物、及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是一种非常复杂和致命的疾病，是发达国家和发展中国家目前正在经历的一个巨大的健康危机。在2012年，全球有超过1400万例新的癌症病例发生，到2020年，世界范围内将有1500万多个新增癌症患者，这对任何国家的社会、经济和医疗都将带来严重的影响。
癌症治疗的临床结果普遍令人失望，在很大程度上归因于这种毁灭性疾病的异质性和复杂性。传统的手术和放疗仅用于局部疾病的治疗，而激素治疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗用于单独治疗或与别的治疗方法联用。多年来，包括化疗在内的单一和组合疗法已经发展成为有效治疗方法。当然，联合治疗的临床效果并不像预期的那样好，通常都有更高的毒性，还受限于药物成分无法以自由分子形式达到所需时空分布，也就是说，在适当的时机将药物成分运送到正确的位置。除非使用有效的药物载体，否则药物成分之间的物理化学和药代动力学性质的固有差异会阻止这种情况的发生。目前，肿瘤化疗耐药性或多药耐药性的出现已经成为肿瘤化疗研究者面临的主要挑战。为了解决这一固有的问题和让协同药物到达同一靶细胞以克服外排转运体介导的多药耐药性，越来越多的科研工作者投入这项研究中。
发明内容
本发明的第一方面目的在于提供一种如式I所示的具有协同抗癌活性的中间体药物或衍生物、或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途，该中间体药物将具有协同作用的至少两个抗癌药物偶联在一起，形成抗癌双药或抗癌多药，可用于制备抗癌症药物，如制备单一的纳米药物中的多靶点有效载荷。
本发明的第二方面目的在于提供一种如式II所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物或衍生物、或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途，这种聚乙二醇偶联协同抗癌药物，是负载在同一聚乙二醇载体之上的多靶点有效载荷，可以大幅度降低毒性，且有利于克服癌症的多药耐药性，具有协同增效的作用，可用于制备抗癌药物，具有重大的临床价值和广阔的市场前景。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种如式I所示的具有协同抗癌活性的中间体药物或衍生物、或其药学上可接受的盐；
其中，i＝2、3、4或5；Z选自带有氨基的二羧酸、多羧酸或其相应的酰基取代物；N选自氨基酸、二肽或多肽；AC选自带有氨基、羟基、羧基或者酰基的抗癌药物。
一种如式II所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物或衍生物、或其药学上可接受的盐；
其中，PEG选自单臂或多臂的聚乙二醇或聚乙二醇的衍生物；X选自Y选自带有氨基的羧酸或其相应的酰基取代物；如权利要求1～3任一项如式I所示的具有协同抗癌活性的中间体药物，或衍生物、或其药学上可接受的盐；
m＝0、1或2；n＝1～5；j＝PEG的臂数。
一种式I所示的具有协同抗癌活性的中间体药物或衍生物、或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括：
将具有协同作用的至少两个抗癌药物分别与氨基酸或肽及其衍生物发生酰胺化反应，得到具有式I中N-AC结构单元的第一中间体；
将任意一个第一中间体与带有氨基的二羧酸、多羧酸或其相应的酰基取代物发生酰胺化反应，得到具有式I中Z-N-AC结构单元的第二中间体；以及
将第二中间体与剩余的第一中间体发生酰胺化反应，得到式I所示的中间体药物
一种如式II所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物或衍生物、或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括：
将式I所示的中间体药物与带有氨基的羧酸或其相应的酰基取代物发生酰胺化反应，得到具有式II中结构单元的第四中间体；以及
将第四中间体与聚乙二醇或其衍生物通过酰胺键偶联，得到式II所示的产品。
如式I所示的具有协同抗癌活性的中间体药物或衍生物、或其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用。
如式II所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物或衍生物、或其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果例如包括：
本发明以带有氨基的二羧酸或多羧酸以及氨基酸或多肽为连接件，将具有协同增效作用的抗癌药物联用，得到抗癌双药或抗癌多药，形成多种抗癌药物之间的联合用药，避免在单独服用多种抗癌药物时由于药物之间的相互影响以及药代动力学而导致的毒性反应。这种中间体药物可用于制备抗癌药物，例如制备单一的纳米药物中的多靶点有效载荷。
在上述基础上，本发明以聚乙二醇为载体，由于聚乙二醇高分子链的末端只有一个接枝位置，难以同时接枝多个抗癌药。而双药或多药联用又是解决肿瘤多药耐药性所必须的。发明人经过多年的研究，通过多步有机合成手段，解决了“如何在聚乙二醇高分子链的末端接枝多个抗癌药物”的这一难题，可以较容易地合成聚乙二醇偶联抗癌双药甚至聚乙二醇偶联抗癌多药，实现多靶点、多疗法同时给药，可以大幅度降低毒性，且有利于克服癌症的多药耐药性，具有协同增效的作用，可用于制备抗癌药物，具有重大的临床价值和广阔的市场前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为第五实施例中提供的化合物I-c的合成路线图；
图2为第六实施例中提供的化合物II-c的合成路线图；
图3为第七实施例中提供的化合物I-d的合成路线图；
图4为第八实施例中提供的化合物II-d的合成路线图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本实施方式提供一种如式I所示的具有协同抗癌活性的中间体药物或衍生物、或其药学上可接受的盐；
其中，i＝2、3、4或5；Z选自带有氨基的二羧酸、多羧酸或其相应的酰基取代物；N选自氨基酸、二肽或多肽；AC选自带有氨基、羟基、羧基或者酰基的抗癌药物。
由式I可知，这种中间体药物，以氨基酸或多肽为连接链，以带有氨基的二羧酸或多羧酸为连接桥，将具有协同增效作用的至少两个抗癌药物偶联在一起，形成抗癌双药或抗癌多药，与同时使用单一抗癌药相比，毒性降低，药效增强。
N选自氨基酸(例如甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸等)、二肽(例如GG，即甘氨酸-甘氨酸；GS，即甘氨酸-丝氨酸；RE，即精氨酸和谷氨酸)、或者多肽，比如三肽或四肽。其中，三肽(例如GLG，即甘氨酸-亮氨酸-甘氨酸；GFA，即甘氨酸-苯丙氨酸-丙氨酸；GLA，即甘氨酸-亮氨酸-丙氨酸)，四肽(例如GFLG，即甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨酸)。采用氨基酸或多肽为连接链，利用其分子结构中的氨基和羧基作为连接基团分别与抗癌药物和带有氨基的二羧酸或多羧酸进行酰胺化反应，反应活性强，且生物相溶性好。
Z选自带有氨基的二羧酸、多羧酸或其相应的酰基取代物。当Z为带有氨基的三羧酸时，可在其上通过酰基偶联3个具有协同增效作用的抗癌药物，形成抗癌三药。同理，当Z为带有氨基的四羧酸时，可形成抗癌四药。
进一步地，当Z为带有氨基的二羧酸时，Z选自谷氨酸及其衍生物、天冬氨酸及其衍生物、或带有氨基的戊二酸及其衍生物中的任意一种。谷氨酸和天冬氨酸均为带有两个羧基的天然氨基酸，反应活性强，能够通过高活性的酰基偶联两个酰胺化的抗癌药物。
AC选自带有氨基、羟基、羧基或者酰基的抗癌药物，抗癌药物通过氨基、羟基、羧基或者酰基与氨基酸或者多肽形成酰胺键，得到氨基酸或多肽修饰的抗癌药物，便于使用Z进行偶联。
进一步地，抗癌药物包括免疫治疗癌症药物、化疗药物或靶向药物，更为优选的，至少一种AC选自免疫治疗癌症药物，至少一种AC选自化疗药物或靶向药物，且免疫治疗癌症药物与化疗药物或靶向药物具有协同作用。由此，即可得到免疫治疗癌症药物-化疗药物联用的抗癌双药，或者免疫治疗癌症药物-靶向药物联用的抗癌双药，或者免疫治疗癌症药物-化疗药物-靶向药物联用的抗癌三药，以此实现抗癌药物的多疗法联合用药。
其中，免疫治疗癌症的药物：来那度胺(Lenalidomide)、咪喹莫特(Imiquimod)、雷西莫特(Resiquimod)、NLG919，Epacadostat；
化疗药物：紫杉醇、多柔比星、5-氟脲嘧啶(5-FU)、SB-743921、贝洛替康、埃托泊苷；
靶向药物：达拉非尼、曲美替尼、帕布惜利布(Palbociclib)、ABT-888、Niraparib、去末端双甲基的PKI-587、变构的PKI-587、AZD-5363、MK-2206、拉帕替尼(Lapatinibditosylate)、多韦替尼、Quisinostat、BIIB021。
抗癌药物还包括：Linifanib、MK-2206、TAK-580、SMK-17、JNJ-7706621、SNS-032、Ribociclib、Niraparib、HSP-990、XL-019、NVP-BSK805、Golotimod、Indoximod、PD-1/PD-L1inhibitor 2、PD-1/PD-L1inhibitor 1、SB-743921、Voreloxin、伊马替尼、Ponatinib、Dasatinib、Bosutinib、吉非替尼、Vandetanib、Sunitinib、Nintedanib、Crizotinib、和Ceritinib。
SB-743921的结构式为：
MK-2206的结构式为：
BIIB021的结构式为：
ABT-888的结构式为：
Linifanib(ABT-869)的结构式为：
Lapatinib ditosylate的结构式为：MK-2206 2HCl的结构式为：
TAK-580(MLN2480)的结构式为：SMK-17的结构式为：
JNJ-7706621的结构式为：
SNS-032(BMS-387032)的结构式为：HSP-990的结构式为：
XL-019的结构式为：
NVP-BSK805的结构式为：
PD-1/PD-L1inhibitor 2的结构式为：
PD-1/PD-L1inhibitor 1的结构式为：
NLG919的结构式为：
伊马替尼，包括去末端甲基的伊马替尼，其结构式为：
Ponatinib，包括去末端甲基的Ponatinib，其结构式为：
Bosutinib，包括去末端三级胺上甲基的Bosutinib，其结构式为：
吉非替尼，包括将末端吗啉环变构为一级胺的吉非替尼，其结构式为：
Vandetanib，包括去末端甲基的Vandetanib，其结构式为：
Sunitinib，包括将末端三级胺变构为一级胺的Sunitinib，其结构式为：
Nintedanib，包括去末端三级胺甲基的Nintedanib，其结构式为：
更进一步地，式I中i＝2，AC选自Veliparib和变构的PKI-587、帕布惜利布(PCB)和变构的PKI-587、拉帕替尼和去末端双甲基的PKI-587、拉帕替尼和AZD5363、咪喹莫特和紫杉醇、或来那度胺或和去末端双甲基的PKI-587。这几组抗癌药物均表现出一定的协同增效性，可用于制备抗癌双药。
其中，变构的PKI-587的结构为去 末端双甲基的PKI-587的结构为AZD5363的结构式为
优选地，该中间体药物可以是如下任一化合物：
其中，ABT为ABT-888，PKI为变构的PKI-587；
其中，PCB为帕布惜利布，PKI为变构的PKI-587；
其中，LPT为拉帕替尼，AZD为AZD5363；
其中，LPT为拉帕替尼，PKI为变构的PKI-587；
其中，LPT为拉帕替尼，PKIa为去末端双甲基的PKI-587。
