CN107586301A - 米尔贝a3肟晶型a及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制药领域尤其是兽药领域，更具体地，涉及一种米尔贝A3肟晶型，它可以通过X‑射线粉末衍射谱图，红外吸收(IR)谱图，差示扫描量热分析(DSC)，热重分析(TGA)等来表征。同时，本发明还涉及制备这种米尔贝A3肟晶型的方法以及这种米尔贝A3肟晶型作为杀虫杀螨剂的用途。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域尤其是兽药领域。更具体地，本发明涉及米尔贝A3肟晶型A和该晶型的制备方法以及该晶型作为杀虫杀螨剂的用途。
背景技术
米尔贝霉素是微生物天然产物农药，已有数据表明它是当今世界上最优良的杀螨剂之一。美国环保署认定其为低危险性杀虫剂，荷兰批准其为“GNO”(作物生产中的天然产物)。它属生态友好型农药，适用于有机农业病虫害的综合防治，在发达国家已成为一种受欢迎的杀虫杀螨剂。
米尔贝霉素是日本三共公司以二斑叶螨作为试虫，从微生物的发酵液中筛选出的具有抗虫活性的代谢产物(见US 3,950,360)。经过大量基础研究，1983年米尔贝霉素(milbemycin)A3和A4组分的混合物被用作杀螨剂。米尔贝霉素半合成化合物米尔贝肟A3/A4(Milbemycin oxime A3/A4)也已商品化用于兽药。
现有技术中关于米尔贝肟的报道主要集中在米尔贝霉素的发酵和菌种选育方面，而对于米尔贝肟的研究也主要集中在含大约4∶1的米尔贝A4肟和米尔贝A3肟的混合物上。目前并没有关于单一组分的米尔贝A3肟晶型A的报道。同时现有技术得到的A3/A4肟混合物并没有提及其是否属于有晶型的物质，最新的专利CN201410606012.9中也未曾提及混合物属于何种晶型。本领域技术人员应知，单一组分的晶型在制剂学和药效学上具有很多优势，例如：性质稳定、便于储存、易溶解、易分散，能够形成均匀的溶液等等。由于A3/A4肟的混合物难以得到晶型，本发明对A3肟的单一组分进行了制备并获得了晶型。
发明内容
本发明的一个目的是提供米尔贝A3肟的新晶型，命名为晶型A。
本发明的米尔贝A3肟晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：5.32±0.20°、8.39±0.20°、13.98±0.20°、14.45±0.20°、15.36±0.20°、16.50±0.20°、18.61±0.20°、25.95±0.20°和26.28±0.20°。
进一步地，本发明的米尔贝A3肟晶型A还在以下2θ衍射角处有特征峰：6.99±0.20°、10.67±0.20°、12.99±0.20°、13.22±0.20°、14.76±0.20°、17.97±0.20°、19.09±0.20°、20.01±0.20°、20.65±0.20°、22.36±0.20°、22.79±0.20°、24.10±0.20°、27.42±0.20°和28.35±0.20°。
本发明所述的米尔贝A3肟晶型A的2θ角度、d值和相对强度数据如下表1所示：
表1
本发明所述米尔贝A3肟晶型A的XRPD图谱如图1所示。
本发明所述的米尔贝A3肟晶型A还可以用KBr压片测得红外吸收图谱，根据所述图谱，其在以下位置处有特征峰：3334cm-1、2950cm-1、2876cm-1、2858cm-1、1703cm-1、1450cm-1、1429cm-1、1376cm-1、1336cm-1、1316cm-1、1269cm-1、1255cm-1、1222cm-1、1181cm-1、1168cm-1、1116cm-1、1089cm-1、1054cm-1、1033cm-1、988cm-1、973cm-1和942cm-1。
进一步地，本发明的米尔贝A3肟晶型A还在900cm-1、866cm-1、850cm-1、821cm-1、791cm-1、772cm-1、717cm-1、583cm-1、533cm-1、488cm-1和461cm-1处有特征峰。
本发明所述的米尔贝A3肟晶型A的红外谱图如图2所示。
本发明所述的米尔贝A3肟晶型A的差示扫描量热图谱如图3所示。
