CN107382983A

CN107382983A - 一种治疗白血病药物的合成方法

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Publication number: CN107382983A
Application number: CN201710736325.XA
Authority: CN
Inventors: 刘长福; 王福泉
Original assignee: Yangzhou Sanyao Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yangzhou Sanyao Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-08-24
Filing date: 2017-08-24
Publication date: 2017-11-24
Anticipated expiration: 2037-08-24
Also published as: CN107382983B

Abstract

本发明涉及一种治疗白血病药物的合成方法，该方法包括以下步骤:步骤1，化合物3‑甲基‑3‑氧杂环丁烷甲醇和金属钠反应得到3‑甲醇钠‑3‑甲基‑氧杂环丁烷；步骤2，向步骤1的产物中加入4‑氨基‑3‑硝基氯苯得红橙色固体(A1)；将化合物8‑苄氧基喹啉‑2‑氯和A1反应，得到橙色固体即为A2；步骤3，化合物A2，钯/碳13g，甲酸反应，加入甲脒乙酸盐回流干燥得到类白色(或黄色)固体即为A3；步骤4，将化合物A3和三氟甲基磺酰氯反应干燥得米黄色固体即为A4；BINAP和A4、哌啶‑4‑基氨基甲酸叔丁酯、碳酸钾反应干燥得到A5；A5经过步骤5精制即得纯品。其中1和2为一锅法。

Description

一种治疗白血病药物的合成方法

技术领域：

本发明涉及药物化合物的制备，具体涉及一种抗癌药物的合成方法。

背景技术：

急性髓系白血病(AML)是一类遗传学高度异质性的血液系统恶性疾病，通过检测染色体异常和基因突变，可对疾病进行风险分级和预后评估。目前国际标准的治疗方案包括含有阿糖胞苷和蒽环类药物的诱导治疗，其后的巩固治疗以及造血干细胞移植。虽然大剂量化疗等能使患者在短期受益，但是大部分患者都可能经历疾病复发，而且无论疾病复发，还是难治，之后的大剂量化疗效果往往差强人意，并且可选择的治疗策略也是十分有限了，最终导致不良预后。因此如何治疗复发/难治急性髓系白血病仍是一项亟待解决的难题。

Crenolanib，结构式如下：

是一种有效的，选择性PDGFRα/β抑制剂，能够抑制对imatinib耐药的PDGFRα激酶(D842I，D842V，D842Y，D1842-843IM，和缺失I843)活性。可用于多种癌症的治疗，包括急性髓性白血病、胃肠道间质瘤、胶质瘤和非小细胞肺癌等方面。Crenolanib作用于同基因模型系统中D842V，比imatinib有效135倍，IC50大约为10nM。Crenolanib抑制EOL-1细胞中融合致癌基因的激酶活性，其衍生自慢性噬酸细胞白血病患者，且表达持续活化的FIP1L1-PDGFRα融合激酶，IC50＝21nM。Crenolanib也会抑制EOL-1细胞的增殖，IC50＝0.2pM。Crenolanib抑制在BaF3细胞中表达的V561D或D842V突变激酶的活化，IC50分别为85nM或272nM。Crenolanib抑制H1703非小细胞肺癌细胞系中PDGFRα活化，其能够使包含PDGFRα基因座的4q12区域扩增24倍，IC50为26nM。Crenolanib是一种口服具有生物活性的，高度有效的，选择性PDGFR TKI。Crenolanib是苯并咪唑化合物，对PDGFRA和PDGFRB的IC50s分别为0.9nM和1.8nM。

由于该药物有良好的治疗前景，所以对该药物的合成进行了大量研究。其中WO2004/113322中的合成该化合物的路线如下：

WO2004/020431的相关合成路线如下：

上述工艺路线涉及一些不常见且价格昂贵的试剂，诸如：N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)、三(二亚苄基丙酮)二钯、4,5-双(二苯基瞵)-9，9-二甲基三环二苯并配体(Xantphos)等，另外还有易燃易爆的氢化钠以及毒性大、腐蚀性强、易爆有毒的三溴化硼等等，而且使用了混合溶剂，不易回收，容易给环境造成不必要的污染，这些因素，均不宜工业化生产。故寻找一种操作简单、安全环保、收率和纯度高、生产成本低的工业化制备方法是非常有必要的。

