CN107635962A

CN107635962A - 用于制备阿普斯特的改进工艺

Info

Publication number: CN107635962A
Application number: CN201680016609.5A
Authority: CN
Inventors: 达尔马拉杰·拉玛常德拉·拉奥; 吉娜·马尔霍特拉; 斯里尼瓦桑·拉克丝米娜拉岩·帕斯; 拉维库马尔·普帕拉; 瑟亚娜拉亚娜·杜尔迦·雅拉
Original assignee: India Business Csibra Co Ltd
Current assignee: India Business Csibra Co Ltd; Cipla Ltd
Priority date: 2015-03-19
Filing date: 2016-03-15
Publication date: 2018-01-26
Also published as: US10287248B2; BR112017019850A2; EP3271330A1; WO2016146990A1; US20180237390A1; ZA201601869B

Abstract

本发明涉及用于制备式I中的阿普斯特或其药学上可接受的盐的新工艺。

Description

用于制备阿普斯特的改进工艺

技术领域

本发明涉及用于制备阿普斯特(式I中的化合物)或其药学上可接受的盐的改进的商业上可行且工业上有利的工艺。

背景技术

阿普斯特是可口服的磷酸二酯酶(PDE4)的小分子抑制剂。阿普斯特特异性地抑制PDE4且抑制从人类类风湿滑膜细胞中自发产生TNF-α。其具有抗炎活性。

化学上被称为N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺的阿普斯特具有下列结构式I。

EP1752148(B1)中公开了一种用于制备2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮的外消旋混合物的工艺，其包括使1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙胺与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在乙酸中在回流下反应15小时。

在该文件中还描述了用于制备阿普斯特的几种其他的方法。

US 8455536B2(以下称为’536专利)提供了一种用于制备阿普斯特的工艺，其中该工艺涉及下列步骤：

a)在帕尔氢化器中用高达55psi H₂的采用10％的Pd/C来还原3-硝基邻苯二甲酸13小时以获得3-氨基邻苯二甲酸；

b)在回流温度下使3-氨基邻苯二甲酸与乙酸酐反应3小时以获得3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐；

c)使用N-乙酰基-L-亮氨酸在甲醇中于回流下将外消旋的2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲基磺酰基)-乙-2-基胺拆分1小时以获得(S)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲基磺酰基)-乙-2-基胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐；以及

d)使(S)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲基磺酰基)-乙-2-基胺与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在10体积的冰醋酸中反应过夜，在回流温度下进行15小时以按75％的收率获得阿普斯特。

CN103864670公开了阿普斯特的制备，这是通过在存在三乙胺的情况下在甲醇中使1-[(R)-氨基(苯基)甲基]-2-萘酚与3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛缩合以产生萘并[1,2-e][1,3]噁嗪衍生物，其在四氢呋喃中加入二甲基砜锂盐后得到N-[(2S)-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基)]-(1R)(α-氨基-苄基)-2-异萘酚，其在甲醇中通过Pd/C进行氢化以产生1(S)-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺，其最终在回流的冰醋酸中与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐缩合24小时。

WO2012083153A1公开了阿普斯特的制备，这是通过使(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-4-氨基异吲哚啉-1,3-二酮)与乙酸酐和乙酸在125℃进行30分钟的乙酰化而进行的。

上述公开的现有技术中的工艺涉及使用乙酸酐和大量对于处理来说是不安全的且还是环境污染物的溶剂。就这点而言，这些工艺被认为是危险的、复杂的且难以进行的。

因此，需要一种适于产业化规模的更经济有效的制造阿普斯特的方法。

发明目的

本发明的目的是提供一种用于制备阿普斯特(式I中的化合物)或其药学上可接受的盐的替代的改进的工艺。

本发明的另一种目的是提供一种用于制备式II中的化合物的改进的工艺。

本发明的另一种目的是提供一种用于制备阿普斯特(式I中的化合物)或其药学上可接受的盐的工艺，其简单、经济且易于在工业规模上进行处理且在商业上是可行的。

发明内容

本发明涉及用于制备阿普斯特或其药学上可接受的盐的工艺，其简单、有成本效益、生态友好、商业适合、无危险且工业上可规模化生产。

根据本发明的第一方面，提供了一种用于制备式I中的阿普斯特或其药学上可接受的盐的工艺，

该工艺包括在存在碱的情况下使式II中的(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-4-氨基异吲哚啉-1,3-二酮))