本发明所述的米尔贝A3肟晶型A的差示扫描量热图谱在256.8-261.2℃出现一个放热峰。
本发明所述的米尔贝A3肟晶型A的热重分析图谱如图4所示。
本发明的另一个目的是提供制备所述的米尔贝A3肟晶型A的方法，该方法包括如下步骤：
(1)将米尔贝A3肟溶于一种溶剂中，形成一种溶液；
(2)将步骤(1)所得溶液加入一种反溶剂中；
(3)结晶、过滤并真空干燥得到米尔贝A3肟晶体A。
进一步地，本发明所述的溶剂选自甲醇、乙醇，丙酮，乙腈，DMF，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇或氯仿，所述反溶剂为水或正庚烷。
更进一步地，米尔贝A3肟在溶剂中的浓度为100g/L～500g/L，优选为200g/L～400g/L。
更进一步地，将步骤(1)所得溶液的温度控制在50℃～80℃，优选60℃～70℃。
更进一步地，步骤(1)所得溶液加入反溶剂后，所述反溶剂在混合液中的体积含量为70～90％，优选为75～85％。
更进一步地，将步骤(2)所得混合液的温度控制在30℃～60℃，优选40℃～50℃。
更进一步地，将步骤(3)中的真空干燥温度控制在50℃～80℃，优选60℃～70℃，干燥时间控制在24-60h，优选36-48h。
在优选的实施方案中，在步骤(3)之前，还包括在步骤(2)所得的混合液中加入米尔贝A3肟晶型A的晶种的步骤。
本发明又一个目的是提供米尔贝A3肟晶型A在制备杀虫杀螨剂中的用途。
应当强调的是，本发明技术方案中所涉及的数值或数值端点，其含义或意在保护的范围并不局限于该数字本身。本领域技术人员能够理解，它们包含了那些已被本领域广为接受的可允许的误差范围，例如：实验误差、测量误差、统计误差和随机误差等，而这些误差范围均包含在本发明的范围之内。
附图说明
图1为本发明实施例1所得米尔贝A3肟晶型A的XRPD图谱。
图2为本发明实施例1所得米尔贝A3肟晶型A的红外谱图。
图3为本发明实施例1所得米尔贝A3肟晶型A的差示扫描量热图谱。
图4为本发明实施例1所得米尔贝A3肟晶型A的热重分析图谱。
图5为米尔贝A3/A4肟混合物的XRPD图谱。
图6为米尔贝A3/A4肟混合物的差示扫描量热图谱。
具体实施方式
下列实施例进一步详细说明本发明，但是，它们并不构成对本发明范围的限制或限定。本发明所涉及的x-射线粉末衍射仪器及测试条件为：
X-衍射仪器型号Rigaku D/max-2200Cu靶；
操作方法：扫描速度4°/min，扫描步宽0.01°，操作温度25±1℃，波长
本发明所涉及的红外分光广度仪及测试条件为：
红外分光光度仪型号：BRWKER VECTOR 22；
操作方法：采用KBr压片法，扫描范围400～4000cm-1。
本发明涉及的差示扫描量热(DSC)测试条件为：
DSC检测仪型号为：PERKIN ELMER DSC8000；
操作方法：升温速率10℃/min，温度范围：20℃～280℃。
本发明涉及的热重分析(TGA)测试条件为：
TGA型号：PerkinElmer TGA400；
操作方法：升温速率10℃/min，温度范围：30℃～300℃。
实施例
米尔贝A3肟的制备
将吸水链霉菌(CGMCC NO.9672)接种于发酵培养基中，发酵培养基配方(g/L)：酵母抽提物5，蔗糖120，脱脂奶粉10，黄豆饼粉10，棉籽饼粉14，磷酸氢二钾1，七水硫酸亚铁0.1，硫酸锌0.02，碳酸钙5，硫酸铜0.05，钼酸钠0.5，添加0.25％泡敌作为消泡剂，发酵罐50L，投料体积为35L，消前pH7.2-7.6，于121℃下蒸汽灭菌25分钟，冷却后，接入约3.5L种子罐培养液，发酵温度28℃±1℃，搅拌桨转速底限150rpm，与溶氧关联，溶氧不低于35％。通气量为0.6vvm，发酵培养14天，放罐，得到30L的发酵液，其中米尔贝A3霉素含量为3000mg/L左右。
发酵液过滤得到菌丝体，菌丝体用丙酮浸泡，浸泡液减压蒸馏至完全挥发，得到220g褐色的物质。该物质用热的正己烷萃取，萃取液减压蒸馏至完全挥发，所得固体用甲醇溶解，溶液在-20℃条件下放置沉淀24h，去除沉淀。上清液减压蒸馏至溶剂完全挥发后得到180g油状物。该油状物用氧化铝色谱柱进行分离，氯仿进行洗脱，最终得到50g含有米尔贝A3/A4霉素的粗品。
