CN107383017B - 依鲁替尼高效制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种依鲁替尼高效制备方法，属于有机合成技术领域，具体合成路线为：
Description
技术领域
本发明属于有机化合物及其原料和中间体的合成技术领域，具体涉及一种依鲁替尼高效制备方法。
背景技术
依鲁替尼(通用名：Ibrutinib)是一种用于治疗B-淋巴细胞恶性增殖疾病的药物，它是Btk激酶的不可逆抑制剂，于2013年被美国食品药品管理局批准上市，用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)。2013年12月，FDA授予该药物突破性疗法称号，是FDA推出突破性新药新政以来获准的第二个享此待遇的药品。随后其适应症被FDA扩展到治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)。该药市场前景巨大，经Evaluate pharma预测，未来5年，全球年销售量逼近60亿美元。
伊鲁替尼的中文化学名：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，英文化学名：1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one，其结构式如下：
关于伊鲁替尼的制备此前已有报道，美国专利US20110039190、US20100254905、US20090050897、US20080058528和US20080108636报道了伊鲁替尼及其类似物的合成方法，该方法以4-苯氧基苯甲酸为原料，经过酰化、缩合、甲氧基化、吡唑环化、嘧啶环化、N-烷基化、脱保护和丙烯酰化等反应使官能团逐渐累加，最终合成目标产物，其具体合成路线如下所示。然而该合成路线存在以下问题：1、合成路线繁琐且所用试剂三甲基硅重氮甲烷和三苯基磷对人和环境有危害，不利于工业化生产；2、使用Mitsunobu反应通过哌啶环上的C-3的构型翻转引入相应的手性中心，相关研究表明Mitsunobu反应会引起手性中心的部分消旋化，进而降低产物的光学纯度。
欧洲专利WO2013003629报道了一种改进的依鲁替尼的合成方法，其以1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺为原料，经过卤代反应得到相应的卤代物，再通过Suzuki偶联反应引入苯氧苯基团，同样的使用Mitsunobu反应引入具有手性中心的哌啶环，再脱除相应的保护基得到游离的仲胺，最后将其丙烯酰化得到目标化合物，其具体合成路线如下所示。与上述方法相比，合成步骤虽有所减少，总收率有一定提高，但该合成路线依然要用到Mitsunobu反应，这也会使目标产物的光学纯度降低；另一方面，Suzuki反应需要昂贵且不稳定的硼酸中间体，这些因素使得制造成本及光学纯度均不够理想。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中合成产品的光学纯度低及成本高的缺陷而提供了一种操作简便、反应条件温和、成本低廉、光学纯度较高、便于纯化且适合工业化生产的依鲁替尼高效制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，依鲁替尼高效制备方法，其特征在于具体步骤为：
(1)3-氨基哌啶化合物II依次通过D-焦谷氨酸进行手性拆分、(Boc)2O进行Boc保护和亚硝酸钠进行亚硝基化反应得到亚硝基化合物III；
(2)亚硝基化合物III在还原剂/AcOH体系中进行硝基还原后通过HCl作用脱去Boc保护基得到3R-肼基-1-哌啶化合物IV，其中还原剂为铁粉、锌粉、镁带或Pd/C-H2；
(3)3R-肼基-1-哌啶化合物IV与4-苯氧基苯基(甲氧基)亚乙烯基二氰甲烷化合物V发生吡唑环化反应得到(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物VI；
(4)(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物VI依次通过环化剂进行嘧啶环化反应和氢氧化钠进行脱甲酰基反应后与丙烯酰氯进行反应得到依鲁替尼化合物I，其中环化剂为甲酰胺、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、均三嗪、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛；
制备过程中的反应方程式为：