与乙酰化剂进行乙酰化以获得式I中的阿普斯特；且可选地，随后形成如此形成的化合物的药学上可接受的盐。

根据本发明的第二个方面，提供了一种用于制备式I中的阿普斯特或其药学上可接受的盐的工艺，该工艺包括下列步骤：(a)在存在质子化剂的情况下使式III中的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的盐

与3-氨基邻苯二甲酸进行质子化和环化以获得式II中的(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮；

以及(b)在存在碱的情况下用乙酰化剂对式II中的(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮进行乙酰化以获得式I中的阿普斯特，可选地，随后形成如此形成的化合物的药学上可接受的盐；其中在步骤(a)和(b)之间不存在对式II中的(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮的分离。

现有技术建议在140℃使3-氨基邻苯二甲酸与乙酸酐进行反应以获得3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐，其进一步在乙酸中与(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺亮氨酸盐反应以形成阿普斯特。

就这点而言，在现有技术中描述的工艺需要在高温下用3-氨基邻苯二甲酸加热乙酸酐。

在该工艺中使用的乙酸酐是刺激性的且是可燃液体。此外，乙酸酐被用作制造非法麻醉药品和精神药品的前驱物。因此，当用于商业工艺时，需要对消耗的数量进行严格的记录。就这点而言，对乙酸酐的批量规模的商业处理是困难的且需要非常复杂的物流。

本发明提供了一种简化工艺，其中式III中的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的盐与3-氨基邻苯二甲酸缩合。该简化的工艺避免了制备3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐中间体，且因此避免了使用在现有技术(’536专利)中公开的乙酸酐。这可以被认为是本发明的一个优点。

本发明的缩合反应的另一个优点是可以将反应时间从现有技术中公开的15小时显著地缩短至约3至4小时。这可以被认为是本发明的第二个优点。

此外，缩合反应可以在比在现有技术中报道的类似反应更低的温度下执行(例如，在一种情况下，温度可以从在现有技术中公开的118℃下降至约80℃)。这可以被认为是本发明的第三个优点。

此外，缩合反应可以在约1体积至约2体积的乙酸中，而不是如在现有技术中报道的10体积的乙酸中进行。因此，这避免了在工业规模上处理大量的乙酸。这可以被认为是本发明的第四个优点。

在较低温度和减少的反应体积和时间下使用较小体积的乙酸将减少生产的总成本，简化后处理且使污水处理问题最小化。这可以被认为是本发明的第五个优点。

此外，本发明的乙酰化反应优选地用乙酰氯进行。该工艺避免了使用如在WO2012083153 A1中报道的乙酸酐和乙酸。与在125℃下进行的这种现有技术的工艺相比，在本发明中，可以在较低的温度下进行该反应。这可以被认为是本发明的第六个优点。

根据本发明的第三个方面，提供了由如本文所述的本发明的工艺制备的阿普斯特或其药学上可接受的盐。

根据本发明的第四个方面，提供了一种药物组合物，其包含由如本文所述的本发明的工艺制备的阿普斯特或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的辅料。

根据本发明的第五个方面，还提供了用于治疗牛皮癣或牛皮癣性关节炎的由如本文所述的本发明的工艺制备的阿普斯特或其药学上可接受的盐。

根据本发明的第六个方面，提供了一种用于制备式II中的(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮的工艺，