为此，本方提供一种以3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇为起始原料，经过酯化、二步缩合、还原关环、酯化、取代、脱保护、成盐得到Crenolanib。

发明内容

本发明的目的在于一种潜在治疗急性髓细胞白血病药物的制备方法，该方法克服了现有技术存在的不足之处，其优势在于操作简单、安全环保、收率和纯度高、生产成本低，特别适合大量制备及工业化生产。

为实现本发明的目的，提供如下实施方案：

一种Crenolanib的合成方法，所述方法包括以下步骤：

以3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇为起始原料，经过以下步骤制备而成。

步骤1，置换：

步骤2，缩合：

步骤2中，用乙酸钯替代了不易合成且昂贵的三(二亚苄基丙酮)合二钯，使得收率提高了19％，缩短了反应时间。

其中，所用无机碱选自：碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等。

原工艺使用甲醛、氢氧化钯还原硝基，再用钯碳脱除苄基，改进为采用甲酸、钯碳体系还原硝基，同时脱除苄基，收率提高了13.36％

步骤3，关环

步骤4，酯化，取代

取代步骤里，原先使用了4,5-双(二苯基瞵)-9，9-二甲基三环二苯并配体(Xantphos)，但是产品纯度较差，收率低，我们采用了BINAP为配体催化剂，收率提高了17％；

步骤5，精制。原工艺使用了大量的水及有机混合溶剂，不易回收，产生大量的无机和有机废液，改进后采用成盐返碱的方法，大大地降低了其生产成本。

优选的，本发明的方法如下：

步骤1，置换：化合物3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇和金属钠反应得到3-甲醇钠-3-甲基-氧杂环丁烷；

步骤2，缩合：4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-硝基-苯基胺的制备(A1)向步骤1的产物中加入4-氨基-3-硝基氯苯得红橙色固体(A1)；(8-苄氧基-喹啉-2-基)-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)2-硝基-苯基]-胺的制备(A2)

将化合物8-苄氧基喹啉-2-氯和A1反应，得到橙色固体即为A2；

步骤3，2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-醇的制备(A3)

化合物A2，钯/碳13g，甲酸反应，加入甲脒乙酸盐回流干燥得到类白色(或黄色)固体即为A3；

步骤4，三氟-甲磺酸-2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯的制备(A4)

将化合物A3和三氟甲基磺酰氯反应干燥得米黄色固体即为A4；

(1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯的制备(A5)

BINAP和A4、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯、碳酸钾反应干燥得到橙黄色固体既得A5；

(1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺的制备(A6)

将化合物A5，乙醇钠，2-甲基四氢呋喃加热至回流，过滤析晶干燥得淡黄色固体即为A6；

步骤5，精制，

称取A6粗品、乙醇溶解，加入苯磺酸回流干燥，将干燥后的固体加入到水中，用1氢氧化钠调至pH＝10～12，加入二氯甲烷萃取，有机相过滤掉固体，滤液减压浓缩；得到的油状物干燥得到固体既为成品。

特别优选的，本发明的方法如下：

步骤1，醇钠：化合物3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇和金属钠反应得到3-甲磺酰基-3-甲基-氧杂环丁烷；

步骤2，缩合：4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-硝基-苯基胺的制备(A1)向步骤1的产物中加入4-氨基-3-硝基苯酚得红橙色固体(A1)；

(8-苄氧基-喹啉-2-基)-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)2-硝基-苯基]-胺的制备(A2)

将化合物8-苄氧基喹啉-2-氯，A1、碳酸钾、DIPHOS、甲苯和乙酸钯，搅拌均匀反应，脱除苄基，得到橙色固体即为A2；

步骤3，关环，2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-醇的制备(A3)

步骤4，酯化，取代，三氟-甲磺酸-2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯的制备(A4)