进一步优选，步骤(1)的具体过程为：3-氨基哌啶化合物II与拆分试剂D-焦谷氨酸在无水乙醇中回流反应，反应结束后冷却至室温析出白色固体得到光学纯的R-3-氨基哌啶焦谷氨酸盐，将R-3-氨基哌啶焦谷氨酸盐与(Boc)2O加入到二氯甲烷中，再加入碱性试剂，室温搅拌至反应结束后浓缩溶剂，加水稀释，再加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液清洗多次，减压浓缩得到双Boc保护的R-3-氨基哌啶中间体，将R-3-氨基哌啶中间体、高碘酸、湿SiO2和亚硝酸钠加入到二氯甲烷中，室温搅拌反应，反应结束后过滤，滤液中加入无水硫酸钠干燥，30min后过滤，减压蒸除滤液得到亚硝基化合物III，其中D-焦谷氨酸与3-氨基哌啶化合物II的投料摩尔比为1:1，碱性试剂为三乙胺、DIEA或碳酸钾，该碱性试剂与3-氨基哌啶化合物II的投料摩尔比为2.5:1，(Boc)2O与3-氨基哌啶化合物II的投料摩尔比为1.2:1，高碘酸、亚硝酸钠与3-氨基哌啶化合物II的投料摩尔比为3:3:4。
进一步优选，步骤(2)的具体过程为：将亚硝基化合物III溶于二氯甲烷中，再加入冰乙酸和还原剂，室温反应至结束后加入饱和NaCO3溶液调节反应体系的pH为碱性，加入乙酸乙酯萃取，静置，分层，倒出下层水相，有机相再用饱和NaCO3溶液清洗一次，最后用饱和NaCl溶液洗三次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到肼基中间体，将该肼基中间体加入到摩尔浓度为4mol/L的氯化氢的甲醇溶液中，于0-30℃搅拌反应0.5h得到3R-肼基-1-哌啶化合物IV，其中还原剂与亚硝基化合物III的投料摩尔比为10-30:1，优选为20:1，氯化氢的甲醇溶液与亚硝基化合物III的投料配比为0.5-3mL/1mmol，优选为1mL/1mmol，反应温度优选为25℃。
进一步优选，步骤(3)的具体过程为：将3R-肼基-1-哌啶化合物IV、4-苯氧基苯基(甲氧基)亚乙烯基二氰甲烷化合物V和溶剂依次加入到圆底烧瓶中，再加入碱性试剂，于0-30℃在搅拌或超声条件下反应1h，TLC检测反应完全后减压蒸除溶剂，加入饱和NaCl溶液，再加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，粗品经柱层析得到白色固体(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物VI，其中溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺，碱性试剂为三乙胺、DIEA、碳酸钾或碳酸铯，该碱性试剂与3R-肼基-1-哌啶化合物IV的投料摩尔比为2-5:1，优选为3:1，反应温度优选为25℃。
进一步优选，步骤(4)的具体过程为：在氮气保护下将(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物VI加入到环化剂中，置于恒温加热磁力搅拌器或微波合成仪中于60-180℃反应，TLC检测反应完全后加入饱和NaCl溶液稀释，再加入乙酸乙酯萃取，洗涤，静置，分层，倒出下层水层，有机相再用饱和NaCl溶液清洗两次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到嘧啶环化合物中间体，在氮气保护下，将嘧啶环化合物中间体和氢氧化钠溶液加入到甲醇中，回流反应至TLC检测反应结束后旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解，再加入饱和NaCl溶液，洗涤，静置，分层，倒出下层水层，有机相再用饱和NaCl溶液清洗两次，浓缩有机相，将得到的粗品和丙烯酰氯加入到干燥二氯甲烷中，再加入三乙胺，室温搅拌反应至TLC检测反应结束后减压旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解，再加入饱和NaCl溶液，洗涤，静置，分层，倒出下层水层，有机相再用饱和NaCl溶液清洗两次，浓缩有机相，粗品经无水乙醇重结晶得到白色固体依鲁替尼化合物I，其中反应温度优选为100℃，环化剂与(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物VI的投料配比为0.5-5mL/1mmol，优选为1mL/1mmol，氢氧化钠与(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物VI的投料摩尔比为3-10:1，优选为4:1，丙烯酰氯与(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物VI的投料摩尔比为0.5-1.5:1，优选为0.87:1。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：本发明具有反应条件温和、操作简单、成本低廉、便于纯化、环境友好、产品光学纯度高且适合工业化生产的优点。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
