CN107324976B

CN107324976B - 一种制备(E)-β-烷基苯乙烯类化合物的方法

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Publication number: CN107324976B
Application number: CN201710627981.6A
Authority: CN
Inventors: 罗再刚; 徐雪梅; 韩信信; 方玉玉; 李忠
Original assignee: Anhui University of Science and Technology
Current assignee: Anhui University of Science and Technology
Priority date: 2017-07-28
Filing date: 2017-07-28
Publication date: 2020-06-16
Anticipated expiration: 2037-07-28
Also published as: CN107324976A

Abstract

本发明公开一种制备(E)‑β‑烷基苯乙烯类化合物的方法，包括以下步骤：将肉桂酸类化合物与脂肪醛类化合物溶于氯苯溶剂中，再加入碘化亚铜和过氧化二叔丁基,在130℃条件下反应24h,反应结束后，萃取、柱层析分离，得到(E)‑β‑烷基苯乙烯类化合物。本方法采用廉价的肉桂酸类化合物与脂肪醛类化合物为原料，碘化亚铜为催化剂，在过氧化二叔丁基存在下发生脱羧、脱羰基交叉偶联反应。该反应体系温和，操作简单，收率高。(E)‑β‑烷基苯乙烯类化合物可作为有用的合成中间体，具有广泛的用途。

Description

一种制备(E)-β-烷基苯乙烯类化合物的方法

技术领域

本发明属于有机合成化学领域，涉及合成(E)-β-烷基苯乙烯类化合物的方法，具体涉及在氧化剂存在下采用铜盐催化肉桂酸类化合物与脂肪醛类化合物经脱羧、脱羰基交叉偶联反应制备(E)-β-烷基苯乙烯类化合物的方法。

背景技术

(E)-β-烷基苯乙烯类化合物本身具有明显的生物活性，且结构中具有双键易发生共轭加成、加氢还原等反应，因此(E)-β-烷基苯乙烯类化合物在有机合成领域中是一种重要的合成中间体，并且它在其它工业领域也有广泛的应用，因此其合成方法备受关注。传统的关于(E)-β-烷基苯乙烯的合成需要制备一些特殊的反应底物，而且反应条件苛刻，副反应多，不易分离，难以大规模制备。最近，众多文献报道了以肉桂酸类化合物为反应原料，经脱羧偶联反应制备(E)-β-烷基苯乙烯类化合物的几种方法，主要有：(1)2012年，MaoJincheng等人报道了在铜盐催化和过氧化二叔丁基存在下，肉桂酸类化合物与苄基氢化合物经脱羧交叉偶联反应得到(E)-β-苄基苯乙烯产物(Chem.Commun.,2012,48,7847-7849.)；2013年，Mao Jincheng等人又报道了在铁盐催化和和过氧化二叔丁基存在下，肉桂酸类化合物与苄基氢化合物经脱羧交叉偶联反应得到(E)-β-苄基苯乙烯产物(GreenChem.,2013,15,976-981.)。上述两种方法缺点在于反应收率不高，需要惰性气体保护，且反应底物苄基氢化合物范围受限制，难以在苯乙烯的β-位引入脂肪烃。(2)2013年，QuLing-Bo等人报道了肉桂酸类化合物与脂肪烃类羧酸化合物在铜盐和银盐共催化和过硫酸钾存在下，经双脱羧交叉偶联反应得到(E)-β-烷基苯乙烯产物(RSC Adv.,2013,3,19264-19267.)。然而该方法需要两种金属催化，成本较高。同时，反应底物脂肪烃类羧酸化合物范围受限制，仅有支链烃羧酸类化合物可以发生反应，而直链烃羧酸化合物没见作者在文献中报道。

因此，仍然需要发展和优化新的制备(E)-β-烷基苯乙烯类化合物的方法。

发明内容

本发明的目的主要是针对上述现有技术存在的不足和缺陷，提供一种制备(E)-β-烷基苯乙烯类化合物的方法。本发明利用肉桂酸类化合物与脂肪醛类化合物为原料，在氯苯中加热经脱羧、脱羰基交叉偶联反应生成(E)-β-烷基苯乙烯类化合物。该方法原料廉价易得，反应条件温和，后处理过程简单，产物扩展范围广，可以在苯乙烯的β-位引入脂肪烃，且具有良好的工业化潜力。