该工艺包括在存在质子化剂的情况下使式III中的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的盐

与3-氨基邻苯二甲酸进行质子化和环化。

具体实施方式

本发明的工艺避免了使用试剂，诸如乙酸酐，避免了使用大量的乙酸并允许大大减少与这些试剂相关联的一些问题。反应时间和温度也有相当大的降低。

本文提供了一种用于制备式I中的阿普斯特或其药学上可接受的盐的新的改进工艺。

根据本发明的第一个方面，该工艺包括下列步骤：

步骤(i)可选地，使式IV中的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺

与手性拆分剂起反应且分离所述式III中的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的盐；

步骤(ii)可选地，在存在质子化剂的情况下，优选地在存在合适的碱和合适的有机溶剂的情况下在合适的温度下使式III中的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的盐与3-氨基邻苯二甲酸进行质子化和环化，从而产生了式Ⅱ中的2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-4-氨基异吲哚啉-1,3-二酮；

步骤(iii)在存在碱的情况下用乙酰化剂对式II中的2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-4-异吲哚啉-1,3-二酮进行乙酰化以获得式I中的阿普斯特；可选地，随后将式I中的化合物转化成其药学上可接受的盐。

在本发明的一个实施例中，提供了一种用于制备阿普斯特或其药学上可接受的盐的工艺，如下面在反应图式I中所描绘的。

在本文中所使用的术语“X”被理解为表示盐。

在本文中所使用的术语“盐”表示与手性拆分剂形成的酸性盐。

在本文中所使用的术语“手性拆分剂”被理解为表示能够用于拆分对映异构体的试剂。

如本文中所使用的且除非另有说明外，术语“药学上可接受的盐”包括但不限于由包括有机酸和碱以及无机酸和碱的药学上可接受的酸或碱制备的盐。合适的盐包括但不限于从有机和无机酸衍生的那些，诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲基磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、扑酸、庚酸等。

如在步骤I中所述，1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺(IV)与合适的手性拆分剂反应，优选地在合适的溶剂(或其溶剂的混合物)中，优选地在合适的温度下反应合适的时间(例如，1至2小时)以形成(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的盐(III)，优选为N-乙酰基-L-亮氨酸盐。

用于本发明中的合适的手性拆分剂包括但不限于酒石酸类，诸如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二对甲苯酰酒石酸、邻硝基苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸等；樟脑磺酸，诸如10-樟脑磺酸、8-樟脑磺酸等；苹果酸、N-乙酰谷氨酸、扁桃酸等；手性氨基酸，诸如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、鸟氨酸、4-氨基丁酸、2-氨基异丁酸、3-氨基丙酸、鸟氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、羟基脯氨酸、肌氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、叔丁基甘氨酸、叔丁基丙氨酸、苯基甘氨酸、环己基丙氨酸、N-乙酰基-L-亮氨酸、10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴樟脑酸、甲氧基乙酸等。优选地，手性拆分剂是手性氨基酸，更优选为N-乙酰基-L-亮氨酸。

用于本发明中的合适的有机溶剂包括但不限于醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等；酮，诸如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等；卤化溶剂，诸如二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿等；酯，诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯等；腈，诸如乙腈、丙腈等；烃，诸如甲苯、二甲苯、环己烷、庚烷、二甲苯等；及其各种比例的混合物，但这并不仅限于此。优选地，有机溶剂是醇，更优选为甲醇。

用于进行步骤I中反应的合适的温度范围是约0℃至所使用溶剂的约回流温度。优选地，将反应混合物加热至约回流。

如在步骤II中所述的，该工艺包括在存在质子化剂的情况下，优选地在存在合适的碱和/或合适的有机溶剂的情况下在合适的温度下使(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的盐(III)与3-氨基邻苯二甲酸进行质子化和环化，以形成式(II)中的化合物。