亚硝基化合物III的制备
将20.0g(200mmol)消旋3-氨基哌啶与160mL无水乙醇混合于500mL反应瓶中，加入26.0g(200mmol)D-焦谷氨酸，回流反应2h，反应结束后搅拌下自然降至室温，有白色固体析出，过滤，将所得固体R-3-氨基哌啶焦谷氨酸盐与52.4g(240mmol)(Boc)2O加入到200mL二氯甲烷中，再加入50.6g(500mmol)三乙胺，室温搅拌反应5h，反应结束后浓缩溶剂，加水稀释，再加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液清洗三次，减压浓缩得到29.4g产品，将该产品、34.2g(150mmol)高碘酸、10g湿SiO2和10.3g(150mol)亚硝酸钠加入到200mL二氯甲烷中，室温搅拌反应3h，反应结束后，过滤，滤液中加入无水硫酸钠干燥，30min后过滤，减压蒸除滤液得到29.6g亚硝基化合物III，收率为90％。
实施例2
3R-肼基-1-哌啶化合物IV的制备
将29.6g(90mmol)亚硝基化合物III溶于200mL二氯甲烷中，加入50mL冰乙酸和117.0g锌粉，室温反应15min即可，反应结束后加入饱和NaCO3溶液调节反应体系的pH为碱性，加入乙酸乙酯萃取，静置，分层，倒出下层水相，有机相再用饱和NaCO3溶液清洗一次，最后用饱和NaCl溶液清洗三次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到23.6g肼基中间体，随后将肼基中间体加入到90mL4M氯化氢的甲醇溶液中，室温搅拌反应0.5h，蒸干溶剂得到13.5g 3R-肼基-1-哌啶化合物IV，两步反应的总收率为80％。
实施例3
3R-肼基-1-哌啶化合物IV的制备
将29.6g(90mmol)亚硝基化合物III溶于200mL二氯甲烷中，加入50mL的冰乙酸和117.0g锌粉，室温反应10min即可，反应结束后加入饱和NaCO3溶液调节反应体系的pH为碱性，加入乙酸乙酯萃取，静置，分层，倒出下层水相，有机相再用饱和NaCO3溶液清洗一次，最后用饱和NaCl溶液清洗三次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到23.6g肼基中间体，随后将该肼基中间体加入到180mL4M氯化氢的甲醇溶液中，于10℃搅拌反应2h，蒸干溶剂得到10.2g3R-肼基-1-哌啶化合物IV，两步反应的总收率为60％。
实施例4
(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物VI的制备
依次将13.8g(50mmol)4-苯氧基苯基(甲氧基)亚乙烯基二氰甲烷化合物V、9.4g(50mmol)3R-肼基-1-哌啶化合物IV和150mL乙醇加入到圆底烧瓶中，再加入15.2g(150mmol)三乙胺，将烧瓶置于超声仪的水浴中，反应物液面低于水浴液面，室温反应1h，TLC检测反应基本完全后减压蒸除溶剂，加入100mL饱和NaCl溶液，再加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，粗品使用体积比为1:3的乙醇和水的混合液重结晶得到白色固体(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物VI 16.7g，收率93％。
实施例5
(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物VI的制备
依次将13.8g(50mmol)4-苯氧基苯基(甲氧基)亚乙烯基二氰甲烷化合物V、9.4g(50mmol)3R-肼基-1-哌啶化合物IV和150mL乙醇加入到圆底烧瓶中，再加入15.2g(150mmol)三乙胺，将烧瓶置于磁力搅拌器上室温反应2.5h，TLC检测反应基本完全后减压蒸除溶剂，加入100mL饱和NaCl溶液，再加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，粗品使用体积比为1:3的乙醇和水的混合液重结晶得到白色固体(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物VI 14.4g，收率80％。