上述如式I所示的中间体药物的制备方法，其包括：
步骤S1:将具有协同作用的至少两个所述抗癌药物分别与氨基酸或肽及其衍生物发生酰胺化反应，得到具有所述式I中N-AC结构单元的第一中间体；
优选地，所述第一中间体的合成方法包括：将带有氨基保护基团的氨基酸或多肽及其衍生物在多肽缩合试剂的存在下，与抗癌药物进行酰胺化连接后，氨基去保护。
其中，多肽缩合试剂包括HBTU、HOBT、HBTU。反应中还加入了生物碱DIEA(N,N-二异丙基乙胺)，反应温度为-10～10℃，优选为-4～4℃。
为了增强反应的特异性，氨基酸或多肽及其衍生物上的氨基在反应前使用氨基保护基团进行保护，氨基保护基团为烷样羰基类氨基保护基例如包括叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、苄氧羰基(Cbz)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)等。
步骤S2:将任意一个所述第一中间体与带有氨基的二羧酸、多羧酸或其相应的酰基取代物发生酰胺化反应，得到具有所述式I中Z-N-AC结构单元的第二中间体。
优选的，所述第二中间体的合成方法包括：将第一中间体与同时带有氨基保护基团和羧基保护基团的所述带有氨基的二羧酸、多羧酸或其相应的酰基取代物在PyAOP的存在下与第一中间体进行酰胺化连接后，羧基去保护。
更进一步的选择使用氨基被保护的谷氨酸叔丁酯、天冬氨酸叔丁酯，或者使用Fmoc保护的谷氨酸叔丁酯、Fmoc保护的天冬氨酸叔丁酯。同时保护氨基和羧基，有利于提高反应速率，减少副产物，降低偶联难度。
步骤S3:将所述第二中间体与剩余的所述第一中间体发生酰胺化反应，得到式I所示的中间体药物
优选的，式I所示的所述中间体药物的合成方法还包括：将所述第二中间体与至少一个所述第一中间体在PyAOP以及2，4，6-三甲基吡啶的存在下于-10℃～10℃发生酰胺化反应，氨基去保护。
该制备方法中选择氨基酸或多肽为连接链，制得酰胺化的抗癌药物，即第一中间体，降低至少两个抗癌药物同时与带有氨基的多羧酸偶联时的空间位阻，降低反应难度。且在该中间体药物中涉及的反应类型均为酰胺化反应，酰胺化反应的选择性高、反应速率块、异构体副产物少，因此使用该合成方法所得产品的收率高、反应速度快。由该方法制备的该具有协同抗癌活性的中间体药物或衍生物、或其药学上可接受的盐，可用于制备抗癌药物，如制备单一的纳米药物中的多靶点有效载荷。
本实施方式还提供一种如式II所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物或衍生物、或其药学上可接受的盐；
其中，PEG选自单臂或多臂的聚乙二醇或聚乙二醇的衍生物；X选自Y选自带有氨基的羧酸或其相应的酰基取代物；如式I所示的具有协同抗癌活性的中间体药物，或衍生物、或其药学上可接受的盐；
m＝0、1或2；n＝1～5；j＝PEG的臂数。
本实施方式提供的式II化合物，以聚乙二醇为载体，通过延长链(Y)与上述制备得到的中间体药物偶联，制得聚乙二醇偶联协同抗癌药物或衍生物，其不仅保留了抗癌药物各自的性能，还具有协同增效的作用，与单一的抗癌药物或者与相比，与聚乙二醇偶联后抗癌药物联用后毒性大幅度降低、水溶性和生物稳定性提高，且具有显著的被动靶向性，以及极低的多药耐药性。
PEG选自单臂或多臂的聚乙二醇或聚乙二醇的衍生物，优选地，PEG为单臂、双臂、四臂或八臂的聚乙二醇或聚乙二醇的衍生物；更为优选的，其分子量为12000、20000、或40000道尔顿。
进一步的，Y选自其中，a＝0～8；b＝0～8；a、b不同时为0。Y为延长链，有利于增加支链的数量，降低与聚乙二醇偶联的难度，提高聚乙二醇偶联协同抗癌药物或衍生物中抗癌药物的释放效率。
更为优选地，所述Y选自
较为具体的，该聚乙二醇偶联协同抗癌药物或衍生物、或其药学上可接受的盐，其为如下任一化合物：
其中，ABT为ABT-888，PKI为变构的PKI-587；
其中，PCB为帕布惜利布，PKI为变构的PKI-587；
其中，LPT为拉帕替尼，AZD为AZD5363；
其中，LPT为拉帕替尼，PKI为变构的PKI-587；
其中，LPT为拉帕替尼，PKIa为去末端双甲基的PKI-587。
一种如式II所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物或衍生物、或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括：
步骤S1：将式I所示的中间体药物与带有氨基的羧酸或其相应的酰基取代物发生酰胺化反应，得到具有式II中结构单元的第四中间体。
优选的，所述第四中间体的合成方法包括：将带有氨基保护基团的所述带有氨基的羧酸或其相应的酰基取代物在多肽缩合试剂的存在下，与所述第三中间体进行酰胺化连接后，氨基去保护。
步骤S2：将第四中间体与聚乙二醇或其衍生物通过酰胺键偶联，得到式II所示的产品。
从反应路线上分析，合成这种聚乙二醇偶联协同抗癌药物或衍生物还有一种方式，即先将一种抗癌药物偶联到聚乙二醇上之后，得到抗癌药物-聚乙二醇复合物；再将另一种或几种抗癌药物与所得到的抗癌药物-聚乙二醇复合物反应偶联得到以聚乙二醇为载体的抗癌双药或者抗癌多药。发明人经多年研究，发现在得到抗癌药物-聚乙二醇复合物后，由于空间位阻及反应的能垒高，很难在其结构上再引入第二个抗癌药物，采用这种方法合成时，产物收率低、副产物多，难以在工业上放大生产。而本实施方式提供的这种制备方法，即先合成抗癌双药或者抗癌多药，再将其通过延长链与聚乙二醇偶联，制法简单、反应温和、反应速率快、产率高，适合于工业化生产。
这种聚乙二醇偶联抗癌双药甚至聚乙二醇偶联抗癌多药，能够实现多靶点、多疗法同时给药，可以大幅度降低毒性，且有利于克服癌症的多药耐药性，具有协同增效的作用，可用于制备抗癌药物，具有重大的临床价值和广阔的市场前景。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述：
第一实施例
合成如式I-a所示的具有协同抗癌活性的中间体药物：
实施例1-1
制备：
将甘氨酸(11.1194g，148.12mmol)加入1L圆底烧瓶中，加入1,4-二氧六环(150ml)溶解，加入磁子，加入2N NaOH(88.88ml，177.78mmol)，搅拌条件下加入Boc酸酐(48.5g，222.22mmol)。反应结束，将反应液移至旋转蒸发仪下浓缩，将浓缩液转移到1L分液漏斗中，加入乙醚100ml洗涤，重复两次。分离水相及有机相，水相加入1mol/L盐酸调pH至pH＝4。乙酸乙酯萃取水相(150ml×5),合并有机相，有机相加入无水硫酸钠干燥，抽滤，甲苯除水，蒸干，得化合物A，产率为100％。
实施例1-2
制备：
在500ml圆底烧瓶中加入ABT-888(4.8448g，19.8301mmol)，化合物A(4.1691g，23.7962mmol)，HBTU(11.2806g，29.7452mmol)，HOBT(4.0192g，29.7452mmol)，用N,N-二甲基甲酰胺(80ml)溶解。将溶液在0℃低温恒温反应浴中冷却20分钟，然后缓慢滴加DIEA(15.53ml，89.2356mmol)。2小时后移至室温，搅拌过夜。将反应液倒入饱和NaHCO3溶液(200mL)中，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)。然后用饱和碳酸氢钠溶液(200mL×2)淋洗，有机相用无水MgSO4干燥，抽滤，加入硅胶粉做固体溶液。干法上样，柱层析二氯甲烷至7％甲醇/3％氨水/二氯甲烷梯度洗脱。收集产品，蒸干得化合物B-1 9.7g，产率100％。
实施例1-3
制备
向500ml圆底烧瓶中加入化合物B-1(7.8g，19.4271mmol),加入二氯甲烷80ml溶解，搅拌条件下加入TFA(29.77ml，388.5430mmol)，室温过夜搅拌反应，反应结束，将反应液浓缩，加入适量甲醇，使粗品溶解，并加入适量碳酸氢钠固体粉末中和多余的TFA，中和结束后，抽滤，滤液中加入适量硅胶粉做成固体溶液，干法上样，柱层析，1％甲醇/二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，至1％氨水/5％甲醇/二氯甲烷至4％氨水/8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。收集产品，蒸干得化合物C-1 4.8740g，产率87％。
实施例1-4
制备
将化合物C-1(4.7g,15.5887mmol)、Fmoc保护的谷氨酸叔丁酯(9.2862g,21.8242mmol)、PyAOP(11.3787g,21.8242mmol)置于250ml圆底烧瓶中，然后加入100mlDMF，将混合液置于-5℃条件下搅拌30min，在此条件下缓慢滴加2,4,6-三甲基吡啶(2.06ml,15.5887mmol)，滴加完毕后，低温下反应2h，然后将反应液转移至零度冰箱中搅拌反应1天。反应结束，将反应液转移至2L的圆底烧瓶中，然后加入约800ml乙醚进行沉降，沉降后加入硅胶粉做固体溶液。干法上样，柱层析，1％甲醇/二氯甲烷至7％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱，收集浓缩产品，得化合物D-1 9.6957g，产率为85.6％。
实施例1-5
制备
向300ml圆底烧瓶中加入化合物D-1(9.6957g，13.3366mmol),加入二氯甲烷50ml溶解，搅拌条件下加入TFA(20.5ml，266.7318mmol)，室温过夜搅拌反应，反应结束，将反应液浓缩，加入适量甲醇，使粗品溶解，并加入适量碳酸氢钠固体粉末中和多余的TFA，中和结束后，抽滤，滤液中加入适量硅胶粉做成固体溶液，干法上样，柱层析，3％甲醇/二氯甲烷至8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。蒸干，得化合物E-1 8.4g，产率93.9％。
ITMS+c ESI Full ms[120.00-1000.00][M+H+]：653.40，[M+Na+]：675.40，[M+K+]：691.32。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.70-12.00(m,1H),9.52-8.25(m,1H),8.25-7.75(m,4H),7.80-7.52(m,4H),7.49-7.10(m,4H),4.35-4.15(m,3H),4.15-3.90(m,3H),3.90-3.70(m,4H),2.75-2.60(m,1H),2.20-2.15(m,1H),2.15-1.95(m,2H),1.95-1.88(m,3H),1.86-1.81(m,1H),1.76-1.65(m,1H)。
实施例1-6
制备
在500ml圆底烧瓶中加入变构的PKI-587(10g，17.43071mmol)，化合物A(3.665g，20.9169mmol)，HBTU(9.9156g，26.1461mmol)，HOBT(3.533g，26.1461mmol)，用N,N-二甲基甲酰胺(80ml)溶解。将溶液在0℃低温恒温反应浴中冷却20分钟，然后缓慢滴加DIEA(13.65ml，78.4382mmol)。2小时后移至室温，搅拌过夜。将反应液倒入饱和NaHCO3溶液(200mL)中，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)。合并有机相，有机相中加入硅胶粉做固体溶液，干法上样，柱层析，1％甲醇/二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，至3％氨水/6％甲醇/二氯甲烷洗脱。蒸干得化合物F-1，产率100％。
实施例1-7
制备