本发明合成路线原理如下：

其中R¹表示为H，或为卤素原子氟、氯、溴，甲基，甲氧基，三氟甲基，硝基，这些取代基可在苯环的邻、间、对位以及多位取代；R²表示为H，或为C₁～C₅直链烷基，C₂～C₅支链烷基，C₃～C₆环烷基，苯基，苄基；R³表示为H，或为C₁～C₅直链烷基，C₂～C₅支链烷基，C₃～C₆环烷基，苯基，苄基；R⁴表示为H，或为C₁～C₅直链烷基，C₂～C₅支链烷基，C₃～C₆环烷基，苯基，苄基。

为了达到上述目的，合成上述化合物，本发明采取了如下的技术方案：

向耐压管中依次加入肉桂酸类化合物1、脂肪醛类化合物2、铜盐、氧化剂、有机溶剂，加毕，将耐压管密封后置于油浴中加热反应。待反应完全后，将耐压管从油浴中取出，冷却至室温，快速柱层析分离得到(E)-β-烷基苯乙烯类化合物3。

上述方法中所述的铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、溴化铜、碘化亚铜、碘化铜、氧化亚铜、氧化铜、碳酸铜、五水合硫酸铜、二水合醋酸铜和二水合氯化铜中的一种，其中优选碘化亚铜为该反应催化剂。

上述方法中所述的氧化剂为过氧化二叔丁基、过氧化苯甲酰、过氧化二异丙苯、叔丁基过氧化氢中的一种，其中优选过氧化二叔丁基为该反应氧化剂。

上述方法中所述的有机溶剂为乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、氯苯、水、二氯甲烷中的一种，其中优选氯苯为该反应溶剂。

上述方法中所述的铜盐催化剂用量为反应物肉桂酸类化合物1的10mol％。

上述方法中所述的置于油浴中加热反应的温度优选为130摄氏度，反应时间优选为24小时。

上述方法中所述的肉桂酸类化合物1、脂肪醛类化合物2、铜盐、氧化剂的物质的量之比为1:2:0.1:2。

本发明与现有技术路线相比较，有如下优势：

(1)本发明的方法底物适用范围广，反应条件温和，后处理过程简单，产物收率高.

(3)提供了一种简单、高效且优于现有文献报道的利用铜盐催化肉桂酸类化合物和脂肪醛类化合物经脱羧、脱羰基交叉偶联反应制备(E)-β-烷基苯乙烯类化合物的方法。

具体实施方式

结合具体的实例对发明做进一步详细的描述，但本发明要求保护的范围不仅限于此。

实施实例1：将0.089g(0.5mmol)对甲氧基肉桂酸1a，0.12g(1.0mmol)苯乙醛2a、0.005g(0.05mmol)氯化铜、0.146g(1.0mmol)过氧化二叔丁基、2mL氯苯依次加入10ml的厚壁耐压管中，油浴中130℃条件下，磁力搅拌反应24h，TLC监测反应进程。反应结束后，柱层析分离[石油醚(60～90℃)]，得到(E)-β-苄基对甲氧基苯乙烯3aa，浅黄色液体79mg，收率为70％。¹H NMR(500Hz,CDCl₃)(δ,ppm)7.37-7.29(m,7H),6.88(d,J＝5.0Hz,2H),6.45(d,J＝15.0Hz,1H),6.30-6.25(m,1H),3.85(s,3H),3.58(d,J＝10.0Hz,2H)；¹³C NMR(125Hz,CDCl₃)(δ,ppm)158.9,140.5,130.5,130.4,128.7,128.5,127.2,127.1,126.1,114.0,55.3,39.3；HRMS,ESI(m/z):calcd for C₁₆H₁₅O[M-H]^-,223.1123；found:223.1127.实施实例1的反应原理如下式：

实施实例2：将0.089g(0.5mmol)对甲氧基肉桂酸1a，0.12g(1.0mmol)苯乙醛2a、0.006g(0.05mmol)碳酸铜、0.146g(1.0mmol)过氧化二叔丁基、2mL氯苯依次加入10ml的厚壁耐压管中，油浴中130℃条件下，磁力搅拌反应24h，TLC监测反应进程。反应结束后，柱层析分离[石油醚(60～90℃)]，得到(E)-β-苄基对甲氧基苯乙烯3aa，浅黄色液体74mg，收率为66％。实施实例2的反应原理如下式：

实施实例3：将0.089g(0.5mmol)对甲氧基肉桂酸1a，0.12g(1.0mmol)苯乙醛2a、0.004g(0.05mmol)氧化铜、0.146g(1.0mmol)过氧化二叔丁基、2mL氯苯依次加入10ml的厚壁耐压管中，油浴中130℃条件下，磁力搅拌反应24h，TLC监测反应进程。反应结束后，柱层析分离[石油醚(60～90℃)]，得到(E)-β-苄基对甲氧基苯乙烯3aa，浅黄色液体77mg，收率为69％。实施实例3的反应原理如下式：