将化合物A3和三氟甲基磺酰氯反应干燥得米黄色固体即为A4；

步骤5，精制，

采用本发明的方法，能够在相对温和廉价的条件下，合成出最终产品。与原先工艺比较，具有流程简易，产品纯度高，收率高，流程短，物料易得价廉，成本低，操作安全，总收率大大高于现有技术,更有利于工业化生产。

之所以做出本发明的改进,是因为现有技术存在以下缺陷：

1. 3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇与对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯，得到相应的磺酸酯，虽然提高了反应活性，但是由于对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯，为有刺激性的化工原料，而且生成的磺酸酯，是药学领域已经验证过的遗传毒性物料，可能会对终产品的质量，带来潜在的隐患。

2.缩合阶段，现有技术使用了价格昂贵的三(二亚苄基丙酮)合二钯，且收率并不高；

3.采用了甲醛与氢氧化钯还原硝基，再用钯碳脱除苄基，步骤相对繁琐；

4.取代步骤里，使用了价格昂贵的4,5-双(二苯基瞵)-9，9-二甲基三环二苯并配体(Xantphos)，增加了成本，而且导致产品纯度差，收率低

5.精制阶段，现有技术使用了大量的水和有机混合溶剂，不易回收，产生大量的有机废液，容易给环境带来不必要的污染。

为了改进后能很好地体现绿色、环保、低廉等特点，我们通过如下方案对上述存在的技术缺陷，进行了必要的筛选，详见实施例，其中具体筛选过程如下：

1.中间体A1的制备

由于物料的毒性、遗传毒性、刺激性等缺陷，由于起始物料3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇结构里存在环醚，对酸性不稳定，所以试图采用williamson醚合成法，这样可以很好地避免原先技术的缺陷。

实施例中的THF,可以用苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺等，优先考虑低沸点溶剂，如THF。反应温度为50-70℃，优选60-66℃。

2.中间体A2的制备

用乙酸钯替代了不易合成且昂贵的三(二亚苄基丙酮)合二钯，使得收率提高了19％，缩短了反应时间。

实施例中的催化剂不限于醋酸钯，诸如：四(三苯基膦)合钯、二苯基膦二茂铁二氯化钯、二氯二三苯基膦合钯、钯碳以及钯附着在氧化铝、碳酸钙、硫酸钡等载体催化剂。本实施例优选乙酸钯，可以更好地提高反应选择性和反应转化率。

3.中间体A3的制备

原工艺使用甲醛、氢氧化钯还原硝基，再用钯碳脱除苄基，改进为采用甲酸、钯碳体系还原硝基，同时脱除苄基，收率提高了13.36％。

实施例中催化剂，不限于钯碳，诸如：氢氧化钯以及钯附着在各类金属盐，如氧化铝、二氧化硅、硅藻土等。优选钯碳，可以更好地促进反应，并能在脱保护基方面，发挥着重要的作用。

4.中间体A4的制备

取代步骤里，原先使用了4,5-双(二苯基瞵)-9，9-二甲基三环二苯并配体(Xantphos)，但是产品纯度较差，收率低，我们采用了BINAP为配体催化剂。

实施例采用催化剂不限于BINAP配体催化剂，诸如：2-双环己基膦-2-2ˊ,4ˊ,6ˊ-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2ˊ,6ˊ-二甲氧基联苯、2-二环己基膦-2ˊ,6ˊ-二异丙氧基-1,1ˊ-联苯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、1,1ˊ-双(二苯基膦)二茂铁、1,1ˊ-联二萘酚、(±)-2,2ˊ-双-(二苯膦基)-1,1ˊ-联萘、三环己基膦等。其中BINAP作为配体催化剂，可明显提高反应收率。

5.中间体A5的制备

原先技术对产品的精制，使用了大量的水和有机混合溶剂，不易回收，产生大量的有机废液，改进后采用常规析晶的方法，即可达到。

经过筛选发现，使用本发明的解决方法可以克服现有技术的上述缺陷。

有关优点的实验数据参见后边的实施例：

附图说明：

图1、终产品的1HNMR

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明。

实施例

4(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-硝基-苯基胺的制备(A1)