向500ml圆底烧瓶中加入化合物F-1(12.7314g，17.4307mmol),加入二氯甲烷100ml溶解，搅拌条件下加入TFA(26.7ml，348.614mmol)，室温过夜搅拌反应，反应结束，将反应液浓缩，加入适量甲醇，使粗品溶解，并加入适量碳酸氢钠固体粉末中和多余的TFA，中和结束后，抽滤，滤液中加入适量硅胶粉做成固体溶液，干法上样，柱层析，二氯甲烷至3％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，至2％氨水/5％甲醇/二氯甲烷至6％氨水/7％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。收集产品，蒸干得化合物G-1 6.6g，产率60.1％
实施例1-8
制备
将化合物E-1(3.8784g,5.9458mmol)、化合物G-1(2.5g,3.9638mmol)、PyAOP(3.10g,5.9458mmol)置于200ml圆底烧瓶中，然后加入20ml DMF，将混合液置于-5℃条件下搅拌30min，在此条件下缓慢滴加2,4,6-三甲基吡啶(0.52ml,3.9638mmol)，滴加完毕后，低温下反应2h，然后将反应液转移至零度冰箱中搅拌反应1天。第二天，追加11-58(1.0g，1.5855mmol)，2,4,6-三甲基吡啶(0.208ml,1.5855mmol)，将反应液转移至零度冰箱中反应，反应结束，将反应液转移至2L的圆底烧瓶中，然后加入无水乙醚进行沉降，加入硅胶粉做固体溶液，干法上样，柱层析，1％甲醇/二氯甲烷至6％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱，至2％氨水/6％甲醇/二氯甲烷至4％氨水/7％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱收集浓缩产品，得化合物H-1 3.3g，产率78％。
实施例1-9
制备
向500ml圆底烧瓶中加入化合物H-1(3.25g，2.5700mmol),加入DMF(15ml)溶解，搅拌条件下加入吗啉(3.7ml，77.0995mmol)，室温条件下搅拌3小时，反应结束。将反应液转移至2L圆底烧瓶中，加入无水乙醚沉降，除去乙醚相，沉降物用适量的甲醇/二氯甲烷溶解，抽干。湿法上样，柱层析，5％甲醇/二氯甲烷，至4％氨水/9％甲醇/二氯甲烷洗脱。蒸干，得化合物I-a 2.7g，产率100％。
ITMS+c ESI Full ms[300.00-1600.00][M+H+]:1043.61,[M+Na+]:1065.64
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.70-12.30(m,1H),9.35-9.20(m,1H),9.10-8.95(m,2H),8.35-8.25(m,2H),8.15-8.05(m,1H),7.85-7.75(m,1H),7.70-7.65(m,1H),7.60-7.50(m,4H),7.40-7.35(m,2H),7.30-7.20(m,1H),4.15-4.05(m,6H),4.03-3.95(m,2H),3.96-3.90(m,2H),3.90-3.70(m,11H),3.54-3.43(m,7H),3.42-3.40(m,1H),3.15-3.10(m,1H),2.25-2.14(m,3H),2.14-2.06(m,2H),2.06-1.97(m,3H),1.96-1.92(m,1H),1.90-1.86(m,3H),1.85-1.80(m,1H),1.62-1.50(m,1H)。
第二实施例
合成如式II-a所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物或衍生物：
实施例2-1
制备
向1L圆底烧瓶中加入磁子，加入H2NCH2CH2OCH2CH2OH(9.542ml，95.1113mmol)，加入二氯甲烷150ml溶解，加入三乙胺(26.5133ml，190.2226mmol)，搅拌条件下加入Boc酸酐(24.9096g，114.1335mmol)。反应结束，将反应液转移至旋转蒸发仪下浓缩，加入甲醇溶解，搅拌条件下加入碳酸氢钠粉末(13g)中和三乙胺，抽滤，加入硅胶粉做固体溶液。干法上样，柱层析10％乙酸乙酯/石油醚至50％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，3％甲醇/乙酸乙酯至6％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱。收集产品，蒸干得到化合物16.3341g，产率83.77％。
将化合物(16.334g，75.581mmol)放入1L圆底烧瓶中，加入四氢呋喃200ml，将反应液置于-5℃条件下搅拌，通氮气保护下通过分液器逐滴滴加叔丁醇钾(75.58ml，75.581mmol)，40min后，加入溴乙酸乙酯(10.56ml，95.4972mmol)，将温度调至0℃，搅拌三小时后，将反应液转移至室温搅拌过夜。反应完毕，向反应液中加入100ml水，置于旋转蒸发仪下浓缩。将反应液转移至1L的分液漏斗中，加入100ml水，乙酸乙酯萃取(100ml×2)，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，加入硅胶粉做成固体溶液，干法上样，柱层析，用10％乙酸乙酯/石油醚至35％乙酸乙酯/石油醚进行梯度洗脱。收集产品，蒸干得化合物15.0g，产率68.13％
将化合物(15g，51.4862mmol)放入500ml圆底烧瓶中，加入1,4-二氧六环(100ml)，在搅拌条件下加入氢氧化锂(5.28g，113.2697mmol)，滴加水，直至溶液呈现澄清的黄色。反应完成后，将反应液置于旋转蒸发仪下旋转浓缩，将反应液转移至1L分液漏斗中，加入50ml水，加入正己烷:乙醚1:1(200ml×2)萃取。分液后，向水相中滴加盐酸(1mol/L)直至pH＝1.乙酸乙酯萃取水相(100ml×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，甲苯除水，于旋转蒸发仪上旋转蒸干，得化合物K。
实施例2-2
制备
在500ml圆底烧瓶中加入化合物I-a(2.5g，2.3965mmol)，化合物K(0.9458g，3.5974mmol)，HBTU(1.3633g，3.5974mmol)，HOBT(0.4857g，3.5974mmol)，用N,N-二甲基甲酰胺(30ml)溶解。将溶液在0℃低温恒温反应浴中冷却20分钟，然后缓慢滴加DIEA(1.9ml，10.7481mmol)。2小时后移至室温，搅拌过夜。反应结束，将反应液转移至2L圆底烧瓶中，加入无水乙醚沉降，除去乙醚相，沉降物用适量的甲醇/二氯甲烷溶解，抽干。湿法上样，柱层析，4％甲醇/二氯甲烷，至2％氨水/4％甲醇/二氯甲烷至3％氨水/8％甲醇/二氯甲烷洗脱。蒸干，化合物L-1 3.0g，产率97％。
实施例2-3
制备
向500ml圆底烧瓶中加入化合物K(2.95g，2.2890mmol),加入二氯甲烷20ml溶解，搅拌条件下加入TFA(3.5ml，45.7932mmol)，室温过夜搅拌反应，反应结束，将反应液浓缩，加入适量甲醇，使粗品溶解，并加入适量碳酸氢钠固体粉末中和多余的TFA，中和结束后，抽滤，湿法上样，柱层析，5％甲醇/二氯甲烷洗脱，至2％氨水/6％甲醇/二氯甲烷至3％氨水/8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。收集产品，蒸干得化合物M-1 2.6229g，产率96.5％
ITMS+c ESI Full ms[400.00-1800.00][M+H+]:1188.78,[M+Na+]:1210.69。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.60-12.40(m,1H),9.45-9.20(m,3H),8.30-8.25(m,2H),8.20-8.10(m,1H),8.00-7.92(m,1H),7.80-7.75(m,2H),7.75-7.70(m,1H),7.70-7.60(m,1H),7.60-7.50(m,5H),7.40-7.35(m,2H),4.40-4.35(m,1H),4.15-4.00(m,3H),4.00-3.85(m,6H),3.88-3.75(m,8H),3.75-3.70(m,2H),3.70-3.60(m,9H),3.60-3.55(m,7H),3.55-3.40(m,2H),3.20-3.10(m,4H),3.00-2.90(m,2H),2.20-2.05(m,4H),2.05-1.95(m,3H),1.90-1.85(m,4H),1.80-1.70(m,1H)。
实施例2-4
制备
向200ml圆底烧瓶中加入化合物M-1(2.3766g，2mmol)，加入二氯甲烷15ml溶解，并加入DMF(15ml)助溶。加入高分子聚乙二醇4ARM-SCM-40K(10g，0.25mmol)，加入磁子，搅拌器12转/min条件下搅拌。反应完成，将反应液转移至2L圆底烧瓶中，加入无水乙醚沉降，抽滤。抽滤物加入二氯甲烷溶解，湿法上样。柱层析，二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷，至4％氨水/8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。收集产品，蒸干得化合物II-a 10.2g。
MALDI-TOF-MS[25000-60000]42124-45870；最高峰：44322
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.60-12.40(m,4H),9.30-9.20(m,4H),9.10-9.05(m,4H),9.05-8.95(m,4H),8.30-8.25(m,10H),8.17-8.05(m,4H),7.95-7.90(m,2H),7.73-7.75(m,5H),7.75-7.65(m,5H),7.65-7.58(m,5H),7.58-7.52(m,17H),7.40-7.35(m,9H),7.23-7.18(m,4H),7.15-7.06(m,3H),4.40-4.30(m,5H),4.10-4.00(m,5H),4.00-3.90(m,5H),3.90-3.85(m,24H),3.80-3.70(m,20H),3.60-3.45(m,9130H),3.45-3.40(m,44H),3.40-3.35(m,64H),3.20-3.15(m,4H),3.06-2.85(m,9H),2.40-2.30(m,15H),2.05-1.95(m,12H),1.80-1.70(m,9H)。
第三实施例
合成如式I-b所示的具有协同抗癌活性的中间体药物：
实施例3-1
制备
在500ml圆底烧瓶中加入帕布惜利布(6.0g，13.4078mmol)，化合物A(2.8189g，16.0894mmol)，HBTU(7.6272g，20.1117mmol)，HOBT(2.7191g，20.1117mmol)，用N,N-二甲基甲酰胺(75ml)溶解。将溶液在0℃低温恒温反应浴中冷却20分钟，然后缓慢滴加DIEA(10.5ml，60.3351mmol)。2小时后移至室温，搅拌过夜。将反应液倒入饱和NaHCO3溶液(200mL)中，用乙酸乙酯萃取(200mL×2)合并有机相，有机相用无水MgSO4干燥，抽滤。蒸干得化合物产品8.4g，产率100％。
向300ml圆底烧瓶中加入化合物B-2(8.1077g，13.4078mmol),加入二氯甲烷80ml溶解，搅拌条件下加入TFA(20.5ml，268.156mmol)，室温过夜搅拌反应，反应结束，将反应液浓缩，加入适量甲醇，使粗品溶解，并加入适量碳酸氢钠固体粉末中和多余的TFA，中和结束后，抽滤，滤液中加入适量硅胶粉做成固体溶液，干法上样，柱层析，1％甲醇/二氯甲烷至2％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，至1％氨水/4％甲醇/二氯甲烷至5％氨水/7％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。收集产品，蒸干得化合物C-2 5.0428g，产率75％
