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CN107660207B - 丁丙诺啡乙酸盐及用于制备丁丙诺啡的方法 - Google Patents

丁丙诺啡乙酸盐及用于制备丁丙诺啡的方法 Download PDF

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CN107660207B CN201680027202.2A CN201680027202A CN107660207B CN 107660207 B CN107660207 B CN 107660207B CN 201680027202 A CN201680027202 A CN 201680027202A CN 107660207 B CN107660207 B CN 107660207B
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Abstract

本公开提供丁丙诺啡的乙酸盐，及其无水物、溶剂化物、水合物及其结晶形式，其中所述丁丙诺啡的乙酸盐基本上不合杂质。本公开还提供制备所述乙酸盐的方法、由所述乙酸盐制备的丁丙诺啡游离碱、由所述游离碱制备的其他盐和基本上不含杂质的其药物组合物。

Description

丁丙诺啡乙酸盐及用于制备丁丙诺啡的方法
背景
丁丙诺啡为用于治疗阿片类物质成瘾和控制疼痛诸如中度疼痛的阿片类物质。用于合成丁丙诺啡的传统方法使用蒂巴因或东罂粟碱作为起始材料。这些已知的丁丙诺啡合成方法典型地引起高于根据人用药品注册技术要求国际协调会(“ICH”)的准则可接受的水平的杂质水平。可以不可接受的水平存在于丁丙诺啡制剂中的杂质的实例包括(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(丁-3-烯-1-基)-6-((S)-2-羟基-3，3-二甲基丁-2-基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-醇和(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-6-((S)-2-羟基-3，3-二甲基丁-2-基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-7，9-二醇。例如美国专利第8，492，547号中所公开的一些纯化方法(诸如色谱法)可提供具有可接受的杂质水平的丁丙诺啡，但具有相关较高成本或难于以商业规模应用。因此，对用于制备含有可接受水平的杂质的丁丙诺啡的替代途径存在需要。
发明概要
本公开的一个方面涉及丁丙诺啡的乙酸盐。
本公开的另一个方面涉及丁丙诺啡乙酸盐四水合物。
本公开的另一个方面涉及丁丙诺啡的乙酸盐的结晶形式。
本公开的另一个方面涉及丁丙诺啡乙酸盐四水合物的结晶形式。
本公开的另一个方面涉及一种用于制备丁丙诺啡的乙酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)使丁丙诺啡游离碱与包含乙酸的溶液在溶解容器中接触以形成掺混物，其中所述掺混物在约40℃至约80℃的温度下；
(b)任选地过滤步骤(a)的掺混物；
(c)添加试剂至步骤(a)或(b)中所产生的掺混物中以沉淀所述丁丙诺啡的乙酸盐；和
(d)分离步骤(c)中所沉淀的所述丁丙诺啡的乙酸盐。
本公开的另一个方面涉及一种用于制备丁丙诺啡游离碱的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)使丁丙诺啡的乙酸盐与溶液和碱性材料接触以形成掺混物；
(b)在约20℃至约90℃的温度下搅动步骤(a)的掺混物以提供丁丙诺啡游离碱；
(c)分离步骤(b)的丁丙诺啡游离碱；和
(d)任选地重复步骤(a)至(c)一或多次。
本公开的另一个方面涉及一种用于制备丁丙诺啡游离碱的方法，所述方法包括在足以移除乙酸和水的压力、温度下和一段时间内处理丁丙诺啡的乙酸盐，从而提供丁丙诺啡游离碱。
本公开的另一个方面涉及一种用于制备丁丙诺啡游离碱的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)使丁丙诺啡的乙酸盐溶解于溶液中以形成掺混物；
(b)任选地过滤步骤(a)的掺混物；
(c)添加碱性材料至步骤(a)或(b)中的掺混物中以形成第二掺混物；
(d)添加反溶剂至步骤(c)中所产生的第二掺混物中以形成丁丙诺啡游离碱的沉淀物；和
(e)分离步骤(d)的沉淀物。
本公开的另一个方面涉及一种用于制备丁丙诺啡游离碱的方法，所述方法包括：
(a)加热丁丙诺啡的乙酸盐与水溶液的掺混物以提供沉淀的丁丙诺啡游离碱；和
(b)过滤步骤(a)的掺混物。
本公开的另一个方面涉及一种用于制备丁丙诺啡游离碱的方法，所述方法包括：
(a)使丁丙诺啡的乙酸盐混入溶剂中以形成掺混物；
(b)使所述掺混物在回流温度下回流且以气相移除呈乙酸形式的乙酸盐；
(c)冷却所述掺混物以提供沉淀的丁丙诺啡游离碱；和
(d)分离丁丙诺啡游离碱。
丁丙诺啡乙酸盐水合物或含有丁丙诺啡乙酸盐水合物的组合物适用于治疗或预防：疼痛、便秘、药物滥用、成瘾病症、呕吐、呼吸抑制或欣快(下文中各自为“病状”)。
附图简述
图1显示具有所选氢键的丁丙诺啡乙酸盐四水合物的热椭圆体示意图。
图2显示在单位晶胞内丁丙诺啡乙酸盐四水合物的堆栈图。
图3显示丁丙诺啡乙酸盐四水合物晶体的组分的棍示意图，包括所用的原子编号方案。
图4显示使用CuKα辐射获得的丁丙诺啡乙酸盐四水合物的X射线粉末衍射(“XRPD”)图谱。
图5显示在10℃/min的加热速率下丁丙诺啡乙酸盐四水合物的差示扫描量热法扫描。
图6显示在丁丙诺啡乙酸盐四水合物的差示扫描量热法扫描中的过渡区域的积分比率测定。
发明详述
本发明包括以下：
(1)一种丁丙诺啡的乙酸盐。
(2)以上(1)的丁丙诺啡的乙酸盐，其包括水合物。
(3)以上(2)的丁丙诺啡的乙酸盐，其中所述水合物包含每个所述丁丙诺啡的乙酸盐分子1至6个水分子。
(4)以上(3)的丁丙诺啡的乙酸盐，其中所述水合物为四水合物。
(5)一种纯化的以上(1)至(4)中任一项的丁丙诺啡的乙酸盐。
(6)以上(5)的纯化的丁丙诺啡的乙酸盐，其为基本上纯的丁丙诺啡的乙酸盐。
(7)一种以上(1)至(6)中任一项的丁丙诺啡的乙酸盐的结晶形式。
(8)一种以上(4)的丁丙诺啡的乙酸盐的结晶形式。
(9)以上(8)的结晶形式，其特征在于通过暴露于CuKα辐射获得的X射线粉末衍射图谱包含大体上等于至少在16.21和18.70处的峰的在2θ角处的峰，且具有大体上等于在8.77、10.31或18.47处的峰的至少一个在2θ角处的额外峰。
(10)以上(8)的结晶形式，其特征在于通过暴露于CuKα辐射获得的X射线粉末衍射图谱包含大体上等于至少在8.77、10.31、16.21、18.47和18.70处的峰的在2θ角处的峰，且具有大体上等于在6.38、11.93或19.40处的峰的至少一个在2θ角处的额外峰。
(11)以上(8)的结晶形式，其特征在于通过暴露于CuKα辐射获得的X射线粉末衍射图谱包含大体上等于至少在下表中的那些位置处的峰的在衍射角处的峰：
位置[°2θ]
6.38
8.77
10.31
11.93
16.21
18.47
18.70
19.40
(12)以上(8)的结晶形式，其具有当使用CuKα辐射测量时大体上与图4中所示的X射线粉末衍射图谱相同的X射线粉末衍射图谱。
(13)以上(8)至(12)中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式在约50℃至约140℃下展现具有至少一个峰位置的第一过渡区域，如通过热流差示扫描量热仪在约10℃/分钟的加热速率下所测量。
(14)以上(8)至(13)中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式在约217℃至约225℃下展现具有峰位置的第二过渡区域，如通过热流差示扫描量热仪在约10℃/分钟的加热速率下所测量。
(15)以上(14)的结晶形式，其展现约7至约8的在约50℃至约140℃下的所述第一过渡区域相对于在约217℃至约225℃下的所述第二过渡区域的积分比率，其中所述积分是分别在约35℃至约180℃和约203℃至约233℃的温度范围内测定。
(16)以上(15)的结晶形式，其中所述结晶形式展现约7.1至约7.8的积分比率。
(17)以上(8)至(16)中任一项的结晶形式，其特征在于其为单斜晶体。
(18)以上(17)的结晶形式，其中单位晶胞参数为
Figure BDA0001463758400000061
Figure BDA0001463758400000062
且
Figure BDA0001463758400000063
(19)以上(17)的结晶形式，其中单位晶胞参数为
Figure BDA0001463758400000064
Figure BDA0001463758400000065
且
Figure BDA0001463758400000066
(20)以上(17)至(19)中任一项的结晶形式，其中空间群为P21。
(21)一种药物组合物，其包含以上(1)至(6)中任一项的丁丙诺啡的乙酸盐或以上(7)至(20)中任一项的结晶形式，和药学上可接受的载体。
(22)一种用于治疗疼痛、便秘、药物滥用、成瘾病症、呕吐、呼吸抑制或欣快的方法，所述方法包括向有需要的动物施用有效量的以上(1)至(6)中任一项的丁丙诺啡的乙酸盐、以上(7)至(20)中任一项的结晶形式或以上(21)的药物组合物。
(23)一种用于治疗疼痛的方法，所述方法包括向有需要的动物施用有效量的以上(1)至(6)中任一项的丁丙诺啡的乙酸盐、以上(7)至(20)中任一项的结晶形式或以上(21)的药物组合物。
(24)一种用于制备丁丙诺啡的乙酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)使丁丙诺啡游离碱与包含乙酸的溶液在溶解容器中接触以形成掺混物，其中所述掺混物在约40℃至约80℃的温度下；
(b)任选地过滤步骤(a)的所述掺混物；
(c)添加试剂至步骤(a)或(b)中产生的所述掺混物中以沉淀所述丁丙诺啡的乙酸盐；和
(d)分离步骤(c)中所沉淀的所述丁丙诺啡的乙酸盐。
(25)以上(24)的方法，其中在步骤(a)中，使所述丁丙诺啡游离碱与相对于所述游离碱的起始质量约2质量当量至约6质量当量的所述包含乙酸的溶液接触。
(26)以上(24)的方法，其中使所述丁丙诺啡游离碱与相对于所述游离碱的起始质量约3质量当量至约5质量当量的所述包含乙酸的溶液接触。
(27)以上(24)至(26)中任一项的方法，其中所述包含乙酸的溶液为水溶液。
(28)以上(27)的方法，其中所述水溶液具有相对于所述水溶液的重量约40重量％至约70重量％的乙酸。
(29)以上(27)的方法，其中所述水溶液具有相对于所述水溶液的重量约45重量％至约60重量％的乙酸。
(30)以上(24)至(29)中任一项的方法，其中在步骤(a)中，使所述掺混物在约40℃至约80℃的温度下持续一段时间，使得大部分的所述丁丙诺啡游离碱已溶解。
(31)以上(30)的方法，其中在步骤(a)中，使所述掺混物在约45℃至约75℃的温度下持续一段时间，使得大部分的所述丁丙诺啡游离碱已溶解。
(32)以上(30)的方法，其中在步骤(a)中，使所述掺混物在约50℃至约70℃的温度下持续一段时间，使得大部分的所述丁丙诺啡游离碱已溶解。
(33)以上(24)至(32)中任一项的方法，其中在步骤(a)中，搅动所述掺混物以加速所述丁丙诺啡游离碱的溶解。
(34)以上(24)的方法，其中在步骤(b)中在过滤装置中过滤步骤(a)的所述掺混物。
(35)以上(34)的方法，其中在步骤(b)中，添加至所述过滤装置中的步骤(a)的所述掺混物在约40℃至约80℃的温度下。
(36)以上(34)的方法，其中在步骤(b)中，添加至所述过滤装置中的步骤(a)的所述掺混物在约45℃至约75℃的温度下。
(37)以上(34)至(36)中任一项的方法，其中使用额外体积的包含乙酸的溶液来冲洗所述溶解容器、所述过滤装置或所述溶解容器和所述过滤装置。
(38)以上(37)的方法，其中所述额外体积的所述包含乙酸的溶液相对于步骤(a)中所述丁丙诺啡游离碱的起始质量为约0.1质量当量至约2.0质量当量。
(39)以上(37)的方法，其中所述额外体积的所述包含乙酸的溶液相对于步骤(a)中所述丁丙诺啡游离碱的起始质量为约0.3质量当量至约0.5质量当量。
(40)以上(37)至(39)中任一项的方法，其中所述额外体积的所述溶液为乙酸水溶液。
(41)以上(40)的方法，其中所述额外体积的所述包含乙酸的溶液为包含相对于所述溶液的重量以约40重量％至约70重量％存在的乙酸的水溶液。
(42)以上(24)至(41)中任一项的方法，其中在步骤(c)中，所述试剂选自反溶剂、种晶及其组合。
(43)以上(42)的方法，其中所述试剂包含反溶剂。
(44)以上(43)的方法，其中所述反溶剂包含水。
(45)以上(43)或(44)的方法，其中将相对于步骤(a)中游离碱的起始质量约0.2质量当量至约8.0质量当量的反溶剂添加至步骤(a)或(b)的所述掺混物中。
(46)以上(43)至(45)中任一项的方法，其中在步骤(a)或步骤(b)的所述掺混物的温度的约10℃内添加所述反溶剂。
(47)以上(46)的方法，其中在步骤(a)或步骤(b)的所述掺混物的温度的约5℃内的温度下添加所述反溶剂。
(48)以上(42)的方法，其中所述试剂包含种晶。
(49)以上(48)的方法，其中所述种晶包含丁丙诺啡的乙酸盐。
(50)以上(49)的方法，其中将相对于步骤(a)中所述丁丙诺啡游离碱的起始质量约0.1重量％至约5.0重量％的种晶添加至步骤(a)或(b)的所述掺混物中。
(51)以上(48)至(50)中任一项的方法，其中当添加所述种晶时步骤(a)或(b)的所述掺混物在约40℃至约80℃的温度下。
(52)以上(51)的方法，其中当添加所述种晶时步骤(a)或(b)的所述掺混物在约55℃至约65℃的温度下。
(53)以上(42)的方法，其中添加第一量的所述反溶剂，接着添加所述种晶。
(54)以上(53)的方法，其中所述添加所述种晶之后为添加第二量的所述反溶剂。
(55)以上(53)或(54)的方法，其中所述第一量的所述反溶剂相对于步骤(a)中所述丁丙诺啡游离碱的起始质量为约0.2质量当量至约2.0质量当量。
(56)以上(53)至(55)中任一项的方法，其中相对于步骤(a)中所述丁丙诺啡游离碱的起始质量添加约0.1重量％至约5.0重量％的所述种晶。
(57)以上(54)至(56)中任一项的方法，其中所述第二量的反溶剂相对于步骤(a)中所述丁丙诺啡游离碱的起始质量为约1.0质量当量至约6.5质量当量。
(58)以上(24)至(57)中任一项的方法，其还包括在添加所述试剂之后且在步骤(d)中分离所述丁丙诺啡的乙酸盐之前将所述掺混物冷却至约30℃或更低的温度。
(59)以上(24)至(57)中任一项的方法，其还包括在步骤(c)的沉淀之后且在步骤(d)中分离所述丁丙诺啡的乙酸盐之前添加共溶剂至所述掺混物中。
(60)以上(59)的方法，其中所述共溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇及其组合。
(61)以上(59)的方法，其中所述共溶剂为异丙醇。
(62)以上(59)至(61)中任一项的方法，其还包括在添加所述共溶剂之后且在步骤(d)中分离所述丁丙诺啡的乙酸盐之前将所述掺混物冷却至约30℃或更低的温度。
(63)以上(24)至(62)中任一项的方法，其中通过过滤实现步骤(d)中的分离。
(64)以上(24)至(63)中任一项的方法，其还包括用包含水和醇的成浆溶液使获自步骤(d)的分离的所述丁丙诺啡的乙酸盐成浆，和从其中过滤所述乙酸盐。
(65)一种丁丙诺啡乙酸盐产品，其获自以上(24)至(64)中任一项的方法。
(66)以上(65)的产品，其中所述产品包含约0.10重量％或更少的式(10)化合物：
Figure BDA0001463758400000111
或其盐。
(67)以上(65)或(66)的产品，其中所述产品包含约0.10重量％或更少的式(11)化合物：
Figure BDA0001463758400000121
或其盐。
(68)以上(65)至(67)中任一项的产品，其中所述产品包含约0.10重量％或更少的式(12)化合物：
Figure BDA0001463758400000122
或其盐。
(69)以上(68)的产品，其中所述产品包含约0.08重量％或更少的由所述式(12)化合物表示的杂质或其盐。
(70)以上(65)至(69)中任一项的产品，其中所述产品包含约0.10重量％或更少的式(14)化合物：
Figure BDA0001463758400000131
或其盐。
(71)以上(65)至(70)中任一项的产品，其中所述产品包含约0.10重量％或更少的式(13)化合物：
Figure BDA0001463758400000132
或其盐。
(72)以上(65)至(71)中任一项的产品，其中所述产品包含约0.10重量％或更少的式(15)化合物：
Figure BDA0001463758400000133
Figure BDA0001463758400000141
或其盐。
(73)一种药物组合物，其包含以上(65)至(72)中任一项的产品和药学上可接受的载体。
(74)一种用于治疗疼痛、便秘、药物滥用、成瘾病症、呕吐、呼吸抑制或欣快的方法，所述方法包括向有需要的动物施用有效量的以上(65)至(72)中任一项的产品或以上(73)的药物组合物。
(75)一种用于治疗疼痛的方法，所述方法包括向有需要的动物施用有效量的以上(65)至(72)中任一项的产品或以上(73)的药物组合物。
(76)一种用于制备丁丙诺啡游离碱的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)使丁丙诺啡的乙酸盐与溶液和碱性材料接触以形成掺混物；
(b)在约20℃至约90℃的温度下搅动步骤(a)的所述掺混物以提供丁丙诺啡游离碱；
(c)分离步骤(b)的所述丁丙诺啡游离碱；和
(d)任选地重复步骤(a)至(c)一次或多次。
(77)以上(76)的方法，其中在步骤(a)中，使所述丁丙诺啡的乙酸盐与相对于步骤(a)中所述乙酸盐的起始质量至少约1质量当量的所述溶液接触。
(78)以上(76)或(77)的方法，其中步骤(a)的所述溶液包含水和醇。
(79)以上(78)的方法，其中所述溶液包含水中约30重量％至约70重量％的醇。
(80)以上(78)的方法，其中所述溶液包含水中约40重量％至约60重量％的醇。
(81)以上(78)至(80)中任一项的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇及其组合。
(82)以上(81)的方法，其中所述醇为异丙醇。
(83)以上(76)的方法，其中所述碱性材料选自氢氧化物、碳酸盐、醇盐、氢化物、磷酸盐、硼酸盐、氧化物、氰化物、硅酸盐、胺及其组合。
(84)以上(76)的方法，其中使所述丁丙诺啡的乙酸盐与相对于步骤(a)中所述丁丙诺啡的乙酸盐的起始摩尔数约0.5摩尔当量至约20摩尔当量的碱性材料接触。
(85)以上(84)的方法，其中使所述丁丙诺啡的乙酸盐与相对于步骤(a)中丁丙诺啡的乙酸盐的起始摩尔数约1摩尔当量至约10摩尔当量的碱性材料接触。
(86)以上(76)至(85)中任一项的方法，其中将步骤(a)的所述掺混物在步骤(b)中搅动约1小时至约36小时。
(87)以上(86)的方法，其中搅动步骤(b)耗时约2小时至约8小时。
(88)以上(86)或(87)的方法，其中在步骤(b)中，在约25℃至约90℃的温度下搅动所述掺混物。
(89)以上(88)的方法，其中在步骤(b)中，在约30℃至约45℃的温度下搅动所述掺混物。
(90)以上(76)至(89)中任一项的方法，其中通过过滤实现步骤(c)中的分离。
(91)以上(76)至(90)中任一项的方法，其还包括用包含水和醇的成浆溶液使步骤(c)的所述丁丙诺啡游离碱成浆的步骤，和从其中过滤所述游离碱。
(92)一种丁丙诺啡游离碱产品，其获自以上(76)至(91)中任一项的方法。
(93)以上(92)的产品，其中所述产品包含约0.10重量％或更少的式(10)化合物：
Figure BDA0001463758400000161
(94)以上(92)或(93)的产品，其中所述产品包含约0.10重量％或更少的式(11)化合物：
Figure BDA0001463758400000162
(95)以上(92)至(94)中任一项的产品，其中所述产品包含约0.10重量％或更少的式(12)化合物：
Figure BDA0001463758400000171
(96)以上(95)的产品，其中所述产品包含约0.08重量％或更少的所述由式(12)化合物表示的杂质。
(97)以上(92)至(96)中任一项的产品，其中所述产品包含约0.10重量％或更少的式(14)化合物：
Figure BDA0001463758400000172
(98)以上(92)至(97)中任一项的产品，其中所述产品包含约0.10重量％或更少的式(13)化合物：
Figure BDA0001463758400000173
Figure BDA0001463758400000181
(99)以上(92)至(98)中任一项的产品，其中所述产品包含约0.10重量％或更少的式(15)化合物：
Figure BDA0001463758400000182
(100)一种药物组合物，其包含以上(92)至(99)中任一项的产品和药学上可接受的载体。
(101)一种用于治疗疼痛、便秘、药物滥用、成瘾病症、呕吐、呼吸抑制或欣快的方法，所述方法包括向有需要的动物施用有效量的以上(92)至(99)中任一项的产品或以上(100)的药物组合物。
(102)一种用于治疗疼痛的方法，所述方法包括向有需要的动物施用有效量的以上(92)至(99)中任一项的产品或以上(100)的药物组合物。
(103)一种用于制备丁丙诺啡游离碱的方法，所述方法包括在足以移除乙酸的压力、温度下和一段时间内处理丁丙诺啡的乙酸盐。
(104)以上(103)的方法，其中所述压力为约100托至约200托的亚大气压。
(105)以上(104)的方法，其中所述温度为至少约30℃且所述时间为至少约1小时。
(106)以上(105)的方法，其中所述温度为至少约50℃。
(107)以上(105)的方法，其中所述温度为至少约65℃。
(108)以上(103)至(107)中任一项的方法，其中所述处理持续至少约5小时。
(109)以上(108)的方法，其中所述处理持续至少约10小时。
(110)以上(103)至(109)中任一项的方法，其还包括用包含水和醇的成浆溶液使所述丁丙诺啡游离碱成浆，和从其中过滤所述游离碱。
(111)以上(103)的方法，其中所述压力为约620托至约780托的大气压。
(112)以上(111)的方法，其中所述温度为约65℃至约100℃。
(113)以上(111)或(112)的方法，其中所述处理持续至少约7小时。
(114)以上(111)至(113)中任一项的方法，其中所述处理持续足够久以形成基本上纯的丁丙诺啡游离碱。
(115)以上(103)至(114)中任一项的方法，其中最终丁丙诺啡游离碱产品中的乙酸以小于约0.5重量％存在。
(116)一种丁丙诺啡游离碱产品，其获自以上(103)至(115)中任一项的方法。
(117)一种药物组合物，其包含以上(116)的产品和药学上可接受的载体。
(118)一种用于治疗疼痛、便秘、药物滥用、成瘾病症、呕吐、呼吸抑制或欣快的方法，所述方法包括向有需要的动物施用有效量的以上(116)的产品或以上(117)的药物组合物。
(119)一种用于治疗疼痛的方法，所述方法包括向有需要的动物施用有效量的以上(116)的产品或以上(117)的药物组合物。
(120)一种用于制备丁丙诺啡游离碱的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)使丁丙诺啡的乙酸盐溶解于溶液中以形成掺混物；
(b)任选地过滤步骤(a)的所述掺混物；
(c)将碱性材料添加至步骤(a)或(b)中的所述掺混物中以形成第二掺混物；
(d)将反溶剂添加至步骤(c)中所产生的所述第二掺混物中以形成所述丁丙诺啡游离碱的沉淀物；和
(e)分离步骤(d)的所述沉淀物。
(121)以上(120)的方法，其中步骤(a)的所述溶液包含有机溶剂。
(122)以上(121)的方法，其中所述有机溶剂包含醇。
(123)以上(122)的方法，其中所述有机溶剂包含选自甲醇、乙醇和异丙醇的醇。
(124)以上(120)至(123)中任一项的方法，其中步骤(d)的所述反溶剂包含水溶液。
