CN107382721A - Box‑Behnken设计效应面法优化合成富马酸单环己酯的方法 - Google Patents

Abstract

一种Box‑Behnken设计效应面法优化合成富马酸单环己酯的方法，以马来酸酐、环己醇为原料，在离子液体催化剂催化下反应，以反应温度(X₁)、反应时间(X₂)、醇酸物质的量比(X₃)、催化剂用量(X₄)为因素，以富马酸单环己酯的收率为效应值(Y)，进行四因素三水平Box‑Behnken设计效应面法优化合成富马酸单环己酯的方法。本发明的Box‑Behnken设计效应面法具有试验设计全面、科学准确、可以研究多个因素交互作用等优点。

Description

Box-Behnken设计效应面法优化合成富马酸单环己酯的方法

技术领域

本发明属于富马酸单环己酯合成领域，具体涉及一种Box-Behnken设计效应面法优化合成富马酸单环己酯的方法。

背景技术

富马酸单酯是一类重要的有机合成中间体和新型的化学防腐剂，并因其具有低毒、高效、使用不受pH值局限、无残留等优点备受青睐。其中，富马酸单环己酯(momo-cyclohexyl fumarte，MCHF)可用作各种聚合物的交联剂，特别用于需要在空气中固化的领域中，例如涂料、涂层、粘合与密封材料，又因为其含有一个羧基而可以用来制备一些具有特定性能的高分子化合物，因此，MCHF被很多欧美企业所需求。而对富马酸单环己酯的抑菌效果研究也表明，其在pH值3-9内都表现出强抗菌活性，远高于富马酸二甲酯，并且经高温处理后其抑菌能力无明显降低；同时皮肤敏感性试验表明，富马酸单环己酯较富马酸二甲酯对皮肤的刺激、过敏作用小得多。可见，富马酸单环己酯完全解决了富马酸二甲酯在应用过程中遇到的最大障碍，在食品及保鲜等方面具有很大的应用前景，是一种高效的新型防腐剂。

目前，在世界范围内，富马酸单环己酯的产量很小，目前文献报道的关于其合成研究也甚少。传统的富马酸酯的合成是用无机酸作催化剂，使富马酸与醇直接酯化而得，此合成法虽然具有操作简单、产品收率较高的优点，但缺点是副产物富马酸二酯的大量存在增加了后处理的难度，且设备腐蚀严重、原料价格较高。目前，诸多文献报道了改进的合成富马酸单环己酯的两步一釜的方法，即以马来酸酐和环己醇为原料，先经酯化生成马来酸单环己酯，再在催化剂作用下经异构化反应合成富马酸单环己酯。此过程中，由于位阻效应使得生成马来酸二酯的副反应难以发生，且马来酸酐来源广泛，价格低廉，取得了良好的效果。但是，该方法虽然是在同一反应釜中进行，不过催化剂必须单独再次添加，也就是两步法进行制备，虽然其产品收率较好，但是反应过程较为复杂。

离子液体催化剂由于其具有不挥发、不氧化、强极性、对无机和有机化合物有很好的溶解性、污染小、副反应少等独特性质而被研究用于富马酸单酯的合成中，如CN105218368A公开了一种离子液体催化合成富马酸单环己酯的方法，所述方法以马来酸酐和环己醇为原料，在离子液体催化剂催化下进行酯化异构化反应，制得所需的富马酸单环己酯。本发明所述制备富马酸单环己酯的方法首次尝试把离子液体催化剂应用于富马酸单环己酯的合成实验中，以马来酸酐和环己醇为原料，在离子液体催化剂催化下进行酯化异构化反应，可以实现在同一反应釜中，通过一次进料实现一步化反应，整个反应无需二次进料，且反应时间较短(少于4h)，相比于现有技术中其他一步法合成反应，本发明所述方法的产物收率可达80％以上，产物收率大大提升。然而，该发明经过非常大量的复杂的研究才确定出收率较高的合成方法，对以后开发新的方法很有局限性。

Box-Behnken效应面法设计实验是适用于多因素考察的新型科学设计方法。其优势在于运用非线性拟合模型从而提高准确度，近年来多被研究者用来进行处方及工艺优化。

发明内容

本发明的目的在于提供一种Box-Behnken设计效应面法优化合成富马酸单环己酯的方法。本发明的方法在数学模型中对富马酸单环己酯合成中的考察指标进行综合分析，并且可绘出相应的三维应变量曲面图，通过拟合方程对各因素与指标的关系进行直观定量分析，从而较快速地确定最优的合成方法具体条件，可以为将来富马酸单环己酯合成方法的改进完善提供有力的支持。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种Box-Behnken设计效应面法优化合成富马酸单环己酯的方法，以马来酸酐、环己醇为原料，在离子液体催化剂催化下反应，以反应温度(X₁)、反应时间(X₂)、醇酸物质的量比(X₃)、催化剂用量(X₄)为因素，以富马酸单环己酯的收率为效应值(Y)，进行四因素三水平Box-Behnken设计效应面法优化合成富马酸单环己酯的方法。