实施实例4：将0.089g(0.5mmol)对甲氧基肉桂酸1a，0.12g(1.0mmol)苯乙醛2a、0.009g(0.05mmol)醋酸铜、0.146g(1.0mmol)过氧化二叔丁基、2mL氯苯依次加入10ml的厚壁耐压管中，油浴中130℃条件下，磁力搅拌反应24h，TLC监测反应进程。反应结束后，柱层析分离[石油醚(60～90℃)]，得到(E)-β-苄基对甲氧基苯乙烯3aa，浅黄色液体68mg，收率为61％。实施实例4的反应原理如下式：

实施实例5：将0.089g(0.5mmol)对甲氧基肉桂酸1a，0.12g(1.0mmol)苯乙醛2a、0.009g(0.05mmol)碘化亚铜、0.146g(1.0mmol)过氧化二叔丁基、2mL氯苯依次加入10ml的厚壁耐压管中，油浴中130℃条件下，磁力搅拌反应24h，TLC监测反应进程。反应结束后，柱层析分离[石油醚(60～90℃)]，得到(E)-β-苄基对甲氧基苯乙烯3aa，浅黄色液体91mg，收率为81％。实施实例5的反应原理如下式：

实施实例6：将0.089g(0.5mmol)对甲氧基肉桂酸1a，0.12g(1.0mmol)苯乙醛2a、0.009g(0.05mmol)碘化亚铜、0.242g(1.0mmol)过氧化苯甲酰、2mL氯苯依次加入10ml的厚壁耐压管中，油浴中130℃条件下，磁力搅拌反应24h，TLC监测反应进程。反应结束后，柱层析分离[石油醚(60～90℃)]，得到(E)-β-苄基对甲氧基苯乙烯3aa，浅黄色液体39mg，收率为35％。实施实例6的反应原理如下式：

实施实例7：将0.089g(0.5mmol)对甲氧基肉桂酸1a，0.12g(1.0mmol)苯乙醛2a、0.009g(0.05mmol)碘化亚铜、0.09g(1.0mmol)叔丁基过氧化氢、2mL氯苯依次加入10ml的厚壁耐压管中，油浴中130℃条件下，磁力搅拌反应24h，TLC监测反应进程。反应结束后，柱层析分离[石油醚(60～90℃)]，得到(E)-β-苄基对甲氧基苯乙烯3aa，浅黄色液体63mg，收率为56％。实施实例7的反应原理如下式：

实施实例8：将0.089g(0.5mmol)对甲氧基肉桂酸1a，0.12g(1.0mmol)苯乙醛2a、0.009g(0.05mmol)碘化亚铜、0.146g(1.0mmol)过氧化二叔丁基、2mL乙腈依次加入10ml的厚壁耐压管中，油浴中130℃条件下，磁力搅拌反应24h，TLC监测反应进程。反应结束后，柱层析分离[石油醚(60～90℃)]，得到(E)-β-苄基对甲氧基苯乙烯3aa，浅黄色液体39mg，收率为35％。实施实例8的反应原理如下式：

实施实例9：将0.089g(0.5mmol)对甲氧基肉桂酸1a，0.12g(1.0mmol)苯乙醛2a、0.009g(0.05mmol)碘化亚铜、0.146g(1.0mmol)过氧化二叔丁基、2mL二甲亚砜依次加入10ml的厚壁耐压管中，油浴中130℃条件下，磁力搅拌反应24h，TLC监测反应进程。反应结束后，柱层析分离[石油醚(60～90℃)]，得到(E)-β-苄基对甲氧基苯乙烯3aa，浅黄色液体30mg，收率为27％。实施实例9的反应原理如下式：

实施实例10：将0.089g(0.5mmol)对甲氧基肉桂酸1a，0.12g(1.0mmol)苯乙醛2a、0.009g(0.05mmol)碘化亚铜、0.146g(1.0mmol)过氧化二叔丁基、2mL二氯甲烷依次加入10ml的厚壁耐压管中，油浴中130℃条件下，磁力搅拌反应24h，TLC监测反应进程。反应结束后，柱层析分离[石油醚(60～90℃)]，得到(E)-β-苄基对甲氧基苯乙烯3aa，浅黄色液体34mg，收率为30％。实施实例9的反应原理如下式：