将化合物3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇28g、THF140ml、金属钠6.32g加入到250ml三颈瓶中，搅拌下加热至66℃回流4h，冷却至55℃，加入4-氨基-3-硝基氯苯40.4g，搅拌下加热，控温在50～60℃反应24h，向反应瓶中加入乙酸乙酯180ml，在35～40℃搅拌0.5h，然后过滤，用180mlx2冲洗滤饼，滤液用分别用0.5N氢氧化钠500ml和氯化钠饱和溶液洗涤，有机相用30g无水硫酸镁干燥0.5h，过滤掉干燥剂，减压浓缩滤液，浓缩剩余物加入异丙醇140ml,在15～20℃下搅拌10h，过滤析出的固体，40℃鼓风干燥，得红橙色固体45.28g，收率75.3％。

(8-苄氧基-喹啉-2-基)-【4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)2-硝基-苯基】-胺的制备(A2)

将化合物8-苄氧基喹啉-2-氯47.2g、A1 50g、碳酸钾80g、DIPHOS4.3g、甲苯700ml加入到2L三颈瓶中，加入乙酸钯0.9g，搅拌均匀。搅拌下升温，控温在98～100℃反应24～30h。反应完成后，降温至55℃加入二氯乙烷700ml。搅拌10min，加硅藻土过滤反应液中的固体，滤饼用500ml二氯乙烷冲洗。将滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯480ml,加热至回流，降温至20～25℃析晶10～20h。过滤析出的固体，50℃鼓风干燥，得到橙色固体即为A2，79.69g，96.37％。

2-【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】-喹啉-8-醇的制备(A3)

将化合物A2 65g、乙醇650ml、三乙胺101.4ml、钯/碳13g加入到1L三颈瓶中，搅拌均匀。然后加热反应液至45℃，滴加甲酸28.6ml，约40min滴加完毕。加热反应液50～55℃，反应20～24h。

TLC检测反应完全(展开剂：二氯甲烷)，停止加热，降至40℃。硅藻土过滤，150ml乙醇洗涤滤饼。滤液中加入甲脒乙酸盐30g，加热回流8h。然后降温至20～25℃析晶10～20h,过滤，干燥得到类白色(或黄色)固体即为A3，47.51g,95.36％。。

三氟-甲磺酸-2-【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】-喹啉-8-基酯的制备(A4)

将化合物A3 20g、DMF60ml、三氟甲基磺酰氯21.8g、吡啶11.2g加入到250ml三颈瓶中，搅拌均匀。控温在25～30℃反应20～30h。反应完全后，过滤析出的固体，滤饼用DMF 20ml洗涤，然后再用正己烷40ml洗涤。40℃鼓风干燥，所得米黄色固体即为A4,24.89g,收率91.16％。

(1-{2-【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯的制备(A5)

向250ml三颈瓶中加入BINAP 0.8g、甲苯70ml，控温在20～25℃搅拌0.5h。再向瓶中加入A4 10g、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯8.2g、碳酸钾9.4g,搅拌下将反应液加热至85℃，保持此温度反应24～30h。

TLC检测，反应是否完全。反应完全，停止加热。降温至30℃，加入二氯乙烷50ml，加硅藻土过滤掉反应液中的固体，滤饼用二氯乙烷50ml洗涤。然后将反应液浓缩至干，然后加入乙酸乙酯150ml，20～25℃搅拌8h。过滤掉溶液中析出的固体，滤液用2.5％氨水溶液2x90ml洗涤。再次将有机相浓缩至干，加入乙腈50ml，20～25℃搅拌析晶10～20h。过滤析出的固体，40℃鼓风干燥得到橙黄色固体既得A5，10.41g，收率94.16％。

(1-{2-【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺的制备(A6)

将化合物A5精制品2g、乙醇钠1.8g、2-甲基四氢呋喃30ml和水0.08ml加入到100ml三颈瓶中，搅拌均匀。将该混合物加热至回流，并在回流下搅拌3～4h。

TLC检测，反应完全。停止加热，加入纯化水60ml，萃取分层。水相用乙酸乙酯2X20ml萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液20ml洗涤。减压浓缩有机相，向浓缩剩余物中加入30ml乙酸乙酯，在20～25℃搅拌析晶3h。过滤析出的固体，滤液减压浓缩至干。向剩余物中加入14ml乙酸乙酯，在20～25℃搅拌析晶10h。过滤析出的固体，干燥得淡黄色固体即为A6，1,613g,收率98.77％。