作为优选，Box-Behnken设计效应面法使用如下的二项式拟合方程拟合：

Y＝68.29+5.95X₁+2.14X₂+2.47X₃+7.01X₄+0.84X₁X₂+2.56X₁X₃-4.42X₁X₄-1.13X₂X₃+2.16X₂X₄+1.82X₃X₄-1.08X₁ ²-4.57X₂ ²-12.59X₃ ²-1.18X₄ ²。

作为优选，Box-Behnken设计效应面法使用如下的二项式拟合方程拟合：

Y＝67.05+5.95X₁+2.14X₂+2.47X₃+7.01X₄+2.56X₁X₃-4.42X₁X₄+2.16X₂X₄-4.21X₂ ²-12.23X₃ ²。

作为优选，合成富马酸单环己酯的方法如下：马来酸酐和环己醇在离子液体催化剂存在下在70-100℃反应2-4h。

作为优选，马来酸酐和环己醇的摩尔比为1-2:1。

作为优选，离子液体催化剂的用量为马来酸酐、环己醇总质量的1-3％。

作为优选，应用Design-Expert 8.0.6软件进行四因素三水平实验。

本发明通过Box-Behnken设计效应面法得到优化的富马酸单环己酯合成方法，按该方法制备3批次富马酸单环己酯，同时对其收率进行测定。从测定结果看，实际值与预测值相差较小，证明该方法预测性能良好，是富马酸单环己酯合成方法优化的有效方法。优化后制得的富马酸单环己酯的收率高，这为后期预测其他富马酸单环己酯合成方法的优化条件提供了有力的支持。

本发明的Box-Behnken设计效应面法具有试验设计全面、科学准确、可以研究多个因素交互作用等优点。

附图说明

图1为各因素对响应值影响的二维等高曲线和三维效应曲面图；

图2为富马酸单环己酯的红外光谱图。

具体实施方式

为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅用于帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

富马酸单环己酯的合成

在250mL三口烧瓶中一定物质的量比的马来酸酐、环己醇和适量的离子液体催化剂1-甲基-3-丙磺酸咪唑硫酸氢盐(HSO₃-pmim]⁺[HSO₄]^-)，磁力搅拌，加热回流，充分反应一定时间。待反应完毕后，取10mL无水乙醇加入烧瓶，搅拌、趁热过滤并回收催化剂。将所得滤液冷却并静置12h，有白色针状物质，过滤、真空干燥，得到所需产品富马酸单环己酯。其合成过程如式1所示：

富马酸单环己酯的红外谱图分析

利用KBr晶体压片，富马酸单环己酯的红外光谱图如图2所示。

Box-Behnken设计效应面法优化合成富马酸单环己酯

1.Box-Behnken实验设计及结果

根据单因素实验所确定的各影响因素的适用范围，在单因素考察的基础上，依据Box-Benhnken的中心组合实验原理，以反应温度(X₁)、反应时间(X₂)、醇酸物质的量比(X₃)、催化剂用量(X₄)为因素，以富马酸单环己酯的收率为效应值(Y)，应用Design-Expert8.0.6软件，进行四因素三水平实验。采用Box-Benhnken设计-效应面法考察上述因素对效应值的影响及它们之间的相互作用，同时对各因素进行优化处理。该方法可在数学模型中对富马酸单环己酯合成中的考察指标进行综合分析，并且绘出相应的三维应变量曲面图，对各因素与指标的关系进行直观定量分析。依据星点设计的研究思路，将每个因素设置3水平，用代码值-1、0、1来表示，各自变量的编码见表1，实验设计与结果见表2。

表1 Box-Behnken考察因素与水平

表2 Box-Behnken实验设计与结果

2.二项式方程数学模型拟合

富马酸单环己酯收率实验结果的方差分析如表3所示，将实验获得数据，利用Design-Expert 8.0.6软件，进行效应面试验分析，以富马酸单环己酯收率(Y)为效应值，对各因素(X₁、X₂、X₃、X₄)分别进行二项式方程拟合和多元线性回归，得回归方程如下，二项式拟合方程拟合：

Y＝68.29+5.95X₁+2.14X₂+2.47X₃+7.01X₄+0.84X₁X₂+2.56X₁X₃-4.42X₁X₄-1.13X₂X₃+2.16X₂X₄+1.82X₃X₄-1.08X₁ ²-4.57X₂ ²-12.59X₃ ²-1.18X₄ ²(R²＝0.9769)

