CN107652245B

CN107652245B - 手性双苯噁唑酸乙酯化合物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN107652245B
Application number: CN201710737727.1A
Authority: CN
Inventors: 邓照西; 王利娜; 杨莉娜
Original assignee: Zhengzhou Chiral Drug Research Institute Co Ltd
Current assignee: Zhengzhou Chiral Drug Research Institute Co Ltd
Priority date: 2017-08-24
Filing date: 2017-08-24
Publication date: 2019-09-13
Anticipated expiration: 2037-08-24
Also published as: CN107652245A

Abstract

本发明提供了一种手性双苯噁唑酸乙酯化合物的制备方法，该方法制得的化合物为单一对映体，该制备方法简单，副产物少，产品收率高，具有广阔的应用前景。另外本发明还提供一种除草剂安全剂，所述除草剂安全剂中含有所述手性双苯噁唑酸乙酯化合物作为有效成分，可以有效提高除草剂的应用范围。

Description

手性双苯噁唑酸乙酯化合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及双苯噁唑酸乙酯化合物，具体涉及一种手性双苯噁唑酸乙酯化合物及其制备方法，此外，本发明还涉及该手性双苯噁唑酸乙酯化合物在除草剂安全剂的应用。

背景技术

双苯噁唑酸乙酯是一种常用的除草剂安全剂，可以降低或消除除草剂对作物的药害。目前关于双苯噁唑酸乙酯的合成，主要有以下几种方法：

方法一，在0℃下将1,1-二苯乙烯和三乙胺溶于乙醚中，将已溶于乙醚的2-氯-2-肟基乙酸乙酯逐滴加入，在室温下连续搅拌一小时之后，加入水，然后用乙醚萃取混合物，经硫酸镁干燥后，蒸出乙醚，残余物在硅胶柱上提纯，得到产物；方法二，在氯代肟基乙酸乙酯环己烷中，缓缓滴加1,1-二苯乙烯、三乙胺、环己烷的混合液，滴加完毕，继续搅拌1小时，加入水搅拌，静置，分层，有机层水洗三次，无水硫酸镁干燥，脱溶，柱层析得产品；方法三，1,1-二苯乙烯和氯代肟基乙酸乙酯在有机碱以及有机溶剂的存在下反应，得到的双苯噁唑酸乙酯；有机碱为N,N-二甲基乙醇胺或者N,N-二乙基乙醇胺。

方法一中需要浪费大量的1,1-二苯乙烯，使得该方法制备双苯噁唑酸乙酯成本过高，不适合工业生产；方法二中采用三乙胺作为有机碱，有部分副产物生成，产品收率较低；方法三虽能够提高反应的收率，但是反应物的成本过高，不利于工业应用。同时，这些制备工艺都没有对双苯噁唑酸乙酯的结构进行研究，且不能得到高活性的单一构型双苯噁唑酸乙酯产品。

发明内容

有鉴于此，本发明提供手性双苯噁唑酸乙酯化合物及其制备方法与应用，以解决上述问题。

具体地，本发明采取如下技术方案：

一种手性双苯噁唑酸乙酯化合物的制备方法，其包括以下步骤：

交叉羟醛缩合反应在pH值为8～10的条件下，先将二苯甲酮和丙酮酸乙酯混合，再在50～90℃反应3～5h，经重结晶、过滤处理，得到二苯乙烯乙酮酸乙酯；

肟化反应将所述二苯乙烯乙酮酸乙酯与盐酸羟胺混合均匀，在25～70℃反应0.5～1.5h，经过滤、干燥处理，得到二苯乙烯基甲酸乙酯基酮肟；

加成环合反应将所述二苯乙烯基甲酸乙酯基酮肟和稀硫酸混合均匀，在25～50℃反应0.5～1.0小时，经冷却、过滤、洗涤处理，得到双苯噁唑酸乙酯化合物。

基于上述，所述交叉羟醛缩合反应的步骤包括：先将所述二苯甲酮加入碱性溶液中调节pH值为8～10，再缓慢滴入所述丙酮酸乙酯，在50～90℃进行反应，然后脱去溶剂，用乙醇溶液重结晶，过滤，得到所述二苯乙烯乙酮酸乙酯。