实施实例11：将0.074g(0.5mmol)肉桂酸1b，0.12g(1.0mmol)苯乙醛2a、0.009g(0.05mmol)碘化亚铜、0.146g(1.0mmol)过氧化二叔丁基、2mL氯苯依次加入10ml的厚壁耐压管中，油浴中130℃条件下，磁力搅拌反应24h，TLC监测反应进程。反应结束后，柱层析分离[石油醚(60～90℃)]，得到(E)-β-苄基苯乙烯3ba，浅黄色液体81mg，收率为83％。¹H NMR(500Hz,CDCl₃)(δ,ppm)7.43(d,J＝10.0Hz,2H),7.39-7.36(m,3H),7.31(t,J＝10.0Hz,3H),7.28(d,J＝10.0Hz,2H),6.53(d,J＝15.0Hz,1H),6.46-6.41(m,1H),3.62(d,J＝5.0Hz,2H)；¹³C NMR(125Hz,CDCl₃)(δ,ppm)140.2,137.6,131.1,129.3,128.7,128.5,127.2,126.2,126.1,39.4；HRMS ESI(m/z):calcd for C₁₅H₁₃[M-H]^-,193.1017；found,193.0963.实施实例11的反应原理如下式：

实施实例12：将0.083g(0.5mmol)对氟肉桂酸1c，0.12g(1.0mmol)苯乙醛2a、0.009g(0.05mmol)碘化亚铜、0.146g(1.0mmol)过氧化二叔丁基、2mL氯苯依次加入10ml的厚壁耐压管中，油浴中130℃条件下，磁力搅拌反应24h，TLC监测反应进程。反应结束后，柱层析分离[石油醚(60～90℃)]，得到(E)-β-苄基对氟苯乙烯3ca，浅黄色液体88mg，收率为83％。¹H NMR(500Hz,CDCl₃)(δ,ppm)7.39-7.35(m,4H),7.31-7.28(m,3H),7.03(t,J＝10.0Hz,2H),6.46(d,J＝15.0Hz,1H),6.36-6.30(m,1H),3.59(d,J＝5.0Hz,2H)；¹³C NMR(125Hz,CDCl₃)(δ,ppm)163.1,161.1,140.1,133.7,133.6,129.9,128.7,128.5,127.6,127.5,126.3,115.5,115.3,39.3；HRMS ESI(m/z):calcd for C₁₅H₁₂F[M-H]^-,211.0923；found,211.0919.实施实例12的反应原理如下式：

实施实例13：将0.091g(0.5mmol)间氯肉桂酸1d，0.12g(1.0mmol)苯乙醛2a、0.009g(0.05mmol)碘化亚铜、0.146g(1.0mmol)过氧化二叔丁基、2mL氯苯依次加入10ml的厚壁耐压管中，油浴中130℃条件下，磁力搅拌反应24h，TLC监测反应进程。反应结束后，柱层析分离[石油醚(60～90℃)]，得到(E)-β-苄基间氯苯乙烯3da，浅黄色液体91mg，收率为80％。¹H NMR(500Hz,CDCl₃)(δ,ppm)7.57-7.55(m,1H),7.40-7.36(m,3H),7.32-7.28(m,3H),7.27-7.19(m,2H),6.92(d,J＝15.0Hz,1H),6.42-6.36(m,1H),3.65(d,J＝5.0Hz,2H)；¹³C NMR(125Hz,CDCl₃)(δ,ppm)139.9,135.6,132.8,132.1,129.6,128.7,128.6,128.2,127.4,126.8,126.7,126.3,39.6；HRMS ESI(m/z):calcd for C₁₆H₁₂Cl[M-H]^-,227.0627；found,227.0624.实施实例13的反应原理如下式：

实施实例14：将0.108g(0.5mmol)邻三氟甲基肉桂酸1e，0.12g(1.0mmol)苯乙醛2a、0.009g(0.05mmol)碘化亚铜、0.146g(1.0mmol)过氧化二叔丁基、2mL氯苯依次加入10ml的厚壁耐压管中，油浴中130℃条件下，磁力搅拌反应24h，TLC监测反应进程。反应结束后，柱层析分离[石油醚(60～90℃)]，得到(E)-β-苄基邻三氟甲基苯乙烯3ea，浅黄色液体110mg，收率为84％。¹H NMR(500Hz,CDCl₃)(δ,ppm)7.69-7.65(m,2H),7.51(t,J＝5.0Hz,1H),7.40-7.35(m,3H),7.32-7.28(m,3H),6.93(d,J＝15.0Hz,1H),6.41-6.35(m,1H),3.65(d,J＝5.0Hz,2H)；¹³C NMR(125Hz,CDCl₃)(δ,ppm)139.7,136.7,133.6,131.8,128.7,128.6,127.4,127.3,126.9,126.6,126.4,125.7,125.6,39.6；HRMS ESI(m/z):calcd forC₁₆H₁₃F₃[M-H]^-,261.0891；found,261.0887.实施实例14的反应原理如下式：