(125)以上(120)至(124)中任一项的方法，其中使所述丁丙诺啡的乙酸盐与相对于步骤(a)中所述丁丙诺啡的乙酸盐的起始质量至少约3质量当量的所述溶液接触。
(126)以上(120)至(125)中任一项的方法，其还包括在约20℃至约90℃的温度下混合步骤(a)的所述掺混物，使得大体上所有所述丁丙诺啡的乙酸盐溶解。
(127)以上(126)的方法，其中在步骤(a)中，所述掺混物在至少约40℃的温度下。
(128)以上(126)的方法，其中在步骤(a)中，所述掺混物在至少约50℃的温度下。
(129)以上(120)至(128)中任一项的方法，其中在步骤(b)中过滤步骤(a)的所述掺混物。
(130)以上(120)至(129)中任一项的方法，其中在步骤(c)中，将相对于步骤(a)中丁丙诺啡的乙酸盐的起始摩尔数约1.0摩尔当量至约20摩尔当量的碱添加至步骤(a)或(b)中产生的所述掺混物中。
(131)以上(120)至(130)中任一项的方法，其中在步骤(d)中，将相对于步骤(a)中所述丁丙诺啡的乙酸盐的起始质量至少约3质量当量的所述反溶剂添加至步骤(c)中产生的所述第二掺混物中。
(132)以上(120)至(131)中任一项的方法，其中通过过滤实现步骤(e)中的分离。
(133)以上(120)至(132)中任一项的方法，其还包括用包含水和醇的成浆溶液使获自步骤(e)的分离的所述游离碱成浆，和从其中过滤所述游离碱。
(134)一种丁丙诺啡游离碱产品，其获自以上(120)至(133)中任一项的方法。
(135)以上(134)的产品，其中所述产品包含约0.10重量％或更少的式(10)化合物：
Figure BDA0001463758400000221
(136)以上(134)或(135)的产品，其中所述产品包含约0.10重量％或更少的式(11)化合物：
Figure BDA0001463758400000222
(137)以上(134)至(136)中任一项的产品，其中所述产品包含约0.10重量％或更少的式(12)化合物：
Figure BDA0001463758400000223
(138)以上(137)的产品，其中所述产品包含约0.08重量％或更少的所述式(12)化合物。
(139)以上(134)至(138)中任一项的产品，其中所述产品包含约0.10重量％或更少的式(14)化合物：
Figure BDA0001463758400000231
(140)以上(134)至(139)中任一项的产品，其中所述产品包含约0.10重量％或更少的式(13)化合物：
Figure BDA0001463758400000232
(141)以上(134)至(140)中任一项的产品，其中所述产品包含约0.10重量％或更少的式(15)化合物：
Figure BDA0001463758400000241
(142)一种药物组合物，其包含以上(134)至(141)中任一项的产品和药学上可接受的载体。
(143)一种用于治疗疼痛、便秘、药物滥用、成瘾病症、呕吐、呼吸抑制或欣快的方法，所述方法包括向有需要的动物施用有效量的以上(134)至(141)中任一项的产品或以上(142)的药物组合物。
(144)一种用于治疗疼痛的方法，所述方法包括向有需要的动物施用有效量的以上(134)至(131)中任一项的产品或以上(142)的药物组合物。
(145)一种用于制备丁丙诺啡游离碱的方法，所述方法包括：
(a)加热丁丙诺啡的乙酸盐与水溶液的掺混物以提供沉淀的丁丙诺啡游离碱；和
(b)过滤步骤(a)的所述掺混物。
(146)以上(145)的方法，其中所述水溶液基本上由水组成。
(147)以上(145)的方法，其中所述水溶液包含水和醇的混合物。
(148)以上(147)的方法，其中所述醇为异丙醇。
(149)以上(145)至(148)中任一项的方法，其中所述加热达到约70℃至约90℃的温度。
(150)以上(145)或(146)的方法，所述方法还包括用第二水溶液洗涤步骤(b)的固体过滤产物。
(151)以上(145)至(150)中任一项的方法，所述方法还包括干燥步骤(b)的固体过滤产物的步骤。
(152)一种丁丙诺啡游离碱产品，其获自以上(145)至(151)中任一项的方法。
(153)一种药物组合物，其包含以上(152)的产品和药学上可接受的载体。
(154)一种用于治疗疼痛、便秘、药物滥用、成瘾病症、呕吐、呼吸抑制或欣快的方法，所述方法包括向有需要的动物施用有效量的以上(152)的产品或以上(153)的药物组合物。
(155)一种用于治疗疼痛的方法，所述方法包括向有需要的动物施用有效量的以上(152)的产品或以上(153)的药物组合物。
(156)一种用于制备丁丙诺啡游离碱的方法，所述方法包括：
(a)使丁丙诺啡的乙酸盐混入溶剂中以形成掺混物；
(b)使所述掺混物在回流温度下回流且以气相移除呈乙酸形式的所述乙酸盐；
(c)冷却所述掺混物以提供沉淀的丁丙诺啡游离碱；和
(d)分离所述丁丙诺啡游离碱。
(157)以上(156)的方法，其中步骤(d)的分离包括过滤步骤(c)的所述沉淀的丁丙诺啡游离碱。
(158)以上(156)或(157)的方法，其中所述溶剂包含有机溶剂。
(159)以上(158)的方法，其中所述有机溶剂包含庚烷。
(160)一种丁丙诺啡游离碱产品，其获自以上(156)至(159)中任一项的方法。
(161)一种药物组合物，其包含以上(160)的产品和药学上可接受的载体。
(162)一种用于治疗疼痛、便秘、药物滥用、成瘾病症、呕吐、呼吸抑制或欣快的方法，所述方法包括向有需要的动物施用有效量的以上(160)的产品或以上(161)的药物组合物。
(163)一种用于治疗疼痛的方法，所述方法包括向有需要的动物施用有效量的以上(160)的产品或以上(161)的药物组合物。
4.1定义
如本文所用，以下术语意欲具有以下含义。
如本文所用的“结晶形式”是指无水结晶形式、部分结晶形式、结晶形式混合物、水合物结晶形式和溶剂化物结晶形式。
如本文所用的“多晶型物”、“多晶型”和相关术语是指两种或两种以上基本上由相同分子和/或离子组成的晶型且包括(但不限于)其他固态分子形式，诸如水合物和溶剂化物。不同多晶型物可由于晶体晶格中的分子和/或离子的排列或构象而具有不同的物理特性，诸如熔融温度、熔解热、溶解度、溶解特性和/或振动谱。物理特性的差异可能影响药物参数，诸如储存稳定性、可压缩性和密度(在配制和产品制造中重要)以及溶解速率(生物利用度方面的重要因素)。
如本文所用的“溶剂化物”是指化合物、分子、原子、离子或其盐的结晶形式，其进一步含有掺入结晶结构中的溶剂分子。溶剂化物中的溶剂分子可以规则排列或以无序排列存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量的量的溶剂分子。例如，具有非化学计量的量的溶剂分子的溶剂化物可由于溶剂化物的部分溶剂损失产生。
如本文所用的“水合物”是指化合物、分子、原子、离子或其盐的结晶形式，其进一步含有呈三维排列的一个或多个水分子。其可包括非化学计量的水合物或化学计量的水合物，诸如半水合物、单水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物或六水合物，或其中水/化合物或其盐的比率不必为整数而为例如介于0.5至10.0范围内的任何值的水合物。在一些实施方案中，水合物具有1至8的水/化合物或其盐的比率。在一些实施方案中，水合物具有1至5的水/化合物或其盐的比率。在一些实施方案中，水合物具有3至5，例如3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或5.0的水/化合物或其盐的比率。
“无水”、“无水物”和相关术语是指无水或大体上不含水的化合物、分子、原子、离子或盐。在一些实施方案中，“无水”或“无水物”是指以重量计小于约1.0重量％水的水含量。
如本文所用的“掺混物”是指混合物的组合要素，与组合的相态(例如完全地液体或浆液或同时液体和固体)无关。
如本文所用的“接种”是指添加结晶材料至掺混物(例如溶液)中，以引发再结晶或结晶。
如本文所用的“反溶剂”是指化合物于其中难溶至不溶的溶剂或液体。反溶剂可用于例如使溶解化合物从溶液中沉淀出来。反溶剂的一个实例可为水(参见实施例2)。
关于化合物或组合物，如本文所用的“纯化的”意谓指定化合物的纯度。例如，当化合物为组合物的主要组分，即占制剂的至少50重量％时，所述指定化合物为“纯化的”。因此，“纯化的”涵盖制剂的至少约50重量％、至少约60重量％、至少约65重量％、至少约70重量％、至少约75重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％、至少约92重量％、至少约94重量％、至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约98.5重量％、至少约99.0重量％或至少约99.5重量％为目标化合物。
关于化合物或组合物，如本文所用的“基本上纯”意谓制剂的至少98重量％为目标化合物。在一些实施方案中，当制剂的至少99重量％为目标化合物时，化合物或组合物为“基本上更纯”。
关于第一化合物或含有第一化合物的组合物，如本文所用的“基本上不含”另一化合物意谓另一化合物以不超过目标第一化合物的量的1重量％的量存在。
如本文所用的“结晶(Crystallizing)”、“结晶(crystallize)”、“结晶(crystallization)”和相关术语是指形成从溶液沉淀的固体晶体的过程，其中“晶体”是指固体材料，其中组分化合物、盐或其溶剂化物以在全部三个空间维度中延伸的规则形式排列。
除非另外规定，否则如本文所用的“沉淀(Precipitating)”、“沉淀(precipitate)”、“沉淀(precipitation)”和相关术语涵盖“结晶(crystallizing)”、“结晶(crystallize)”和“结晶(crystallization)”。在一些实施方案中，本文所述的沉淀物为无水的。在一些实施方案中，沉淀物为无水和结晶组分的混合物。在一些实施方案中，本文所述的沉淀物为结晶的。
如本文所用的“临限量”、“临限值”和相关术语是指如最新版本的ICH指南中或由诸如美国食品与药物管理局(“FDA”)和欧洲药物管理局(“EMA”)的管理机构所陈述在原料药和剂型中杂质、尤其有机杂质的报告、鉴定和容许限值，且可获自最新版本的FDA或EMA专论。
“药学上可接受”是指在合理医学判断的范围内适合施用给人类或动物而无过度毒性、刺激、过敏反应或与合理效益/风险比一致的其他问题并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用的“盐”是指包含至少一种阴离子(例如乙酸的阴离子)和至少一种阳离子(例如由于通过布朗斯特酸(例如磷酸)使丁丙诺啡游离碱质子化而产生的丁丙诺啡阳离子)的化合物。盐可为酸与碱(例如布朗斯特酸与布伦斯特碱，或路易斯酸与路易斯碱)之间的中和反应的结果。在其固体形式中，盐可通过沉淀形成或可具有结晶结构。术语“盐”涵盖所公开的化合物的所有盐。
如本文所用的“药学上可接受的盐”是指可由化合物或通过本公开的方法制备的任何药学上可接受的盐，包括由酸和碱官能基(诸如丁丙诺啡的氮基)形成的盐。说明性盐包括(但不限于)硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟碱酸烟、乳酸盐、水杨酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1，1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。术语“药学上可接受的盐”还包括由具有酸性官能基(诸如羧酸官能基)的化合物和药学上可接受的无机或有机碱制备的盐。适合的碱包括(但不限于)诸如钠、钾、铯和锂的碱金属的氢氧化物；诸如钙和镁的碱土金属的氢氧化物；诸如铝和锌的其他金属的氢氧化物；氨和有机胺，诸如未取代的或羟基取代的单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺；二环己胺；三丁胺；吡啶；甲基吡啶；N-甲基-N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单-(2-羟基-(C1-C3)烷基胺)、双-(2-羟基-(C1-C3)烷基胺)或三-(2-羟基-(C1-C3)烷基胺)，诸如单-(2-羟基乙基)胺、双-(2-羟基乙基)胺或三-(2-羟基乙基)胺、2-羟基-第三丁胺或三-(羟基甲基)甲胺；N，N-二-[(C1-C3)烷基]-N-(羟基-(C1-C3)烷基)-胺，诸如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或三-(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸，诸如精氨酸、赖氨酸等。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐为盐酸盐、乙酰丙酸盐、硫酸盐、乙酸盐、钠盐、钾盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或富马酸盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐为盐酸盐、乙酰丙酸盐、乙酸盐或硫酸盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐为盐酸盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐为乙酰丙酸盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐为乙酸盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐为硫酸盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐为钠盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐为钾盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐为对甲苯磺酸盐。多种药学上可接受的盐可根据本公开的指导通过使所述化合物与适当的酸反应或鉴于本公开通过多种已知方法中的任一种来制备。
如本文关于治疗剂所用的“有效量”是指可提供治疗效果的施用给动物的本公开的药剂或化合物的量。
如本文所用的“治疗(Treatment of)”、“治疗(treating)”和相关术语包括通过施用有效量的本公开的药剂或化合物来改善、减少、减慢或终止病状或其症状。在一些实施方案中，治疗包括抑制，例如降低病状或其症状的发作的总体频率。
如本文所用的“预防(Prevention of)”、“预防(preventing)”和相关术语包括通过施用有效量的本公开的药剂或化合物来避免病状或其症状的发作。
如本文所用的“病症”包括(但不限于)本文所定义的病状。
如本文所用的“动物”包括(但不限于)人类或非人类动物，诸如伴侣动物或家畜，例如牛、猴、狒狒、黑猩猩、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、犬、小鼠、大鼠、兔或豚鼠。在一个实施方案中，动物为人。
术语“Cmax”表示在给药时间间隔期间获得的最大血浆浓度。
术语“生物利用度”出于本公开的目的定义为药物(例如丁丙诺啡)从剂型(例如单位剂型)吸收的相关程度。生物利用度也称为“AUC”(即，血浆浓度对时间曲线下面积)。
术语“摩尔当量”出于本公开的目的定义为“X”的摩尔数相对于“Y”的摩尔数。例如，相对于Y，5摩尔当量的X表示如果使用1摩尔Y，则使用5摩尔X。相对于Y，1摩尔当量的X表示如果使用1摩尔Y，则使用1摩尔X。
术语“质量当量”出于本公开的目的定义为相对于“Y”的质量量，“X”的质量量。例如，相对于Y，4质量当量的X表示如果使用1g Y，则使用4g X。相对于Y，1质量当量的X表示如果使用1kg Y，则使用1kg X。
除非本文另外清楚指示，否则如本文所用的冠词“一个/种(a/an)”和“所述(the)”是指一个或超过一个由所述冠词后的术语指定的物质。例如，“式(1)化合物”涵盖式(1)化合物的一个或多个分子。
倘若关于所描绘的化学结构和化学名称的一致性存在疑问，则以化学结构为主。
应理解，除非本文另外特定排除，否则清晰起见而描述于单独的实施方案的情形中的多种本公开的特征还可组合提供于单一实施方案中。相反地，除非本文另外特定排除，否则为简洁起见而描述于单个实施方案的情形中的多种本公开的特征还可分别地和/或以任何适合的子组合提供。
4.2丁丙诺啡乙酸盐和相应水合物
在一些方面，本公开提供丁丙诺啡的新盐。具体来说，本公开的新盐相对于丁丙诺啡的其他已知盐呈现优异特性和特征，例如如本文实施例1中所公开。具体来说，本公开提供丁丙诺啡的乙酸盐。丁丙诺啡，即(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-6-((S)-2-羟基-3，3-二甲基丁-2-基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-醇，具有式(1)的化学结构：
Figure BDA0001463758400000321
丁丙诺啡的单乙酸盐可如式(1a)所示加以描绘：
Figure BDA0001463758400000322
在一些实施方案中，本公开提供式(1a)的乙酸盐的多晶型物。在一些实施方案中，式(1a)的乙酸盐的多晶型物可为无水物、溶剂化物或水合物。
在一些实施方案中，丁丙诺啡的乙酸盐为包含每个乙酸盐分子1至6个水分子的水合物。在一些实施方案中，式(1a)的各乙酸盐可与1、2、3、4、5或6个水分子缔合。在特定实施方案中，式(1a)的各乙酸盐与4个水分子缔合且在本文中称为四水合物，其可由式(1b)描绘：
Figure BDA0001463758400000331
在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐分子与水分子的化学计量被计算为针对指定样品的平均值。例如，关于丁丙诺啡乙酸盐水合物的指定样品，化学计量平均为每个丁丙诺啡乙酸盐分子约4个水分子。在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐水合物具有每个丁丙诺啡乙酸盐分子约3.5、约3.6、约3.7、约3.8、约3.9、约4.0、约4.1、约4.2、约4.3、约4.4或约4.5个水分子的平均值。
在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐为无水形式。在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐无水物“大体上不含”水。大体上不含水的制剂可具有每个丁丙诺啡乙酸盐分子小于0.40个水分子，诸如约0.30个水分子或更少、约0.20个水分子或更少、约0.10个水分子或更少、约0.05个水分子或更少、约0.02个水分子或更少或约0.01个水分子或更少的平均化学计量。在一些实施方案中，大体上不含水的丁丙诺啡乙酸盐无水物具有以重量计小于约1.0重量％、小于约0.7重量％、小于约0.5重量％、小于约0.4重量％或小于约0.2重量％的水。
在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐呈纯化的丁丙诺啡乙酸盐的形式。在一些实施方案中，纯化的丁丙诺啡乙酸盐为制剂重量的至少约50重量％、至少约60重量％、至少约65重量％、至少约70重量％、至少约75重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％、至少约92重量％、至少约94重量％、至少约96重量％或至少约97重量％。在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐呈如本文所定义的基本上纯的丁丙诺啡乙酸盐的形式，例如制剂重量的至少约98重量％或在另一个实施方案中至少约98.5重量％。在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐呈如本文所定义的基本上更纯丁丙诺啡乙酸盐的形式，例如制剂重量的至少约99.0重量％或在另一个实施方案中至少约99.5重量％。
在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡乙酸盐为丁丙诺啡乙酸盐的结晶形式，诸如丁丙诺啡乙酸盐的无水物、水合物或溶剂化物的结晶形式。在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐为丁丙诺啡乙酸盐的水合物的结晶形式，其中所述水合物可具有每个乙酸盐分子一定数目的水分子，诸如每个乙酸盐分子1、2、3、4、5或6个水分子。在一些实施方案中，结晶形式为上文所示的式(1b)中所描绘的四水合物。
在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐的结晶形式的特征在于使用CuKα辐射所获得的X射线粉末衍射(“XRPD”)图谱，所述图谱包含大体上等于表1中的那些峰的一个或多个在衍射角处的峰。
表1
位置[°2θ] 相对强度[％]
6.38 10
8.77 32
10.31 24
11.93 19
16.21 100
18.47 25
18.70 53
19.40 14
在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐的结晶形式的特征在于使用CuKα辐射所获得的XRPD图谱，所述图谱包含大体上等于6.38、8.77、10.31、11.93、16.21、18.47、18.70和19.40的一个或多个在2θ角处的峰。在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐的结晶形式的特征在于使用CuKα辐射所获得的XRPD图谱，所述图谱包含大体上等于至少在16.21和18.70处的峰的在2θ角处的峰，且具有大体上等于在8.77、10.31或18.47处的峰中的至少一个的至少一个在2θ角处的额外峰。在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐的结晶形式的特征在于使用CuKα辐射所获得的XRPD图谱，所述图谱包含大体上等于至少在16.21和18.70处的峰的在2θ角处的峰，且具有大体上等于在8.77、10.31或18.47处的峰中的至少两个的至少两个在2θ角处的额外峰。在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐的结晶形式的特征在于使用CuKα辐射所获得的XRPD图谱，所述图谱包含大体上等于至少在8.77、10.31、16.21、18.47和18.70处的峰的在2θ角处的峰。
在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐的结晶形式的特征在于使用CuKα辐射所获得的XRPD图谱，所述图谱包含大体上等于至少在8.77、10.31、16.21、18.47和18.70处的峰的在2θ角处的峰，且具有大体上等于在6.38、11.93或19.40处的峰中的至少一个的至少一个在2θ角处的额外峰。在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐的结晶形式的特征在于使用CuKα辐射所获得的XRPD图谱，所述图谱包含大体上等于至少在8.77、10.31、16.21、18.47和18.70处的峰的在2θ角处的峰，且具有大体上等于在6.38、11.93或19.40处的峰中的至少两个的至少两个在2θ角处的额外峰。在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐的结晶形式的特征在于使用CuKα辐射所获得的XRPD图谱，所述图谱包含大体上等于至少在6.38、8.77、10.31、11.93、16.21、18.47、18.70和19.40处的峰的在2θ角处的峰。
应了解，不同设备和/或条件可导致产生略微不同的XRPD数据。例如，可存在峰的位置和/或相对强度的变化。尤其，由于结晶颗粒在XRPD峰中的堆栈效应，XRPD峰的强度可由于粒度和形状而变化。此类堆栈效应为本领域中已知的且通常称为“优选定向”效应。样品中的优选定向会影响多个XRPD峰的强度，使得相较于由完全随机样品预期的强度，一些峰较强而其他峰不太强。XRPD强度变化可由于不同粒度和形状而发生。本领域中还认识到，XRPD峰的位置受衍射仪中样品所处的精确高度和衍射仪的零点校准影响。样品的表面平坦度还可具有微小影响。因此，所呈递的XRPD数据不应被视为绝对值。