基于上述，所述交叉羟醛缩合反应的步骤中，所述碱性溶液的质量是所述二苯甲酮和所述丙酮酸乙酯质量和的3～5倍。优选地，所述碱性溶液为氢氧化钾或氢氧化钠溶液。

基于上述，所述交叉羟醛缩合反应的步骤中，所述二苯甲酮和所述丙酮酸乙酯的摩尔比为(1.2～1.5):1.0；所述乙醇溶液的质量百分数为60％～80％。

基于上述，所述交叉羟醛缩合反应的步骤中，所述二苯甲酮为无ɑ-氢的二苯甲酮，其结构如式(Ⅰ)所示：

基于上述，所述肟化反应的步骤包括：将所述二苯乙烯乙酮酸乙酯与所述盐酸羟胺混合均匀，在50～70℃反应0.3～0.8h，然后在25～30℃下反应0.2～0.7h，经过滤、干燥处理，得到所述二苯乙烯基甲酸乙酯基酮肟。

基于上述，所述肟化反应的步骤中，所述二苯乙烯乙酮酸乙酯与所述盐酸羟胺的摩尔比为1：(0.8～1.2)。

基于上述，所述加成环合反应的步骤中，所述二苯乙烯基甲酸乙酯基酮肟和所述稀硫酸的摩尔比为1：(0.4～0.6)，所述稀硫酸的体积分数为20％～40％。

一种手性双苯噁唑酸乙酯化合物，该化合物由上述的手性双苯噁唑酸乙酯化合物的制备方法制得的，且该化合物为单一对映体，其如式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示：

一种除草剂安全剂，其特征在于，其有效成包括上述的手性双苯噁唑酸乙酯化合物。

与现有技术相比，本发明相对现有技术具有突出的实质性特点和显著的进步，具体的说，本发明提供一种手性双苯噁唑酸乙酯化合物的制备方法，采用无ɑ-氢的二苯甲酮和丙酮酸乙酯发生交叉羟醛缩合反应，先将所述二苯甲酮加入氢氧化钠溶液中，然后滴入所述丙酮酸乙酯，使所述丙酮酸乙酯形成负离子后立即与所述丙酮酸乙酯进行反应，避免自身发生缩合反应而产生副产物，提高产物的收率；同时，肟化反应和加成环合反应的反应条件温和，便于控制，而且在反应中无需加入有机溶剂，减少了环境污染。本发明提供所述手性双苯噁唑酸乙酯化合物的制备方法的收率高于67％，得到产品纯度大于98％，具有广阔的应用前景。

另外，本发明还提供由该方法制得的手性双苯噁唑酸乙酯化合物，该化合物为单一对映体，使用该单一对映体较低用量可以有效降低或消除除草剂对作物药害的助剂损害，可以减少用药剂量和代谢负担，以便对药物动力学及剂量进行更好地控制，在用药剂量设计时，其可以使剂量幅度更宽，副反应较小，减少了与其他药物的相互作用，提高活性并减少剂量，提高了专一性，还可以节约资源、减少废物排放，降低对环境造成的污染不仅可以提高作物的耐药性，也可以用来解决难除杂草的防护问题，扩大了除草剂的应用范围和效力。

附图说明

图1为本发明提供的所述手性双苯噁唑酸乙酯化合物的合成路线图。

图2为现有双苯噁唑酸乙酯化合物的合成路线图。

图3为对比实验得到双苯噁唑酸乙酯的液相色谱图(HPLC)。

图4为实施例3得到手性双苯噁唑酸乙酯的核磁共振氢谱图。

图5为实施例3得到手性双苯噁唑酸乙酯的对映体过量检测图。

具体实施方式

下面通过具体实施方式，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。

实施例1

如图1所示，本实施例提供一种手性双苯噁唑酸乙酯化合物的制备方法，其包括以下步骤：

交叉羟醛缩合反应先按照摩尔比为1.2:1.0称取二苯甲酮和丙酮酸乙酯，然后取质量为所述二苯甲酮和所述丙酮酸乙酯质量和的3倍的氢氧化钠溶液，将所述二苯甲酮加入所述氢氧化钠溶液中，再滴入所述丙酮酸乙酯，在50～90℃反应3h，然后脱去溶剂，用60％乙醇溶液重结晶，过滤，得到二苯乙烯乙酮酸乙酯；