(1-{2-【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺的精制(A6的纯化)

称取A6粗品10g、乙醇100ml加入250ml三颈瓶中，搅拌下加热至回流溶清。然后降至室温，加入苯磺酸3.8g再加热至回流0.5h。缓慢降至室温析晶16h，过滤析出的固体，干燥。

将干燥后的固体加入到100ml水中，用10％氢氧化钠调至pH＝10～12，继续搅拌0.5h。加入二氯甲烷3x50ml萃取，有机相用50ml饱和氯化钠洗涤。有机相中加入无水硫酸镁3g和活性炭1g，室温搅拌1h。过滤掉固体，滤液减压浓缩。得到的油状物加入乙酸乙酯100ml，室温析晶4h。过滤析出的固体，40℃鼓风干燥得到固体既为成品9.34g，结晶率93.40％。

终产品的1HNMR(详见附图)

(d6-DMSO):δ9.17(s,1H),δ8.91(d,1H,J＝8.7Hz),δ8.53(d,1H,J＝9.0Hz)，δ8.16(d,1H,J＝9.0Hz)，δ7.60(d,1H,J＝7.5Hz)，7.49(t,1H,J＝7.9Hz)7.29(d,1H,J＝2.4Hz)，7.27(d,1H,J＝7.6Hz)，7.19(dd,1H,J＝9.2hz,2.5Hz)4.56(d,2H,J＝5.6Hz),4.34(d,2H,J＝5.7Hz),4.15(s,2H),3.75(d,2H,J＝10.1Hz)，2.80(m,3H)，1.92(d,2H,J＝11.1Hz)，1.71(m,2H),1.41(s,3H)

前面已经详细了本发明，包括其优选的实施方案。但是，应当明白，考虑到本发明公开的内容，本领域技术人员可在下述权利要求书的范围内对本发明进行改变和/或改进，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种Crenolanib的合成方法，所述方法包括以下步骤：

步骤1:置换：

步骤2:缩合

步骤3:关环

步骤4:酯化，取代

步骤5:精制。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：

步骤2，缩合：4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-硝基-苯基胺的制备(A1)向步骤1的产物中加入4-氨基-3-硝基氯苯得红橙色固体(A1)；

将化合物8-苄氧基喹啉-2-氯和A1反应，得到橙色固体即为A2；

将化合物A3和三氟甲基磺酰氯反应干燥得米黄色固体即为A4；

将化合物A5、乙醇钠、2-甲基四氢呋喃加热至回流，过滤析晶干燥得淡黄色固体即为A6；

步骤5，精制。

称取A6粗品、乙醇溶解，加入苯磺酸回流干燥，将干燥后的固体加入到水中，用1N氢氧化钠调至pH＝10～12，加入乙酸乙酯萃取，有机相过滤掉固体，滤液减压浓缩；得到的油状物干燥得到固体既为成品。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：

将化合物A3和三氟甲基磺酰氯反应干燥得米黄色固体即为A4；

步骤5，精制。

称取A6粗品、乙醇溶解，加入苯磺酸回流干燥，将干燥后的固体加入到水中，用1N氢氧化钠调至pH＝10～12，加入二氯甲烷萃取，有机相过滤掉固体，滤液减压浓缩；得到的油状物干燥得到固体既为成品。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：

A1制备:将化合物3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇28g、THF140ml、金属钠6.32g,加入到250ml三颈瓶中，搅拌下加热至66℃回流4h，冷却至55℃，加入4-氨基-3-硝基氯苯40.4g，搅拌下加热，控温在50～60℃反应24h，向反应瓶中加入乙酸乙酯180ml，在35～40℃搅拌0.5h，然后过滤，用180mlx2冲洗滤饼，滤液用分别用0.5N氢氧化钠500ml和氯化钠饱和溶液洗涤，有机相用30g无水硫酸镁干燥0.5h，过滤掉干燥剂，减压浓缩滤液，浓缩剩余物加入异丙醇140ml,在15～20℃下搅拌10h，过滤析出的固体，40℃鼓风干燥，得红橙色固体；