在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐的结晶形式的特征在于使用CuKα辐射所获得的XRPD图谱大体上与图4中所示的XRPD图谱相同。如果第一XRPD峰具有在第二XRPD峰的±0.2°内的°2θ角，则第一峰被视为与第二峰具有相同°2θ角，即第一峰大体上等于第二峰。
在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐的结晶形式的特征在于差示扫描量热法(“DSC”)过渡曲线。DSC测量随温度而变的样品热流，其中典型加热速率(即，温度改变)为约10℃/min。在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐的结晶形式的特征在于在约50℃至约180℃、或约50℃至约140℃、或约80℃至约130℃、或约90℃至约130℃、或约90℃至约120℃、或约95℃至约115℃下具有至少一个峰位置的过渡，如通过热流差示扫描量热仪在约10℃/分钟的加热速率下所测量。
在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐的结晶形式的特征在于在约217℃至约225℃、或约218℃至约223℃、或约219℃至约223℃下具有峰位置的过渡，如通过热流差示扫描量热仪在约10℃/分钟的加热速率下所测量。
在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐的结晶形式的特征在于在约50℃至约180℃、或约50℃至约140℃、或约80℃至约130℃、或约90℃至约130℃、或约90℃至约120℃、或约95℃至约115℃下具有至少一个峰位置的过渡和在约210℃至约225℃、或约217℃至约225℃、或约218℃至约223℃、或约219℃至约223℃下具有峰位置的另一过渡，如通过热流差示扫描量热仪在约10℃/分钟的加热速率下所测量。
在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐的结晶形式的特征在于具有至少一个在约50℃至约180℃下具有峰位置的峰的第一过渡区域(区域1)，和具有在约210℃至约225℃下具有峰位置的峰的第二过渡区域(区域2)，如上文所论述且如通过热流差示扫描量热仪在约10℃/分钟的加热速率下所测量。
在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐的结晶形式的特征在于当通过热流差示扫描量热仪在约10℃/分钟的加热速率下测量时，DSC曲线大体上与图5中所示的DSC曲线相同。在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐的结晶形式的特征在于当通过热流差示扫描量热仪在约10℃/分钟的加热速率下测量时，DSC曲线大体上与图6中所示的DSC曲线相同。
在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐的结晶形式的特征在于约7.0至约8.0的第一过渡区域(区域1)相对第二过渡区域(区域2)，即区域1/区域2的积分(曲线下面积)比率。在一些实施方案中，关于丁丙诺啡乙酸盐的区域1/区域2的近似积分比率为约7.1至约7.9。在一些实施方案中，关于丁丙诺啡乙酸盐的区域1/区域2的近似积分比率为约7.1至约7.7。在一些实施方案中，关于第一过渡区域(区域1)在约35℃至约180℃的温度范围内且关于第二过渡区域(区域2)在约203℃至约233℃的温度范围内测定针对过渡区域的积分值。
在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐的结晶形式的特征在于约11.1重量％至约13.0重量％、或约11.5重量％至约12.6重量％、或约11.8重量％至约12.5重量％、或约12.0重量％至约12.3重量％的水含量，如通过卡尔费雪滴定(Karl Fischer titration)所测量。在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐的结晶形式的特征在于约12.3重量％、约12.25重量％或约12.0重量％的水含量。在一些实施方案中，前述水含量针对丁丙诺啡乙酸盐四水合物，即式(1b)化合物。
在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐的结晶形式的特征在于以下一者或多者：
(1)表1中所示的XRPD峰2θ中的至少一者；
(2)大体上类似于图4的XRPD图谱；
(3)大体上类似于图5或图6的DSC曲线；
(4)约7.0至约8.0的过渡区域1/区域2的DSC积分比率；和
(5)约11.1重量％至约13.0重量％的水含量。
在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐的结晶形式的特征在于以上特征(1)至(5)中的两者、三者、四者或全部。
在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐的结晶形式经表征为单斜晶体，诸如下文表4中所呈递的晶体表征数据中所述。在一些实施方案中，所述结晶形式的特征在于单斜空间群P21。在一些实施方案中，所述结晶形式具有的单位晶胞参数为
Figure BDA0001463758400000381
Figure BDA0001463758400000382
且
Figure BDA0001463758400000383
在一些实施方案中，所述结晶形式具有的单位晶胞参数为
Figure BDA0001463758400000384
且
Figure BDA0001463758400000385
Figure BDA0001463758400000386
在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐的结晶形式为空间群P21的单斜晶体，其具有的单位晶胞参数为
Figure BDA0001463758400000387
Figure BDA0001463758400000388
且
Figure BDA0001463758400000389
在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐的结晶形式为空间群P21的单斜晶体，其具有的单位晶胞参数为
Figure BDA00014637584000003810
Figure BDA00014637584000003811
且
Figure BDA00014637584000003812
在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐的结晶形式具有表5中所陈述的相同或相等的原子分数坐标(×104)和相等的各向同性位移参数
Figure BDA00014637584000003813
在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐及其多晶型展现高稳定性。在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐及其多晶型在长期稳定性条件下(即，在65％相对湿度下25℃)保留约95.0面积％或更大纯度、约96.0面积％或更大纯度、约97.0面积％或更大纯度、约98.0面积％或更大纯度、约98.5面积％或更大纯度、约99.0面积％或更大纯度、约99.1面积％或更大纯度、约99.2面积％或更大纯度、约99.3面积％或更大纯度、约99.4面积％或更大纯度、约99.5面积％或更大纯度、约99.6面积％或更大纯度、约99.7面积％或更大纯度、约99.8面积％或更大纯度或约99.9面积％或更大纯度。在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐及其多晶型在加速稳定性条件下(即，在75％相对湿度下40℃)保留约95.0面积％或更大纯度、约96.0面积％或更大纯度、约97.0面积％或更大纯度、约98.0面积％或更大纯度、约98.5面积％或更大纯度、约99.0面积％或更大纯度、约99.1面积％或更大纯度、约99.2面积％或更大纯度、约99.3面积％或更大纯度、约99.4面积％或更大纯度、约99.5面积％或更大纯度、约99.6面积％或更大纯度、约99.7面积％或更大纯度、约99.8面积％或更大纯度或约99.9面积％或更大纯度。(参见下文关于在稳定性测试条件下测定面积％杂质的方法的实施例7)。一般来说，为了被视为未受水分影响，ICH指南和美国药典和EMA专论要求药物化合物应在75％RH±5％(“RH”＝相对湿度)下在40℃±2℃的加速储存条件下稳定持续6个月的最短时期且在60％RH±5％下25℃±2℃或在65％RH±5％下30℃±2℃的长期(即，持续12个月的最短时期)储存条件下稳定。
在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐及其多晶型展现高光稳定性。在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐及其多晶型当暴露于持续UV光(例如，来自在21.9W/m2下的TL 20W/12RS UV灯泡(Philips Lighting)的UV光)持续长达3个月时保留约99.0面积％或更大纯度、约99.1面积％或更大纯度、约99.2面积％或更大纯度、约99.3面积％或更大纯度、约99.4面积％或更大纯度、约99.5面积％或更大纯度、约99.6面积％或更大纯度、约99.7面积％或更大纯度、约99.8面积％或更大纯度或约99.9面积％或更大纯度。在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐及其多晶型当暴露于可见光(例如，来自在27K勒克司下的F24T12/CW/HO荧光灯泡(Philips Lighting)的可见光)持续长达3个月时保留约99.0面积％或更大纯度、约99.1面积％或更大纯度、约99.2面积％或更大纯度、约99.3面积％或更大纯度、约99.4面积％或更大纯度、约99.5面积％或更大纯度、约99.6面积％或更大纯度、约99.7面积％或更大纯度、约99.8面积％或更大纯度或约99.9面积％或更大纯度。
已发现，本公开的丁丙诺啡乙酸盐中存在或不存在的杂质的身份与由该丁丙诺啡乙酸盐制备的丁丙诺啡游离碱中存在或不存在的杂质的身份相同。例如，如果式(12)化合物(参见章节4.3)存在于本公开的丁丙诺啡乙酸盐中，而式(18)化合物(参见章节4.3)在其中不存在，则式(12)化合物将存在于由该丁丙诺啡乙酸盐制备的丁丙诺啡游离碱中，而式(18)化合物将在其中不存在。还发现，存在于本公开的丁丙诺啡乙酸盐中的各杂质的量约与存在于由该丁丙诺啡乙酸盐制备的丁丙诺啡游离碱中的该杂质的量相同。例如，如果0.080％的式(12)化合物存在于本公开的丁丙诺啡乙酸盐中，则约0.080％(±20％，即约0.064％至约0.096％)的式(12)化合物将存在于由该丁丙诺啡乙酸盐制备的丁丙诺啡游离碱中。因此，本公开的丁丙诺啡乙酸盐中一种或多种杂质的身份和量的表征一般还提供关于由该丁丙诺啡乙酸盐制备的丁丙诺啡游离碱的杂质表征，且反之亦然。
4.3用于制备丁丙诺啡乙酸盐的方法和通过所述方法制备的丁丙诺啡乙酸盐
在另一个方面，本公开提供用于制备极纯丁丙诺啡乙酸盐的方法。在本公开的惊人发现中，下文所述的程序制备的丁丙诺啡乙酸盐提供中间体，经由所述中间体可在相对温和条件下以极高产率获得极高纯度的丁丙诺啡，所述丁丙诺啡大体上不含杂质。在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐为基本上纯的。在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐为基本上更纯的。在一些实施方案中，丁丙诺啡乙酸盐基本上不含杂质。在一些实施方案中，一种用于制备丁丙诺啡的乙酸盐的方法包括以下步骤：
(a)使丁丙诺啡游离碱与包含乙酸的溶液在溶解容器中接触以形成掺混物，其中所述掺混物在约40℃至约80℃的温度下；
(b)任选地过滤步骤(a)的掺混物；
(c)添加试剂至步骤(a)或(b)中所产生的掺混物中以沉淀所述丁丙诺啡的乙酸盐；和
(d)分离步骤(c)中所沉淀的所述丁丙诺啡的乙酸盐。
在一些实施方案中，在所述方法的步骤(a)中，使丁丙诺啡游离碱与相对于丁丙诺啡游离碱的起始质量约2.0质量当量至约6.0质量当量、或约3.0质量当量至约5.0质量当量、或约3.5质量当量至约4.5质量当量的乙酸溶液接触。
在一些实施方案中，用于步骤(a)中的乙酸溶液为乙酸水溶液。所述乙酸水溶液含有至少充足浓度的乙酸以由化学计量方式形成所有丁丙诺啡游离碱起始材料的乙酸盐。在一些实施方案中，水溶液中的乙酸以相对于水溶液的重量约40重量％至约70重量％、或约45重量％至约60重量％、或约45重量％至约55重量％、或约47重量％至约55重量％、或约49重量％至约53重量％存在。
在一些实施方案中，在所述方法的步骤(a)中，供应至溶解容器的乙酸溶液在约40℃至约80℃、或约45℃至约75℃、或约50℃至约70℃、或约55℃至约65℃的温度下。在一些实施方案中，在所述方法的步骤(a)中，乙酸溶液为乙酸水溶液且当供应至溶解容器时在约40℃至约80℃、或约45℃至约75℃、或约50℃至约70℃、或约55℃至约65℃的温度下。
在一些实施方案中，在所述方法的步骤(a)中，所述掺混物在约40℃至约80℃、或约45℃至约75℃、或约50℃至约70℃、或约55℃至约65℃的温度下持续一段时间，使得至少大部分的丁丙诺啡游离碱已溶解。在一些实施方案中，将所述掺混物加热至规定温度范围内的温度，或在一些实施方案中，将在规定温度范围内的温度下的溶液添加至丁丙诺啡游离碱中以制备所述掺混物。关于已溶解的大部分的丁丙诺啡游离碱，在一个实施方案中，当至少约30重量％的丁丙诺啡游离碱已溶解时，大部分的丁丙诺啡游离碱已溶解。在其他实施方案中，当至少约50重量％、至少约60重量％或至少约75重量％的丁丙诺啡游离碱已溶解时，大部分的丁丙诺啡游离碱已溶解。对应于“大部分的丁丙诺啡游离碱已溶解”的量可如下由所得丁丙诺啡乙酸盐的产率测定：如果在添加甚至更大量的丁丙诺啡游离碱后测得的丁丙诺啡乙酸盐的产率保持相对恒定(在5％内)，则在添加所述甚至更大量的丁丙诺啡游离碱之前大部分的丁丙诺啡游离碱已溶解。在一些实施方案中，搅动步骤(a)的掺混物以加速丁丙诺啡游离碱的溶解。可通过包括搅拌、超声处理或震荡在内的多种技术来实现掺混物的搅动。
在一些实施方案中，步骤(a)的掺混物可任选地根据步骤(b)通过使用例如过滤装置来过滤。过滤可用过滤装置在适合温度下，包括在约40℃至约80℃、或约45℃至约75℃、或约50℃至约70℃、或约55℃至约65℃的温度下进行。在一些实施方案中，在步骤(b)中，添加至过滤装置中的步骤(a)的掺混物在约40℃至约80℃的温度下或在约45℃至约75℃的温度下。在一些实施方案中，使用额外体积的乙酸溶液来冲洗溶解容器和过滤装置。此额外体积的乙酸溶液可为相对于步骤(a)中游离碱的起始质量约0.1质量当量至约2.0质量当量、或约0.1质量当量至约1.1质量当量、或约0.2质量当量至约1.5质量当量、或约0.5质量当量至约1.1质量当量、或约0.5质量当量至约1.0质量当量、或约0.3质量当量至约0.5质量当量。
在一些实施方案中，所述额外体积的乙酸溶液为乙酸水溶液。在一些实施方案中，乙酸水溶液可具有相对于水溶液的重量约40重量％至约70重量％、或约45重量％至约60重量％、或约45重量％至约55重量％、或约47重量％至约55重量％、或约49重量％至约53重量％的量的乙酸。
在一些实施方案中，在任何前述方法及其变化形式的步骤(c)中，步骤(c)的试剂选自反溶剂、种晶及其组合。
在一些实施方案中，步骤(c)的试剂包含反溶剂。可使用适用于起始丁丙诺啡乙酸盐的沉淀且取得具有所需特征(例如降低的产物杂质水平)的产物的任何反溶剂。在一些实施方案中，反溶剂包含水。在一些实施方案中，将相对于步骤(a)中游离碱的起始质量约0.2质量当量至约8.0质量当量、或约0.5质量当量至约4.0质量当量、或约0.5质量当量至约2.0质量当量、或约0.5质量当量至约1.0质量当量、或约0.6质量当量至约0.9质量当量、或约0.7质量当量至约0.8质量当量的反溶剂添加至步骤(a)或(b)的所述掺混物中。一般来说，反溶剂在足以实现丁丙诺啡乙酸盐的沉淀的温度下添加。在一些实施方案中，反溶剂在以上步骤(a)或步骤(b)的所述掺混物的温度的约10℃内或约5℃内，尤其在约45℃至约75℃、或约50℃至约70℃、或约50℃至约65℃、或约55℃至约65℃下添加。
在一些实施方案中，反溶剂在约0.5小时至约3.0小时、或约0.5小时至约2.5小时、或约1.0小时至约2.0小时的一段时期内添加。
在一些实施方案中，反溶剂以单一部分添加。在其他实施方案中，反溶剂以多个部分，即逐份添加。例如，反溶剂可在步骤(c)中以2、3、4、5、6、7、8、9、10个或10个以上不同部分添加。各部分中反溶剂的个别量可相同或不同。反溶剂的部分可在步骤(c)期间以明确界定的时间间隔添加。例如，在进行步骤(c)时，反溶剂的个别部分可约每0.1小时至4.0小时、或约每0.5小时添加。或者，当丁丙诺啡乙酸盐的形成速率降低时，反溶剂的个别部分可在步骤(c)期间时常添加。
在其他实施方案中，反溶剂在步骤(c)期间持续添加。在另一个实施方案中，持续添加通过从加料漏斗缓慢滴加反溶剂至掺混物中来实现。在另一个实施方案中，持续添加通过用反溶剂填充配备有机械驱动柱塞的皮下注射器且经由皮下注射针将反溶剂添加至掺混物中来实现。在另一个实施方案中，持续添加通过用机械泵添加反溶剂至掺混物中来实现。
用于进行反溶剂的逐份和持续添加的方法为本领域中已知的。例如，美国专利第2,191,786号、第2,583,420号、第3,355,486号、第3,749,646号、第4,217,787号、第6486,692号和第6,994,827号公开了其中将一种试剂增量式添加至掺混物中的容器，这些专利特此以引用的方式并入。增量式添加在本领域中已知为在一段有限的时期内计量进料，与全部反溶剂同时添加至容器中形成对比。术语增量式添加包括使用持续流添加、使用可变流添加、使用单独部分间歇地添加及其他相关方法。参见美国专利第4,217,287号(第2栏，第56-62行)。
在一些实施方案中，步骤(c)的试剂包含种晶。具体来说，所述种晶包含丁丙诺啡乙酸盐。所述种晶可足量添加以开始丁丙诺啡乙酸盐从掺混物中的溶液中沉淀。在一些实施方案中，将相对于步骤(a)中游离碱的起始质量约0.1重量％至约10重量％、或约0.1重量％至约9重量％、或约0.1重量％至约8重量％、或约0.1重量％至约7重量％、或约0.1重量％至约6重量％、或约0.1重量％至约5重量％、或约0.1重量％至约4重量％、或约0.1重量％至约3重量％、或约0.1重量％至约2重量％、或约0.1重量％至约1重量％、或约0.2重量％至约0.8重量％、或约0.3重量％至约0.7重量％、或约0.4重量％至约0.6重量％、或约0.2重量％至约0.5重量％的种晶添加至步骤(a)或(b)的所述掺混物中。在一些实施方案中，将相对于步骤(a)中游离碱的起始质量约0.2重量％至约9重量％、或约0.5重量％至约9重量％、或约1重量％至约5重量％、或约2重量％至约4重量％的种晶添加至步骤(a)或(b)的所述掺混物中。
在一些实施方案中，在开始乙酸盐的沉淀的适合温度下添加种晶。在一些实施方案中，当添加种晶时，步骤(a)或(b)的所述掺混物在约40℃至约80℃、或约45℃至约75℃、或约50℃至约70℃、或约50℃至约65℃、或约53℃至约63℃、或约56℃至约63℃、或约58℃至约62℃、或约59℃至约61℃的温度下。
在一些实施方案中，在步骤(c)中，用于沉淀丁丙诺啡乙酸盐的试剂包含反溶剂与种晶的组合。在一些实施方案中，第一量的反溶剂在种晶的添加之前、之后或同时添加。此后可进一步任选添加第二量的反溶剂。在一些实施方案中，反溶剂的第一量为相对于步骤(a)中游离碱的起始质量约0.2质量当量至约2.0质量当量、或约0.35质量当量至约0.80质量当量、或约0.5质量当量至约1.0质量当量、或约0.6质量当量至约0.9质量当量、或约0.65质量当量至约0.75质量当量。在一些实施方案中，当种晶与反溶剂组合使用时，添加相对于步骤(a)中游离碱的起始质量约0.1重量％至约10重量％、或约0.1重量％至约9重量％、或约0.1重量％至约8重量％、或约0.1重量％至约7重量％、或约0.1重量％至约6重量％、或约0.1重量％至约5重量％、或约0.1重量％至约4重量％、或约0.1重量％至约3重量％、或约0.1重量％至约2重量％、或约0.1重量％至约1重量％、或约0.2重量％至约0.8重量％、或约0.3重量％至约0.7重量％、或约0.4重量％至约0.6重量％、或约0.2重量％至约0.5重量％的种晶。在一些实施方案中，反溶剂的第二可选量为相对于步骤(a)中游离碱的起始质量约1.0质量当量至约8.0质量当量、或约0.1质量当量至约6.5质量当量、或约4.0质量当量至约6.5质量当量、或约5.0质量当量至约6.5质量当量、或约5.6质量当量至约6.1质量当量、或约5.75质量当量至约6.00质量当量、或约5.8质量当量至约6.0质量当量。在一些实施方案中，在第二可选量的反溶剂的添加期间掺混物的温度约与步骤(a)中掺混物的温度相同。在一些实施方案中，在第二可选量的反溶剂的添加期间掺混物的温度与步骤(a)中掺混物的温度不同。在一些实施方案中，在第二可选量的反溶剂的添加期间掺混物的温度约与在第一量的反溶剂的添加期间掺混物的温度相同。在一些实施方案中，在第二可选量的反溶剂的添加期间掺混物的温度与在第一量的反溶剂的添加期间掺混物的温度不同。
在一些实施方案中，当用种晶起始沉淀时，掺混物可保持在添加晶种时掺混物的温度下持续长达48h、长达36h、长达24h、长达12h、长达6h、长达5h、长达4h、长达3h、长达2h、长达1h或长达0.5h。
在一些实施方案中，关于任何前述方法，所述方法可还包括在添加试剂之后且在步骤(d)中分离丁丙诺啡的乙酸盐之前将步骤(c)的掺混物冷却至约30℃或更低、约25℃或更低、约20℃或更低、约15℃或更低或约10℃或更低的温度。在一些实施方案中，将溶液冷却至约5℃至约30℃、或约5℃至约25℃、或约5℃至约20℃、或约10℃至约20℃的温度。
在一些实施方案中，关于任何前述方法，所述方法可还包括在步骤(c)的沉淀之后但在步骤(d)中的分离之前添加共溶剂至掺混物中。在一些实施方案中，可使用任何提供或增强产物(例如以降低产物杂质水平)或过程(例如以减少起泡)的所需特性的共溶剂。在一些实施方案中，共溶剂为醇，例如选自甲醇、乙醇、异丙醇(“IPA”)及其组合。在一些实施方案中，共溶剂为IPA。
在一些实施方案中，所添加的共溶剂的量为相对于步骤(a)中游离碱的起始质量约0.6质量当量至约0.8质量当量、或约0.75质量当量至约0.65质量当量、或约0.73质量当量至约0.67质量当量。在一些实施方案中，所添加的共溶剂的温度为约50℃至约70℃、或约52℃至约68℃、或约55℃至约65℃。
在一些实施方案中，在添加共溶剂之后且在步骤(d)中分离丁丙诺啡的乙酸盐之前，所述方法可还包括将掺混物冷却至约30℃或更低、约25℃或更低、约20℃或更低、约15℃或更低或约10℃或更低的温度。在一些实施方案中，将溶液冷却至约5℃至约30℃、或约5℃至约25℃、或约5℃至约20℃、或约10℃至约20℃的温度。在一些实施方案中，冷却速率为约1℃/h至约20℃/h、或约4℃/h至约15℃/h、或约5℃/h至约12℃/h、或约6℃/h至约10℃/h。
在步骤(c)中丁丙诺啡乙酸盐的沉淀之后，所述方法还包括分离丁丙诺啡乙酸盐的步骤(d)。在一些实施方案中，步骤(d)中的分离通过过滤、离心、湿磨或倾析来实现。
在一些实施方案中，所述方法还包括使用成浆溶液使获自步骤(d)的丁丙诺啡乙酸盐成浆。在一些实施方案中，成浆溶液包含诸如IPA的醇，或水和醇，诸如水和IPA。可过滤浆液以提供丁丙诺啡乙酸盐的制剂。
如上文所论述，通过上述任何方法制备的丁丙诺啡乙酸盐及其多晶型基本上不含杂质，且因此在一些实施方案中产生基本上纯的丁丙诺啡乙酸盐。在丁丙诺啡合成期间产生的一些杂质具有类似于丁丙诺啡的化学特性，这趋向于使最终产物的纯化变难。如上所述，已发现丁丙诺啡乙酸盐且具体来说通过本文所公开的方法制备的丁丙诺啡乙酸盐具有较低杂质水平，且在一些实施方案中基本上不含杂质。不受理论束缚，认为杂质的减少在结晶丁丙诺啡乙酸盐的沉淀期间发生；认为非所需杂质在丁丙诺啡乙酸盐的分离之后保留在步骤(c)的掺混物中的溶液中。因此，在另一个方面，本公开提供通过本文所述的任何方法制备的丁丙诺啡乙酸盐，且特别是式(1b)化合物，各具有有利地改进的杂质分布。