实施例6
化合物依鲁替尼化合物I的制备
在氮气保护下将10.8g(30mmol)(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物VI加入到30mL甲酰胺中，置于微波合成仪中于100℃反应30min，TLC检测反应完全，加200mL饱和NaCl溶液稀释，再加入乙酸乙酯萃取，洗涤，静置，分层，倒出下层水层，有机相再用饱和NaCl溶液清洗两次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到10g(24mmol)白色固体，将该白色固体和50mL氢氧化钠溶液(2.5mol/L)加入到50mL甲醇中，回流反应7h，TLC检测反应结束后旋干溶剂，加入100mL乙酸乙酯溶解，再加入100mL饱和NaCl溶液，洗涤，静置，分层，倒出下层水层，有机相再用饱和NaCl溶液清洗两次，浓缩有机相，粗品不经分离直接用于下一步反应，将得到的粗品和2.4g(26mmol)丙烯酰氯加入到200mL干燥二氯甲烷中，再加入4.8g(48mmol)三乙胺，室温搅拌反应2h，TLC检测反应结束后减压旋干溶剂，加入200mL乙酸乙酯溶解，再加入100mL饱和NaCl溶液，洗涤，静置，分层，倒出下层水层，有机相再用饱和NaCl溶液清洗两次，浓缩有机相，粗品经无水乙醇重结晶得白色固体依鲁替尼化合物I 11.2g，ee值为99.3％，反应收率为85％。
实施例7
化合物依鲁替尼化合物I的制备
在氮气保护下将10.8g(30mmol)(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物VI加入到30mL甲酰胺中，置于恒温加热磁力搅拌器中于180℃反应2h，TLC检测反应完全，加200mL饱和NaCl溶液稀释，再加入乙酸乙酯萃取，洗涤，静置，分层，倒出下层水层，有机相再用饱和NaCl溶液清洗两次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到10g(24mmol)白色固体，将该白色固体(24mmol)和50mL氢氧化钠溶液(2.5mol/L)加入到50mL甲醇中，回流反应7h，TLC检测反应结束后旋干溶剂，加入100mL乙酸乙酯溶解，再加入100mL饱和NaCl溶液，洗涤，静置，分层，倒出下层水层，有机相再用饱和NaCl溶液清洗两次，浓缩有机相，粗品不经分离直接用于下一步反应，将上一步得到的粗品和2.4g(26mmol)丙烯酰氯加入到200mL干燥二氯甲烷中，再加入4.8g(48mmol)三乙胺，室温搅拌1h，TLC检测反应结束后减压旋干溶剂，加入200mL乙酸乙酯溶解，再加入100mL饱和NaCl溶液，洗涤，静置，分层，倒出下层水层，有机相再用饱和NaCl溶液清洗两次，浓缩有机相，粗品经无水乙醇重结晶得到白色固体依鲁替尼化合物I 9.5g，ee值为99.3％，反应收率为72％。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (5)
1.依鲁替尼高效制备方法，其特征在于具体步骤为：
(1)3-氨基哌啶化合物II依次通过D-焦谷氨酸进行手性拆分、(Boc)2O进行Boc保护和亚硝酸钠进行亚硝基化反应得到亚硝基化合物III，其具体过程为：3-氨基哌啶化合物II与拆分试剂D-焦谷氨酸在无水乙醇中回流反应，反应结束后冷却至室温析出白色固体得到光学纯的R-3-氨基哌啶焦谷氨酸盐，将R-3-氨基哌啶焦谷氨酸盐与(Boc)2O加入到二氯甲烷中，再加入碱性试剂，室温搅拌至反应结束后浓缩溶剂，加水稀释，再加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液清洗多次，减压浓缩得到双Boc保护的R-3-氨基哌啶中间体，将R-3-氨基哌啶中间体、高碘酸、湿SiO2和亚硝酸钠加入到二氯甲烷中，室温搅拌反应，反应结束后过滤，滤液中加入无水硫酸钠干燥，30min后过滤，减压蒸除滤液得到亚硝基化合物III；
(2)亚硝基化合物III在还原剂/AcOH体系中进行亚硝基还原后，通过HCl作用脱去Boc保护基得到3R-肼基-1-哌啶化合物IV，其中还原剂为铁粉、锌粉、镁带或Pd/C-H2，其具体过程为：将亚硝基化合物III溶于二氯甲烷中，再加入冰乙酸和还原剂，室温反应至结束后加入饱和Na2CO3溶液调节反应体系的pH为碱性，加入乙酸乙酯萃取，静置，分层，倒出下层水相，有机相再用饱和Na2CO3溶液清洗一次，最后用饱和NaCl溶液洗三次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到肼基中间体，将该肼基中间体加入到摩尔浓度为4mol/L的氯化氢的甲醇溶液中，于0-30℃搅拌反应0.5h得到3R-肼基-1-哌啶化合物IV；