实施例3-2
制备
将化合物C-2(5.0428g,9.9917mmol)、Fmoc保护的谷氨酸叔丁酯(5.9520g,13.9884mmol)、PyAOP(7.2933g,13.9884mmol)置于300ml圆底烧瓶中，然后加入100ml DMF，将混合液置于-5℃条件下搅拌30min，在此条件下缓慢滴加2,4,6-三甲基吡啶(1.32ml,9.9917mmol)，滴加完毕后，低温下反应2h，然后将反应液转移至零度冰箱中搅拌反应1天。反应结束，将反应液转移至2L的圆底烧瓶中，然后加入约500ml乙醚进行沉降，沉降后加入硅胶粉做固体溶液。干法上样，柱层析，1％甲醇/二氯甲烷至7％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱，收集浓缩产品，得化合物7.9g产率86.7％。
向500ml圆底烧瓶中加入化合物D-2(7.9g，8.6637mmol),加入二氯甲烷80ml溶解，搅拌条件下加入TFA(13.3ml，170.3274mmol)，室温过夜搅拌反应，反应结束，将反应液转移至旋转蒸发仪下浓缩，加入少量二氯甲烷溶解，加入正己烷沉降，反复沉降三次，可除去大部分杂质。产品加入适量甲醇，使粗品溶解，并加入适量碳酸氢钠固体粉末中和多余的TFA，中和结束后，抽滤。蒸干化合物E-2 7g，产率94.4％
ITMS+c ESI Full ms[200.00-1600.00][M+H+]:856.61,[M+Na+]:878.53,[M+K+]:894.52
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.30-11.85(m,1H),10.30-10.20(m,1H),9.00-8.95(m,1H),8.10-8.05(m,1H),8.05-7.95(m,1H),7.85-7.80(m,1H),7.75-7.70(m,2H),7.65-7.60(m,1H),7.60-7.50(m,1H),7.50-7.40(m,2H),7.40-7.30(m,2H),5.90-5.75(m,1H),4.15-4.05(m,2H),4.05-3.95(m,1H),3.25-3.15(m,3H),2.65-2.60(m,2H),2.45-2.40(m,4H),2.35-2.30(m,5H),2.28-2.15(m,2H),2.00-1.83(m,3H),1.82-1.70(m,4H),1.65-1.52(m,2H),1.30-1.20(m,1H)。
实施例3-3
制备
将化合物E-2(6.1075g,7.1349mmol)、化合物G-1(2.5g,3.9639mmol)、PyAOP(3.10g,5.9459mmol)置于200ml圆底烧瓶中，然后加入40ml DMF，将混合液置于-5℃条件下搅拌30min，在此条件下缓慢滴加2,4,6-三甲基吡啶(0.52ml,3.9639mmol)，滴加完毕后，低温下反应2h，然后将反应液转移至零度冰箱中搅拌反应1天。第二天，追加11-58(0.5g，0.7928mmol)，2,4,6-三甲基吡啶(0.10ml,0.7928mmol)，将反应液转移至零度冰箱中反应，反应结束，将反应液转移至2L的圆底烧瓶中，然后加入无水乙醚进行沉降，沉降抽干，湿法上样，柱层析，3％甲醇/二氯甲烷至6％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱，至2％氨水/5％甲醇/二氯甲烷至3％氨水/6％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱收集浓缩产品，得化合物1.5g，产率100％。
向500ml圆底烧瓶中加入H-2(6.4g，4.3606mmol),加入DMF15ml溶解，搅拌条件下加入吗啉(11.5ml，0.1308mmol)，室温条件下搅拌3小时，反应结束。将反应液转移至2L圆底烧瓶中，加入无水乙醚沉降，除去乙醚相，沉降物用适量的甲醇/二氯甲烷溶解，抽干。湿法上样，柱层析，4％甲醇/二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷洗脱，至2％氨水/5％甲醇/二氯甲烷至4％氨水/8％甲醇/二氯甲烷洗脱。蒸干，得化合物I-b 5.9g，产率100％。
ITMS+c ESI Full ms[200.00-1600.00][M+H+]:1246.82,[M+Na+]:1268.76
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.20-10.00(m,1H),9.10-9.00(m,1H),9.05-8.90(m,2H),8.35-8.25(m,2H),8.10-8.00(m,2H),7.90-7.80(m,1H),7.60-7.45(m,5H),7.45-7.35(m,2H),5.85-5.80(m,1H),4.17-4.12(m,1H),4.06-4.02(m,1H),4.00-3.97(m,1H),3.97-3.90(m,2H),3.90-3.70(m,8H),3.70-3.55(m,13H),3.55-3.40(m,8H),3.30-3.27(m,3H),3.25-3.20(m,3H),3.15-3.10(m,2H),2.30-2.20(m,4H),1.95-1.85(m,3H),1.84-1.72(m,3H),1.70-1.50(m,3H)。
第四实施例
合成如式II-b所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物或衍生物：
实施例4-1
制备
在500ml圆底烧瓶中加入化合物I-b(5.8g，4.6564mmol)，化合物K(1.8376g，6.9846mmol)，HBTU(2.4688g，6.9846mmol)，HOBT(1.3086g，6.9846mmol)，用N,N-二甲基甲酰胺(50ml)溶解。将溶液在0℃低温恒温反应浴中冷却20分钟，然后缓慢滴加DIEA(3.65ml，20.9538mmol)。2小时后移至室温，搅拌过夜。反应结束，将反应液转移至2L圆底烧瓶中，加入无水乙醚沉降，除去乙醚相，沉降物用适量的甲醇/二氯甲烷溶解，抽干。湿法上样，柱层析，4％甲醇/二氯甲烷，至2％氨水/4％甲醇/二氯甲烷至3％氨水/8％甲醇/二氯甲烷洗脱。蒸干，得化合物6.2g，产率89.8％
向500ml圆底烧瓶中加入化合物L-2(6.1g，4.0893mmol),加入二氯甲烷20ml溶解，搅拌条件下加入TFA(6.3ml，81.7859mmol)，室温过夜搅拌反应，反应结束，将反应液浓缩，加入适量甲醇，使粗品溶解，并加入适量碳酸氢钠固体粉末中和多余的TFA，中和结束后，抽滤，湿法上样，柱层析，5％甲醇/二氯甲烷，至2％氨水/5％甲醇/二氯甲烷至4％氨水/8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。收集产品，蒸干化合物M-2 4.9g，产率86％
ITMS+c ESI Full ms[300.00-1600.00][M+H+]:1391.84,[M+Na+]:1413.77
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.15-10.05(m,1H),9.15-9.05(m,1H),9.05-8.90(m,2H),8.35-8.20(m,3H),8.10-8.00(m,2H),7.75-7.60(m,2H),7.60-7.55(m,4H),7.45-7.30(m,2H),5.85-5.80(m,1H),4.45-4.35(m,1H),4.25-4.10(m,1H),4.10-3.90(m,4H),3.90-3.85(m,3H),3.85-3.70(m,7H),3.70-3.55(m,29H),3.40-3.35(m,6H),3.30-3.25(m,3H),3.25-3.10(m,3H),2.60-2.57(m,1H),2.45-2.40(m,2H),2.35-2.30(m,2H),2.30-2.18(m,3H),2.05-1.75(m,5H),1.65-1.45(m,2H).
实施例4-2
制备
向200ml圆底烧瓶中加入化合物M-2(2.7832g，2mmol)，加入二氯甲烷15ml溶解，并加入DMF(15ml)助溶。加入高分子4ARM-SCM-40K(10g，0.25mmol)，加入磁子缓慢搅拌。反应完成，将反应液转移至2L圆底烧瓶中，加入无水乙醚沉降，抽滤。抽滤物加入二氯甲烷溶解，湿法上样。柱层析，二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷，至4％氨水/8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。收集产品，蒸干得化合物II-b 10.8g。
MALDI-TOF-MS[25000-60000]45172-48292，最高峰：46670
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.15-10.05(m,4H),9.15-9.05(m,4H),9.05-8.90(m,8H),8.35-8.25(m,12H),8.10-8.05(m,8H),7.90-7.85(m,4H),7.75-7.62(m,8H),7.60-7.50(m,16H),7.40-7.30(m,8H),5.90-5.80(m,4H),4.45-4.35(m,5H),4.20-4.10(m,6H),4.10-3.95(m,16H),3.95-3.85(m,26H),3.85-3.70(m,38H),3.70-3.60(m,78H),3.60-3.58(m,39H),3.58-3.40(m,3559H),3.40-3.35(m,25H),3.25-3.10(m,14H),2.30-2.20(m,13H),2.00-1.70(m,22H),1.65-1.53(m,8H)。
第五实施例
合成如式I-c所示的具有协同抗癌活性的中间体药物：
合成路线如图1所示：
实施例5-1
制备
将化合物A(3.0148g，17.2099mmol)，拉帕替尼(10g,17.2099mmol)，HBTU(9.6881g,25.8149mmol)，HOBT(3.4881g,25.8149mmol)加入至500mL的圆底烧瓶中,用150mLDMF溶解，将溶液在-5℃低温恒温反应仪中冷却20分钟，然后缓慢滴加DIEA(13.4902mL,77.4447mmol)。反应2h后移至室温搅拌，过夜。反应停止，将反应液转移至2L得分液漏斗中，加入300mL饱和NaHCO3溶液，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，再用饱和NaHCO3溶液和饱和食盐水分别淋洗一次，将最终有机相用无水MgSO4干燥，抽滤，然后减压浓缩将液体蒸干得化合物12.70g，产率100％。
将化合物B-3(12.7g,17.2099mmol)置于圆底烧瓶中，用50ml CH2Cl2溶解，搅拌条件下加入TFA(26.4mL，344.1985mmol)，室温搅拌过夜。反应结束，减压浓缩，用适量无水甲醇溶解，加入NaHCO3固体粉末中和剩余的TFA。中和完全，过滤，滤液中加入适量硅胶粉，做成固体溶液，干法上样。柱层析，先用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，再用2.5％氨水/7％甲醇/二氯甲烷至5％氨水/10％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱。收集产品，减压浓缩蒸干得化合物 :10.98g,产率99.6％.