步骤II还可以包括将式(II)中的化合物分离和干燥成固体形式。可以使用本领域中已知的任何合适的技术，例如过滤且然后在真空下干燥。

合适的质子化剂是产生质子的化合物，诸如矿物酸，诸如盐酸、硫酸、磷酸；磺酸，诸如对甲苯磺酸；羧酸(例如，链烷羧酸，诸如乙酸或芳族羧酸)；醇(例如，链烷醇，诸如甲醇、乙醇)；苯酚；具有至少一个可用氢原子的胺和铵化合物，例如氨(液体或气体)，伯或仲胺，诸如单或二烷基胺，卤化铵(例如，氯化物或溴化物；固体或水溶液)，吡啶氢卤化物；水等。优选地，质子化剂是羧酸，更优选为烷烃羧酸，最优选为乙酸。

合适的有机溶剂包括但不限于二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲苯等或其各种比例的混合物。优选地，有机溶剂是乙腈。

合适的碱包括但不限于有机碱，诸如甲胺、二甲胺、三乙胺等；以及无机碱，诸如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、甲醇钾等。优选地，碱为有机碱，更优选为三乙胺。

用于进行步骤II中的反应的合适温度在约10℃至约90℃，优选为约25℃至约80℃，约50℃至约80℃，约70℃至约80℃的范围中或最优选为约80℃。

如在步骤III中所述的，该工艺包括在存在碱的情况下，优选为在合适的溶剂中用乙酰化剂对(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(II)进行乙酰化以获得阿普斯特。

步骤III还可以包括将阿普斯特分离和干燥成固体形式。可以使用本领域中已知的任何合适的技术，例如过滤且然后在真空下干燥。

乙酰化剂可以选自但不限于乙酰氯、乙酸或其混合物。优选地，乙酰化剂是乙酰氯。

用于乙酰化的碱可以选自无机或有机碱。

优选地，无机碱选自由碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或其任何混合物所组成的组，且有机碱选自由二异丙胺、二异丙基乙胺、三乙胺、二甲胺、三甲胺、吡啶或其任何混合物所组成的组。优选地，用于乙酰化的碱是无机碱，更优选为无机碳酸盐，最优选为碳酸钾。

用于乙酰化反应的合适溶剂选自由芳族烃、氯化烃和酯所组成的组。芳族烃的合适实例包括但不限于甲苯、二甲苯、苯等或其混合物。氯化烃的合适实例包括但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等或其任何混合物。酯的合适实例包括但不限于乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯等或其混合物。优选地，溶剂是酯，更优选为乙酸乙酯。

用于乙酰化反应的合适温度为室温，即约20至30℃，最优选为25至30℃。

根据本发明的第二个方面，提供了一种用于在不分离中间体(优选为式(II)的中间体)的情况下制备阿普斯特的工艺。

在一个实施例中，提供了一种在不分离中间体(其也被称为“一锅式”以及其他相关的变型)的情况下制备式I中的阿普斯特的工艺，如在图式II中所示。

如在本文中所使用的，在图式II中的“[]”/括号表示在式I中的阿普斯特合成过程中不用分离中间体(优选为式(II)中的中间体)。

在一锅式工艺中采用的试剂、溶剂和反应条件可以与在图式I中所示且如上面所讨论的反应中所采用的那些相类似或相同。

适当地，一锅式工艺包括：

(1)通过在质子化剂，且优选为在合适的碱和合适的有机溶剂存在的情况下在合适的温度下使(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺的盐(III)与3-氨基邻苯二甲酸进行质子化和环化来制备化合物(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(II)；而不用分离式(II)中的化合物/中间体，以及

(2)在存在碱的情况下，优选为在合适的溶剂(反应混合物)中用乙酰化剂对(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(II)进行乙酰化以获得阿普斯特。

如所讨论的，不在步骤(1)和(2)之间分离式(II)中的化合物。反而，用合适的溶剂，诸如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙腈，优选为乙酸乙酯来分离和提取包括式II中的化合物的水层。