肟化反应将所述二苯乙烯乙酮酸乙酯与盐酸羟胺按照摩尔比为1:0.8混合均匀，在50～70℃反应0.3～0.8h，然后在室温下反应0.2～0.7h，经过滤、干燥处理，得到二苯乙烯基甲酸乙酯基酮肟；

加成环合反应将所述二苯乙烯基甲酸乙酯基酮肟和20％的稀硫酸按照摩尔比为1:0.6混合均匀，在25～50℃反应0.5～1.0小时，经冷却、过滤、洗涤处理，得到手性双苯噁唑酸乙酯化合物。

经检测，所述手性双苯噁唑酸乙酯化合物的收率为67.5％，所述手性双苯噁唑酸乙酯化合物的纯度大于98％。

实施例2

交叉羟醛缩合反应先按照摩尔比为1.5:1.0称取二苯甲酮和丙酮酸乙酯，然后取质量为所述二苯甲酮和所述丙酮酸乙酯质量和的5倍的氢氧化钾溶液，将所述二苯甲酮加入所述氢氧化钠溶液中，再滴入所述丙酮酸乙酯，在50～90℃反应3h，然后脱去溶剂，用70％乙醇溶液重结晶，过滤，得到二苯乙烯乙酮酸乙酯；

肟化反应将所述二苯乙烯乙酮酸乙酯与盐酸羟胺按照摩尔比为1:1.2的比例混合均匀，在50～70℃反应0.3～0.8h，然后在室温下反应0.2～0.7h，经过滤、干燥处理，得到二苯乙烯基甲酸乙酯基酮肟；

加成环合反应将所述二苯乙烯基甲酸乙酯基酮肟和25％稀硫酸按照摩尔比为1:0.5混合均匀，在25～50℃反应0.5～1.0小时，经冷却、过滤、洗涤处理，得到手性双苯噁唑酸乙酯化合物。

经检测，所述手性双苯噁唑酸乙酯化合物的收率为68.3％，所述手性双苯噁唑酸乙酯化合物的纯度大于98％。

实施例3

交叉羟醛缩合反应先按照摩尔比为1.3:1.0称取二苯甲酮和丙酮酸乙酯，然后取质量为所述二苯甲酮和所述丙酮酸乙酯质量和的4倍的氢氧化钠溶液，将所述二苯甲酮加入所述氢氧化钠溶液中，再滴入所述丙酮酸乙酯，在50～90℃反应3h，然后脱去溶剂，用80％乙醇溶液重结晶，过滤，得到二苯乙烯乙酮酸乙酯；

肟化反应将所述二苯乙烯乙酮酸乙酯与盐酸羟胺按照摩尔比为1:1.1的比例混合均匀，在50～70℃反应0.3～0.8h，然后在室温下反应0.2～0.7h，经过滤、干燥处理，得到二苯乙烯基甲酸乙酯基酮肟；

加成环合反应将所述二苯乙烯基甲酸乙酯基酮肟和40％稀硫酸按照摩尔比为1:0.4混合均匀，在25～50℃反应0.5～1.0小时，经冷却、过滤、洗涤处理，得到手性双苯噁唑酸乙酯化合物。

经检测，所述手性双苯噁唑酸乙酯化合物的收率为67.2％，所述手性双苯噁唑酸乙酯化合物的纯度大于98％。

实施例4

交叉羟醛缩合反应先按照摩尔比为1.5:1.0称取二苯甲酮和丙酮酸乙酯，然后取质量为所述二苯甲酮和所述丙酮酸乙酯质量和的3.5倍的氢氧化钾溶液，将所述二苯甲酮加入所述氢氧化钠溶液中，再滴入所述丙酮酸乙酯，在50～90℃反应3h，然后脱去溶剂，用75％乙醇溶液重结晶，过滤，得到二苯乙烯乙酮酸乙酯；