在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡乙酸盐制剂(包括其无水物、溶剂化物、水合物和结晶形式)包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(10)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000471
或其盐。
在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡乙酸盐制剂(包括其无水物、溶剂化物、水合物和结晶形式)包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(11)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000481
或其盐。
在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡乙酸盐制剂(包括其无水物、溶剂化物、水合物和结晶形式)包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(12)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000482
或其盐。
在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡乙酸盐制剂(包括其无水物、溶剂化物、水合物和结晶形式)包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(13)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000491
或其盐。
在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡乙酸盐制剂(包括其无水物、溶剂化物、水合物和结晶形式)包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(14)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000492
或其盐。
在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡乙酸盐制剂(包括其无水物、溶剂化物、水合物和结晶形式)包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(15)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000501
或其盐。
在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡乙酸盐制剂(包括其无水物、溶剂化物、水合物和结晶形式)包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(16)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000502
或其盐。
在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡乙酸盐制剂(包括其无水物、溶剂化物、水合物和结晶形式)包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(17)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000511
或其盐。
在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡乙酸盐制剂(包括其无水物、溶剂化物、水合物和结晶形式)包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(18)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000512
或其盐。
在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡乙酸盐制剂(包括其无水物、溶剂化物、水合物和结晶形式)包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(19)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000521
或其盐。
在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡乙酸盐制剂(包括其无水物、溶剂化物、水合物和结晶形式)基本上不含杂质。在一些实施方案中，杂质的总量(包括式(10)、(11)、(12)、(13)、(14)和(15)化合物的杂质的组合水平)为约0.70重量％或更少、约0.65重量％或更少、约0.60重量％或更少、约0.55重量％或更少、约0.50重量％或更少、约0.45重量％或更少、约0.40重量％或更少、约0.35重量％或更少、约0.30重量％或更少、约0.25重量％或更少、约0.20重量％或更少、约0.15重量％或更少或约0.10重量％或更少。
在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡乙酸盐制剂(包括其无水物、溶剂化物、水合物和结晶形式)基本上不含杂质。在一些实施方案中，杂质的总量(包括式(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)和(19)化合物的杂质的组合水平)为约0.70重量％或更少、约0.65重量％或更少、约0.60重量％或更少、约0.55重量％或更少、约0.50重量％或更少、约0.45重量％或更少、约0.40重量％或更少、约0.35重量％或更少、约0.30重量％或更少、约0.25重量％或更少、约0.20重量％或更少、约0.15重量％或更少或约0.10重量％或更少。
4.4丁丙诺啡游离碱、丁丙诺啡盐及其制备方法
如上文所论述，丁丙诺啡乙酸盐及其溶剂化物、水合物、无水物和结晶形式允许分离存在于当前丁丙诺啡制剂中的杂质，且因此提供用于制备具有增加的纯度的丁丙诺啡(包括其游离碱及其他盐形式)的合成中间体。通过使用本公开方法，可制备基本上不含杂质的丁丙诺啡，包括其游离碱、盐形式、溶剂化物、水合物、无水物和结晶形式。
因此，在另一个方面，本公开提供一种用于制备丁丙诺啡游离碱的方法，所述方法包括在足以移除乙酸抗衡离子的条件下处理丁丙诺啡的乙酸盐，从而提供丁丙诺啡游离碱(和乙酸)。在一些实施方案中，所述处理步骤充分地移除乙酸根抗衡离子以产生基本上纯的丁丙诺啡游离碱。在一些实施方案中，保留于丁丙诺啡游离碱制剂中的乙酸盐的量小于约0.10重量％、小于约0.09重量％、小于约0.08重量％、小于约0.07重量％、小于约0.06重量％或小于约0.05重量％。
第一种用于由丁丙诺啡的乙酸盐，例如由丁丙诺啡乙酸盐四水合物制备丁丙诺啡游离碱的方法包括以下步骤：
(a)使丁丙诺啡的乙酸盐与溶液和碱性材料接触以形成掺混物；
(b)在约20℃至约90℃的温度下搅动步骤(a)的掺混物以提供丁丙诺啡游离碱；
(c)分离步骤(b)的丁丙诺啡游离碱；和
(d)任选地重复步骤(a)至(c)一或多次。
在此第一种用于由丁丙诺啡的乙酸盐制备丁丙诺啡游离碱的方法的一些实施方案中，在步骤(a)中，使丁丙诺啡的乙酸盐与相对于步骤(a)中乙酸盐的起始质量至少约相同质量(即，约1质量当量)的溶液接触。在一些实施方案中，在步骤(a)中，使丁丙诺啡的乙酸盐与相对于步骤(a)中乙酸盐的起始质量约1.0质量当量至约6.0质量当量、或约2.0质量当量至约5.0质量当量、或约2.0质量当量至约4.0质量当量、或约3.0质量当量至约4.0质量当量的溶液接触。丁丙诺啡的乙酸盐至少部分地溶解于溶液中；然而，丁丙诺啡游离碱相对不溶于其中且可沉淀。在一些实施方案中，步骤(a)的溶液包含水和醇。在一些实施方案中，所述水和醇溶液包含水中约30重量％至约70重量％的醇、或水中约40重量％至约60重量％的醇、或水中约50重量％至约60重量％的醇。在一些实施方案中，所述醇选自甲醇、乙醇、IPA及其组合。在一些实施方案中，所述醇为IPA。在一些实施方案中，所述水和醇溶液包含水中约30重量％至约70重量％的IPA、或水中约40重量％至约60重量％的IPA、或水中约50重量％至约60重量％的IPA。
在此第一种用于由丁丙诺啡的乙酸盐制备丁丙诺啡游离碱的方法的一些实施方案中，步骤(a)中所用的碱性材料可为适用于制备丁丙诺啡游离碱的任何碱。在一些实施方案中，所述碱性材料选自氢氧化物、碳酸盐、醇盐、氢化物、磷酸盐、硼酸盐(诸如硼砂)、氧化物(诸如CaO)、氰化物(诸如KCN)、硅酸盐(诸如偏硅酸钠)、胺(诸如三乙胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶)等，及其组合。在一些实施方案中，所述碱性材料包含氢氧化物。在一些实施方案中，所述碱性材料包含氢氧化铵。在一些实施方案中，所述碱性材料为氢氧化铵水溶液。
在一些实施方案中，使丁丙诺啡的乙酸盐与相对于步骤(a)中丁丙诺啡的乙酸盐的起始摩尔数约0.5摩尔当量至约20摩尔当量、或约1摩尔当量至约20摩尔当量、或约1摩尔当量至约10摩尔当量的碱性材料接触。
在一些实施方案中，在步骤(b)中，搅动掺混物可通过任何适当方法，诸如通过震荡、搅拌或超声处理掺混物来进行。在一些实施方案中，在步骤(b)中，搅动掺混物持续足以移除乙酸抗衡离子的时间。在一些实施方案中，步骤(a)的掺混物在步骤(b)中搅动约1h至约36h、或约1h至约24h、或约2h至约20h、或约2h至约8h、或约3h至约7h、或约4至约6h。在一些实施方案中，在步骤(b)中，掺混物在约25℃至约90℃、或约25℃至约60℃、或约30℃至约45℃的温度下搅动。
在此第一种用于由丁丙诺啡的乙酸盐制备丁丙诺啡游离碱的方法中，步骤(b)中形成的游离碱在步骤(c)中例如通过沉淀分离。任何用于分离丁丙诺啡游离碱的适合方法均可使用。在一些实施方案中，步骤(c)中的分离通过过滤或通过离心实现以获得分离的沉淀物。
在一些实施方案中，所述用于由丁丙诺啡的乙酸盐制备丁丙诺啡游离碱的方法任选地还包括步骤(d)，即重复步骤(a)至(c)一或多次。在步骤(d)的一些实施方案中，重复步骤(a)至(c)一次、两次、三次或至少三次。
在一些实施方案中，可随后加工步骤(c)中分离的游离碱。因此，在一些实施方案中，所述用于由丁丙诺啡的乙酸盐制备丁丙诺啡游离碱的方法可还包括用成浆溶液使步骤(c)的分离的固体产物成浆的步骤。在一些实施方案中，所述成浆溶液包含水和醇混合物。在一些实施方案中，所述成浆溶液包含水中的IPA，其中所述醇以约5重量％至约40重量％、或约5重量％至约30重量％、或约10重量％至约30重量％存在。游离碱可接着从浆液分离，诸如通过过滤或通过离心。在一些实施方案中，成浆温度为约5℃至约40℃、或约10℃至约35℃、或约15℃至约35℃。
在此第一种方法的一些实施方案中，在进行所述第一种方法之后，最终丁丙诺啡的游离碱制剂中的乙酸以小于约0.7重量％、小于约0.5重量％、小于约0.3重量％、小于约0.2重量％或小于约0.1重量％存在。
在另一个方面，本公开提供通过所述第一种方法或通过上文所述的其任何变化形式制备的丁丙诺啡游离碱。在一些实施方案中，通过所述第一种方法制备的丁丙诺啡游离碱基本上不含杂质。
在一些实施方案中，通过所述第一种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(10)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000561
在一些实施方案中，通过所述第一种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(11)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000562
在一些实施方案中，通过所述第一种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(12)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000571
在一些实施方案中，通过所述第一种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(13)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000572
在一些实施方案中，通过所述第一种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(14)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000573
Figure BDA0001463758400000581
在一些实施方案中，通过所述第一种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(15)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000582
在一些实施方案中，关于通过所述第一种方法制备的丁丙诺啡的游离碱制剂，式(10)、(11)、(12)、(13)、(14)和(15)化合物的杂质的组合水平为约0.70重量％或更少、约0.65重量％或更少、约0.60重量％或更少、约0.55重量％或更少、约0.50重量％或更少、约0.45重量％或更少、约0.40重量％或更少、约0.35重量％或更少、约0.30重量％或更少、约0.25重量％或更少、或约0.20重量％或更少。
在一些实施方案中，关于通过所述第一种方法制备的丁丙诺啡的游离碱制剂，式(10)、(11)、(12)、(13)、(14)和(15)化合物的杂质和本文中未特定鉴定的任何其他一种或多种杂质的组合水平为约0.75重量％或更少、约0.70重量％或更少、约0.65重量％或更少、约0.60重量％或更少、约0.55重量％或更少、约0.50重量％或更少、约0.45重量％或更少、约0.40重量％或更少、约0.35重量％或更少、约0.30重量％或更少、约0.25重量％或更少、或约0.20重量％或更少。
或者，丁丙诺啡游离碱可通过利用诸如通过加热、在约大气压下蒸发、在亚大气压下蒸发或其任何组合的方法移除乙酸抗衡离子而由丁丙诺啡的乙酸盐制备。
或者，第二种用于由丁丙诺啡的乙酸盐，例如由丁丙诺啡乙酸盐四水合物制备丁丙诺啡游离碱的方法包括在足以移除乙酸和水的压力、温度下和一段时间内处理丁丙诺啡的乙酸盐，从而提供丁丙诺啡游离碱。在一些实施方案中，所述处理在至少约30℃的温度下历经足以移除乙酸和水的一段时间。在一些实施方案中，此种处理持续至少1h。
在此第二种方法的一些实施方案中，丁丙诺啡的乙酸盐在亚大气压下，例如在约50托至约250托、或约75托至约225托、或约100托至约200托、或约125托至约175托的压力下进行处理。在一些实施方案中，此种处理在约150托下进行。
在此第二种方法的一些实施方案中，丁丙诺啡的乙酸盐在约大气压下，例如在约620托至约780托、或约670托至约780托、或约700托至约780托、或约740托至约780托、或约750托至约770托、或约755托至约765托的压力下进行处理。在一些实施方案中，此种处理在约760托的大气压下进行。
在此第二种用于由丁丙诺啡的乙酸盐制备丁丙诺啡游离碱的方法的一些实施方案中，丁丙诺啡的乙酸盐在至少约45℃、至少约50℃或至少约65℃的温度下进行处理。在此第二种用于由丁丙诺啡的乙酸盐制备丁丙诺啡游离碱的方法的一些实施方案中，处理温度为约50℃至约110℃、或约50℃至约105℃、或约60℃至约100℃、或约65℃至约100℃。
在此第二种方法的一些实施方案中，在处理温度下的加热持续至少约5h、至少约6h、至少约7h、至少约9h、至少约10h、至少约12h，或持续足够久以形成基本上纯的丁丙诺啡游离碱。
在一些实施方案中，此第二种用于由丁丙诺啡的乙酸盐制备丁丙诺啡游离碱的方法还包括用成浆溶液使游离碱成浆和从其过滤固体游离碱。在一些实施方案中，所述成浆溶液包含水和醇，如上文关于第一种方法所公开。
在此第二种方法的一些实施方案中，最终丁丙诺啡的游离碱制剂中的乙酸以小于约0.7重量％、小于约0.5重量％、小于约0.3重量％、小于约0.2重量％或小于约0.1重量％存在。
在另一个方面，本公开提供通过所述第二种方法或通过上文所述的其任何变化形式制备的丁丙诺啡游离碱。在一些实施方案中，通过所述第二种方法制备的丁丙诺啡游离碱制剂基本上不含杂质。
在一些实施方案中，通过所述第二种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(10)化合物表示的杂质。
在一些实施方案中，通过所述第二种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(11)化合物表示的杂质。
在一些实施方案中，通过所述第二种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(12)化合物表示的杂质。
在一些实施方案中，通过所述第二种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(13)化合物表示的杂质。
在一些实施方案中，通过所述第二种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(14)化合物表示的杂质。
在一些实施方案中，通过所述第二种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(15)化合物表示的杂质。
在一些实施方案中，关于通过所述第二种方法制备的丁丙诺啡游离碱，式(10)、(11)、(12)、(13)、(14)和(15)化合物的杂质的组合水平为约0.70重量％或更少、约0.65重量％或更少、约0.60重量％或更少、约0.55重量％或更少、约0.50重量％或更少、约0.45重量％或更少、约0.40重量％或更少、约0.35重量％或更少、约0.30重量％或更少、约0.25重量％或更少、或约0.20重量％或更少。
在一些实施方案中，关于通过所述第二种方法制备的丁丙诺啡游离碱，式(10)、(11)、(12)、(13)、(14)和(15)化合物的杂质和本文中未特定鉴定的任何其他一种或多种杂质的组合水平为约0.75重量％或更少、约0.70重量％或更少、约0.65重量％或更少、约0.60重量％或更少、约0.55重量％或更少、约0.50重量％或更少、约0.45重量％或更少、约0.40重量％或更少、约0.35重量％或更少、约0.30重量％或更少、约0.25重量％或更少、或约0.20重量％或更少。
第三种用于由丁丙诺啡的乙酸盐，例如由丁丙诺啡乙酸盐四水合物制备丁丙诺啡游离碱的方法包括以下步骤：
(a)使丁丙诺啡的乙酸盐溶解于溶液中以形成掺混物；
(b)任选地过滤步骤(a)的掺混物；
(c)添加碱性材料至步骤(a)或(b)中的掺混物中以形成第二掺混物；
(d)添加反溶剂至步骤(c)中所产生的第二掺混物中以形成丁丙诺啡游离碱的沉淀物；和
(e)分离步骤(d)的沉淀物。
在此第三种用于由丁丙诺啡的乙酸盐制备丁丙诺啡游离碱的方法的一些实施方案中，步骤(a)的掺混物包含有机溶剂。在一些实施方案中，所述有机溶剂包含醇。在一些实施方案中，所述有机溶剂包含选自甲醇、乙醇和异丙醇的醇。在一些实施方案中，所述醇选自甲醇、乙醇和异丙醇。在一些实施方案中，所述醇为IPA。在一些实施方案中，使丁丙诺啡的乙酸盐与相对于步骤(a)中丁丙诺啡的乙酸盐的起始质量至少约3.0质量当量的所述溶液接触。
在此第三种方法的一些实施方案中，在步骤(a)中，掺混物在约20℃至约90℃的温度下。在一些实施方案中，在步骤(a)中，掺混物在至少约20℃、至少约40℃、至少约50℃、至少约55℃或至少约60℃的温度下。掺混物可通过多种方法，诸如通过加热掺混物或通过使用在规定温度范围内的温度下的溶液而处于在规定温度范围内的温度下。在一些实施方案中，混合掺混物直至大体上所有丁丙诺啡乙酸盐均溶解于溶液中。
在此第三种方法的一个实施方案中，当至少约80.0重量％、至少约85.0重量％、至少约90.0重量％、至少约95.0重量％、至少约98.0重量％、至少约99.0重量％、至少约99.5重量％、至少约99.8重量％或至少约99.9重量％的丁丙诺啡乙酸盐溶解时，大体上所有丁丙诺啡乙酸盐均溶解。
在此第三种方法的一些实施方案中，步骤(a)的掺混物在步骤(b)中过滤。过滤步骤(b)移除未溶解固体。
在此第三种方法的一些实施方案中，在步骤(c)中，相对于步骤(a)中丁丙诺啡的乙酸盐的起始摩尔数约1.0摩尔当量至约20.0摩尔当量、或约1.0摩尔当量至约5.0摩尔当量、或约1.0摩尔当量至约2.0摩尔当量、或约1.0摩尔当量至约1.2摩尔当量的碱性材料添加至步骤(a)或(b)中产生的掺混物中。
在此第三种方法的一些实施方案中，用于步骤(c)中的碱性材料可为适用于制备丁丙诺啡游离碱的任何碱。在一些实施方案中，所述碱性材料选自氢氧化物、碳酸盐、醇盐、氢化物、磷酸盐、硼酸盐(诸如硼砂)、氧化物(诸如CaO)、氰化物(诸如KCN)、硅酸盐(诸如偏硅酸钠)、胺(诸如三乙胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶)等，及其组合。在一些实施方案中，所述碱性材料包含氢氧化物。在一些实施方案中，所述碱性材料包含氢氧化铵。在一些实施方案中，所述碱性材料为氢氧化铵水溶液。
在此第三种方法的一些实施方案中，在步骤(d)中，相对于步骤(a)中乙酸盐的起始质量至少约3.0质量当量的反溶剂添加至步骤(c)中产生的第二掺混物中以便提供丁丙诺啡游离碱的沉淀物。
在所述第三种方法的一些实施方案中，反溶剂基本上由水组成。在一些实施方案中，反溶剂包含水和醇的混合物。在一些实施方案中，在水和醇的混合物中，所述醇包含IPA。在一些实施方案中，在水和醇的混合物中，所述醇为IPA。在一些实施方案中，所述水和醇混合物为以体积计约95∶5至约50∶50水∶醇、或以体积计约90∶10至约60∶40水∶醇、或以体积计约85∶15至约70∶30水∶醇。在一些实施方案中，所述水和醇混合物为以体积计约80∶20水∶醇。在一些实施方案中，所述水和醇混合物为以体积计约95∶5至约50∶50水∶IPA、或以体积计约90∶10至约60∶40水∶IPA、或以体积计约85∶15至约70∶30水∶IPA。在一些实施方案中，所述水和醇混合物为以体积计约80∶20水∶IPA。
在所述第三种方法的一些实施方案中，用于步骤(d)中形成丁丙诺啡游离碱的沉淀物的最短时间为约0.1h。在一些实施方案中，用于形成丁丙诺啡游离碱的沉淀物的时间为约0.1h至约10.0h、或约0.1h至约6.0h、或约0.2h至约5.0h、或约0.1h至约3.0h、或约0.3h至约3.0h、或约0.5h至约3.0h。
任选地，在所述第三种方法的一些实施方案中，种晶在步骤(d)中添加。具体来说，所述种晶包含丁丙诺啡游离碱。所述种晶可足量添加以开始丁丙诺啡游离碱从第二掺混物中沉淀或辅助沉淀。在一些实施方案中，将相对于步骤(a)中乙酸盐的起始质量约0.1重量％至约10重量％、或约0.1重量％至约9重量％、或约0.1重量％至约8重量％、或约0.1重量％至约7重量％、或约0.1重量％至约6重量％、或约0.1重量％至约5重量％、或约0.1重量％至约4重量％、或约0.1重量％至约3重量％、或约0.1重量％至约2重量％、或约0.1重量％至约1重量％、或约0.2重量％至约0.8重量％、或约0.3重量％至约0.7重量％、或约0.4重量％至约0.6重量％、或约0.2重量％至约0.5重量％的种晶添加至步骤(d)的第二掺混物中。在一些实施方案中，将相对于步骤(a)中乙酸盐的起始质量约0.2重量％至约9重量％、或约0.5重量％至约9重量％、或约1重量％至约5重量％、或约2重量％至约4重量％的种晶添加至步骤(d)的第二掺混物中。
在一些实施方案中，种晶在开始丁丙诺啡游离碱的沉淀的适合温度下添加。在一些实施方案中，当添加种晶时，步骤(d)的第二掺混物在约40℃至约80℃、或约45℃至约75℃、或约50℃至约70℃、或约50℃至约65℃的温度下。