然后蒸馏该层(包括式II中的化合物和溶剂)以获得式(II)中的化合物，且然后在上述步骤(2)中使用该化合物。

步骤(2)还可以包括将阿普斯特分离和干燥成固体形式。可以使用本领域中已知的任何合适的技术，例如过滤且然后在真空下干燥。

然后，可以通过本领域中已知的任何合适的工艺将式(I)中的阿普斯特转化成其药学上可接受的盐。

(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺的盐(III)可以通过与先前参照图式I所讨论的相同或相似的工艺来制备。

一锅式合成(即不分离中间体II)避免了对长时间的分离工艺，诸如对中间体的过滤、清洗和纯化的需求且还节省了时间和资源。这因此提高了化学产量且使得该工艺为经济的且适用于产业规模化。

本发明的另一个方面提供了一种用于制备式II中的(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮的工艺，

与3-氨基邻苯二甲酸进行质子化和环化。

在制备式(II)中的中间体中采用的试剂、溶剂和反应条件可以与在图式1和2中所示且如上面所讨论的反应中所采用的那些相类似或相同。

本发明的另一个方面提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的纯阿普斯特以及一种或多种药学上可接受的成分，诸如载体、辅料或稀释剂。

根据本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，其包含由如上所述的本发明的工艺制备的阿普斯特或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的辅料。这些辅料是本领域的技术人员所公知的。

包含由本发明的工艺生产的阿普斯特以及一种或多种药学上可接受的辅料的药物组合物还可以被配制成：固体口服剂型，诸如但不限于粉剂、颗粒剂、丸剂、片剂和胶囊剂；液体口服剂型，诸如但不限于糖浆、悬浮液、分散液和乳液；以及可注射制剂，诸如但不限于溶液、分散液和冷冻干燥组合物。制剂可以采用立即释放、延迟释放或改性释放的形式。

根据本发明的另一个方面，还提供了用于治疗牛皮癣或牛皮癣性关节炎的由本发明的工艺制备的阿普斯特或其药学上可接受的盐。

根据本发明的另一个方面，还提供了由本发明的工艺制备的阿普斯特或其盐在制造用于治疗牛皮癣或牛皮癣性关节炎的药剂中的用途。

根据本发明的另一个方面，还提供了一种治疗牛皮癣或牛皮癣性关节炎的方法，其包括向需要其的患者施用由本发明的工艺制备的阿普斯特或其盐。

根据本发明的另一个方面，还提供了基本上如本文中参考实例的描述而制备的式I中的阿普斯特或其药学上可接受的盐。

根据本发明的另一个方面，还提供了一种基本上如本文中参考实例所述的工艺。

本发明的某些特定方面和实施例将参考下列实例更详细地进行说明，其仅通过说明的方式而提供且不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。

实例：

实例1：(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐(式III中的N-乙酰基-L-亮氨酸盐)步骤(I)

向700ml甲醇和100克(g)(0.366摩尔)1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的反应混合物中，加入38g(0.2196摩尔)N-乙酰基-L-亮氨酸。将反应混合物加热至回流1小时。将反应混合物冷却至25℃至30℃并搅拌1小时。将产物过滤并用100ml甲醇清洗。将获得的固体物质在30℃真空干燥以获得(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐。

(产量＝68.0克)

R-异构体：0.5％

实例2：式II中的(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(步骤II)

将100ml乙腈、10克(gms)(0.0554摩尔)3-氨基邻苯二甲酸、15g(0.0336摩尔)(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐和13.26g(0.221摩尔)乙酸的反应混合物在25℃下搅拌10分钟。将11.16g(0.11摩尔)三乙胺缓慢地添加至反应混合物中。将混合物加热至回流温度(约80℃)并保持3小时。在45℃下将溶剂完全真空蒸馏。加入水(150ml)，并在25℃至30℃下搅拌3小时。将固体过滤并用水清洗。将获得的固体物质在50℃真空干燥以获得(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮。