将化合物C-3(9g,14.1013mmol)、Fmoc保护的谷氨酸叔丁酯(8.40g,19.7418mmol)、PyAOP(10.2930g,19.7418mmol)置于1L圆底烧瓶中，然后加入260ml DMF，将混合液置于-5℃条件下搅拌30min，在此条件下缓慢滴加2,4,6-三甲基吡啶(1.86ml,14.1013mmol)，滴加完毕后，低温下反应2h，然后将反应液转移至零度冰箱中搅拌反应2天。反应结束，将反应液转移至1L的分液漏斗中，然后加入约300ml饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，并用饱和食盐水淋洗两次，合并有机相，浓缩蒸干，用适量二氯甲烷溶解，湿法上样，柱层析，先用二氯甲烷洗脱，再用1％甲醇/二氯甲烷至6％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱，收集浓缩产品，得化合物14.7g,产率99％。
在烧瓶中加入化合物D-3(14.7g,28.6884mmol)用100ml二氯甲烷溶解，在室温下搅拌，然后再搅拌条件下缓慢滴加三氟乙酸(TFA)(44mL，573.7674mmol)，置于室温搅拌过夜。反应结束，停止反应，用旋转蒸发仪减压旋蒸蒸干，将蒸干的粗品用二氯甲烷溶解，用正己烷沉降，倒去正己烷相，重复三次，出去大量杂质，收集产品，减压浓缩蒸干得化合物E-3:13.9g,产率99.6％。
ITMS-c ESI Q 1MS[200.00-1100.00][M-H+]:987.41
ITMS+c ESIQ 1MS[200.00-1100.00][M+H+]:989.32
实施例5-2
制备去末端双甲基的PKI-587(即PKIa)的过程：
将P-5(4.2g，8.31mmol)投入反应瓶中，加入NMP(40ml),再依次加入DIEA(6.44g,49.86mmol)和HBTU(15.76g，41.35mmol),室温搅拌溶解1小时，加入tert-butylpiperidin-4-ylcarbamate(6.66g，33.23mmol),室温条件下反应三夜，停止反应，加入水和DCM，分层，水层用DCM萃取两次，合并有机相，水洗四次，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得油状物，室温下加入甲醇42ml，析晶半小时，过滤，滤液干燥得浅红色固体4.2g，产率73.5％。
ITMS+c ESI Full ms[150.00-1200.00][M+H+]688.35。
将上述浅红色固体(3g，4.36mmol)投入反应瓶中，加入二氧六环45ml，冰浴下滴加5M HCl(15ml)，滴加完毕后，室温条件下反应48h，停止反应，过滤，滤饼用碳酸氢钠溶液洗涤，甲醇洗涤得白色固体，真空干燥得PKIa 2.2g，产率85％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.60-9.40(m,2H),8.45-8.25(m,2H),7.80-7.60(m,1H),7.60-7.51(m,4H),7.40-7.25(m,2H),4.00-3.55(m,18H),3.40-2.98(m,3H),1.90-1.60(m,2H),1.50-1.30(m,3H)
ITMS+c ESI Full ms[150.00-1200.00][M+H+]588.37。
实施例5-3
制备
将PKIa(1g,1.7027mmol)、化合物A(328.11mg,1.8730mmol)、HBTU(958.51mg,2.5541mmol)和HOBT(345.10mg,2.5541mmol)置于500ml圆底烧瓶中，然后加入15ml DMF，将混合液置于-5℃条件下搅拌，在此条件下缓慢滴加DIEA(1.33ml,7.6622mmol)，滴加完毕后，低温下反应2h，然后将反应液转移至室温搅拌过夜反应。反应结束，将反应液转移至2L的分液漏斗中，加入200ml的饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水淋洗两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩蒸干，然后用适量二氯甲烷溶解，准备湿法上样，柱层析，用3％甲醇/二氯甲烷至8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，收集浓缩，得纯产品化合物1.6293g,产率100％。
将化合物F-3(500mg，0.6716mmol)置于200ml圆底烧瓶中，加入约10ml二氯甲烷使其溶解，在搅拌条件下加入TFA(0.5ml,6.716mmol)，室温过夜搅拌反应，反应结束，将反应液浓缩，加入适量甲醇，使粗品溶解，并加入适量碳酸氢钠固体粉末中和多余的TFA，中和结束后，抽滤，滤液浓缩蒸干，然后用适量二氯甲烷溶解，湿法上样，柱层析，先用4％甲醇/二氯甲烷至7％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱，最后用3％氨水/6％甲醇/二氯甲烷至4％氨水/8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，收集产品，浓缩蒸干得化合物G-3:360mg。产率84％。
实施例5-4
制备
将化合物G-3(2g,3.1011mmol)、化合物E-3(3.3761g,3.4112mmol)、PyAOP(2.2643g,4.3429mmol)置于100ml圆底烧瓶中，然后加入50ml DMF，将混合液置于-5℃条件下搅拌30min，在此条件下缓慢滴加2,4,6-三甲基吡啶(0.41ml,3.1011mmol)，滴加完毕后，低温下反应2h，然后将反应液转移至-2℃条件下搅拌过夜反应。反应结束，将反应液用无水乙醚沉降，倒去乙醚相，重复两次，沉降物用适量二氯甲烷溶解，湿法上样，柱层析，先用2％甲醇/二氯甲烷至8％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱，最后用3％氨水/8％甲醇/二氯甲烷洗脱，收集浓缩产品，得化合物H-3 4g,产率100％。
将化合物H-3(4g，2.4745mmol)置于500ml圆底烧瓶中，加入约20mlDMF使其溶解，在搅拌条件下加入吗啉(6.5ml,74.2364mmol)，室温搅拌反应3h，反应结束，将反应液用乙醚沉降，出去大量紫外杂质，倒去乙醚相，然后将沉淀物用甲醇和二氯甲烷混合液溶解，准备湿法上样，柱层析，先用3％甲醇/二氯甲烷至8％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱，最后用3％氨水/8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，收集产品，浓缩蒸干得化合物I-c 2.23g。产率70％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.95-9.85(m,1H),9.10-9.00(m,1H),8.97-8.88(m,1H),8.76-8.70(m,1H),8.60-8.50(m,1H),8.40-8.33(m,1H),8.32-8.25(m,2H),8.24-8.16(m,1H),8.05-7.95(m,2H),7.92-7.83(m,1H),7.82-7.78(m,1H),7.75-7.65(m,1H),7.59-7.43(m,5H),7.37-7.25(m,4H),7.21-7.15(m,1H),7.15-7.03(m,1H),6.70-6.55(m,1H),5.35-5.20(m,2H),4.80-4.64(m,2H),4.40-4.10(m,3H),3.90-3.65(m,13H),3.64-3.58(m,9H),3.40-3.32(m,2H),3.10-3.00(m,3H),2.28-2.10(m,2H),1.90-1.67(m,6H),1.65-1.56(m,1H),1.40-1.28(m,2H)
ITMS+c ESI Full ms[200.00-2000.00][M+H+]:1394.38
第六实施例
合成如式II-c所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物或衍生物：
合成路线如图2所示：
实施例6-1
制备
将谷氨酸双苯甲酯(42.0g,128.2795mmol),Boc保护的谷氨酸(14.4122g,58.3089mmol),HBTU(65.6482g,174.9266mmol)和HOBT(23.6361g,174.9266mmol)的混合物溶于DMF(300mL)中，在-5℃的低温恒温反应浴冷却30分钟，滴加DIEA(91.41mL，524.7799mmol),滴加完毕后在-5℃的反应浴中继续反应1小时，然后将反应瓶转移至室温，反应两天后，将反应混合物转移至饱和碳酸氢钠溶液(400mL)，用乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合并有机相用饱和碳酸氢钠溶液清洗两次(200mL×2)，用硫酸镁干燥，浓缩，在层析硅胶柱上，以10％-50％乙酸乙酯-石油醚洗脱液进行分离，得到16.1克。
将化合物K-1(16g,18.4760mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，然后加入约二氯甲烷(50mL)使其溶解，搅拌条件下加入TFA(14.2mL,184.7596mmol)。室温条件下搅拌过夜，将反应液在旋转蒸发仪上浓缩，除去大量TFA，然后将粗品用甲醇溶解，加入NaHCO3固体粉末，中和，过滤，浓缩干燥，通过10％-90％的乙酸乙酯-石油醚和5％的甲醇-乙酸乙酯完成柱层析分离，得到化合物24克。
将化合物K-2(14g,18.2796mmol)，BocNHCH2CH2OCH2CH2OCH2COOH(7.2113g,27.4194mmol)，HBTU(13.7203g,76.5593mmol)和HOBT(4.9399g,36.5593mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(150mL)，在-5℃条件下搅拌20分钟，开始缓慢滴加DIEA(19.10mL,109.6778mmol)，滴完后在-5℃继续反应2小时，置于室温，搅拌反应过夜，将反应液转移至盛有饱和NaHCO3溶液(300mL)中，用乙酸乙酯(500mL)萃取，有机相溶液以硫酸镁干燥，过滤，浓缩，在硅胶柱上以15％-60％乙酸乙酯-石油醚和4-5％甲醇-乙酸乙酯纯化，得到7.5克。
实施例6-2
制备化合物M-3，结构见图2
将化合物I-c(2.23g,1.6014mmol)、化合物K-3(0.2588g,0.4mmol)、HBTU(0.9g,2.4mmol)、HOBT(0.3243g,2.4mmol)置于500ml圆底烧瓶中，然后加入30ml DMF，将混合液置于-5℃条件下搅拌30min，在此条件下缓慢滴加DIEA(1.25ml,7.2mmol)，滴加完毕后，低温下反应2h，然后将反应液转移至-2℃条件下搅拌过夜反应。反应结束，将反应液用无水乙醚沉降，倒去乙醚相，重复两次，沉降物用适量甲醇和二氯甲烷溶解，加入适量硅胶粉，做成固体溶液，准备干法上样，柱层析，先用2％二氯甲烷进行洗脱，再用3％氨水/7％甲醇/二氯甲烷至5％氨水/9％甲醇/二氯甲烷洗脱，收集浓缩产品，得氨基被Boc保护的M-3，即化合物F-3，1.6g,产率72％。
将化合物F-3(1.4g，0.2277mmol)置于200ml圆底烧瓶中，加入约15ml二氯甲烷使其溶解，在搅拌条件下加入TFA(0.52ml,6.8314mmol)，室温过夜搅拌反应，反应结束，将反应液用旋转蒸发仪浓缩，除去大量TFA，然后用甲醇和二氯甲醇溶解，用固体碳酸氢钠中和剩余的TFA，中和完毕后，过滤，滤液中加入适量硅胶粉，做成固体溶液，干法上样，柱层析，先用200ml二氯甲烷洗脱，然后用5％甲醇/二氯甲烷等度洗脱，最后用加入适量甲醇，使粗品溶解，并加入适量碳酸氢钠固体粉末中和多余的TFA，中和结束后，抽滤，滤液中加入适量硅胶粉做成固体溶液，干法上样，柱层析，用2％氨水/5％甲醇/二氯甲烷至3％氨水8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，收集产品，浓缩蒸干得化合物M-3 1.09g。产率80％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.95-9.75(m,4H),9.20-9.06(m,5H),89.06-8.95(m,4H),8.80-8.69(m,4H),8.64-8.50(m,4H),8.35-8.15(m,14H),8.15-8.06(m,3H),8.05-7.98(m,7H),7.94-7.85(m,4H),7.85-7.75(m,5H),7.75-7.66(m,4H),7.64-7.42(m,20H),7.40-7.22(m,19H),7.20-7.12(m,4H),7.10-7.00(m,3H),6.72-6.65(m,2H),6.60-6.50(m,2H),6.50-6.40(m,3H),5.35-5.15(m,8H),4.85-4.65(m,8H),4.40-4.00(m,26H),4.00-3.72(m,46H),3.71-3.53(m,45H),3.52-3.48(m,3H),3.45-3.40(m,4H),3.200-3.15(m,16H),3.10-2.95(m,14H),2.30-2.10(m,8H),2.05-1.85(m,6H),1.85-1.65(m,14H)