20g上述米尔贝A3/A4霉素粗品溶解在400ml二氯甲烷中，在冰浴条件下滴入含有40g铬酸钾和64g吡啶的二氯甲烷中，搅拌1h。然后和5.6L正己烷混合，过滤。滤液减压蒸馏后采用硅胶柱分离，采用90∶10的正己烷/乙酸乙酯进行洗脱，得到12g米尔贝A3/A4酮混合物。
3.75g盐酸羟胺加入到10-15℃，350mL环己烷中，其中还含有3g乙酸和5g乙酸钠。搅拌5分钟。上述10g米尔贝A3/A4酮混合物加入到混合液体中，室温下搅拌1h。然后再加入5g乙酸钠和3.75g盐酸羟胺。继续搅拌40分钟。10mL水滴加入混合物中，搅拌2.5小时。混合物在减压条件下蒸馏至原体积的1/2，然后用水稀释，乙酸乙酯萃取。萃取液减压蒸馏，硅胶柱进行分离，采用3∶2的正己烷/乙酸乙酯进行洗脱，最终得到4g米尔贝A3/A4肟混合物。
将溶解有3.0g米尔贝A3/A4肟混合物的甲醇溶液10mL加样至制备液相(购自创新通恒)，采用ODS键合硅胶反相填料，洗脱液为甲醇：水＝90∶10，收集米尔贝A3肟组分，60℃浓缩，冷却后加水沉淀，过滤得米尔贝A3肟湿品。
米尔贝A3肟晶型A的制备
实施例1：
将2.0g米尔贝A3肟湿品加入5ml乙醇中，搅拌加热至50℃，湿品全部溶解。将溶液加至15ml水中，加完后控制混合液温度40℃，过滤得湿晶体1.0g，晶体70℃真空干燥48h。
经X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA测定，确认为米尔贝A3肟晶型A，其X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA图谱分别如图1至4所示。
实施例2：
将2.0g米尔贝A3肟湿品加入5ml乙醇中，搅拌加热至回流，湿品全部溶解。将溶液加至15ml水中，加完后控制混合液温度50℃，过滤得湿晶体0.8g，晶体70℃真空干燥48h。经检测，得到米尔贝A3肟晶型A。
实施例3：
将1.5g米尔贝A3肟湿品加入5ml乙醇中，搅拌加热至60℃，湿品全部溶解。将溶液加至15ml水中，加完后控制混合液温度45℃，过滤得湿晶体0.8g，晶体70℃真空干燥48h。经检测，得到米尔贝A3肟晶型A。
实施例4：
将2.0g米尔贝A3肟湿品加入5ml无水甲醇中，搅拌加热至回流，湿品全部溶解。将溶液加至20ml水中，加完后控制混合液温度50℃，过滤得湿晶体0.9g，晶体60℃真空干燥48h。经检测，得到米尔贝A3肟晶型A。
实施例5：
将2.0g米尔贝A3肟湿品加入6ml乙腈中，搅拌加热至70℃，湿品全部溶解。将溶液加至18ml水中，加完后控制混合液温度40℃，过滤得湿晶体O.7g，晶体60℃真空干燥48h。经检测，得到米尔贝A3肟晶型A。
实施例6：
将2.0g米尔贝A3肟湿品加入5ml丙酮中，搅拌加热至60℃，湿品全部溶解。将溶液加至18ml水中，加完后控制混合液温度35℃，过滤得湿晶体0.9g，晶体80℃真空干燥36h。经检测，得到米尔贝A3肟晶型A。
实施例7：
将1.0g米尔贝A3肟湿品加入5ml DMF中，搅拌加热至70℃，湿品全部溶解。将溶液加至25ml水中，加完后控制混合液温度45℃，过滤得湿晶体0.5g，晶体70℃真空干燥48h。经检测，得到米尔贝A3肟晶型A。
实施例8：
将1.0g米尔贝A3肟湿品加入6ml乙醇中，搅拌加热至回流，湿品全部溶解。将溶液加至50ml正庚烷中，并加入实施例2制得的米尔贝A3肟晶型A的晶种，加完后控制混合液温度45℃，过滤得湿晶体0.7g，晶体55℃真空干燥55h。经检测，得到米尔贝A3肟晶型A。
实施例9：
将2.0g米尔贝A3肟湿品加入5ml乙醇中，搅拌加热至回流，湿品全部溶解。将溶液加至45ml正庚烷中，并加入实施例2制得的米尔贝A3肟晶型A的晶种，加完后控制混合液温度45℃，过滤得湿晶体1.5g，晶体70℃真空干燥48h。经检测，得到米尔贝A3肟晶型A。
实施例10：
将1.5g米尔贝A3肟湿品加入5ml异丙醇中，搅拌加热至回流，湿品全部溶解。将溶液加至45ml正庚烷中，并加入实施例2制得的米尔贝A3肟晶型A的晶种，加完后控制混合液温度45℃，过滤得湿晶体1g，晶体80℃真空干燥40h。经检测，得到米尔贝A3肟晶型A。
稳定性试验
在通常情况下，A3/A4肟混合物以无定型的形式存在，其典型X-射线粉末衍射图谱见图5，其DSC吸收图谱见图6。