多元线性回归：

Y＝60.25+5.95X₁+2.14X₂+2.47X₃+7.01X₄(R²＝0.4693)比较R²大小，发现二项式方程拟合较为理想，删除其中t不显著项，将二项式方程简化为：

Y＝67.05+5.95X₁+2.14X₂+2.47X₃+7.01X₄+2.56X₁X₃-4.42X₁X₄+2.16X₂X₄-4.21X₂ ²-12.23X₃ ²(R²＝0.9625)

经F值检验结果表明总模型方程非常显著(P<0.0001)，即说明该回归模型的拟合情况较好，回归方程具有较好的代表性，对实际情况的预测也较准确。由表3回归方程的方差分析结果可知，在本次实验预设的值域范围内，反应温度、反应时间、醇酸物质的量比、催化剂用量对富马酸单环己酯收率有非常显著的影响。反应温度和催化剂用量的相互作用具有非常显著的影响，反应时间和催化剂用量、反应温度和醇酸物质的量比的相互作用具有显著影响，反应温度和反应时间、醇酸物质的量比和催化剂用量、反应时间和醇酸物质的量比的相互作用没有显著影响。回归方程失拟检验不明显，可认为其他未知因素对该实验的影响相对较小。拟合检验非常显著，则认为该二项式方程与实际实验情况拟合较好，由表可知拟合结果较好的反映了富马酸单环己酯收率和醇酸物质的量比、反应温度、反应时间、催化剂用量的关系。因此二项式方程较好的描述了富马酸单环己酯收率随各个因素的变化规律，具有良好的预测指导性。

表3回归方程的方差分析

注：极显著P<0.0001，非常显著P<0.01，显著P<0.05

3.效应面优化和预测

根据回归分析结果，利用Design-Expert 8.0.6软件，绘制出相应三维效应曲面图和等高线图，如图1所示。利用回归模型进行分析，预测富马酸单环己酯收率最大值为76.78％，其最优合成反应条件为：醇酸物质的量比1.62:1，催化剂用量为马来酸酐、环己醇总质量的3％，反应温度为90℃，反应时间3.53h。

4.验证实验

为了确定建立模型与实验结果的一致性，通过进一步实验对模型的可靠性进行验证。根据预测得出的最佳合成反应条件，平行进行3次验证试验，富马酸单环己酯收率分别为73.6％、75.8％、76.5％，平均值为75.3％，偏差率＝(75.3％-76.78％)/76.78％＝-1.93％，说明本实验所建立的数学模型的预测性非常准确，所筛选出的反应条件具有较好的重现性。

结论

本实验在单因素实验的基础上，采用Box-Behnken效应面分析法对新型防腐剂富马酸单环己酯的催化合成条件进行了优化。实验结果表明，醇酸物质的量比、催化剂、反应温度、反应时间用量对富马酸单环己酯收率均有显著影响，最佳合成反应条件为：醇酸物质的量比1.62:1，催化剂用量为马来酸酐、环己醇总质量的3％，反应温度90℃，反应时间3.53h。验证实验结果表明，回归模型拟合度高，实验预测收率可达到76.78％。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (7)

1.一种Box-Behnken设计效应面法优化合成富马酸单环己酯的方法，其特征在于，所述方法以马来酸酐、环己醇为原料，在离子液体催化剂催化下反应，以反应温度(X₁)、反应时间(X₂)、醇酸物质的量比(X₃)、催化剂用量(X₄)为因素，以富马酸单环己酯的收率为效应值(Y)，进行四因素三水平Box-Behnken设计效应面法优化合成富马酸单环己酯的方法。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，Box-Behnken设计效应面法使用如下的二项式拟合方程拟合：

Y＝68.29+5.95X₁+2.14X₂+2.47X₃+7.01X₄+0.84X₁X₂+2.56X₁X₃-4.42X₁X₄-1.13X₂X₃+2.16X₂X₄+1.82X₃X₄-1.08X₁ ²-4.57X₂ ²-12.59X₃ ²-1.18X₄ ²。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，Box-Behnken设计效应面法使用如下的二项式拟合方程拟合：

Y＝67.05+5.95X₁+2.14X₂+2.47X₃+7.01X₄+2.56X₁X₃-4.42X₁X₄+2.16X₂X₄-4.21X₂ ²-12.23X₃ ²。

4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，合成富马酸单环己酯的方法如下：马来酸酐和环己醇在离子液体催化剂存在下在70-100℃反应2-4h。

5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，马来酸酐和环己醇的摩尔比为1-2:1。

6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，离子液体催化剂的用量为马来酸酐、环己醇总质量的1-3％。

7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，应用Design-Expert 8.0.6软件进行四因素三水平实验。