肟化反应将所述二苯乙烯乙酮酸乙酯与盐酸羟胺按照摩尔比为1:1.0的比例混合均匀，在50～70℃反应0.3～0.8h，然后在室温下反应0.2～0.7h，经过滤、干燥处理，得到二苯乙烯基甲酸乙酯基酮肟；

加成环合反应将所述二苯乙烯基甲酸乙酯基酮肟和30％稀硫酸按照摩尔比为1:0.45混合均匀，在25～50℃反应0.5～1.0小时，经冷却、过滤、洗涤处理，得到手性双苯噁唑酸乙酯化合物。

经检测，所述手性双苯噁唑酸乙酯化合物的收率为69.1％，所述手性双苯噁唑酸乙酯化合物的纯度大于98％。

对比实验

如图2所示，现有双苯噁唑酸乙酯的制备包括以下步骤：

将氨基乙酸、氯化亚砜按照摩尔比1.5:1:8混合，加入乙醇，在50℃条件下反应2h得到氨基乙酸乙酯盐酸盐粗品，该粗品经乙醇重结晶得氨基乙酸乙酯盐酸盐；按照摩尔比为1:1.1:2.1，将氨基乙酸乙酯盐酸盐、亚硝酸钠、盐酸在0℃下反应2h，经乙酸乙酯萃取后得到2-氯-2-肟乙酸乙酯；

按照摩尔比为1:1，将甲基氯化镁与二苯甲酮在25℃条件下反应2～5h,得到二苯甲醇，二苯甲醇和乙酸在25℃下脱水反应30min生成1,1-二苯基乙烯粗品，经减压蒸馏提纯得到1,1-二苯基乙烯纯品；

按照摩尔比为1.1:1:0.53，将1,1-二苯基乙烯、2-氯-2-肟乙酸乙酯置于三乙胺溶液中，在30℃条件下反应2h，以石油醚为溶剂重结晶后得到双苯噁唑酸乙酯。

结构验证

选用型号为Chiral AY-H，规格为250mm×4.6mm的手性色谱柱，流动相为正己烷与乙醇的混合溶液，其中正己烷与乙醇的体积比为95:5，在柱温为20℃，检测波长为210nm条件下对对比实验和实施例3得到的双苯噁唑酸乙酯进行HPLC检测。

对比实验得到双苯噁唑酸乙酯进行HPLC检测结果参见图3和表1，图3和表1表明检测样品中含有两个主要成分，保留时间分别约为5.87min和6.29min，峰面积分别约为20705和21439，两个主要成分的含量接近于1:1，所以对比实验中所得的双苯噁唑酸乙酯为消旋体。

表1对比实验得到双苯噁唑酸乙酯进行HPLC检测结果

组分	保留时间/min	峰高	峰面积	浓度	拖尾因子	理论塔板
							1	5.87	1545.77	20705.803	49.129	1.79	4323
2	6.29	1267.28	21439.959	50.871	5.43	3118
							组分之和	——	2812.85	42145.761	100	——	——

实施例3得到的双苯噁唑酸乙酯的核磁共振氢谱(¹HNMR 400MHz，DMSO)参见图4，图4中由左向右各特征峰的化学位移值δ分别为7.45 ppm、7.42 ppm、7.39 ppm、7.37 ppm、7.36 ppm、7.32 ppm、7.30 ppm、7.29ppm、4.27 ppm、4.25 ppm、4.23 ppm、4.21 ppm、3.91ppm、3.33 ppm、2.51 ppm、1.27 ppm、1.25 ppm和1.23 ppm；其中，化学位移值δ7.29-7.45(m，10H，ph-)，δ4.21-4.27(q，2H，O-CH₂-)，δ3.91(s，2H，-CH₂-)，δ1.23-1.27(t，3H，-CH₃)，说明实施例3得到的产物为双苯噁唑酸乙酯；采用HPLC对实施例3得到的双苯噁唑酸乙酯进行对映体过量值(ee值)检测，结果参见图5和表2，图5和表2表明检测样品中含有两个主要成分，其保留时间分别为6.31 min和6.58 min，峰面积分别约为199和18671，计算得到ee值约为98％，所以实施例3得到的双苯噁唑酸乙酯为单一对映体。