在制备米尔贝A3肟的过程中，本发明的发明人发现米尔贝A3肟可形成稳定的晶体。比较A3肟晶型A的DSC图谱(图3)和A3/A4肟的DSC图谱(图6)可以发现，A3/A4肟的热稳定性远低于A3肟晶型A。
同时，本发明还对A3/A4肟和A3肟晶型A的降解稳定性进行了对比，结果见表2。
表2：A3/A4肟和A3肟晶型A的降解稳定性
| (％) | 含量(A3/A4肟) | 总杂质 | 总杂增量 | 含量(A3肟晶型A) | 总杂质 | 总杂增量 |
| 原样 | 96.6 | 1.04 | / | 98.1 | 0.3215 | / |
| 氧化 | 95.8 | 1.49 | 0.45 | 98.3 | 0.2368 | -0.0847 |
| 光照 | 95.1 | 2.59 | 1.55 | 96.8 | 1.57 | 1.2485 |
| 避光 | 96.37 | 1.04 | 0 | 96.9 | 0.3371 | 0.0156 |
A3肟晶型A在纯度上要优于A3/A4肟，且上述稳定性试验结果表明A3肟晶型A的稳定性要明显优于A3/A4肟，因此更便于储存。
Claims (11)
1.一种米尔贝A3肟晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：5.32±0.20°、8.39±0.20°、13.98±0.20°、14.45±0.20°、15.36±0.20°、16.50±0.20°、18.61±0.20°、25.95±0.20°和26.28±0.20°。
2.根据权利要求1所述的米尔贝A3肟晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在以下位置具有特征峰：6.99±0.20°、10.67±0.20°、12.99±0.20°、13.22±0.20°、14.76±0.20°、17.97±0.20°、19.09±0.20°、20.01±0.20°、20.65±0.20°、22.36±0.20°、22.79±0.20°、24.10±0.20°、27.42±0.20°和28.35±0.20°。
3.一种制备根据权利要求1或2所述的米尔贝A3肟晶型A的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)将米尔贝A3肟溶于一种溶剂中，形成一种溶液；
(2)将步骤(1)所得溶液加入一种反溶剂中；
(3)结晶、过滤并真空干燥得到米尔贝A3肟晶体A。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自甲醇、乙醇，丙酮，乙腈，DMF，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇或氯仿，所述反溶剂为水或正庚烷。
5.根据权利要求3或4所述的方法，米尔贝A3肟在溶剂中的浓度为100g/L～500g/L，优选为200g/L～400g/L。
6.根据权利要求3-5中任一项所述的方法，其特征在于，将步骤(1)所得溶液的温度控制在50℃～80℃，优选60℃～70℃。
7.根据权利要求3-6中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)所得溶液加入反溶剂后，所述反溶剂在混合液中的体积含量为70～90％，优选为75～85％。
8.根据权利要求3-7中任一项所述的方法，其特征在于，将步骤(2)所得混合液的温度控制在30℃～60℃，优选40℃～50℃。
9.根据权利要求3-8中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤(3)之前，还包括在步骤(2)所得的混合液中加入米尔贝A3肟晶型A的晶种的步骤。
10.根据权利要求3-9中任一项所述的方法，其特征在于，将步骤(3)中的真空干燥温度控制在50℃～80℃，优选60℃～70℃，干燥时间控制在24-60h，优选36-48h。
11.权利要求1-10中任一项所述的米尔贝A3肟晶型A在制备杀虫杀螨剂中的用途。
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