产量＝13.0克

实例3：制备式I中的阿普斯特(式III)

在25℃至30℃下向100ml乙酸乙酯、10克(gms)(0.0239摩尔)(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮和8.25g(0.0598摩尔)碳酸钾的反应混合物中加入5.6克(0.0717摩尔)乙酰氯。将反应混合物回流3小时并通过薄层色谱法(TLC)监测。在反应完成后，将反应混合物冷却至25℃至30℃。反应混合物用水提取。获得的有机层用5％氯化钠溶液进行清洗。溶剂在真空下完全蒸馏。加入30ml丙酮和60ml乙醇，并在25℃至30℃下搅拌3小时。将固体过滤并在真空下干燥以获得阿普斯特。

(产量＝9.0克)

HPLC纯度：99.3％且R-异构体：0.82％。

实例4：制备式I中的阿普斯特的原位工艺(一锅式工艺)

将100ml乙腈、10克(gms)(0.0554摩尔)3-氨基邻苯二甲酸、15g(0.0336摩尔)(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐和20ml乙酸的反应混合物在25℃下搅拌10分钟。将20ml三乙胺缓慢地添加至反应混合物中。将混合物加热至回流温度并保持3小时。溶剂在45℃以下完全真空蒸馏。加入水(150ml)和乙酸乙酯，并在25℃至30℃下搅拌30分钟。分离层且用乙酸乙酯提取水层。蒸馏合并的乙酸乙酯层以获得(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮。向残余物中加入丙酮(150ml)和碳酸钾(15克)。将反应物质冷却至0℃并在0℃缓慢地加入乙酰氯(15.0ml)。将反应混合物在20℃的温度下保持1小时并检查反应是否已完成(通过TLC进行)。在完成反应后，蒸馏丙酮。向残余物中加入水(150ml)和乙酸乙酯，将其在25℃至30℃下进一步搅拌30分钟，分离各层，并用乙酸乙酯提取水层。蒸馏合并的乙酸乙酯层。向残余物中加入丙酮和甲醇，进一步搅拌4小时并过滤。将湿饼形成热甲醇浆液，进一步过滤并进行干燥以获得阿普斯特。

产量：11.30克

纯度：99.5％

Claims

1.一种用于制备式I中的阿普斯特或其药学上可接受的盐的工艺，

所述工艺包括在存在碱的情况下用乙酰化剂对式II中的(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮进行乙酰化以获得式I中的阿普斯特；

且可选地，随后形成如此形成的化合物的药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的工艺，其中所述乙酰化剂选自由乙酰氯、乙酸或其混合物所组成的组。

3.根据权利要求2所述的工艺，其中所述乙酰化剂是乙酰氯。

4.根据任何前述权利要求所述的工艺，其中所述碱为无机或有机碱。

5.根据权利要求4所述的工艺，其中所述碱为选自由碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或其任何混合物所组成的组的无机碱。

6.根据权利要求5所述的工艺，其中所述碱为碳酸钾。

7.根据任何前述权利要求所述的工艺，其中所述乙酰化步骤是在存在有机溶剂的情况下进行的。

8.根据权利要求7所述的工艺，其中所述有机溶剂是芳族烃、氯代烃或酯。

9.根据权利要求8所述的工艺，其中所述有机溶剂是酯，优选为乙酸乙酯。

10.根据任何前述权利要求所述的工艺，其中所述乙酰化步骤是在约25至30℃的范围中的温度下进行的。

11.根据任何前述权利要求所述的工艺，其中所述乙酰化步骤是在不存在乙酸酐的情况下进行的。

12.根据任何前述权利要求所述的工艺，其中式II中的(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮是通过在存在质子化剂的情况下使式III中的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的盐与3-氨基邻苯二甲酸进行质子化和环化而制备的