(3)3R-肼基-1-哌啶化合物IV与4-苯氧基苯基(甲氧基)亚乙烯基二氰甲烷化合物V发生吡唑环化反应得到(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物VI，其具体过程为：将3R-肼基-1-哌啶化合物IV、4-苯氧基苯基(甲氧基)亚乙烯基二氰甲烷化合物V和溶剂依次加入到圆底烧瓶中，再加入碱性试剂，于0-30℃在搅拌或超声条件下反应1h，TLC检测反应完全后减压蒸除溶剂，加入饱和NaCl溶液，再加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，粗品经柱层析得到白色固体(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物VI；
(4)(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物VI依次通过环化剂进行嘧啶环化反应，和氢氧化钠进行脱甲酰基反应后，与丙烯酰氯进行反应得到依鲁替尼化合物I，其中环化剂为甲酰胺，其具体过程为：在氮气保护下将(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物VI加入到环化剂中，置于恒温加热磁力搅拌器或微波合成仪中于60-180℃反应，TLC检测反应完全后加入饱和NaCl溶液稀释，再加入乙酸乙酯萃取，洗涤，静置，分层，倒出下层水层，有机相再用饱和NaCl溶液清洗两次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到嘧啶环化合物中间体，在氮气保护下，将嘧啶环化合物中间体和氢氧化钠溶液加入到甲醇中，回流反应至TLC检测反应结束后旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解，再加入饱和NaCl溶液，洗涤，静置，分层，倒出下层水层，有机相再用饱和NaCl溶液清洗两次，浓缩有机相，将得到的粗品和丙烯酰氯加入到干燥二氯甲烷中，再加入三乙胺，室温搅拌反应至TLC检测反应结束后减压旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解，再加入饱和NaCl溶液，洗涤，静置，分层，倒出下层水层，有机相再用饱和NaCl溶液清洗两次，浓缩有机相，粗品经无水乙醇重结晶得到白色固体依鲁替尼化合物I；
制备过程中的反应方程式为：
2.根据权利要求1所述的依鲁替尼高效制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述D-焦谷氨酸与3-氨基哌啶化合物II的投料摩尔比为1:1，碱性试剂为三乙胺、DIEA或碳酸钾，该碱性试剂与3-氨基哌啶化合物II的投料摩尔比为2.5:1，(Boc)2O与3-氨基哌啶化合物II的投料摩尔比为1.2:1，高碘酸、亚硝酸钠与3-氨基哌啶化合物II的投料摩尔比为3:3:4。
3.根据权利要求1所述的依鲁替尼高效制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述还原剂与亚硝基化合物III的投料摩尔比为10-30:1，氯化氢的甲醇溶液与亚硝基化合物III的投料配比为0.5-3mL/1mmol，反应温度优选为25℃。
4.根据权利要求1所述的依鲁替尼高效制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺，碱性试剂为三乙胺、DIEA、碳酸钾或碳酸铯，该碱性试剂与3R-肼基-1-哌啶化合物IV的投料摩尔比为2-5:1，反应温度优选为25℃。
5.根据权利要求1所述的依鲁替尼高效制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述环化剂与(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物VI的投料配比为0.5-5mL/1mmol，氢氧化钠与(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物VI的投料摩尔比为3-10:1，丙烯酰氯与(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物VI的投料摩尔比为0.5-1.5:1，反应温度优选为100℃。
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