在此第三种方法的一些实施方案中，在步骤(d)中制备的丁丙诺啡游离碱在步骤(e)中分离。在一些实施方案中，所述分离通过过滤实现。在一些实施方案中，步骤(e)中的分离在至少约70℃、至少约65℃、至少约60℃、至少约50℃或至少约40℃的温度下进行。
在一些实施方案中，此第三种用于制备丁丙诺啡游离碱的方法还包括用成浆溶液使获自步骤(e)的游离碱成浆的步骤。在一些实施方案中，所述成浆溶液包含水或者水和醇的混合物。在一些实施方案中，所述醇包含IPA。在形成此浆液之后，游离碱可例如通过过滤或通过离心从浆液分离。
在此第三种方法的一些实施方案中，最终丁丙诺啡的游离碱制剂中的乙酸以小于约0.7重量％、小于约0.5重量％、小于约0.3重量％、小于约0.2重量％或小于约0.1重量％存在。
在另一个方面，本公开提供通过所述第三种方法或通过上文所述的其任何变化形式制备的丁丙诺啡游离碱。在一些实施方案中，通过所述第三种方法制备的丁丙诺啡游离碱制剂基本上不含杂质。
在一些实施方案中，通过所述第三种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(10)化合物表示的杂质。
在一些实施方案中，通过所述第三种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(11)化合物表示的杂质。
在一些实施方案中，通过所述第三种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(12)化合物表示的杂质。
在一些实施方案中，通过所述第三种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(13)化合物表示的杂质。
在一些实施方案中，通过所述第三种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(14)化合物表示的杂质。
在一些实施方案中，通过所述第三种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(15)化合物表示的杂质。
在一些实施方案中，关于通过所述第三种方法制备的丁丙诺啡游离碱，式(10)、(11)、(12)、(13)、(14)和(15)化合物的杂质的组合水平为约0.70重量％或更少、约0.65重量％或更少、约0.60重量％或更少、约0.55重量％或更少、约0.50重量％或更少、约0.45重量％或更少、约0.40重量％或更少、约0.35重量％或更少、约0.30重量％或更少、约0.25重量％或更少、或约0.20重量％或更少。
在一些实施方案中，关于通过所述第三种方法制备的丁丙诺啡游离碱，式(10)、(11)、(12)、(13)、(14)和(15)化合物的杂质和本文中未特定鉴定的任何其他一种或多种杂质的组合水平为约0.75重量％或更少、约0.70重量％或更少、约0.65重量％或更少、约0.60重量％或更少、约0.55重量％或更少、约0.50重量％或更少、约0.45重量％或更少、约0.40重量％或更少、约0.35重量％或更少、约0.30重量％或更少、约0.25重量％或更少、或约0.20重量％或更少。
第四种用于由丁丙诺啡的乙酸盐，例如由丁丙诺啡乙酸盐四水合物制备丁丙诺啡游离碱的方法包括：
(a)加热丁丙诺啡的乙酸盐与水溶液的掺混物以提供沉淀的丁丙诺啡游离碱；和
(b)过滤步骤(a)的掺混物以自沉淀物提供丁丙诺啡游离碱。
在此第四种用于由丁丙诺啡的乙酸盐制备丁丙诺啡游离碱的方法的一些实施方案中，所述水溶液基本上由水组成。在此第四种用于由丁丙诺啡的乙酸盐制备丁丙诺啡游离碱的方法的一些实施方案中，所述水溶液包含水和醇的混合物。在一些实施方案中，在水和醇的混合物中，所述醇包含IPA。在一些实施方案中，在水和醇的混合物中，所述醇为IPA。在一些实施方案中，所述水和醇混合物为以体积计约95∶5至约50∶50水∶醇、或以体积计约90∶10至约60∶40水∶醇、或以体积计约85∶15至约70∶30水∶醇。在一些实施方案中，所述水和醇混合物为以体积计约80∶20水∶醇。在一些实施方案中，所述水和醇混合物为以体积计约95∶5至约50∶50水∶IPA、或以体积计约90∶10至约60∶40水∶IPA、或以体积计约85∶15至约70∶30水∶IPA。在一些实施方案中，所述水和醇混合物为以体积计约80∶20水∶IPA。
在此第四种用于制备丁丙诺啡游离碱的方法的一些实施方案中，将掺混物加热至约70℃至约90℃的温度。
在一些实施方案中，所述第四种方法还包括用第二水溶液洗涤步骤(b)的固体过滤产物一或多次。所述第二水溶液可如上文为水或者水和醇的混合物。
在一些实施方案中，所述第四种方法还包括干燥步骤(b)的固体过滤固体产物的步骤。
在此第四种方法的一些实施方案中，最终丁丙诺啡的游离碱制剂中的乙酸以小于约0.7重量％、小于约0.5重量％、小于约0.3重量％、小于约0.2重量％或小于约0.1重量％存在。
在另一个方面，本公开提供通过所述第四种方法或通过上文所述的其任何变化形式制备的丁丙诺啡游离碱。在一些实施方案中，通过所述第四种方法制备的丁丙诺啡游离碱基本上不含杂质。
在一些实施方案中，通过所述第四种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(10)化合物表示的杂质。
在一些实施方案中，通过所述第四种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(11)化合物表示的杂质。
在一些实施方案中，通过所述第四种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(12)化合物表示的杂质。
在一些实施方案中，通过所述第四种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(13)化合物表示的杂质。
在一些实施方案中，通过所述第四种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(14)化合物表示的杂质。
在一些实施方案中，通过所述第四种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(15)化合物表示的杂质。
在一些实施方案中，关于通过所述第四种方法制备的丁丙诺啡游离碱，式(10)、(11)、(12)、(13)、(14)和(15)化合物的杂质的组合水平为约0.70重量％或更少、约0.65重量％或更少、约0.60重量％或更少、约0.55重量％或更少、约0.50重量％或更少、约0.45重量％或更少、约0.40重量％或更少、约0.35重量％或更少、约0.30重量％或更少、约0.25重量％或更少、或约0.20重量％或更少。
在一些实施方案中，关于通过所述第四种方法制备的丁丙诺啡游离碱，式(10)、(11)、(12)、(13)、(14)和(15)化合物的杂质和本文中未特定鉴定的任何其他一种或多种杂质的组合水平为约0.75重量％或更少、约0.70重量％或更少、约0.65重量％或更少、约0.60重量％或更少、约0.55重量％或更少、约0.50重量％或更少、约0.45重量％或更少、约0.40重量％或更少、约0.35重量％或更少、约0.30重量％或更少、约0.25重量％或更少、或约0.20重量％或更少。
第五种用于由丁丙诺啡的乙酸盐，例如由丁丙诺啡乙酸盐四水合物制备丁丙诺啡游离碱的方法包括：
(a)使丁丙诺啡的乙酸盐混入溶剂中以形成掺混物；
(b)使所述掺混物在回流温度下回流且以气相移除呈乙酸形式的乙酸盐；
(c)冷却所述掺混物以提供沉淀的丁丙诺啡游离碱；和
(d)分离丁丙诺啡游离碱。
在此第五种用于由丁丙诺啡的乙酸盐制备丁丙诺啡游离碱的方法的一些实施方案中，步骤(d)的分离包括过滤步骤(c)的沉淀的丁丙诺啡游离碱。
在此第五种方法的一些实施方案中，所述溶剂包含有机溶剂。在一些实施方案中，所述有机溶剂可选自己烷、庚烷、IPA、甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、第三丁醇、乙腈、乙酸乙酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、环己烷、甲苯、四氢呋喃及其两者或两者以上的任何混合物。
在所述第五种方法的任何以上实施方案中，乙酸的移除可使用与蒸馏头或Dean-Stark分水器组合的冷凝器进行。
在此第五种方法的一些实施方案中，最终丁丙诺啡的游离碱制剂中的乙酸以小于约0.7重量％、小于约0.5重量％、小于约0.3重量％、小于约0.2重量％或小于约0.1重量％存在。
在另一个方面，本公开提供通过所述第五种方法或通过上文所述的其任何变化形式制备的丁丙诺啡游离碱。在一些实施方案中，通过所述第五种方法制备的丁丙诺啡游离碱基本上不含杂质。
在一些实施方案中，通过所述第五种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(10)化合物表示的杂质。
在一些实施方案中，通过所述第五种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(11)化合物表示的杂质。
在一些实施方案中，通过所述第五种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(12)化合物表示的杂质。
在一些实施方案中，通过所述第五种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(13)化合物表示的杂质。
在一些实施方案中，通过所述第五种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(14)化合物表示的杂质。
在一些实施方案中，通过所述第五种方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(15)化合物表示的杂质。
在一些实施方案中，关于通过所述第五种方法制备的丁丙诺啡游离碱，式(10)、(11)、(12)、(13)、(14)和(15)化合物的杂质的组合水平为约0.70重量％或更少、约0.65重量％或更少、约0.60重量％或更少、约0.55重量％或更少、约0.50重量％或更少、约0.45重量％或更少、约0.40重量％或更少、约0.35重量％或更少、约0.30重量％或更少、约0.25重量％或更少、或约0.20重量％或更少。
在一些实施方案中，关于通过所述第五种方法制备的丁丙诺啡游离碱，式(10)、(11)、(12)、(13)、(14)和(15)化合物的杂质和本文中未特定鉴定的任何其他一种或多种杂质的组合水平为约0.75重量％或更少、约0.70重量％或更少、约0.65重量％或更少、约0.60重量％或更少、约0.55重量％或更少、约0.50重量％或更少、约0.45重量％或更少、约0.40重量％或更少、约0.35重量％或更少、约0.30重量％或更少、约0.25重量％或更少、或约0.20重量％或更少。
在另一个方面，本公开还提供由所述游离碱制备的其他丁丙诺啡盐，其中所述游离碱如本文所述由丁丙诺啡的乙酸盐制备。因此，在一些实施方案中，所述丁丙诺啡盐可由式(1c)，
Figure BDA0001463758400000711
或其溶剂化物表示；
其中Xn-为阴离子且n为1、2或3。在某些实施方案中，Xn-为选自F-、Cl-、Br-、I-、戊酸根、乙酸根、袂康酸根、水杨酸根、巴比妥酸根、琥珀酸根、酒石酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根、草酸根、高氯酸根、NO3 -、HSO4 -、SO4 2-、H2PO4 -、HPO4 2-、PO4 3-、[(NH4)HPO4]-、[(NH4)2PO4]-和HCOO-的阴离子。在另一个实施方案中，Xn-为Cl-。
(1c)的盐可通过向丁丙诺啡游离碱中添加酸H+ nXn-来获得。
在一些实施方案中，酸H+ nXn-选自HCl、H2SO4、H3PO4和HCOOH。在另一个实施方案中，所述酸H+ nXn-为HCl。
在一些实施方案中，添加至丁丙诺啡游离碱中的酸的量基于存在于组合物中的游离碱的总摩尔当量为约0.5摩尔当量至约10摩尔当量。在一些实施方案中，酸的量为约1摩尔当量至约6摩尔当量。在一些实施方案中，酸的量为约2摩尔当量至约3摩尔当量。在一些实施方案中，酸的量为约2.2摩尔当量至约2.6摩尔当量。
在一些实施方案中，式(1c)的盐可为无水物、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，式(1c)的盐为无水物。在一些实施方案中，式(1c)的盐为水合物且水合物为单水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物或六水合物。在一些实施方案中，水合物为四水合物。
在一些实施方案中，通过任何前述方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(10)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000731
在一些实施方案中，通过任何前述方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(11)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000732
在一些实施方案中，通过任何前述方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(12)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000741
在一些实施方案中，通过任何前述方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(13)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000742
在一些实施方案中，通过任何前述方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(14)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000743
Figure BDA0001463758400000751
在一些实施方案中，通过任何前述方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(15)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000752
在一些实施方案中，通过任何前述方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(16)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000753
在一些实施方案中，通过任何前述方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(17)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000761
在一些实施方案中，通过任何前述方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(18)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000762
在一些实施方案中，通过任何前述方法制备的丁丙诺啡游离碱包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(19)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000763
Figure BDA0001463758400000771
在一些实施方案中，由通过上文任何方法制备的丁丙诺啡游离碱制备的盐包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(10)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000772
或其盐。
在一些实施方案中，由通过任何前述方法制备的丁丙诺啡游离碱制备的盐包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(11)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000773
或其盐。
在一些实施方案中，由通过上文任何方法制备的丁丙诺啡游离碱制备的盐包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(12)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000781
或其盐。
在一些实施方案中，由通过上文任何方法制备的丁丙诺啡游离碱制备的盐包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(13)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000782
或其盐。
在一些实施方案中，由通过上文任何方法制备的丁丙诺啡游离碱制备的盐包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(14)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000791
或其盐。
在一些实施方案中，由通过上文任何方法制备的丁丙诺啡游离碱制备的盐包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(15)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000792
或其盐。
在一些实施方案中，由通过上文任何方法制备的丁丙诺啡游离碱制备的盐包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(16)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000801
或其盐。
在一些实施方案中，由通过上文任何方法制备的丁丙诺啡游离碱制备的盐包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(17)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000802
或其盐。
在一些实施方案中，由通过上文任何方法制备的丁丙诺啡游离碱制备的盐包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(18)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000811
或其盐。
在一些实施方案中，由通过上文任何方法制备的丁丙诺啡游离碱制备的盐包含约0.10重量％或更少、约0.09重量％或更少、约0.08重量％或更少、约0.07重量％或更少、约0.06重量％或更少、或约0.05重量％或更少的由式(19)化合物表示的杂质：
Figure BDA0001463758400000812
或其盐。
在一些实施方案中，通过任何前述方法制备的丁丙诺啡游离碱和由其制备的盐和药物组合物基本上不含杂质。在一些实施方案中，关于通过任何前述方法制备的丁丙诺啡游离碱和由其制备的盐，可存在的式(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)和(19)化合物的杂质的组合水平为约0.70重量％或更少、约0.65重量％或更少、约0.60重量％或更少、约0.55重量％或更少、约0.50重量％或更少、约0.45重量％或更少、约0.40重量％或更少、约0.35重量％或更少、约0.30重量％或更少、约0.25重量％或更少、或约0.20重量％或更少。
在一些实施方案中，关于通过任何前述方法制备的丁丙诺啡游离碱和由其制备的盐，包括式(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)和(19)化合物的杂质的组合水平的杂质总量为约0.70重量％或更少、约0.65重量％或更少、约0.60重量％或更少、约0.55重量％或更少、约0.50重量％或更少、约0.45重量％或更少、约0.40重量％或更少、约0.35重量％或更少、约0.30重量％或更少、约0.25重量％或更少、约0.20重量％或更少、约0.15重量％或更少或约0.10重量％或更少。
在一些实施方案中，关于通过任何前述方法制备的丁丙诺啡的游离碱和由其制备的盐，包括可存在的式(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)和(19)化合物的杂质和本文中未特定鉴定的任何其他一种或多种杂质的组合水平的杂质总量为约0.75重量％或更少、约0.70重量％或更少、约0.65重量％或更少、约0.60重量％或更少、约0.55重量％或更少、约0.50重量％或更少、约0.45重量％或更少、约0.40重量％或更少、约0.35重量％或更少、约0.30重量％或更少、约0.25重量％、约0.20重量％或更少、约0.15重量％或更少或约0.10重量％或更少。
在一些实施方案中，关于通过上文任何方法制备的丁丙诺啡游离碱和由其制备的盐和药物组合物，式(10)至(19)化合物、尤其式(10)至(15)化合物的特定杂质的量处于或低于由美国药典(“USP”)、FDA、EMA或ICH专论/指南对丁丙诺啡规定的临界水平(或临限值)。在一些实施方案中，通过上文任何方法制备的丁丙诺啡游离碱和由其制备的盐和药物组合物所具有的下表2中所陈述的所有杂质的量处于或低于表2中所提供的临限值或临界值(以重量％计)的水平。
表2
Figure BDA0001463758400000831
1ND＝未检测，NT＝未测试 2NMT＝不超过
在一些实施方案中，通过上文任何方法制备的丁丙诺啡游离碱和由其制备的盐和药物组合物的特征在于对上文表2中所陈述的所有杂质测得的杂质分布，所述分布处于或低于表2中所提供的测得的杂质分布的水平。
在一些实施方案中，通过任何前述方法制备的丁丙诺啡游离碱通过按照本公开中的指导使丁丙诺啡游离碱与适当的酸反应或鉴于本公开通过多种已知方法中的任一种转化为其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，通过任何前述方法制备的丁丙诺啡游离碱通过使丁丙诺啡游离碱与HCl反应而转化为丁丙诺啡盐酸盐。在一个实施方案中，通过上文任何方法制备的丁丙诺啡游离碱通过使丁丙诺啡游离碱与乙酰丙酸反应而转化为丁丙诺啡的乙酰丙酸盐。
4.5药物组合物
在另一个方面，本公开还提供根据本文所述方法制备的丁丙诺啡化合物的药物组合物，所述丁丙诺啡化合物包括相应盐、溶剂化物、水合物和结晶形式，且特别是丁丙诺啡的药学上可接受的盐。
因此，在一些实施方案中，本公开的药物组合物包含丁丙诺啡的乙酸盐。在一些实施方案中，本公开的药物组合物包含丁丙诺啡的盐酸盐。在一些实施方案中，本公开的药物组合物包含丁丙诺啡的乙酰丙酸盐。在一些实施方案中，所述药物组合物包含呈无水形式的丁丙诺啡。在一些实施方案中，所述药物组合物包含丁丙诺啡的水合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含丁丙诺啡乙酸盐的水合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含丁丙诺啡乙酸盐四水合物。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含通过如本文中、尤其本公开的章节4.3中和实施例中所述的任何用于制备式(1)化合物、其水合物和结晶形式的前述方法制备的丁丙诺啡、其水合物或其特定结晶形式。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含具有本文所述的杂质水平(包括关于如本文所述的式(10)、(11)、(12)、(13)、(14)和(15)化合物的杂质水平)的丁丙诺啡、其水合物或其特定结晶形式。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含通过本公开方法制备的丁丙诺啡游离碱。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含具有本文所述的杂质水平、包括关于如本文所述的式(10)、(11)、(12)、(13)、(14)和(15)化合物中的一者或多者的杂质水平的丁丙诺啡游离碱。