13.根据权利要求12所述的工艺，其中所述质子化剂选自由矿物酸、磺酸、羧酸、醇、酚、胺、伯胺或仲胺、卤化铵、吡啶氢卤化物和水所组成的组。

14.根据权利要求12或13所述的工艺，其中所述质子化剂是烷烃羧酸或芳族羧酸。

15.根据权利要求14所述的工艺，其中所述质子化剂是烷烃羧酸，优选为乙酸。

16.根据权利要求12至15中的任一项所述的工艺，其中所述质子化和环化步骤是在存在碱的情况下进行的。

17.根据权利要求16所述的工艺，其中所述碱为有机碱或无机碱。

18.根据权利要求17所述的工艺，其中所述碱为选自由甲胺、二甲胺或三乙胺所组成的组的有机碱。

19.根据权利要求17所述的工艺，其中所述碱为选自由氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠和甲醇钾所组成的组的无机碱。

20.根据权利要求18所述的工艺，其中所述碱为三乙胺。

21.根据权利要求12至20中的任一项所述的工艺，其中所述质子化和环化步骤是在存在有机溶剂的情况下进行的。

22.根据权利要求21所述的工艺，其中所述有机溶剂选自由二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲苯或其组合所组成的组。

23.根据权利要求22所述的工艺，其中所述有机溶剂为乙腈。

24.根据权利要求12至23中的任一项所述的工艺，其中所述质子化和环化步骤是在约10℃至约90℃的范围中的温度下进行的。

25.根据权利要求12至24中的任一项所述的工艺，其中所述工艺还包括在所述质子化和环化步骤和所述乙酰化步骤之间将式II中的(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮分离成固体形式。

26.根据权利要求12至24中的任一项所述的工艺，其中所述工艺不包括在所述质子化和环化步骤和所述乙酰化步骤之间分离式II中的(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮。

27.根据权利要求12至26中的任一项所述的工艺，其中所述式III中的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的盐是通过如下制备的：使式IV中的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺

与手性拆分剂起反应且分离所述式III中的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的盐。

28.根据权利要求27所述的工艺，其中所述手性拆分剂选自由酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二对甲苯酰酒石酸、邻硝基苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、10-樟脑磺酸、8-樟脑磺酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、鸟氨酸、4-氨基丁酸、2-氨基异丁酸、3-氨基丙酸、鸟氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、羟基脯氨酸、肌氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、叔丁基甘氨酸、叔丁基丙氨酸、苯基甘氨酸、环己基丙氨酸、N-乙酰基-L-亮氨酸、10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴樟脑酸和甲氧基乙酸所组成的组。

29.根据权利要求27或28所述的工艺，其中所述手性拆分剂是N-乙酰基-L-亮氨酸。

30.根据任何前述权利要求所述的工艺，其还包括将所述式I中的化合物转化成其药学上可接受的盐。

31.一种用于制备式I中的阿普斯特或其药学上可接受的盐的工艺，

所述工艺包括下列步骤：(a)在存在质子化剂的情况下使式III中的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的盐

32.一种用于制备式II中的(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮的工艺，

所述工艺包括在存在质子化剂的情况下使式III中的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的盐

与3-氨基邻苯二甲酸进行质子化和环化。

33.通过根据权利要求1至31中任一项所述的工艺制备的阿普斯特或其药学上可接受的盐。

34.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至31中任一项所述的工艺制备的式I中的阿普斯特或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料或载体。

35.用于治疗牛皮癣或牛皮癣性关节炎的根据权利要求33所述的阿普斯特或其药学上可接受的盐。

36.根据权利要求33所述的阿普斯特或其药学上可接受的盐在制造用于治疗牛皮癣或牛皮癣性关节炎的药剂中的用途。

37.一种治疗牛皮癣或牛皮癣性关节炎的方法，其包括向需要其的患者施用根据权利要求33所述的阿普斯特或其药学上可接受的盐。

38.基本上如本文中参考实例的描述而制备的式I中的阿普斯特或其药学上可接受的盐。

39.一种基本上如本文中参考实例所述的工艺。