MALDI-TOF MS[5500-6500][M+H+]:6052,[M+Na+]:6079
实施例6-3
制备化合物II-c
将化合物M-3(1.09g,0.1802mmol)于200ml圆底烧瓶中，然后加入约30ml二氯甲烷和10mlDMF使化合物M-3溶解，最后加入Y-NHS-40K(5.0466g,0.1201mmol),室温条件下搅拌遮光反应，反应停止，用无水乙醚沉降，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解，准备湿法上样，柱层析，用二氯甲烷洗脱，再用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，最后用3％氨水/8％甲醇/二氯甲烷洗脱，得II-c:5.7g。
MALDI-TOF MS：41503-43007
第七实施例
合成如式I-d所示的具有协同抗癌活性的中间体药物：
合成路线如图3所示：
实施例7-1
制备
将AZD5363(100mg,0.2335mmol)、Boc-Gly(40.9041mg,0.2335mmol)、HBTU(131.4439mg,0.3502mmol)和HOBT(47.3253mg,0.3502mmol)置于100ml圆底烧瓶中，然后加入DMF(6ml)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30min，然后缓慢滴加DIEA(0.183ml,1.0507mmol)，滴加完毕后，低温下反应2h，然后将反应温度升到0℃搅拌过夜反应。反应结束，将反应液转移至0.25L的分液漏斗中，加入30ml饱和碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取两次(20ml×2)，合并有机相，再用饱和碳酸氢钠溶液淋洗两次(20ml×2l)有机相，合并有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，湿法上样，柱层析，用3％甲醇/乙酸乙酯至4％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱，最后用4％三乙胺/甲醇/乙酸乙酯洗脱，收集浓缩，得化合物F-4 75.8mg,产率56％.
ITMS+c ESI Full MS[200.00-1100.00][M+H+]：586.31,[M+Na+]:608.27
将化合物F-4(1g，1.7080mmol)于100mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(15mL)溶解，然后加入TFA(2.6mL,34.1618mmol)。室温条件下搅拌反应过夜。反应停止，将反应液减压浓缩蒸干，然后用适量甲醇溶解，搅拌条件下加入碳酸氢钠固体粉末中和剩余的TFA，中和结束后，过滤，滤液中加入适量硅胶粉，做成固体溶液，干法上样，柱层析，用2％氨水/5％甲醇/二氯甲烷至4％氨水/9％甲醇/乙二氯甲烷收集产品，浓缩蒸干得化合物G-4 763.8mg，产率100％。
ITMS+c ESI Full MS[120.00-1000.00][M+H+]:486.20，[M+Na+]:508.17
实施例7-2
制备
将化合物G-4(83.58mg,0.1722mmol)、化合物E-3(170.4mg,0.1722mmol)、PyAOP(125.7mg,0.2410mmol)置于25ml圆底烧瓶中，然后加入DMF(3ml)，将混合液置于-5℃条件下搅拌30min，在此条件下缓慢滴加2,4,6-三甲基吡啶(0.06ml,0.1722mmol)，滴加完毕后，低温下反应2h，然后将反应液转移至零度冰箱中搅拌反应2天。反应结束，将反应液转移至0.25L的分液漏斗中，然后加入约20ml饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取四次，合并有机相，浓缩蒸干，用适量二氯甲烷溶解，湿法上样，柱层析，收集浓缩产品，得化合物250.92mg,产率99％。
将化合物H-4(128mg，0.08235mmol)置于50ml圆底烧瓶中，加入约DMF(1.2ml)使其溶解，在搅拌条件下加入吗啉(0.144ml,1.6470mmol)，室温搅拌反应3h，反应结束，将反应液用乙醚沉降，出去大量紫外杂质，倒去乙醚相，然后将沉淀物用二氯甲烷混合液溶解，准备湿法上样，柱层析，先用5％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，再用3％氨水/8％甲醇/二氯甲烷洗脱，收集产品，浓缩蒸干得化合物I-d 108mg，产率99％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.85-11.60(m,1H),10.00-9.80(m,1H),8.80-8.70(m,1H),8.60-8.50(m,1H),8.40-8.25(m,2H),8.25-8.15(m,2H),8.15-8.10(m,1H),8.02-7.98(m,1H),7.96-7.92(m,1H),7.85-7.76(m,1H),7.75-7.65(m,1H),7.51-7.44(m,1H),7.35-7.25(m,6H),7.24-7.12(m,2H),7.12-7.05(m,1H),6.73-6.65(m,1H),6.62-6.55(m,1H),.30-5.25(m,2H),4.91-4.82(m,1H),4.80-4.69(m,1H),4.65-4.50(m,1H),4.49-4.36(m,3H),4.34-4.26(m,1H),3.90-3.80(m,1H),3.80-3.70(m,3H),3.68-3.60(m,1H),3.40-3.30(m,3H),3.10-3.00(m,3H),2.35-2.20(m,2H),2.15-2.03(m,3H),2.20-1.85(m,2H),1.70-1.55(m,6H)
MALDI-TOF MS[1200-1300][M+Na+]:1256.6
ITMS+c ESIQ 1MS[300.00-1300.00][M+H+]:1234.76，[M+Na+]:1256.63
第八实施例
合成如式II-d所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物或衍生物：
合成路线如图4所示：
将化合物I-d(0.95g,0.7702mmol)、化合物K(0.2026g,0.7702mmol)、HBTU(0.4336g,1.1554mmol)和HOBT(0.1561g,1.1554mmol)置于500ml圆底烧瓶中，然后加入DMF(80ml)，将混合液置于-5℃条件下搅拌，在此条件下缓慢滴加DIEA(0.6ml,3.4661mmol)，滴加完毕后，低温下反应1h，然后将反应液转移至室温搅拌过夜反应。反应结束，将反应液转移至1L的圆底烧瓶中，用正己烷沉降，倒去正己烷相，沉降物用甲醇和二氯甲烷溶解，加入适量硅胶粉，做成固体溶液，准备干法上样。柱层析，用2％氨水/4％甲醇/二氯甲烷至3％氨水/6％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，收集浓缩，得化合物L-4 660mg,产率58％。
将化合物L-4(650mg，0.4397mmol)置于100ml圆底烧瓶中，加入约15ml二氯甲烷使其溶解，在搅拌条件下加入TFA(0.67ml,8.7934mmol)，室温搅拌反应3h，反应结束，将反应液浓缩抽干，然后用适量得甲醇溶解，搅拌条件下加入固体碳酸氢钠粉末中和剩余的TFA，中和结束，过滤，滤液中加入适量硅胶粉，做成固体溶液，准备干法上样。柱层析，先用2％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，再用2％氨水/5％甲醇/二氯甲烷至3％氨水/8％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱，收集产品，浓缩蒸干得化合物M-4 550mg。产率91％。
将化合物M-4(550mg，0.3986mmol)置于100ml圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(30ml)和DMF(6ml)使其溶解，然后加入4ARM-SCM-40K(2.8972g,0.06643mmol)，室温搅拌反应2周，反应结束，将反应液用无水乙醚沉降，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解，湿法上样，柱层析，先用二氯甲烷进行洗脱，再用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，最后用3％氨水/8％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集产品，浓缩蒸干得化合物II-d 9-140 2.0g。产率71％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.70-11.60(m,4H),10.00-9.75(m,4H),8.80-8.60(m,4H),8.60-8.50(m,4H),8.37-8.25(m,8H),8.25-8.15(m,4H),8.15-8.05(m,8H),8.04-7.98(m,4H),7.98-7.83(m,8H),7.82-7.78(m,4H),7.77-7.70(m,4H),7.38-7.25(m,32H),7.25-7.12(m,8H),7.11-7.05(m,4H),6.80-6.12(m,4H),6.70-6.55(m,4H),5.38-5.22(m,8H),4.91-4.82(m,4H),4.80-4.69(m,4H),4.58-4.50(m,4H),4.49-4.33(m,12H),4.30-4.15(m,8H),3.98-3.90(m,8H),3.85-3.74(m,16H),3.65-3.58(m,8H),3.59-3.48(m,4192.68H),3.40-3.35(m,24H),3.10-3.00(m,20H),2.30-2.18(m,8H),2.15-2.04(m,8H),2.04-1.92(m,12H),1.90-1.75(m,24H)
MALDI-TOF MS[40000-50000]最高峰46130.8。
第九实施例
合成如式I-e所示的药物中间体：
实施例9-1
制备化合物
将原料Boc-NH-GFLG-OBn(3.0054g,5.148mmol，购于南京药石科技股份有限公司)、10％钯/碳催化剂(75mg)加入到氢化反应装置中，然后加入DMF(30ml)使其溶解，并使溶剂没过搅拌子，封闭氢化反应装置，使用水泵抽出反应体系中的空气约3分钟，再充氢气，如此重复三次后，使氢化反应装置上的压力读数为18psi，然后在常温下搅拌反应过夜。通过TLC点板发现反应完成后进行后处理，取出反应液均匀滴加到装有压实硅澡土的抽滤漏斗，用DMF(20ml)清洗反应装置，直至反应器被清洗干净不含产物为止，得到(Boc-NH-GFLG-OH)的反应产物的DMF溶液，直接供下一步使用。
将上述产物Boc-NH-GFLG-OH(5.149mmol)、拉帕替尼(2.601g,4.477mmol)、HBTU(2.547g,6.715mmol)和HOBT(0.907g,6.715mmol)置于250ml圆底烧瓶中然后加入DMF(90ml)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30min。然后缓慢滴加DIEA(3.33ml,20.147mmol)，滴加完毕后低温下反应2h，然后将反应装置放到室温条件下搅拌过夜反应。反应结束后，后处理得到化合物3.7347g，产率79.025％。
将B-5(7.3782g,6.989mmol)于250ml的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(75ml)溶解，然后加入TFA(5.192ml,69.89mmol)室温下搅拌反应过夜。反应停止，将反应液减压浓缩蒸干，然后加入适量乙酸乙酯溶解，转移到500ml的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠(100ml)中和剩余的TFA，中和结束后分离有机相，用乙酸乙酯萃取水相中的产物，萃取3次(150ml*3)，合并有机相再用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，干法上样，柱层析，用4％甲醇/1％氨水/二氯甲烷洗脱，收集产品，浓缩，蒸干得到化合物C-5，4.7308g，产率70.85％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.75-8.74(m,1H),8.56(s,1H),8.22-8.01(m,5H),7.82-7.73(m,2H),7.53-7.49(m,1H),7.33-7.11(m,11H),6.70-6.55(m,2H),5.27(s,2H),4.76-4.60(m,3H),4.38-4.26(m,3H),3.77-3.62(m,3H),3.39-3.37(m,1H),3.07-3.02(m,6H),2.86-2.82(m,1H),1.82(s,2H),1.61-1.49(m,3H),0.88-0.80(m,6H).