如本文进一步描述，本公开的丁丙诺啡化合物和组合物可单独或与其他治疗剂组合用于治疗有需要的动物的病状。因此，在一些实施方案中，所述药物组合物被配制成含有本公开的丁丙诺啡化合物而无其他治疗剂。在其他实施方案中，所述药物组合物被配制成含有本公开的丁丙诺啡化合物(第一治疗剂)和一种或多种其他治疗剂(例如，一种或多种第二治疗剂)。
本公开的药物组合物可采用溶液、混悬剂、乳液、片剂、丸剂、球粒、多微粒、胶囊、含液体的胶囊、含粉末的胶囊、含珠粒或多微粒的胶囊、含片、速释口服制剂、控释制剂、缓释制剂、栓剂、气溶胶、喷雾剂、吸入用制剂、经皮递送系统(例如贴片、气溶胶、喷雾剂、凝胶、药膏、软膏)、眼内制剂、经粘膜递送器件(例如用于齿龈、颊、鼻内、直肠、阴道或舌下递送)的形式或适合使用的任何其他形式。在一些实施方案中，所述组合物呈胶囊形式(参见例如美国专利第5，698，155号)。适合的药物赋形剂的其他实例描述于以引用的方式并入本文中的Radebough等人，“Preformulation，”第1447-1676页Remington's PharmaceuticalSciences第2卷(Gennaro编，第19版，Mack Publishing，Easton，PA，1995)中。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物优选包含适合量的一种或多种药学上可接受的赋形剂以提供通过特定途径恰当地施用给动物的形式。此类药物赋形剂可选自稀释剂、悬浮剂、增溶剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、助流剂、防腐剂、着色剂、抗氧化剂、润滑剂等。药物赋形剂可为液体，诸如水或油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物赋形剂可为盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素等。另外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个优选实施方案中，药学上可接受的赋形剂当施用给动物时为无菌的。当药物组合物经静脉内施用时，水为尤其适用的赋形剂。盐水溶液和右旋糖水溶液和甘油溶液也可用作液体赋形剂，尤其用于注射液。适合的药物赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。必要时，所述组合物还可含有少量湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。可用于配制特定剂型的药学上可接受的载体和赋形剂的具体实例描述于Handbook of PharmaceuticalExcipients，(Amer.Pharmaceutical Ass'n，Washington，DC，1986)中。
在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡化合物或药物组合物被配制成用于经皮施用，诸如通过使用经皮贴片。经皮贴片可包含例如含于贮器或基质中的本公开的丁丙诺啡化合物，和粘着剂，所述粘着剂允许经皮器件粘附于皮肤且还允许本公开的丁丙诺啡化合物从经皮器件传递通过动物的皮肤。在另一个实施方案中，经皮贴片可包含例如含于贮器或基质中的包含本公开的丁丙诺啡化合物的药物组合物，和粘着剂，所述粘着剂允许经皮器件粘附于皮肤且还允许所述药物组合物从经皮器件传递通过动物的皮肤。
适合的经皮制剂描述于美国专利第6,264,980号、第6,344,211号、第RE41,408号、第RE41,489号和第RE41,571号；美国专利申请公开案第2010/0119585号和第2014/0363487号；和国际专利公开案第WO 2013/088254号、第WO 2014/090921号和第WO 2014/195352号中，各案以引用的方式并入本文中。适合的经皮制剂包含丁丙诺啡(例如丁丙诺啡游离碱)不可渗透背层和在丁丙诺啡不可渗透背层上的压敏性粘着剂层。所述压敏性粘着剂层为皮肤接触层。所述压敏性粘着剂层包含基于至少一种聚合物的压敏性粘着剂、止痛有效量的丁丙诺啡游离碱或其药学上可接受的盐，和羧酸。所述羧酸以足以使得所述止痛有效量的丁丙诺啡溶解于所述羧酸中以形成混合物且使得所述羧酸-丁丙诺啡混合物在所述压敏性粘着剂层中形成分散沉积物的量存在。所述羧酸选自油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸及其混合物。在一个实施方案中，所述羧酸为乙酰丙酸。在另一个实施方案中，所述压敏性粘着剂基于聚硅氧烷。在另一个实施方案中，所述压敏性粘着剂基于聚硅氧烷且所述羧酸为乙酰丙酸。
在一些实施方案中，丁丙诺啡在经皮系统中施用以提供例如约24小时的给药时间间隔、约3天的给药时间间隔或约7天的给药时间间隔。在一些实施方案中，经皮丁丙诺啡系统可被配制成例如以约0.001mcg/h至约50mcg/h、或约0.01mcg/h至约40mcg/h、或约0.05mcg/h至约30mcg/h、或约0.1mcg/h至约20mcg/h或约0.5mcg/h至约10mcg/h的速率施用丁丙诺啡。在一些实施方案中，经皮丁丙诺啡系统可被配制成例如以约0.001mcg/h至约5mcg/h、或约0.01mcg/h至约4mcg/h、或约0.05mcg/h至约3mcg/h、或约0.1mcg/h至约2mcg/h或约0.5mcg/h至约1mcg/h的速率施用丁丙诺啡。在一些实施方案中，经皮丁丙诺啡系统可被配制成例如以约50mcg/h、约40mcg/h、约30mcg/h、约20mcg/h、约10mcg/h、约5mcg/h、约4mcg/h、约3mcg/h、约2mcg/h、约1mcg/h、约0.5mcg/h、约0.1mcg/h、约0.05mcg/h、约0.01mcg/h或约0.001mcg/h的速率施用丁丙诺啡。
在一些实施方案中，药物组合物被配制成用于口服施用。欲经口递送的本公开的药物组合物可例如呈片剂、胶囊、软明胶胶囊(gelcap)、囊片、含片、水溶液或油性溶液、混悬剂、颗粒剂、粉末、乳液、糖浆、速溶片剂(诸如用于舌下递送)、速溶条(诸如用于经颊递送)或酏剂的形式。当丁丙诺啡或其他(例如第二)治疗剂被掺入口服片剂中时，可对此类片剂进行压缩、片剂湿磨、包覆肠溶包衣、包覆糖衣、包覆膜衣、多次压缩或多次分层。
经口施用的药物组合物可含有一种或多种额外试剂，诸如甜味剂，诸如果糖、阿斯巴甜糖或糖精；调味剂，诸如薄荷油、冬青油或樱桃油；着色剂；和防腐剂，和稳定剂，以提供稳定的药学上可口的剂型。用于制备固体口服剂型的技术和组合物描述于PharmaceuticalDosage Forms：Tablets(Lieberman等人编，第2版，Marcel Dekker，Inc.，1989和1990)中。用于制备片剂(压缩和模制)、胶囊(硬和软明胶)和丸剂的技术和组合物还描述于King，“Tablets，Capsules，and Pills，”第1553-1593页Remington's Pharmaceutical Sciences(Osol编，第16版，Mack Publishing，Easton，PA，1980)中。液体口服剂型可包括水性和非水性溶液、乳液和混悬剂。用于制备液体口服剂型的技术和组合物描述于PharmaceuticalDosage Forms：Disperse Systems(Lieberman等人编，第2版，Marcel Dekker，Inc.，1996和1998)中。
当丁丙诺啡或第二治疗剂被配制成用于通过注射(例如连续输注或推注)肠胃外施用时，所述制剂可呈油性或水性媒剂中的混悬剂、溶液或乳液的形式，且此类制剂可还包含药学上必需的添加剂，诸如一种或多种缓冲剂、稳定剂、悬浮剂、分散剂等。当本公开的制剂欲肠胃外注射时，其可例如呈等张无菌溶液的形式。所述制剂还可呈适用于以可注射制剂形式复原的粉末(例如冻干)形式。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物适用于静脉内施用。典型地，此类组合物包含无菌等张水性缓冲液。必要时，所述组合物还可包含增溶剂。用于静脉内施用的药物组合物可任选地包含局部麻醉剂，诸如苯佐卡因或丙胺卡因，以减轻注射部位的疼痛。一般来说，各成分以单位剂型被单独地或混合在一起供应，例如呈指示活性剂的量的密封容器(诸如安瓿或药囊)中的冻干干粉或无水浓缩物。在本公开的药物组合物欲通过输注施用时，其可例如用含有无菌药品级水或盐水的输注瓶分配。当本公开的药物组合物通过注射施用时，可提供无菌注射用水或盐水的安瓿，使得各成分可在施用之前混合。
当本公开的药物组合物欲通过吸入施用时，可将其配制成干气溶胶，或水溶液或部分水溶液。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物可在囊泡、具体来说脂质体中递送(参见Langer，“New Methods of Drug Delivery，”Science 249：1527-1533(1990)(下文“Langer”)和Treat等人，“Liposome Encapsulated Doxorubicin Preliminary Resultsof Phase I and Phase II Trials，”第317-327页和第353-365页Liposomes in theTherapy of Infectious Disease and Cancer(1989))。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物可以速释形式递送。在其他实施方案中，本公开的药物组合物可在控释系统或缓释系统中递送。控释或缓释药物组合物可具有与通过其非控释或非缓释对应物实现的结果相比改进药物疗法的共同目标。控释或缓释组合物的优势包括药物的活性延长、剂量频率降低和顺应性增加。另外，控释或缓释组合物可有利地影响作用开始时间或其他特征，诸如丁丙诺啡和/或另一治疗剂的血液水平，且可因此减少不良副作用的出现。
控释或缓释组合物可具有速释组分，速释组分起初释放一定量的丁丙诺啡或另一治疗剂以迅速地产生所需治疗或预防效果，且接着逐渐地且持续地释放其他量的丁丙诺啡或另一治疗剂以在一段延长时期内维持一定程度的治疗或预防效果。为了维持丁丙诺啡和/或另一治疗剂在体内的恒定水平，所述药物组合物可被调适为以将替换由身体代谢和排泄的活性剂的量的速率从剂型释放活性成分。活性成分的控释或缓释可通过多种条件中的任一种触发，所述条件包括(但不限于)pH改变、温度改变、酶的浓度或利用度、水的浓度或利用度或者其他生理学条件或化合物。
可被调适为根据本公开使用的控释和缓释方式可选自本领域中已知的那些方式。实例包括(但不限于)美国专利第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号和第5,733,566号中所描述的那些方式，各专利以引用的方式并入本文中。此类剂型可用于提供一种或两种活性成分的控释或缓释，使用例如羟基丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、可渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、多微粒、脂质体、微球或其组合以由不同比例提供所需释放曲线。本领域中已知的适合的控释或缓释制剂(包括本文所述的那些制剂)可容易地被调适为与本公开的活性成分一起使用。另参见Goodson，“Dental Applications，”Medical Applications of ControlledRelease，第2卷，Applications and Evaluation，Langer和Wise编，CRC Press，第6章，第115-138页(1984)。由Langer在综述中论述的其他控释或缓释系统可被调适为根据本公开使用。在一些实施方案中，可使用泵，例如Saudek等人，“A Preliminary Trial of theProgrammable Implantable Medication System for Insulin Delivery，”NewEngl.J.Med.321：574-579(1989))。在一些实施方案中，可植入聚合材料，例如Langer等人，“Chemical and Physical Structure of Polymers as Carriers for ControlledRelease of Bioactive Agents：A Review，”J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.C23(1)：61-126(1983)。
当在呈片剂或丸剂的口服剂型中时，本公开的药物组合物可包覆包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供胃肠道的特定部分的针对性释放，或在一段延长时期内提供持续作用。围绕渗透活性驱动化合物(渗透剂)的选择性可渗透膜也可适用于经口施用的组合物。在这些后面的平台中，来自围绕胶囊的环境的流体被驱动化合物吸入，驱动化合物膨胀以使试剂经由所述剂型的壁中的孔口移位。此类递送平台可提供如与速释制剂的尖峰分布相对比基本上零阶递送分布。还可使用时间延迟材料，诸如甘油单硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。口服组合物优选包括尤其选自例如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁的药品级标准赋形剂。
在一些实施方案中，所述剂型可还包含至少一种聚合物。聚合物的实例包括(但不限于)包含式(C6H12O5)n(其中n为3至7,500)的麦芽糊精聚合物、聚(环氧烷)(诸如聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷))、碱金属羧基烷基纤维素(其中碱金属为钠或钾且烷基为甲基、乙基、丙基或丁基)以及乙烯-丙烯酸共聚物、乙烯-甲基丙烯酸共聚物或乙烯-乙基丙烯酸共聚物。
在一些实施方案中，所述聚合物选自聚氧化烯和羧基烷基纤维素。聚氧化烯可为选自聚甲醛、聚氧化乙烯(“PEO”)和聚氧化丙烯的成员。羧基烷基纤维素可为选自碱金属羧基烷基纤维素、羧基甲基纤维素钠、羧基甲基纤维素钾、羧基乙基纤维素钠、羧基甲基纤维素锂、羧基乙基纤维素钠、羧基烷基羟基烷基纤维素、羧基甲基羟基乙基纤维素、羧基乙基羟基乙基纤维素和羧基甲基羟基丙基纤维素的成员。
在一些实施方案中，所述剂型中的PEO聚合物为高分子量PEO，即在一个实施方案中具有至少0.5×106的分子量且在另一个实施方案中具有至少1×106直至15×106的分子量。PEO分子量通过例如以引用的方式并入本文中的美国专利第8,075,872号第6栏第5-14行中所公开的流变学测量来测定。高分子量PEO聚合物在25℃下具有使用型号RVFBrookfield粘度计(2号转子/旋转速度2rpm)对5重量％水溶液测量的4500cP至17600cP、使用规定粘度计(1号或3号转子/旋转速度10rpm)对2重量％水溶液测量的400cP至4000cP或使用规定粘度计(2号转子/旋转速度2rpm)对1重量％水溶液测量的1650cP至10000cP的粘度。
含有聚氧化烯、特定来说PEO且更特定来说高分子量PEO的剂型(各具有至少500N的断裂强度)为有利的，因为由于其赋予例如片剂的硬度，所述剂型无法在药物滥用者可获得的常规粉碎器件(诸如研钵和研杵)中磨碎。此实际上排除了经口或肠胃外、尤其静脉内或经鼻滥用。防开启不可磨碎剂型公开于例如美国专利第8,075,872号、第8,114,383号、第8,192,722号和第8,309,060号中，这些专利以引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，选择所述剂型中的羧基烷基纤维素聚合物以便向开启的剂型赋予类似凝胶的品质，从而由于所述类似凝胶的稠度经由扰乱或妨碍自开启的剂型获得快速高愉悦感而降低所述剂型中本公开的丁丙诺啡化合物滥用的可能性。例如，当与粘膜接触时，所述类似凝胶的稠度通过使吸收(例如鼻孔中)降至最低而防止开启的剂型的滥用或由于赋予开启的剂型的高粘度而提供在注射开启的剂型方面的相当困难(例如，归因于在施用时推动开启的剂型通过注射器或疼痛的困难)。
羧基烷基纤维素胶凝剂可在一个实施方案中以以重量计约1∶40至约40∶1、或在另一个实施方案中以重量计约1∶1至约30∶1或在另一个实施方案中以重量计约2∶1至约10∶1的胶凝剂∶本公开的丁丙诺啡化合物比率添加至制剂中，使得在所述剂型经开启、溶解于水性液体中(约0.5mL至约10mL且优选约1mL至约5mL所述水性液体中)之后所述剂型形成粘性凝胶，使所得混合物在一个实施方案中具有至少约10cP的粘度且在另一个实施方案中具有至少约60cP的粘度。在另一个实施方案中，在所述剂型经开启、溶解于水性液体中(约0.5mL至约10mL且优选约1mL至约5mL所述水性液体中)且接着加热(例如，至大于约45℃)之后，羧基烷基纤维素胶凝剂使所述剂型形成粘性凝胶，使所得混合物在一个实施方案中具有至少约10cP的粘度且在另一个实施方案中具有至少约60cP的粘度。含有胶凝剂的防开启剂型公开于例如美国专利第7,842,307号、第8,337,888号、第8,524,275号、第8,529,948号和第8,609,683号中，这些专利以引用的方式并入本文中。
4.6使用方法
本公开的丁丙诺啡化合物适用于人类和兽医医学。如本文进一步描述，所述丁丙诺啡化合物适用于治疗或预防有需要的动物的病状。当施用给动物时，所述丁丙诺啡化合物可作为包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的组合物的组分施用。所述组合物可通过任何便利途径施用且也可与第二治疗活性剂一起施用。施用可为全身性或局部。
在一些实施方案中，施用方法包括(但不限于)皮内、肌内、腹膜内、肠胃外、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、经口、舌下、脑内、阴道内、经皮(例如经由贴片)、经直肠、通过吸入、经粘膜或经表面(尤其至耳、鼻、眼或皮肤)。施用方法留待从业者判断。在一些情况下，施用将导致丁丙诺啡化合物释放至血流中。在其他情况下，施用将导致丁丙诺啡化合物的仅局部释放。
在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡化合物和药物组合物可用于治疗已知使用单独或与其他治疗剂组合的丁丙诺啡治疗的病状。在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡化合物和药物组合物可用于治疗选自疼痛和药物成瘾的病状。另外，本公开的丁丙诺啡化合物可与其他阿片类物质组合用于帮助减轻阿片类物质不良副作用，诸如呼吸抑制、胃肠蠕动障碍(例如便秘)、欣快等。
因此，在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗或预防动物的急性疼痛或慢性疼痛。可使用丁丙诺啡治疗或预防的疼痛的实例包括(但不限于)癌症疼痛、神经痛、分娩疼痛、心肌梗塞疼痛、胰脏疼痛、结肠疼痛、手术后疼痛、头痛、肌肉疼痛、关节炎疼痛和与包括龈炎和牙周炎在内的牙周疾病相关的疼痛。
在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡化合物及其药学上可接受的组合物还可用于治疗或预防动物的与发炎或与炎性疾病相关的疼痛。此类疼痛可在身体组织存在发炎处产生，发炎可为局部发炎反应和/或全身性发炎。例如，所述丁丙诺啡化合物可用于治疗或预防与炎性疾病相关的疼痛，所述炎性疾病包括(但不限于)：器官移植排斥；由包括(但不限于)心脏、肺、肝脏或肾移植的器官移植引起的复氧损伤(参见Grupp等人，“Protectionagainst Hypoxia-reoxygenation in the Absence of Poly(ADP-ribose)Synthetase inIsolated Working Hearts，”J.Mol.Cell Cardiol.31：297-303(1999))；关节的慢性炎性疾病，包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和与增加的骨再吸收有关的骨病；炎性肠病，诸如回肠炎、溃疡性结肠炎、巴瑞特氏综合征和克罗恩氏病；炎性肺病，诸如哮喘、成人呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性气道疾病；眼睛炎性疾病，包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、葡萄膜炎、交感性眼炎和眼内炎；齿龈的慢性炎性疾病，包括龈炎和牙周炎；肺结核；麻疯；肾炎性疾病，包括尿毒症性并发症、肾小球性肾炎和肾病变；皮肤炎性疾病，包括硬化性皮炎、牛皮癣和湿疹；中枢神经系统的炎性疾病，包括神经系统的慢性脱髓鞘疾病、多发性硬化、AIDS相关神经退化和阿尔兹海默氏病、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化和病毒性或自体免疫脑炎；自体免疫疾病，包括第I型和第II型糖尿病；糖尿病性并发症，包括(但不限于)糖尿病性白内障、青光眼、视网膜病、肾病变(诸如微白蛋白尿和进行性糖尿病性肾病变)、多发性神经病变、单神经病变、自主神经病变、足坏疽、动脉粥样硬化性冠状动脉疾病、周边动脉疾病、非酮症高血糖性高渗性昏迷、胫斑、关节问题和皮肤或粘膜并发症(诸如感染、胫斑点、念珠菌感染或糖尿病性脂性渐进性坏死)；免疫-复合体性脉管炎和系统性红斑狼疮(SLE)；炎性心脏疾病，诸如心肌病变、缺血性心脏病、高胆固醇血症和动脉粥样硬化；以及可具有明显发炎诱因的各种其他疾病，包括先兆子痫、慢性肝脏衰竭、脑和脊髓创伤以及癌症。本公开的丁丙诺啡化合物还可用于抑制、治疗或预防与炎性疾病相关的疼痛，所述炎性疾病可例如为身体的全身性发炎，例如革兰氏阳性或革兰氏阴性休克、出血性或过敏性休克或由癌症化学疗法诱导的响应于促炎性细胞因子的休克，例如与促炎性细胞因子相关的休克。所述休克可例如由作为癌症治疗施用的化学治疗剂诱导。
本公开的丁丙诺啡化合物或其药学上可接受的组合物还可用于治疗或预防或神经损伤相关的疼痛(即，神经痛)。慢性神经痛为具有未知病因的异质疾病状态。在慢性神经痛中，疼痛可通过多种机制介导。此类型的疼痛一般由周边或中枢神经组织的损伤引起。综合征包括与脊髓损伤相关的疼痛、多发性硬化、疱疹后神经痛、三叉神经痛、幻痛、灼痛和反射性交感神经失养症以及下背部疼痛。慢性疼痛与急性疼痛的区别在于对于慢性神经痛承受者，所述异常痛觉可描述为自发疼痛、持续浅表灼伤和/或深部酸痛。所述疼痛可通过热、冷和机械痛觉过敏或通过热、冷或机械异常疼痛引起。
慢性神经痛可通过周边感觉神经的损伤或感染引起。其包括(但不限于)由周边神经创伤、疱疹病毒感染、糖尿病、灼痛、神经丛撕脱伤、神经瘤、截肢和脉管炎所致的疼痛。神经痛还可通过由慢性酒精中毒、人类免疫缺乏病毒感染、甲状腺功能低下、尿毒症或维生素缺乏所致的神经损坏引起。中风(脊髓或脑)和脊髓损伤还可诱导神经痛。癌症相关神经痛可由相邻神经、脑或脊髓的肿瘤生长压迫引起。此外，包括化学疗法和辐射疗法在内的癌症治疗可引起神经损伤。神经痛包括(但不限于)通过神经损伤引起的疼痛，诸如糖尿病患者所经历的疼痛。
在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡化合物及其药物组合物可用于治疗或预防与骨关节炎相关的疼痛。骨关节炎(OA)也称为骨关节病、退化性关节炎或退化性关节病，为一组涉及关节(包括关节软骨和软骨下骨)的退化的机械异常。使用本公开的丁丙诺啡化合物可治疗或可预防的OA的实例包括(但不限于)关节疼痛、关节强硬、关节触痛、关节锁紧和关节积水。
在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡化合物及其药物组合物可用于治疗或预防药物成瘾或药物滥用的病状，尤其另一阿片类物质的药物成瘾或药物滥用。在一些实施方案中，丁丙诺啡与另一阿片类物质同时施用，其中丁丙诺啡当以相对低剂量施用时可用于预防、最小化、抑制、改善或逆转由所述另一阿片类物质引起的欣快。
