CN107501150A - 两种他卡西醇中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及两种他卡西醇中间体的制备方法。该方法由起始物料维生素D2经过SO2气体亲电加成反应制得他卡西醇中间体2和他卡西醇中间体6经过SO2气体亲电加成反应制得他卡西醇中间体7。其利用SO2气体为亲电试剂，操作简便，工时短、环境污染小、易于放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体的合成，具体是涉及两种他卡西醇中间体的制备方法。
背景技术
银屑病(Psoriasis) 俗称牛皮癣，是常见的慢性、复发性、炎症性的皮肤病。其特
征是出现大小不等的丘疹，红斑，表面覆盖着银白色鳞屑，边界清楚，好发于头皮、四肢伸侧及背部。通常在自然人群中的发病率大约为0.1％一3％。据不完全统计，我国银屑病的患病人数在200 万人以上。且每年平均要新增10 万人左右的银屑病患者。
他卡西醇(tacalcitol)，是维生素D3活性代谢产物的类似物，主要用于抑制和减轻牛皮癣的发展和症状，在专利WO8700834中有两个重要中间体的合成方法，其用维生素D2为起始物料用SO2加成反应而来，合成路线如下所示：
其中涉及到两个关键的中间体，两中间体都使用液体SO2作为亲电反应试剂，所使用的液体SO2分别是原料的4V和10V，用量很大，且制备液体SO2工时很长，另外制备SO2所用的浓硫酸和亚硫酸氢钠,尾气吸收使用的NaOH消耗量也很大，真正反应消耗的SO2的量远远不到1V，所以使用液体SO2制备两个关键的中间体，工时长，成本高、环境污染大，限制了大规模工业生产。据此我们探索了新的合成方法，本发明使用气体SO2合成了目标产物，为工业生产打下基础。
一、以液体SO2为亲电反应试剂，其工艺如下：
上述工艺以维生素D2经过SO2气体亲电加成反应制得他卡西醇中间体2。
二、以液体SO2为亲电反应试剂，其工艺如下：
上述工艺以他卡西醇中间体6经过SO2气体亲电加成反应制得他卡西醇中间体7。
上述两种工艺的生产路线使用的SO2量大且远远过量且工时长，因此开发一种SO2消耗少，且工时短的工艺路线显得至关重要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种SO2消耗少，快速的他卡西醇中间体的制
备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
他卡西醇中间体2的制备方法，它是将维生素D2经过SO2气体亲电取代反应制得他卡西醇中间体2，反应路线如下：
。
按上述方案，所述SO2亲电反应为：将维生素D2加入装有二氯甲烷的反应瓶中，搅拌溶解，往反应瓶中通入SO2气体，控温反应，TLC 点板至原料反应完全，减压浓缩二氯甲烷至干得到他卡西醇中间体2。
按上述方案，所述的二氯甲烷的体积和维生素D2的质量的比例为4 ～ 8:1mL/g。
按上述方案，所述的反应温度为：-20 ～ -10℃ ；所述的反应时间为：2 ～ 3h。
按上述方案，所述减压浓缩温度为：<35℃。
他卡西醇中间体7的制备方法，它是将他卡西醇中间体6经过SO2气体亲电取代反应制得他卡西醇中间体7，反应路线如下：
。
按上述方案，所述二氯甲烷的体积和他卡西醇中间体6的质量的比例为4 ～ 8:1mL/g。
按上述方案，所述的反应温度为：-20 ～ -10℃ ；所述的反应时间为：2 ～ 3h。
按上述方案，所述减压浓缩温度为：<35℃。
本发明的有益效： 利用SO2气体为亲电试剂，消耗量少，工时短，污染低，合成中间体收率和纯度都较高。
具体实施方式
实施例一：
(1) 他卡西醇中间体2的制备
量取80mL干燥的二氯甲烷加入100mL三口夹套反应瓶中，搅拌下加入20.0g维生素D2，搅拌至物料溶解，通氩气置换装置内的空气，乙醇浴降温，往二氯甲烷溶液中通SO2气体反应，控温-20～-10℃,反应2～3h，TLC点板至原料反应完全，改通氩气吹除残留的SO2，1h后控制水温温度33℃，减压浓缩反应液，浓缩至基本无液体流出后，用油泵拉干，得22.3 g灰色泡沫状固体，收率：95.7％，TLC检测无其他杂点。
(2) 他卡西醇中间体7的制备
量取200mL干燥的二氯甲烷加入500mL三口夹套反应瓶中，搅拌下加入38.5g他卡西醇中间体6，搅拌至物料溶解，通氩气置换装置内的空气，乙醇浴降温，往二氯甲烷溶液中通SO2气体反应，控温-20～-10℃,反应2～3h，TLC点板至原料反应完全，改通氩气吹除残留的SO2，1h后控制水温温度33℃，减压浓缩反应液，浓缩至基本无液体流出后，用油泵拉干，得41.6g棕黄色泡沫状固体，收率：97.9％，TLC检测无其他杂点。
Claims (7)
1.两种他卡西醇中间体的制备方法，其特征在于包含以下两个步骤：（1）将起始物料维生素D2经过SO2气体亲电取代反应制得他卡西醇中间体2；（2）他卡西醇中间体6经过SO2气体亲电取代反应制得他卡西醇中间体7。
2.根据权利要求1 所述的他卡西醇中间体的制备方法，其特征在于所述SO2亲电加成反应为：将起始物料维生素D2加入装有二氯甲烷的反应瓶中，搅拌溶解，往反应瓶二氯甲烷中通干燥的SO2气体，控温反应，TLC 点板至原料反应完全，减压浓缩干二氯甲烷得到他卡西醇中间体2；将他卡西醇中间体6加入装有二氯甲烷的反应瓶中，搅拌溶解，往反应瓶二氯甲烷中通干燥的SO2气体，控温反应，TLC 点板至原料反应完全，减压浓缩干二氯甲烷得到他卡西醇中间体7。
3.根据权利要求2 所述的他卡西醇中间体的制备方法，其特征在于所述的二氯甲烷的体积和起始物料维生素D2的质量的比例为 4～8:1mL/g ；二氯甲烷的体积和他卡西醇中间体6的质量的比例为 4～8:1mL/g。
4.根据权利要求2 所述的他卡西醇中间体的制备方法，其特征在于所述的反应温度均为-20～-10℃ ；所述的反应时间为2～3h。
5.根据权利要求2 所述的他卡西醇中间体的制备方法，其特征在于所述的减压浓缩外水浴温度均为<35℃。
6.根据权利要求2 所述的他卡西醇中间体，其特征在于他卡西醇中间体2在常温下为灰色泡沫状固体；他卡西醇中间体7在常温下为棕黄色泡沫状固体。
7.根据权利要求1 中所述的他卡西醇中间体，其特征在于可用作合成治疗牛皮癣的特效药他卡西醇的重要中间体。
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| CN201610411404.9A CN107501150A (zh) | 2016-06-14 | 2016-06-14 | 两种他卡西醇中间体的制备方法 |
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|---|---|
| CN (1) | CN107501150A (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO1987000834A1 (en) * | 1985-08-02 | 1987-02-12 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S | Novel vitamin d analogues |
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2016
- 2016-06-14 CN CN201610411404.9A patent/CN107501150A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1987000834A1 (en) * | 1985-08-02 | 1987-02-12 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S | Novel vitamin d analogues |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 韩丽娟: "骨架保留的维生素D类衍生物的重要中间体的合成与工艺改进", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》 * |
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