A2的制备:将化合物8-苄氧基喹啉-2-氯47.2g、A1 50g、碳酸钾80g、DIPHOS4.3g、甲苯700ml加入到2L三颈瓶中，加入乙酸钯0.9g，搅拌均匀，搅拌下升温，控温在98～100℃反应24～30h，反应完成后，降温至55℃加入二氯乙烷700ml，搅拌10min，加硅藻土过滤反应液中的固体，滤饼用500ml二氯乙烷冲洗，将滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯480ml,加热至回流，降温至20～25℃析晶10～20h，过滤析出的固体，50℃鼓风干燥，得到橙色固体即为A2；

A3的制备:将化合物A2 65g、乙醇650ml、三乙胺101.4ml、钯/碳13g加入到1L三颈瓶中，搅拌均匀，然后加热反应液至45℃，滴加甲酸28.6ml，约40min滴加完毕，加热反应液50～55℃，反应20～24h，停止加热，降至40℃，硅藻土过滤，150ml乙醇洗涤滤饼，滤液中加入甲脒乙酸盐30g，加热回流8h，然后降温至20～25℃析晶10～20h,过滤，干燥得到类白色固体即为A3，

A4的制备:将化合物A3 20g、DMF60ml、三氟甲基磺酰氯21.8g、吡啶11.2g加入到250ml三颈瓶中，搅拌均匀，控温在25～30℃反应20～30h，反应完全后，过滤析出的固体，滤饼用DMF 20ml洗涤，然后再用正己烷40ml洗涤，40℃鼓。干燥，所得米黄色固体即为A4。

A5的制备:向250ml三颈瓶中加入BINAP 0.8g、甲苯70ml，控温在20～25℃搅拌0.5h，再向瓶中加入A4 10g、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯8.2g、碳酸钾9.4g,搅拌下将反应液加热至85℃，保持此温度反应24～30h，停止加热，降温至30℃，加入二氯乙烷50ml，加硅藻土过滤掉反应液中的固体，滤饼用二氯乙烷50ml洗涤，然后将反应液浓缩至干，然后加入乙酸乙酯150ml，20～25℃搅拌8h，过滤掉溶液中析出的固体，滤液用2.5％氨水溶液2x90ml洗涤，再次将有机相浓缩至干，加入乙腈50ml，20～25℃搅拌析晶10～20h，过滤析出的固体，40℃鼓风干燥得到橙黄色固体既得A5，

A6的制备:将化合物A5精制品2g、乙醇钠1.8g、2-甲基四氢呋喃30ml和水0.08ml加入到100ml三颈瓶中，搅拌均匀，将该混合物加热至回流，并在回流下搅拌3～4h，TLC检测，反应完全，停止加热，加入纯化水60ml，萃取分层，水相用乙酸乙酯2X20ml萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液20ml洗涤，减压浓缩有机相，向浓缩剩余物中加入30ml乙酸乙酯，在20～25℃搅拌析晶3h，过滤析出的固体，滤液减压浓缩至干，向剩余物中加入14ml乙酸乙酯，在20～25℃搅拌析晶10h，过滤析出的固体，干燥得淡黄色固体即为A6，

A6的纯化:称取A6粗品10g、乙醇100ml加入250ml三颈瓶中，搅拌下加热至回流溶清，然后降至室温，加入苯磺酸3.8g再加热至回流0.5h，缓慢降至室温析晶16h，过滤析出的固体，干燥，将干燥后的固体加入到100ml水中，用10％氢氧化钠调至pH＝10～12，继续搅拌0.5h，加入乙酸乙酯3x50ml萃取，有机相用50ml饱和氯化钠洗涤，有机相中加入无水硫酸镁3g和活性炭1g，室温搅拌1h，过滤掉固体，滤液减压浓缩，得到的油状物加入乙酸乙酯100ml，室温析晶4h，过滤析出的固体，40℃鼓风干燥得到固体既为纯品。