在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡化合物及其药物组合物可用于治疗或预防阿片类物质激动剂的药物成瘾或药物滥用的病状，此阿片类物质激动剂选自可待因、芬太尼、海洛因、氢可酮、二氢吗啡酮、美沙酮、吗啡、阿片、氧可酮、氧吗啡酮、曲马多(tramadol)和前述任一者的混合物。
在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡化合物及其药物组合物可以相对低剂量使用以治疗、改善、最小化或预防尤其由其他阿片类物质引起的呼吸抑制病状，所述其他阿片类物质尤其诸如吗啡、氧可酮、氢可酮、二氢吗啡酮、氧吗啡酮和芬太尼，如美国专利第8,946,253号中所公开，这些专利以引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡化合物或其药物组合物可以相对低剂量使用以治疗、改善、最小化或预防肠蠕动障碍的病状，诸如降低的胃蠕动、延迟的胃排空、便秘、胃气胀和绞痛。具体来说，本公开的丁丙诺啡化合物或其药物组合物可用于治疗由诸如吗啡、氧可酮、氢可酮和芬太尼的其他阿片类物质引起的肠蠕动障碍的病状(例如阿片类物质诱导的便秘)。
丁丙诺啡化合物或其药学上可接受的组合物有效治疗或预防任何本文所述的病状的量可由标准临床技术测定。欲使用的精确剂量将取决于施用途径和病状严重性，且可根据各动物的情形根据医学从业者的判断测定。然而，适合的有效剂量可在一些实施方案中介于约0.01mg/kg体重至约2500mg/kg体重范围内。在一些实施方案中，有效剂量介于约0.01mg/kg体重至约100mg/kg体重的丁丙诺啡化合物；在另一个实施方案中约0.02mg/kg至约50mg/kg体重；且在另一个实施方案中约0.025mg/kg至约20mg/kg体重的范围内。
在一些实施方案中，有效剂量约每24h、约每12h、约每8h、约每6h或约每4h施用直至病状中止。
在一些实施方案中，口服剂型可被配制成例如以小于约500mg、小于约400mg、小于约350mg、小于约300mg、小于约250mg、小于约200mg、小于约150mg、小于约100mg、小于约90mg、小于约80mg、小于约70mg、小于约60mg、小于约50mg、小于约40mg、小于约30mg、小于约20mg、小于约10mg、小于约9mg、小于约8mg、小于约7mg、小于约6mg、小于约5mg、小于约4mg、小于约3mg、小于约2mg、小于约1mg、小于约0.9mg、小于约0.8mg、小于约0.7mg、小于约0.6mg、小于约0.5mg、小于约0.4mg、小于约0.3mg、小于约0.2mg或小于约0.1mg的剂量施用本公开的丁丙诺啡化合物。
在一些实施方案中，口服剂型可被配制成例如以约1mg至约500mg、或约1mg至约400mg、或约1mg至约350mg、或约1mg至约300mg、或约1mg至约250mg、或约1mg至约200mg、或约1mg至约150mg、或约1mg至约100mg、或约1mg至约90mg、或约1mg至约80mg、或约1mg至约70mg、或约1mg至约60mg、或约1mg至约50mg、或约1mg至约40mg、或约1mg至约30mg的剂量施用丁丙诺啡。
在一些实施方案中，口服剂型可被配制成例如以约30mg至约500mg、或约30mg至约400mg、或约30mg至约350mg、或约30mg至约300mg、或约30mg至约250mg、或约30mg至约200mg、或约30mg至约150mg、或约30mg至约100mg、或约30mg至约90mg、或约30mg至约80mg、或约30mg至约70mg、或约30mg至约60mg、或约30mg至约50mg、或约30mg至约40mg的剂量施用本公开的丁丙诺啡化合物。
在一些实施方案中，口服剂型可被配制成例如以约0.1mg至约30mg、或约0.2mg至约30mg、或约0.3mg至约30mg、或约0.4mg至约30mg、或约0.5mg至约30mg、或约0.6mg至约30mg、或约0.7mg至约30mg、或约0.8mg至约30mg、或约0.9mg至约30mg、或约2mg至约30mg、或约3mg至约30mg、或约4mg至约30mg、或约5mg至约30mg、或约6mg至约30mg、或约7mg至约30mg、或约8mg至约30mg、或约9mg至约30mg或约10mg至约30mg的剂量施用本公开的丁丙诺啡化合物。
在一些实施方案中，口服剂型可被配制成例如以约3mg至约500mg、或约3mg至约400mg、或约3mg至约350mg、或约3mg至约300mg、或约3mg至约250mg、或约3mg至约200mg、或约3mg至约150mg、或约3mg至约100mg、或约3mg至约90mg、或约3mg至约80mg、或约3mg至约70mg、或约3mg至约60mg、或约3mg至约50mg、或约3mg至约40mg、或约3mg至约30mg、或约3mg至约20mg或约3mg至约10mg的剂量施用本公开的丁丙诺啡化合物。
在一些实施方案中，口服剂型可被配制成例如以约0.1mg至约3mg、或约0.2mg至约3mg、或约0.3mg至约3mg、或约0.4mg至约3mg、或约0.5mg至约3mg、或约0.6mg至约3mg、或约0.7mg至约3mg、或约0.8mg至约3mg、或约0.9mg至约3mg、或约1mg至约3mg、或约2mg至约3mg的剂量施用本公开的丁丙诺啡化合物。
在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡化合物舌下施用。丁丙诺啡化合物可被配制成于舌下制剂中以提供例如约4小时的给药时间间隔、约6小时的给药时间间隔、约8小时的给药时间间隔、约12小时的给药时间间隔或约24小时的给药时间间隔。
在一些实施方案中，所述舌下制剂可被配制成例如以约0.001mg至约10mg、或约0.01mg至约8mg、或约0.05mg至约6mg、或约0.1mg至约5mg或约0.5mg至约4mg、或约1mg至约2mg的剂量施用本公开的丁丙诺啡化合物。
在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡化合物在经皮系统中施用以提供例如约24小时的给药时间间隔、约3天的给药时间间隔或约7天的给药时间间隔。
在一些实施方案中，所述经皮系统可被配制成例如以约0.001mcg/h至约50mcg/h、或约0.01mcg/h至约40mcg/h、或约0.05mcg/h至约30mcg/h、或约0.1mcg/h至约20mcg/h或约0.5mcg/h至约10mcg/h的速率施用丁丙诺啡。
在一些实施方案中，所述经皮系统可被配制成例如以约0.001mcg/h至约5mcg/h、或约0.01mcg/h至约4mcg/h、或约0.05mcg/h至约3mcg/h、或约0.1mcg/h至约2mcg/h或约0.5mcg/h至约1mcg/h的速率施用丁丙诺啡。
在一些实施方案中，所述经皮系统可被配制成例如以约50mcg/h、约40mcg/h、约30mcg/h、约20mcg/h、约10mcg/h、约5mcg/h、约4mcg/h、约3mcg/h、约2mcg/h、约1mcg/h、约0.5mcg/h、约0.1mcg/h、约0.05mcg/h、约0.01mcg/h或约0.001mcg/h的速率施用丁丙诺啡。
在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡化合物可通过任何途径(例如经口、经皮、经粘膜或皮下)施用以在稳态下提供例如约0.001mg/kg至约1mg/kg、或约0.005mg/kg至约0.5mg/kg或约0.05mg/kg至约0.1mg/kg。在其他实施方案中，丁丙诺啡化合物可通过任何途径(例如经口、经皮、经粘膜或皮下)施用以在稳态下提供例如约1mg/kg、约0.5mg/kg、约0.1mg/kg、约0.05mg/kg、约0.005mg/kg或约0.001mg/kg。在丁丙诺啡与另一治疗剂组合物使用时，可施用本公开的丁丙诺啡化合物持续任何适合时间，例如持续使用另一试剂的疗法的全部持续时间，或持续使用另一试剂的疗法的全部持续时间的一部分。
在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡化合物可通过任何途径(例如经口、经皮、经粘膜或皮下)施用以在第一次施用后或在稳态下提供例如约0.001ng/mL至约15ng/mL、或约0.005ng/mL至约12ng/mL、或约0.05ng/mL至约10ng/mL、或约0.05ng/mL至约1ng/mL、或约0.05ng/mL至约0.5ng/mL、约0.5ng/mL至约8ng/mL、或约1.0ng/mL至约5ng/mL、或约2ng/mL至约4ng/mL的Cmax。
在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡化合物可通过任何途径(例如经口或经皮或皮下)施用以在第一次施用后或在稳态下提供例如约0.001ng/mL、约0.01ng/mL、约0.1ng/mL、约1ng/mL、约2ng/mL、约3ng/mL、约4ng/mL或约5ng/mL的Cmax。
在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡化合物可通过任何途径(例如经口、经皮、经粘膜或皮下)施用以在第一次施用后或在稳态下提供例如小于约5ng/mL、小于约4ng/mL、小于约3ng/mL、小于约2ng/mL、小于约1ng/mL、小于约0.1ng/mL、小于约0.01ng/mL、小于约0.001ng/mL或小于约0.0001ng/mL的Cmax。
在一些实施方案中，本公开的丁丙诺啡化合物可通过任何途径(例如经口、经皮、经粘膜或皮下)施用以在第一次施用后或在稳态下提供例如每小时约0.01ng/mL至每小时约100ng/mL、或每小时约0.1ng/mL至每小时约75ng/mL、或每小时约1.0ng/mL至每小时约50ng/mL、或每小时约5.0ng/mL至每小时约40ng/mL、或每小时约10ng/mL至每小时约30ng/mL的AUC。
在一些实施方案中，本文所公开的稳态或第一次施用AUC和Cmax值可通过任何适合施用途径获得，诸如经皮、经粘膜、舌下、经颊、经口、皮下、肌内或肠胃外。丁丙诺啡的积存注射可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用。在此类制剂中，丁丙诺啡的释放可通过具有适合的聚合或疏水材料(例如聚乳酸乙醇酸)、离子交换树脂或来自微溶性衍生物(例如微溶性盐)的制剂来控制。在一些实施方案中，积存注射提供约1天至约3个月、或约3天、约7天、约10天、约14天、约21天、约1个月、约6周或约2个月的给药时间间隔。
在一些实施方案中，所述用于治疗或预防有需要的动物的病状的方法可还包括向所施用的动物共施用本公开的丁丙诺啡化合物或组合物(即第一治疗剂)、第二治疗剂。在一些实施方案中，所述第二治疗剂以有效量施用。
本公开的组合物通过包括掺混本公开的丁丙诺啡化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的载体或赋形剂的方法制备。掺混可使用已知用于掺混化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的方法实现。在一个实施方案中，由乙酸盐制备的丁丙诺啡以有效量存在于所述组合物中。
贯穿本公开，当提及丁丙诺啡游离碱、丁丙诺啡的乙酸盐、丁丙诺啡乙酸盐的水合物、丁丙诺啡乙酸盐四水合物和/或各种杂质的重量％时，重量％是经由HPLC纯度，例如通过本文中所陈述的实施例7的方法来测定。
陈述以下实施例以辅助理解本公开且这些实施例不应视为特定地限制本文所述且所要求的发明。将在本领域技术人员的权限内的本发明的此类变化(包括现在已知或以后开发的所有等效物的取代)和配方改变或实验设计改变应视为落入并入本文中的本发明的范围内。
5.实施例
本公开的各种特征和实施方案在以下代表性实施例中说明，这些实施例意欲为说明性而非限制性。
实施例1：使用丁丙诺啡游离碱的酸筛选实验
丁丙诺啡游离碱可被视为有机胺/酚，其可用酸或碱处理以形成其相应铵盐或酚盐。其可能因在产物的盐与目标杂质之间的物理属性(例如溶解度)差异而有利于形成用于纯化目的的此种盐。纯化的盐可接着用碱(或对于酚盐用酸)处理以再生所需丁丙诺啡游离碱。
经由盐酸盐纯化丁丙诺啡。探究丁丙诺啡游离碱至其盐酸盐和返回游离碱的转化。在任何所探究的条件下均未观察到式(12)化合物或式(14)化合物的明显清除。
为了进一步扩展经由盐形成纯化丁丙诺啡游离碱的研究，探究其他酸。这些酸包括乙酸、甲酸、三氟乙酸、磷酸、酒石酸、甲苯磺酸、丙酸和甲磺酸。关于这些其他酸的筛选，研究仅杂质式(12)化合物的移除。
用于酸筛选实验的程序。在20mL闪烁小瓶中，丁丙诺啡游离碱(1.0g)溶解或悬浮于水、有机溶剂或混合的有机和水性溶剂中，随后添加酸。如果必需实现溶解，则将混合物在饼块式(pie-block)加热系统中加热直至80℃且使其缓慢冷却至约25℃的温度。如果观察到结晶材料，即丁丙诺啡盐，则过滤固体，用水洗涤，且在亚大气压下在烘箱中在80℃下干燥约16小时且测定相对于初始1.0g丁丙诺啡游离碱进料的回收％。表3概述了结果。关于在约20℃的温度下为固体的酸，即酒石酸和甲苯磺酸水合物，提供所用酸的质量而非酸体积。
表3：使用丁丙诺啡游离碱的酸筛选实验
Figure BDA0001463758400001021
Figure BDA0001463758400001031
乙酸或甲酸导致形成晶体；其他酸的添加无法形成可过滤盐。然而，为了在使用乙酸或甲酸时实现丁丙诺啡盐的结晶，发现所用水的体积应约与用于促进丁丙诺啡游离碱的溶解的酸的体积相同。其后，添加较大量的水引起丁丙诺啡盐的结晶。例如，关于上文表3中实现80％回收的乙酸的添加，最初添加2.5mL乙酸和2.5mL水，使得丁丙诺啡游离碱可能溶解。其后，在约25℃的温度下，再添加12.5mL的水引起丁丙诺啡乙酸盐的结晶。
另外，仅两种含有乙酸或甲酸的水性混合物提供式(12)化合物的杂质的有希望清除(高达40％)。丁丙诺啡的相应盐的回收在乙酸的水性混合物中(78.5％，四次测定的平均值)高于在甲酸中(61％)。在这两种情形下，丁丙诺啡的相应盐以结晶固体形式分离。其他酸提供呈无法经由过滤分离的油或胶状物的丁丙诺啡的相应盐(如果存在)。令人感兴趣的是，发现从乙酸∶水分离的固体在亚大气压下在高温(例如85℃)下干燥时产生丁丙诺啡游离碱。不受理论束缚，认为此发现表明乙酸与丁丙诺啡之间的略弱缔合且该现象发展成通过涉及乙酸水溶液的纯化工序进行的丁丙诺啡游离碱的有利分离(参见例如以下实施例2和8)。关于乙酸∶水溶剂体系的重复酸筛选测定证实，从乙酸∶水中结晶导致式(12)化合物的有利的增加的清除。
实施例2：丁丙诺啡乙酸盐的制备
为了制备丁丙诺啡乙酸盐，将丁丙诺啡游离碱(100g，214mmol)溶解于1∶1乙酸∶水(体积∶体积，370mL)中。在乙酸-水溶液的添加期间的温度维持于60℃下。仍在60℃下，接着将混合物精过滤，即过滤以移除非产物相关不溶性杂质(例如灰尘)。溶解设备接着用0.4体积的含51重量％乙酸的水冲洗且组合冲洗液和滤液。
结晶：在60℃下，约0.75体积(75mL)的水(反溶剂)以8mL/min的速率添加至组合滤液中。对所得掺混物接种0.5g丁丙诺啡乙酸盐晶体。溶液在60℃下保持0.5h，且接着在60℃的温度下以约15mL/min的速率添加约5.9体积(588mL)的水(反溶剂)。其后，在60℃的温度下添加约0.9体积(88mL)的IPA且以8℃/h的速率将混合物冷却至20℃以提供沉淀物。
丁丙诺啡乙酸盐的分离：过滤来自结晶步骤的沉淀物且用2.5体积的含17重量％IPA的水洗涤。接着在20℃下用含17重量％IPA的水再次洗涤沉淀物。
实施例3：通过单晶X射线分析测定丁丙诺啡乙酸盐四水合物晶体结构
通过大体上等效于实施例2的方法但经修改以促进尺寸更大晶体的生长的方法获得的具有0.24mm×0.10mm×0.05mm的适当尺寸的无色棱柱形[C29H42NO4]+[CH3COO]-·4H2O单晶安装于MICROMOUNT上且位于R-AXIS RAPID X射线衍射仪(Rigaku Americas，Woodlands，TX)中心。
在约25℃的温度下在配备有密封管铜源
Figure BDA0001463758400001051
和Spider曲面成像板检测仪的上述衍射仪上获取衍射数据。记录在倒易空间中分离的四帧以提供定向矩阵和初始晶胞参数。获得最终晶胞参数且基于完整数据集进行精算。使用5°振荡步进和针对各帧的300s暴露以
Figure BDA0001463758400001052
分辨率获得倒易空间的衍射数据集。使用CRYSTALCLEAR软件实现强度的整合和晶胞参数的精算。在数据收集之后晶体的观察结果和在所记录的图像上衍射环的外观指示晶体在衍射实验期间经历缓慢分解。
使用具有OLEX2.SOLVE结构解析程序(Puschmann等人，“[MS45-P09]Olex2-acomplete package for molecular crystallography，”Acta Cryst.A69：s679(2013))的OLEX2(Dolmanov等人，“Olex2：a complete structure solution，refinement andanalysis program，”J Appl Cryst.42：339-341(2009))由电荷翻转方法解析结构，且用OLEX2.REFINE精算软件包(Bourhis等人，“The anatomy of a comprehensiveconstrained，restrained refinement program for the modern computingenvironment-Olex2 dissected，”Acta Cryst.A71：1-17(2014))使用高斯-牛顿(Gauss-Newton)全矩阵最小化进行精算。
基于系统消光(systematic absence)和强度统计学，解析结构且在非中心对称单斜P21空间群中精算。通过用于解析结构的电荷翻转方法发现非氢原子且使用各向异性原子位移参数进行精算。氢原子被置于计算位置且用各向同性原子位移参数进行精算。该结构在单位晶胞中具有两个丁丙诺啡阳离子和两个乙酸阴离子以及八个水分子，使得一个丁丙诺啡阳离子、一个乙酸阴离子以及四个水分子独立对称。
晶体中分子的堆栈通过丁丙诺啡阳离子与乙酸阴离子之间的强库伦相互作用以及丁丙诺啡阳离子、乙酸阴离子以及水分子之间的九个不同氢键(“HB”)测定。
三个强HB存在于结构中。一个HB(图1中由“A”表示)为丁丙诺啡的脂族羟基(含有图3中标记为“O23”的氧原子)与甲氧基的氧原子(图3中标记为“O21”)之间的分子内氢键；分子内HB长度为
Figure BDA0001463758400001061
另一HB(图1中由“B”表示)为在丁丙诺啡的氮阳离子的氢(HB供体，图3中标记为“N1”)与乙酸阴离子的一个氧原子(HB受体，图3中标记为“O42B”)之间形成的分子间HB；分子间HB长度为
Figure BDA0001463758400001062
第三个HB(图1中由“C”表示)为水分子氧(图3中标记为“O1”)与酚基(HB供体，含有图3中标记为“O11”的氧原子)之间的另一分子间HB。此键的长度为
Figure BDA0001463758400001063
指示强相互作用。
乙酸阴离子还牵涉于与相邻水分子的其他HB的形成中。此三种相互作用的HB距离为
Figure BDA0001463758400001064
(乙酸阴离子与含有O1的水分子)、
Figure BDA0001463758400001066
(也与来自另一水分子的含有O1的水分子)和
Figure BDA0001463758400001065
(乙酸阴离子与含有图3中标记为“O4”的氧原子的水分子的氢)。
丁丙诺啡的脂族羟基还用作HB受体，与用作HB供体的相邻水分子(含有O4)形成图1中由“D”表示的HB。此相互作用的HB长度为
Figure BDA0001463758400001068
明显长于分子内氢键A。
酚基还牵涉于两种分子内氢键的形成(均与相邻水分子)中。所述两种氢键之一(先前在图1中鉴定为“C”的具有氧原子O1的HB)与由图3中标记为“O2”的氧原子形成的HB
Figure BDA0001463758400001067
相比明显较短
Figure BDA00014637584000010610
Figure BDA0001463758400001069
且因此较强。
所有四个水分子均牵涉于不同氢键的形成中；其中三个为饱和的，即各形成三种HB-两个作为供体且一个作为受体。一个水分子(含有图3中标记为“O3”的氧原子)牵涉于仅一种HB的形成(与另一含有O2的水分子)中。不受理论束缚，认为含O3的水分子将在脱水工序期间最易离开晶体晶格，所述水分子为四个水分子的最松散结合。
水分子1(含有O1)与两个乙酸阴离子形成两种HB且接受来自丁丙诺啡的酚系羟基的HB。水分子2(含有O2)与两个其他水分子形成两种HB且一个作为具有酚系羟基的供体。水分子3(含有O3)作为供体与另一水分子(含有O2)仅形成一种HB。水分子4(含有O4)与乙酸阴离子形成一个氢键，所述氢键具有丁丙诺啡的脂族羟基且接受来自另一水分子(含有O2)的HB。
在约25℃的温度下晶相的密度被计算为1.2535g/cm3。
表4概述了关于丁丙诺啡乙酸盐四水合物的一些单晶X射线分析测定。图2显示在单位晶胞内丁丙诺啡乙酸盐四水合物的堆栈图。
表41
Figure BDA0001463758400001071
Figure BDA0001463758400001081
1在方括号内的各数字为报告值的最后一位数的估计标准偏差(“ESD”)。例如，对于所报告的单位晶胞参数，a轴长度为
Figure BDA0001463758400001082
ESD为
Figure BDA0001463758400001083
所分析的丁丙诺啡乙酸盐四水合物的单晶具有表5中所陈述的原子分数坐标(×104)和相等的各向同性位移参数
Figure BDA0001463758400001084
图3显示丁丙诺啡乙酸盐四水合物晶体的组分的棍示意图，包括表5中所用的原子编号方案。
表51
Figure BDA0001463758400001085
Figure BDA0001463758400001091
1在方括号内的各数字为报告值的最后一位数的ESD。
实施例4：通过X射线粉末衍射测定丁丙诺啡乙酸盐四水合物结构
为了进一步表征丁丙诺啡乙酸盐四水合物的结晶形式，通过X射线衍射分析粉末状化合物。使用CuKα辐射从丁丙诺啡乙酸盐四水合物样品获得的代表性XRPD图谱在上文表1中提供的衍射角(°2θ±0.2°)处产生峰且示于图4中。
所述XRPD图谱由X'Pert PRO MPD衍射仪(PANalytical Inc.，Westborough，MA)使用利用OPTIX长的细焦源产生的Cu辐射的入射光束进行收集。椭圆渐变型多层镜用于聚焦CuKαX射线通过试样且至检测仪上。在分析之前，分析硅试样(National Institute ofStandards and Technology(“NIST”)标准参考材料640d，Gaithersburg，MD)以验证所观察到的Si 111峰的位置与NIST确认的位置一致。将样品的试样夹在3μm厚膜之间且分析透射几何学。挡光的短防散射延伸和防散射刃形边缘用于使空气产生的背景降至最低。关于入射和衍射光束的索勒狭缝用于使来自轴向发散的变宽降至最低。使用位于距试样240mm处的X'Celerator扫描位敏检测仪(PANalytical Inc.)和X'Pert收据收集软件第2.2b版收集衍射图谱。
实施例5：丁丙诺啡乙酸盐四水合物的差示扫描量热法分析
为了进一步表征丁丙诺啡乙酸盐四水合物，通过差示扫描量热法(“DSC”)分析所述化合物。丁丙诺啡乙酸盐四水合物样品的代表性DSC曲线示于图5中。
以热流(W/g)对温度(℃)呈递的丁丙诺啡乙酸盐四水合物样品的DSC具有两个过渡区域。第一过渡区域为约50℃至约180℃。此区域中的一个或多个峰为具有一个或多个最小值的宽峰且可能表示从所分析的材料样品损失的水和/或乙酸。第二过渡区域为约210℃至约225℃。此区域提供可能代表丁丙诺啡碱的熔融的尖锐过渡。此尖锐过渡也在丁丙诺啡的游离碱形式的DSC中的约相同峰温度下存在。
对不同大小的丁丙诺啡乙酸盐四水合物的若干样品分析不同样品大小之间的一致性。使用10℃/min的线性加热匀变至250℃来进行DSC分析。用Q20DSC装置(TAInstruments，New Castle，DE)测定测量结果。过渡区域(区域1/区域2)的积分(曲线下面积)通过TAInstruments通用分析2000软件(第4.5A版，build 4.5.0.5)针对第一过渡区域在约35℃至约180℃的温度范围内且针对第二过渡区域在约203℃至233℃的温度范围内测定。过渡区域的积分比率示于下表6中。关于下文论述的第2批次的代表性DSC曲线示于图6中。如可从图6注意到，关于此测定，区域1从约35.5℃下的点“A”延伸至约178℃下的点“B”且区域2从约206℃下的点“C”延伸至约231℃下的点“D”。