实施例9-2
制备化合物
将化合物C-5，即GFLG-LPT(4.6g,4.81mmol)、Boc-NHCH2CH2O-CH2CH2OCH2COOH(1.52g,5.772mmol,购于长沙康鹏医药有限公司)、HBTU(2.74g,7.22mmol)和HOBT(0.976g,7.22mmol)置于500ml圆底烧瓶中然后加入DMF(138ml)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30min。然后缓慢滴加DIEA(3.58ml,21.65mmol)，滴加完毕后低温下反应2h，然后将反应装置放到室温条件下搅拌过夜反应。反应结束后，后处理得到化合物3.19g，产率55.38％。
将上述化合物(3.13g,2.61mmol)于100ml的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(45ml)溶解，然后加入TFA(1.94ml,26.1mmol)室温下搅拌反应4天。反应停止，将反应液减压浓缩蒸干，然后加入适量乙酸乙酯溶解，转移到500ml的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠(100ml)中和剩余的TFA，中和结束后分离有机相，用乙酸乙酯萃取水相中的产物，萃取3次(150ml*3)，合并有机相再用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，干法上样，柱层析，用4％甲醇/2％氨水/二氯甲烷洗脱，收集产品，浓缩，蒸干得到化合物C-55 2.072g，产率72.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75-8.74(m,1H),8.56(s,1H),8.14-8.12(m,3H),8.02-8.01(m,2H),7.82-7.73(m,3H),7.50-7.47(m,1H),7.35-7.11(m,11H),6.70-6.55(m,2H),5.27(s,2H),4.76-4.70(m,2H),4.59-4.53(m,1H),4.38-4.13(m,3H),3.89-3.75(m,5H),3.58-3.52(m,7H),3.37-3.34(m,1H),3.07-3.03(m,5H),2.80-2.77(m,1H),2.64-2.61(m,2H),1.98-1.47(m,5H),0.88-0.80(m,6H).
实施例9-3
制备化合物
将Fmoc-Glu-OH(OtBu)(0.54g,1.27mmol)置于100ml圆底烧瓶中，然后加入DMF(21ml)使其溶解，随后加入化合物C-55,即LC-GFLG-LPT(1.0g,0.908mmol)、PyAOP(0.66g,1.27mmol)后置于0℃条件下搅拌30min，然后缓慢滴加2,4,6-三甲基吡啶(0.12ml,0.908mmol)，滴加完毕后在此低温下反应3天。反应结束后，后处理得到纯产物0.388g，合并得到产物1.419，产率94.2％。
将化合物D-5(1.35g,0.895mmol)置于100ml的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(15ml)溶解，然后加入TFA(4.5ml)室温下搅拌反应过夜。反应停止，将反应液减压浓缩蒸干，然后加入二氯甲烷(5ml)溶解，加入正己烷(50ml)摇匀，使产物析出，放入冰箱中静止30min后，倒掉上清液，再次用二氯甲烷(5ml)溶解，加入正己烷(50ml)摇匀，使产物析出，放入冰箱中静止30min，重复此操作两次。将析出的产物减压浓缩蒸干，收集产品，得到E-51.585g。
实施例9-4
制备化合物
将Boc-NH-GFLG-OH(10.297mmol)、变构的PKI-587(5.136g,8.954mmol，购于南京药石科技股份有限公司)、HBTU(5.094g,13.431mmol)和HOBT(1.8149g,13.431mmol)置于250ml圆底烧瓶中然后加入DMF(95ml)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30min。然后缓慢滴加DIEA(6.659ml,40.293mmol)，滴加完毕后低温下反应2h，然后将反应装置放到室温条件下搅拌过夜反应。反应结束后，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(200ml)，用乙酸乙酯萃取三次(200ml*3)，合并有机相，再用饱和碳酸氢钠(100ml)清洗一次，然后用饱和氯化钠(100ml)除水后将有机相收集于2L的圆底烧瓶中，于冰箱中过夜放置结晶，抽滤，得到化合物9.1019g，产率96.98％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(d,J＝16.0Hz,2H),8.29-8.27(m,3H),7.95-7.88(m,2H),7.58-7.54(m,4H),7.40-7.38(m,2H),7.24-7.22(m,5H),6.93(t,J＝8.0Hz,1H),4.55-4.35(m,2H),3.98-3.51(m,28H),3.04-3.00(m,1H),2.89-2.69(m,1H),1.64-1.50(m,3H),1.36(s,9H),0.90-0.83(m,6H).
将化合物F-5(3.007g,2.862mmol)于250ml的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(35ml)溶解，然后加入TFA(2.125ml,28.62mmol)室温下搅拌反应过夜。反应停止，将反应液减压浓缩蒸干，然后加入适量乙酸乙酯溶解，转移到500ml的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠(100ml)中和剩余的TFA，中和结束后分离有机相，用乙酸乙酯萃取水相中的产物，萃取3次(150ml*3)，合并有机相发现有固体析出，抽滤，点TLC板发现析出的固体为产物，收集产品，得到化合物G-5 2.2522g，产率83.001％。
实施例9-5
制备化合物
将化合物G-5，即GFLG-PKI(2.18g,2.299mmol)、Boc-NHCH2CH2O-CH2CH2OCH2COOH(0.73g,2.759mmol)、HBTU(1.31g,3.449mmol)和HOBT(0.47g,3.449mmol)置于250ml圆底烧瓶中然后加入DMF(66ml)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30min。然后缓慢滴加DIEA(1.71ml,10.346mmol)，滴加完毕后低温下反应2h，然后将反应装置放到室温条件下搅拌过夜反应。反应结束后，后处理得到产品，1.2286g，产率34.4％。
将上述所得产品(2.02g,1.69mmol)于100ml的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(21ml)溶解，然后加入TFA(1.25ml,16.9mmol)室温下搅拌反应4天。反应停止，将反应液减压浓缩蒸干，然后加入适量乙酸乙酯溶解，转移到500ml的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠(100ml)中和剩余的TFA，中和结束后分离有机相，用乙酸乙酯萃取水相中的产物，萃取3次(150ml*3)，合并有机相再用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，干法上样，柱层析，用6％甲醇/2％氨水/二氯甲烷洗脱，收集产品，浓缩，蒸干得到化合物G-55 1.057g，产率56.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),9.05(s,1H),8.30-8.12(m,4H),7.90-7.82(m,2H),7.58-7.53(m,4H),7.40-7.38(m,2H),7.25-7.20(m,5H),4.56-4.55(t,J＝4.0Hz,1H),4.36-4.34(m,1H),3.89-3.51(m,34H),3.05-3.02(m,1H),2.79-2.62(m,3H),1.63-1.48(m,5H),0.90-0.83(m,6H).