表2实施例3得到双苯噁唑酸乙酯进行HPLC检测结果

组分	保留时间/min	峰高	峰面积	浓度	拖尾因子	理论塔板
							1	6.31	31.03	199.274	1.056	0.00	20811
2	6.58	1238.42	18671.344	98.944	3.04	4298
							组分之和	——	1269.45	18870.618	100	——	——

性能验证

采用实施例1～4和对比实验制得的双苯噁唑酸乙酯作为除草剂安全剂配制烟嘧磺隆除草剂，以质量份数计，该除草剂包括：4份烟嘧磺隆、0.5份双苯噁唑酸乙酯、12份乳化剂、6份分散剂和77份溶剂。

玉米安全性实验方法：将玉米种子560枚放入预先加入沙质肥土直径为10cm、高度为8cm的塑料花盆中，用土壤覆盖并置于人工气候室中，待玉米长至3到5叶，将温度调至35℃，并保持一定湿度。将其随机分为6组，其中5组的每个处理重复4次，茎叶喷雾处理含实施例1～4和对比实验制得的双苯噁唑酸乙酯的烟嘧磺隆除草剂，另一组作为对照组不喷洒药物，并于15天后测量株高、鲜重。

实验结果参见表3，由表3可知在除草剂中加入等计量的双苯噁唑酸乙酯，由本发明提供的手性双苯噁唑酸乙酯化合物的防效更好。

表3实施例1～4和对比实验制得的双苯噁唑酸乙酯的性能对比

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	对比实验	对照组
							株高/cm	46.5	47.1	47.0	46.8	24.5	51.2
鲜重/g	5.0	5.1	5.3	5.2	3.2	5.6

最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。

Claims

1.一种手性双苯噁唑酸乙酯化合物的制备方法，其包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的手性双苯噁唑酸乙酯化合物的制备方法，其特征在于，所述交叉羟醛缩合反应的步骤包括：先将所述二苯甲酮加入碱性溶液中调节pH值为8～10，再缓慢滴入所述丙酮酸乙酯，在50～90℃进行反应，然后脱去溶剂，用乙醇溶液重结晶，过滤，得到所述二苯乙烯乙酮酸乙酯。

3.根据权利要求2所述的手性双苯噁唑酸乙酯化合物的制备方法，其特征在于，所述交叉羟醛缩合反应的步骤中，所述碱性溶液的质量是所述二苯甲酮和所述丙酮酸乙酯质量和的3～5倍。

4.根据权利要求2或3任一项所述的手性双苯噁唑酸乙酯化合物的制备方法，其特征在于，所述交叉羟醛缩合反应的步骤中，所述二苯甲酮和所述丙酮酸乙酯的摩尔比为(1.2～1.5):1.0；所述乙醇溶液的质量百分数为60％～80％。

5.根据权利要求4所述的手性双苯噁唑酸乙酯化合物的制备方法，其特征在于，所述交叉羟醛缩合反应的步骤中，所述二苯甲酮为无ɑ-氢的二苯甲酮，其结构如式(Ⅰ)所示：

6.根据权利要求5所述的手性双苯噁唑酸乙酯化合物的制备方法，其特征在于，所述肟化反应的步骤包括：将所述二苯乙烯乙酮酸乙酯与所述盐酸羟胺混合均匀，在50～70℃反应0.3～0.8h，然后在25～30℃下反应0.2～0.7h，经过滤、干燥处理，得到所述二苯乙烯基甲酸乙酯基酮肟。

7.根据权利要求5或6所述的手性双苯噁唑酸乙酯化合物的制备方法，其特征在于，所述肟化反应的步骤中，所述二苯乙烯乙酮酸乙酯与所述盐酸羟胺的摩尔比为1：(0.8～1.2)。

8.根据权利要求7所述的手性双苯噁唑酸乙酯化合物的制备方法，其特征在于，所述加成环合反应的步骤中，所述二苯乙烯基甲酸乙酯基酮肟和所述稀硫酸的摩尔比为1：(0.4～0.6)，所述稀硫酸的体积分数为20％～40％。