表6
Figure BDA0001463758400001111
为了测试丁丙诺啡乙酸盐四水合物样品之间此积分比率的一致性，分析了若干不同样品批次。使用10℃/min的线性加热匀变至250℃来进行DSC分析。结果示于表7中。
表7
Figure BDA0001463758400001112
Figure BDA0001463758400001121
两个区域的积分比率在一系列样品大小内类似。两个区域的积分比率在多个丁丙诺啡乙酸盐的样品内类似。关于丁丙诺啡乙酸盐四水合物样品的区域1/区域2的近似积分比率为7.0至约8.0。在另一个实施方案中，关于丁丙诺啡乙酸盐四水合物样品的区域1/区域2的近似积分比率为7.1至约7.9。在另一个实施方案中，关于丁丙诺啡乙酸盐四水合物样品的区域1/区域2的近似积分比率为7.1至约7.7。
实施例6：丁丙诺啡乙酸盐四水合物卡尔费雪％水分析
通过卡尔费雪(“KF”)滴定分析测量丁丙诺啡乙酸盐四水合物的13个样品的水含量。KF分析方法为本领域中已知的，例如参见ASTM Standard E203-08(“Standard TestMethod for Water Using Volumetric Karl Fischer Titration”)和ISO 760：1978(“Determination of Water-Karl Fischer Method”)。丁丙诺啡乙酸盐四水合物的各样品的KF值的汇编在下文中制表。该表格表示从多种结晶条件产生且在约25℃的温度和约1atm的压力下干燥至恒重的多种样品。KF滴定使用915 KF Ti-Touch装置(Metrohm USAInc.，Riverview，FL)由HYDRANAL Composite 5 Karl Fischer试剂(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)进行。结果示于下表8中。13个测定结果的平均值连同针对丁丙诺啡乙酸盐的四水合物计算的理论水重量百分比(12.02重量％)也提供于表8中。
表8
Figure BDA0001463758400001131
所测试的13种不同丁丙诺啡乙酸盐水合物样品的重量％水的平均值与此理论值相差仅0.25重量％水或仅约2.1％。
实施例7：HPLC分析程序
使用利用逆相100mm×3.0mm内径GEMINI NX-C18柱(3.0μm粒度)(Phenomenex，Torrance，CA)的Waters 2695 HPLC(Waters Corp.，Milford，MA)。检测波长为240nm。梯度移动相根据表9中提供的梯度曲线利用在pH 9.0下的20mM碳酸氢铵水溶液(“MPA”，99.5％，Fluka，St.Louis，MO)作为移动相A且乙腈(“MPB”，99.9％，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)作为移动相B。
表9
Figure BDA0001463758400001132
Figure BDA0001463758400001141
柱温度为40℃，注射体积为15μL，且流动速率为1.0mL/min。分析在各注射后约45分钟结束。
如下准备各丁丙诺啡乙酸盐四水合物样品用于HPLC分析。一式两份称取100.0±2.0mg样品，记录重量(WS为各样品的重量)，且将样品定量地转移至100mL量瓶中。将约50mL甲醇(99.9％，Fisher Scientific，Pittsburgh，PA)添加至烧瓶中且掺混物必要时进行超声处理和/或涡旋混合直至所有固体看来均溶解。其后，添加额外甲醇至刻度且将溶液充分混合。
如下制备标准溶液。工作标准溶液通过称取27.0±1.0mg已知纯度的USP丁丙诺啡盐酸盐CIII参考标准物(#1078700，USP，Rockville，MD)，记录重量(WSTD为针对纯度校正的USP标准物的重量)且将其定量地转移至25mL量瓶中来制备。将约15mL甲醇添加至烧瓶中且掺混物必要时进行超声处理和/或涡旋混合直至所有固体看来均溶解。其后，添加额外甲醇至刻度且将溶液充分混合。工作标准溶液含有1.0mg/mL丁丙诺啡游离碱的等效物。工作标准物用于验证尤其滞留时间、拖尾因子和丁丙诺啡峰的可重复性为可接受的。中间标准溶液通过将2.5mL工作标准溶液吸移至50mL量瓶中，用甲醇稀释至容积且充分混合来制备。中间标准溶液含有0.05mg/mL丁丙诺啡游离碱的等效物。敏感性标准溶液通过将1.0mL中间标准溶液吸移至100mL量瓶中，用甲醇稀释至容积且充分混合来制备。敏感性标准溶液含有0.0005mg/mL丁丙诺啡游离碱的等效物。敏感性标准物用于验证HPLC信噪比不小于10。
如下制备系统适用性标准物。向含有10mg材料的欧洲药典参考标准物“针对系统适用性的丁丙诺啡”(#Y0001122，European Directorate for the Quality ofMedicines&Health Care，Strasbourg，France)的容器中添加约2mL甲醇。盖上容器，震荡且倒置数次以便对其进行冲洗且溶解所有固体，且溶液转移至10mL量瓶中。将此溶解程序再重复两次。对约6mL溶液进行超声处理持续约5min以确保所有固体均溶解，冷却至约25℃的温度，用甲醇稀释至容积，且充分混合。系统适用性标准溶液含有1.0mg/mL的丁丙诺啡游离碱连同已知曲线的杂质(参见欧洲药典专论1180、1181)。该系统适用性标准物用于验证在杂质峰与丁丙诺啡峰之间实现所需解析。
清洁HPLC柱且必要时进行冲洗且接着在40℃下且在1.0mL/min的流动速率下用80∶20 MPA∶MPB平衡30分钟。其后，遵循表10中的注射顺序。
表10
Figure BDA0001463758400001151
关于各样品峰，通过仪器软件测定相应峰面积以提供量AS。通过对所有峰的面积求和，再次通过仪器软件测定总的峰面积A总。如果任何峰的面积≤0.05×A总，则从A总移除该峰的面积且重复该过程直至无微量峰的贡献从A总移除。其后，由针对该峰的AS与A总的比率测定例如关于丁丙诺啡乙酸盐四水合物峰的面积％纯度(参见例如实施例8中的表11-14)且根据等式1计算如下：
Figure BDA0001463758400001161
同样，关于各杂质峰，由针对该杂质峰的AS与A总的比率测定关于该杂质峰的面积％纯度(参见例如表2和16)且使用以上等式进行计算。关于丁丙诺啡游离碱的面积％纯度(参见例如实施例9中的表16)也以此方式通过以丁丙诺啡游离碱样品置换丁丙诺啡四水合物样品进行测定。
在某些情况下，通过上述HPLC分析程序(参见例如实施例9中的表15)来测定丁丙诺啡游离碱的重量％纯度。通过比较其反应与上述USP丁丙诺啡盐酸盐CIII外部参考标准物的HPLC反应来实现丁丙诺啡游离碱的定量。根据如下等式2计算重量％纯度：
Figure BDA0001463758400001162
其中：
AS*＝样品中的丁丙诺啡游离碱的峰面积，
ASTD＝用于定量的工作标准物的平均峰面积，
WS*＝样品中的丁丙诺啡游离碱的重量(以mg计)，和
WSTD＝标准物的重量(以mg计)，针对纯度加以修正。
在等式2中，量“4”为稀释因子；量“0.9277”为丁丙诺啡游离碱与丁丙诺啡盐酸盐标准物的分子量比率；且量“100”为用于获得百分比纯度的转换因子。
样品中的杂质或未知物的定测量定是通过根据如下等式4计算其在样品中的重量％来实现：
Figure BDA0001463758400001171
其中：
AI/U＝样品中的杂质或未知物的峰面积，
WI/U＝含有杂质或未知物的样品的重量(以mg计)，和
RRFI/U＝杂质或未知物的相对反应因子。
在等式3中，量ASTD和WSTD如以上针对等式2所定义。相对反应因子(例如RRFI/U)是通过本领域中已知的方法以惯用方式测定；参见例如Gordon等人，“Relative ResponseFactor for Lamivudine and Zidovudine Related Substances by RP-HPLC with DADDetection”，Chem.Materials Res.6(12)：160-165(2014)。
等式1、2和3的计算是由与此实施例中所使用的Waters HPLC仪器一起提供的EMPOWER软件自动进行。
实施例8：丁丙诺啡乙酸盐四水合物的稳定性分析
在最初以及老化1个月和3个月之后分析丁丙诺啡乙酸盐四水合物的样品。通过称取约300mg通过实施例2中所描述的方法获得的丁丙诺啡乙酸盐四水合物样品至对可见和UV光透明的稳定性袋(ARMORFLEX，型号SB4016-01，ILC Dover，Frederica，DE)中来制备各测试样品。使用加热封袋机密封各袋。在暴露于以下所规定的稳定性测试条件之一后，移除样品且通过如实施例7中所描述的HPLC分析面积％纯度。
对各老化样品的一式两份结果取平均值，得到以下表11至14中所报告的面积％纯度结果。
关于丁丙诺啡乙酸盐四水合物的长期老化稳定性在暗处在25℃和60％湿度的稳定性腔室条件下测定。在0、1和3个月的时期检查样品。结果示于表11中。
表11
Figure BDA0001463758400001181
丁丙诺啡乙酸盐四水合物在长期老化条件下持续长达3个月稳定而未劣化。
关于丁丙诺啡乙酸盐四水合物的加速老化稳定性在暗处在40℃和75％湿度的稳定性腔室条件下检查。在0、1和3个月的时期检查样品。结果示于表12中。
表12
Figure BDA0001463758400001182
丁丙诺啡乙酸盐四水合物在加速老化条件下持续长达3个月稳定而未劣化。
关于丁丙诺啡乙酸盐四水合物的光稳定性在Caron稳定性腔室中在25℃和60％湿度的条件下检查。为了测试在UV光中的老化稳定性，使样品持续地暴露于来自在21.9W/m2的强度下的TL20W/12RS UV灯泡(Philips Lighting)的UV光，持续0、1和3个月的时期。为了测试在可见光中的老化稳定性，使样品持续地暴露于来自在27K勒克司的强度下的F24T12/CW/HO荧光灯泡(Philips Lighting)的可见光，持续0、1和3个月的时期。结果分别示于以下表13和14中。
表13
Figure BDA0001463758400001191
表14
Figure BDA0001463758400001192
丁丙诺啡乙酸盐四水合物对UV和可见光稳定持续长达3个月，仅具有0.1面积％纯度改变。
实施例9：丁丙诺啡游离碱的制备
方法1：如下由大约100g粗丁丙诺啡游离碱(“100g批料”)制备纯化的丁丙诺啡游离碱。向型号FD100-C22实验室过滤干燥器(GL Filtration Ltd.，Rossington，Doncaster，UK)中丁丙诺啡乙酸盐四水合物(约109g，约182mmol，通过实施例2中的方法由粗丁丙诺啡游离碱制备)的湿滤饼中装入水(120mL)、IPA(180mL)和氢氧化铵水溶液(28重量％氨水溶液，19.5g，1.7当量)的预混合溶液。将所得浆液在35℃下搅拌4小时且过滤。向分离的湿固体中装入第二部分的水(120mL)、IPA(180mL)和氢氧化铵水溶液(28重量％氨水溶液，19.5g，1.7当量)的预混合溶液。将所得浆液在35℃下搅拌4小时且过滤。将分离的固体冷却至约25℃的温度，在80∶20水∶IPA(200mL)中再成浆两次，且过滤。将固体在过滤干燥器中在减压(150托)下在70℃下干燥8小时以提供呈纯化的白色粉末状的丁丙诺啡游离碱(78.3g，92％产率)。
通过按比例放大上述方法1，由大约65kg粗丁丙诺啡游离碱(“65kg批料”)制备纯化的丁丙诺啡游离碱。
通过实施例7中所提供的HPLC程序对由以上制备中的每一者所获得的纯化的丁丙诺啡游离碱分析其成分的重量％含量(纯化的丁丙诺啡游离碱本身的重量％纯度)。结果示于表15中。
表15
Figure BDA0001463758400001201
方法2：向配备有氮气质流控制器、真空泵和流体填充的加热夹套的型号FD100-C22实验室过滤干燥器中装入呈固体状的丁丙诺啡乙酸盐四水合物(109.82g，通过大体上与实施例2中的方法等效的方法制备)。将该系统密封且置于150托的减压下。接着将氮气流动速率设定为200mL/min，向系统供应65℃加热流体，且在所述温度下保持30分钟。接着，向系统供应在6h时间段内从65℃逐渐地加热至95℃的加热流体。其后，向系统供应95℃加热流体持续24h。固体的批料温度在24小时时间段内介于67℃与70℃之间范围内。在冷却至20℃之后，排出呈白色固体状的所得丁丙诺啡游离碱(83.61g，97％产率)。
通过实施例7中所提供的HPLC程序对上文所获得的纯化的丁丙诺啡游离碱分析其成分的面积％含量(纯化的丁丙诺啡游离碱本身的面积％纯度)。结果示于表16中。
表16
Figure BDA0001463758400001211
方法3：向含有固体丁丙诺啡乙酸盐四水合物(约214mmol)的溶解容器中装入IPA(基于丁丙诺啡乙酸盐四水合物进料为5体积)且将掺混物加热至70℃以溶解固体。使用0.2μm聚丙烯过滤介质将所得溶液精过滤且装入结晶容器中。添加IPA(2体积)以冲洗溶解容器，将冲洗溶液加热至70℃，且接着精过滤。将所得经过滤的冲洗溶液也装入结晶容器中且容器内含物始终维持在60℃的温度下。经由加料漏斗将氢氧化铵水溶液(28重量％氨水溶液，19.5g，1.5当量)装入结晶容器中。接着在20分钟时间段内持续地将反溶剂水(基于丁丙诺啡乙酸盐四水合物进料为5体积)添加至结晶容器中，同时维持60℃的批料温度；丁丙诺啡游离碱产物沉淀。使沉淀物成浆持续额外30分钟且在60℃的批料温度下过滤浆液以提供呈固体状的丁丙诺啡游离碱。将固体在80∶20水∶IPA(2体积)中再成浆两次以移除乙酸铵且过滤以提供呈白色固体状的丁丙诺啡游离碱。将固体在真空干燥烘箱中在亚大气压(150托)下在70℃下干燥8h以提供呈白色粉末状的纯化的丁丙诺啡游离碱。几乎相同的实验具有93％产率。
方法4：将丁丙诺啡乙酸盐四水合物(1.00g)在加盖小瓶中的水(10mL)中在80℃下加热3小时。趁热过滤浆液，且用2mL温水(50℃)洗涤两次。将产物丁丙诺啡游离碱风干(0.61g，78％产率)。1H NMR(CD3OD)确认产物为游离碱，具有痕量乙酸。
方法5：将丁丙诺啡乙酸盐四水合物(10.53g)装入含有庚烷(60mL)的烧瓶中，其中烧瓶配备有Dean-Stark分水器。将溶液回流3.5h；回流温度介于86℃至99℃范围内。分水器收集到1.85mL液体(乙酸和水的理论量为2.2mL)。将混合物冷却，过滤，用庚烷洗涤且风干以提供所述游离碱形式(8.00g，98％产率)。1H NMR(CD3OD)确认产物为游离碱，具有痕量乙酸。
本发明不欲由旨在说明本发明的多个方面的实施例中所公开的特定实施方案限制范围，且在功能上相等的任何实施方案均在本发明的范围内。实际上，除本文所示和所述的那些实施方案以外对本发明的各种修改将为本领域技术人员显而易知且意欲在所附权利要求书的范围内。
本申请中所引用的所有公开案、专利、专利申请及其他文献出于所有目的特此以全文引用的方式并入，其并入程度就如同各个别公开案、专利、专利申请或其他文献出于所有目的个别地经指示以引用的方式并入一般。

Claims (56)

1.一种丁丙诺啡的乙酸盐，其包括水合物，其中所述水合物为四水合物。
2.一种如权利要求1所述的丁丙诺啡的乙酸盐的结晶形式，其特征在于通过暴露于CuKα辐射获得的X射线粉末衍射图谱包含大体上等于至少在8.77、10.31、16.21、18.47和18.70处的峰的在2θ角处的峰，且具有大体上等于在6.38、11.93或19.40的至少一个在2θ角处的额外峰。
3.如权利要求2所述的结晶形式，其特征在于通过暴露于CuKα辐射获得的X射线粉末衍射图谱包含大体上等于至少在下表中的那些位置处的峰的在衍射角处的峰：
位置[°2θ] 6.38 8.77 10.31 11.93 16.21 18.47 18.70 19.40
。
4.如权利要求2所述的结晶形式，其具有当使用CuKα辐射测量时大体上与图4中所示的X射线粉末衍射图谱相同的X射线粉末衍射图谱。
5.如权利要求2至4中任一项所述的结晶形式，其中通过热流差示扫描量热仪在约10℃/分钟的加热速率下测量，所述结晶形式在50℃至140℃下展现具有至少一个峰位置的第一过渡区域。
6.如权利要求2至4中任一项所述的结晶形式，其中通过热流差示扫描量热仪在约10℃/分钟的加热速率下测量，所述结晶形式在217℃至225℃下展现具有峰位置的第二过渡区域。
7.如权利要求6所述的结晶形式，其展现7至8的在50℃至140℃下的所述第一过渡区域相对于在217℃至225℃下的所述第二过渡区域的积分比率，其中所述积分是分别在35℃至180℃和203℃至233℃的温度范围内测定。
8.如权利要求7所述的结晶形式，其中所述结晶形式展现7.1至7.8的积分比率。
9.如权利要求2至4中任一项所述的结晶形式，其特征在于其为单斜晶体。
10.如权利要求9所述的结晶形式，其中单位晶胞参数为
Figure FDA0002498274790000026
Figure FDA0002498274790000021
且
Figure FDA0002498274790000022
11.如权利要求9所述的结晶形式，其中单位晶胞参数为
Figure FDA0002498274790000025
Figure FDA0002498274790000024
且
Figure FDA0002498274790000023
12.如权利要求9所述的结晶形式，其中空间群为P21。
13.一种药物组合物，其包含如权利要求1至12中任一项中所述的丁丙诺啡的乙酸盐，和药学上可接受的载体。
14.一种用于制备如权利要求1至12中任一项中所限定的丁丙诺啡的乙酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)使丁丙诺啡游离碱与包含乙酸的溶液在溶解容器中接触以形成掺混物，其中所述掺混物在40℃至80℃的温度下；
(b)任选地过滤步骤(a)的所述掺混物；
(c)添加试剂至步骤(a)或(b)中产生的所述掺混物中以沉淀所述丁丙诺啡的乙酸盐；和
(d)分离步骤(c)中所沉淀的所述丁丙诺啡的乙酸盐。
15.如权利要求14所述的方法，其中在步骤(a)中，使所述丁丙诺啡游离碱与相对于所述游离碱的起始质量2质量当量至6质量当量的所述包含乙酸的溶液接触。
16.如权利要求14所述的方法，其中使所述丁丙诺啡游离碱与相对于所述游离碱的起始质量3质量当量至5质量当量的所述包含乙酸的溶液接触。
17.如权利要求14至16中任一项所述的方法，其中所述包含乙酸的溶液为水溶液。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述水溶液具有相对于所述水溶液的重量40重量％至70重量％的乙酸。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述水溶液具有相对于所述水溶液的重量45重量％至60重量％的乙酸。
20.如权利要求14至16中任一项所述的方法，其中在步骤(a)中，使所述掺混物在40℃至80℃的温度下持续一段时间，使得大部分的所述丁丙诺啡游离碱已溶解。
21.如权利要求20所述的方法，其中在步骤(a)中，使所述掺混物在45℃至75℃的温度下持续一段时间，使得大部分的所述丁丙诺啡游离碱已溶解。
22.如权利要求20所述的方法，其中在步骤(a)中，使所述掺混物在50℃至70℃的温度下持续一段时间，使得大部分的所述丁丙诺啡游离碱已溶解。
23.如权利要求14至16中任一项所述的方法，其中在步骤(a)中，搅动所述掺混物以加速所述丁丙诺啡游离碱的溶解。
24.如权利要求14所述的方法，其中在步骤(b)中在过滤装置中过滤步骤(a)的所述掺混物。
25.如权利要求24所述的方法，其中在步骤(b)中，添加至所述过滤装置中的步骤(a)的所述掺混物在40℃至80℃的温度下。
26.如权利要求24所述的方法，其中在步骤(b)中，添加至所述过滤装置中的步骤(a)的所述掺混物在45℃至75℃的温度下。
27.如权利要求24至26中任一项所述的方法，其中使用额外体积的包含乙酸的溶液来冲洗所述溶解容器、所述过滤装置或所述溶解容器和所述过滤装置。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述额外体积的所述包含乙酸的溶液相对于步骤(a)中所述丁丙诺啡游离碱的起始质量为0.1质量当量至2.0质量当量。
29.如权利要求27所述的方法，其中所述额外体积的所述包含乙酸的溶液相对于步骤(a)中所述丁丙诺啡游离碱的起始质量为0.3质量当量至0.5质量当量。
30.如权利要求27所述的方法，其中所述额外体积的所述溶液为乙酸水溶液。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述额外体积的所述包含乙酸的溶液为包含相对于所述溶液的重量以40重量％至70重量％存在的乙酸的水溶液。
32.如权利要求14至16中任一项所述的方法，其中在步骤(c)中，所述试剂选自反溶剂、种晶及其组合。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述试剂包含反溶剂。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述反溶剂包含水。
35.如权利要求33或34所述的方法，其中将相对于步骤(a)中游离碱的起始质量0.2质量当量至8.0质量当量的反溶剂添加至步骤(a)或(b)的所述掺混物中。
36.如权利要求33或34所述的方法，其中在步骤(a)或步骤(b)的所述掺混物的温度的10℃内添加所述反溶剂。
37.如权利要求36所述的方法，其中在步骤(a)或步骤(b)的所述掺混物的温度的5℃内的温度下添加所述反溶剂。
38.如权利要求32所述的方法，其中所述试剂包含种晶。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述种晶包含丁丙诺啡的乙酸盐。
40.如权利要求39所述的方法，其中将相对于步骤(a)中所述丁丙诺啡游离碱的起始质量0.1重量％至5.0重量％的种晶添加至步骤(a)或(b)的所述掺混物中。
41.如权利要求38至40中任一项所述的方法，其中当添加所述种晶时步骤(a)或(b)的所述掺混物在40℃至80℃的温度下。
42.如权利要求41所述的方法，其中当添加所述种晶时步骤(a)或(b)的所述掺混物在55℃至65℃的温度下。
43.如权利要求32所述的方法，其中添加第一量的所述反溶剂，接着添加所述种晶。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述添加所述种晶之后为添加第二量的所述反溶剂。
45.如权利要求43或44所述的方法，其中所述第一量的所述反溶剂相对于步骤(a)中所述丁丙诺啡游离碱的起始质量为0.2质量当量至2.0质量当量。
46.如权利要求43或44所述的方法，其中相对于步骤(a)中所述丁丙诺啡游离碱的起始质量添加0.1重量％至5.0重量％的所述种晶。
47.如权利要求44所述的方法，其中所述第二量的反溶剂相对于步骤(a)中所述丁丙诺啡游离碱的起始质量为1.0质量当量至6.5质量当量。
48.如权利要求14至16中任一项所述的方法，其还包括在添加所述试剂之后且在步骤(d)中分离所述丁丙诺啡的乙酸盐之前将所述掺混物冷却至30℃或更低的温度。
49.如权利要求14至16中任一项所述的方法，其还包括在步骤(c)的沉淀之后且在步骤(d)中分离所述丁丙诺啡的乙酸盐之前添加共溶剂至所述掺混物中。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述共溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇及其组合。
51.如权利要求49所述的方法，其中所述共溶剂为异丙醇。
52.如权利要求49至51中任一项所述的方法，其还包括在添加所述共溶剂之后且在步骤(d)中分离所述丁丙诺啡的乙酸盐之前将所述掺混物冷却至30℃或更低的温度。
53.如权利要求14至16中任一项所述的方法，其中通过过滤实现步骤(d)中的分离。
54.如权利要求14至16中任一项所述的方法，其还包括用包含水和醇的成浆溶液使获自步骤(d)的分离的所述丁丙诺啡的乙酸盐成浆，和从其中过滤所述乙酸盐。
55.如权利要求1至12中任一项中所述的丁丙诺啡的乙酸盐的用途，其用于制造用于治疗疼痛的药剂。
56.如权利要求1至12中任一项中所述的丁丙诺啡的乙酸盐，其用于治疗疼痛。
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