实施例9-6
制备化合物I-e：
将化合物E-5(1.30g,0.895mmol)置于100ml圆底烧瓶中，然后加入DMF(20ml)使其溶解，随后加入化合物G-55，即LC-GFLG-PKI(0.979g,0.895mmol)、PyAOP(0.56g,1.2mmol)后置于0℃条件下搅拌30min，然后缓慢滴加2,4,6-三甲基吡啶(0.45ml,3.41mmol)，滴加完毕后在此低温下反应2天。反应结束后，将反应液转移到1000ml的分液漏斗中，加入去离子水(200ml)清洗，用乙酸乙酯洗反应瓶，用力摇匀分液漏斗中的混合相，分离有机相，用乙酸乙酯萃取三次(200ml*3)，合并有机相，再用饱和氯化钠(100ml)清洗三次。加入甲醇和二氯甲烷溶解附在瓶壁上的反应产物，合并产物，抽滤，滤液浓缩，干法上样，柱层析，用10％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，得到化合物1.123g，产率72.9％。
将化合物H-5(1.07g,0.423mmol)于100ml的圆底烧瓶中，用DMF(13ml)溶解，然后加入吗啉(1.11ml,12.7mmol)室温下搅拌反应2.5h，反应停止。将反应液转移到1000ml的分液漏斗中，加入饱和氯化钠(100ml)，用乙酸乙酯洗反应瓶，用力摇匀分液漏斗中的混合相，分离有机相，用乙酸乙酯萃取三次(200ml*3)，合并有机相，再用饱和氯化钠(100ml)清洗三次。加入甲醇和二氯甲烷溶解附在瓶壁上的反应产物，合并有机相产物，抽滤，滤液浓缩，干法上样，柱层析，用8％甲醇/2％氨水/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，得到化合物I-e0.5664g，产率74.9％。
第十实施例
合成如式II-e所示的聚乙二醇偶联抗癌药物或衍生物：
将化合物I-e(0.55g,0.239mmol)、Boc-Gly(0.05g,0.286mmol)、HBTU(0.14g,0.359mmol)和HOBT(0.048g,0.359mmol)置于100ml圆底烧瓶中然后加入DMF(12ml)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30min。然后缓慢滴加DIEA(0.18ml,1.08mmol)，滴加完毕后低温下反应2h，然后将反应装置放到室温条件下搅拌过夜反应。反应结束后，将反应液转移到1L的分液漏斗中，用乙酸乙酯洗反应瓶，加入去离子水(200ml)，摇匀，分离有机相，用乙酸乙酯萃取三次(200ml*3)，合并有机相，然后用饱和氯化钠(100ml)除水，抽滤，滤液浓缩，干法上样，柱层析，用6％甲醇/2％氨水/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，得到化合物0.5723g,产率97.3％。
将化合物L-5(0.55g,0.223mmol)于100ml的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(11mL)溶解，然后加入TFA(1.85ml,24.91mmol)室温下搅拌反应1天。反应停止，将反应液减压浓缩蒸干，然后加入适量乙酸乙酯溶解，转移到500ml的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠(100mL)中和剩余的TFA，中和结束后分离有机相，用乙酸乙酯萃取水相中的产物，萃取5次(100mL×5)，合并有机相再用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，干法上样，柱层析，用6％甲醇/2％氨水/二氯甲烷洗脱，收集产品，浓缩，蒸干得到化合物0.474g，产率90.0％。
将化合物M-5(0.400g,0.169mmol)置于100ml圆底烧瓶中，然后加入约二氯甲烷(20mL)和DMF(6mL)溶解，最后加入M-SCM-10K(1.495g,0.141mmol),室温条件下搅拌遮光反应3天，反应停止，浓缩，用无水乙醚沉降，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解，准备湿法上样，柱层析，用二氯甲烷洗脱，再用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，最后用3％氨水/8％甲醇/二氯甲烷洗脱，得化合物II-e 1.70g。MALDI-TOF MS范围：12100-13500。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种如式II所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物、或其药学上可接受的盐的制备方法，
其中，PEG选自单臂、双臂或四臂的聚乙二醇；X选自Y选自带有氨基的羧酸或其相应的酰基取代物；
m＝0、1或2；n＝1～5；j＝PEG的臂数；
所述方法包括以下步骤：
步骤1：制备式I所示的中间体药物：
式I中，i为2、3、4或5；Z选自谷氨酸、天冬氨酸；N选自甘氨酸、甘氨酸-甘氨酸、甘氨酸-亮氨酸-甘氨酸、甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨酸、甘氨酸-苯丙氨酸-丙氨酸；AC选自至少两种不同种类的抗癌药物，所述抗癌药物选自Veliparib、变构的PKI-587、帕布惜利布、拉帕替尼、去末端双甲基的PKI-587、AZD5363、SB-743921、来那度胺、Niraparib、MK-2206；
将至少两个所述抗癌药物分别与氨基酸或肽发生酰胺化反应，得到具有所述式I中N-AC结构单元的第一中间体；
将任意一个所述第一中间体与谷氨酸、或天冬氨酸发生酰胺化反应，得到具有所述式I中Z-N-AC结构单元的第二中间体；以及
将所述第二中间体与剩余的所述第一中间体发生酰胺化反应，得到式I所示的中间体药物
步骤2：将式I所示的所述中间体药物与带有氨基的羧酸或其相应的酰基取代物发生酰胺化反应，得到具有所述式II中结构单元的第四中间体；以及
步骤3：将第四中间体与聚乙二醇通过酰胺键偶联，得到式II所示的产品。
2.根据权利要求1所述的如式II所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物、或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述第一中间体的合成方法包括：将带有氨基保护基团的所述氨基酸或肽在多肽缩合试剂的存在下，与抗癌药物进行酰胺化连接后，氨基去保护。
3.根据权利要求1所述的如式II所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物、或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述第二中间体的合成方法包括：将第一中间体与同时带有氨基保护基团和羧基保护基团的谷氨酸或天冬氨酸在PyAOP的存在下与第一中间体进行酰胺化连接后，羧基去保护。
4.根据权利要求1所述的如式II所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物、或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，式I所示的所述中间体药物的合成方法还包括：将所述第二中间体与至少一个所述第一中间体在PyAOP以及2，4，6-三甲基吡啶的存在下于-10℃～10℃发生酰胺化反应，氨基去保护。
5.根据权利要求1所述的如式II所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物、或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述第四中间体的合成方法包括：将带有氨基保护基团的所述带有氨基的羧酸或其相应的酰基取代物在多肽缩合试剂的存在下，与进行酰胺化连接后，氨基去保护。
6.根据权利要求1所述的如式II所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物、或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，式I中i＝2，所述AC选自Veliparib和变构的PKI-587、帕布惜利布和变构的PKI-587、拉帕替尼和去末端双甲基的PKI-587、拉帕替尼和AZD5363或来那度胺和去末端双甲基的PKI-587；
其中，变构的PKI-587的结构为
去末端双甲基的PKI-587的结构为
AZD5363的结构式为
7.根据权利要求1所述的如式II所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物、或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，所述如式I所示的中间体药物为如下任一化合物：
其中，ABT为Veliparib，PKI为变构的PKI-587；
其中，PCB为帕布惜利布，PKI为变构的PKI-587；
其中，LPT为拉帕替尼，AZD为AZD5363；
其中，LPT为拉帕替尼，PKI为变构的PKI-587；
其中，LPT为拉帕替尼，PKIa为去末端双甲基的PKI-587。
8.根据权利要求1所述的如式II所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物、或其药学上可接受的盐的制备方法，式II中Y选自其中，a＝0～8；b＝0～8；a、b不同时为0。
9.根据权利要求1所述的如式II所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物、或其药学上可接受的盐的制备方法，式II中的Y选自其中n＝1～1000、
10.根据权利要求1所述的如式II所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物、或其药学上可接受的盐的制备方法，所述如式II所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物选自如下任一化合物：
其中，ABT为Veliparib，PKI为变构的PKI-587；
其中，PCB为帕布惜利布，PKI为变构的PKI-587；
其中，LPT为拉帕替尼，AZD为AZD5363；
其中，LPT为拉帕替尼，PKI为变构的PKI-587；
其中，LPT为拉帕替尼，PKIa为去末端双甲基的PKI-587。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111514309B (zh) * 2019-02-03 2021-09-17 重庆阿普格雷生物科技有限公司 一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及用途
CN112851928B (zh) * 2019-11-28 2023-04-25 重庆阿普格雷生物科技有限公司 一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及用途
CN112843242B (zh) * 2019-11-28 2024-03-01 重庆阿普格雷生物科技有限公司 一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及应用
CN112915210B (zh) * 2019-12-06 2024-08-20 重庆阿普格雷生物科技有限公司 一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及应用
CN111303129B (zh) * 2020-03-18 2021-10-19 东南大学 具有抗肿瘤活性的多靶点激酶抑制剂及其制备方法
EP4190360A1 (en) * 2020-07-28 2023-06-07 Chongqing Upgra Biotechnology Co., Ltd. Polyethylene glycol conjugate drug synergist, preparation method therefor, and use thereof
US20240115713A1 (en) * 2020-07-28 2024-04-11 Chongqing Upgra Biotechnology Co., Ltd. Polyethylene glycol conjugate drug, and preparation method therefor and use thereof
CN114272247B (zh) * 2021-11-25 2023-04-25 宁波大学 一种深层渗透阻断胰腺导管腺癌神经支配的乏氧/ros响应型聚合物前药
CN114213283B (zh) * 2022-01-04 2023-06-02 攀枝花学院 一锅法制备[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104987504A (zh) * 2015-04-23 2015-10-21 南京明臻医药科技有限公司 聚乙二醇化拉帕替尼及其注射剂和制备方法
CN105601903A (zh) * 2015-12-25 2016-05-25 大连理工大学 一种具有抗癌活性的高分子化合物、其制备方法和应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100525836C (zh) 2006-04-28 2009-08-12 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 双头基脂质前药
WO2008098789A2 (en) * 2007-02-16 2008-08-21 Ktb Tumorforschungsgesellschaft Mbh Dual acting prodrugs
CN101461946A (zh) 2008-08-20 2009-06-24 刘湖 抗肿瘤的树状多肽大分子药物载体系统
MY169449A (en) 2011-04-01 2019-04-11 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
PL2785349T5 (pl) * 2011-11-30 2023-01-30 Astrazeneca Ab Kombinacja do leczenia nowotworu
CN104105508B (zh) 2011-12-21 2017-10-24 加利福尼亚大学董事会 药物递送增强的末端树枝状聚合物
US9533054B2 (en) 2013-03-11 2017-01-03 Shanghai Jiao Tong University Amphiphilic drug-drug conjugates for cancer therapy, compositions and methods of preparation and uses thereof
WO2015057876A1 (en) * 2013-10-15 2015-04-23 Sorrento Therapeutics Inc. Drug-conjugates with a targeting molecule and two different drugs
CN106456799B (zh) * 2014-06-03 2020-05-22 江苏佳瑞生物技术有限公司 肽-药物偶联物
WO2016050209A1 (zh) * 2014-10-01 2016-04-07 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 一种异官能化聚乙二醇衍生物、制备方法及其生物相关物质
WO2016193955A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Giorgio Stassi Combinations of kinase inhibitors for treating colorectal cancer
AU2017206718B2 (en) * 2016-01-11 2021-09-30 Syndevrx, Inc. Treatment for tumors driven by metabolic dysfunction
AU2017211331A1 (en) * 2016-01-29 2018-06-07 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
CN107670050B (zh) * 2017-08-30 2019-06-07 重庆阿普格雷生物科技有限公司 基于pki-587的抗癌中间体和聚乙二醇偶联抗癌药物、及其制备方法和应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104987504A (zh) * 2015-04-23 2015-10-21 南京明臻医药科技有限公司 聚乙二醇化拉帕替尼及其注射剂和制备方法
CN105601903A (zh) * 2015-12-25 2016-05-25 大连理工大学 一种具有抗癌活性的高分子化合物、其制备方法和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
聚乙二醇偶联拉帕替尼的合成与表征;陈毛芬;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》;20170315;18-25页
聚乙二醇偶联拉帕替尼的结构设计和初步活性评价;张翠芳;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》;20170315;14-29页

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