实施实例15：将0.089g(0.5mmol)对甲氧基肉桂酸1a，0.072g(1.0mmol)异丁醛2b、0.009g(0.05mmol)碘化亚铜、0.146g(1.0mmol)过氧化二叔丁基、2mL氯苯依次加入10ml的厚壁耐压管中，油浴中130℃条件下，磁力搅拌反应24h，TLC监测反应进程。反应结束后，柱层析分离[石油醚(60～90℃)]，得到(E)-β-异丙基对甲氧基苯乙烯3ab，浅黄色液体62mg，收率为70％。¹H NMR(500Hz,CDCl₃)(δ,ppm)7.32(t,J＝5.0Hz,2H),6.88(d,J＝10.0Hz,2H),6.32(d,J＝15.0Hz,1H),6.12-6.08(m,1H),3.84(s,3H),2.51-2.47(m,1H),1.12(d,J＝5.0Hz,6H)；¹³C NMR(125Hz,CDCl₃)(δ,ppm)158.6,136.0,130.8,127.0,126.2,113.9,55.3,31.5,22.6；HRMS ESI(m/z):calcd for C₁₂H₁₅O[M-H]^-,175.1123；found,175.1119.实施实例15的反应原理如下式：

实施实例16：将0.089g(0.5mmol)对甲氧基肉桂酸1a，0.100g(1.0mmol)正己醛2c、0.009g(0.05mmol)碘化亚铜、0.146g(1.0mmol)过氧化二叔丁基、2mL氯苯依次加入10ml的厚壁耐压管中，油浴中130℃条件下，磁力搅拌反应24h，TLC监测反应进程。反应结束后，柱层析分离[石油醚(60～90℃)]，得到(E)-β-正戊基对甲氧基苯乙烯3ac，浅黄色液体56mg，收率为55％。¹H NMR(500Hz,CDCl₃)(δ,ppm)7.31(d,J＝2.0Hz,2H),6.88(d,J＝10.0Hz,2H),6.36(d,J＝15.0Hz,1H),6.16-6.11(m,1H),3.84(s,3H),2.23-2.18(m,2H),1.55-1.50(m,2H),0.99(t,J＝5.0Hz,3H)；¹³C NMR(125Hz,CDCl₃)(δ,ppm)158.7,130.9,129.2,128.9,127.0,113.9,55.3,35.1,22.7,13.7；HRMS ESI(m/z):calcd for C₁₆H₁₅O[M-H]^-,175.1123；found,175.1122.实施实例16的反应原理如下式：

实施实例17：将0.089g(0.5mmol)对甲氧基肉桂酸1a，0.086g(1.0mmol)新戊醛2d、0.009g(0.05mmol)碘化亚铜、0.146g(1.0mmol)过氧化二叔丁基、2mL氯苯依次加入10ml的厚壁耐压管中，油浴中130℃条件下，磁力搅拌反应24h，TLC监测反应进程。反应结束后，柱层析分离[石油醚(60～90℃)]，得到(E)-β-叔丁基对甲氧基苯乙烯3ad，浅黄色液体167mg，收率为88％。¹H NMR(500Hz,CDCl₃)(δ,ppm)7.29(d,J＝2.0Hz,2H),6.82(d,J＝7.5Hz,2H),6.25(d,J＝15.0Hz,1H),6.12(d,J＝15.0Hz,1H),3.78(s,3H),1.09(s,9H)；¹³C NMR(125Hz,CDCl₃)(δ,ppm)158.7,139.8,130.8,127.0,123.8,113.9,55.3,33.2,29.7；HRMS ESI(m/z):calcd for C₁₃H₁₇O[M-H]^-,189.1279；found,189.1273.实施实例17的反应原理如下式：

Claims

1.一种制备(E)-β-烷基苯乙烯类化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：将肉桂酸类化合物1与脂肪醛类化合物2溶于有机溶剂中，再加入铜化合物催化剂，氧化剂，加热反应24小时，反应结束后，萃取、柱层析分离，得到脱羧、脱羰基交叉偶联产物(E)-β-烷基苯乙烯类化合物3，其反应式如下：

其中R¹表示为H，或为卤素原子氟，氯，溴，甲基，甲氧基，三氟甲基，硝基，这些取代基可在苯环的邻、间、对位以及多位取代；R²表示为H，或为C₁～C₅直链烷基，C₂～C₅支链烷基，C₃～C₆环烷基，苯基，苄基；R³表示为H，或为C₁～C₅直链烷基，C₂～C₅支链烷基，C₃～C₆环烷基，苯基，苄基；R⁴表示为H，或为C₁～C₅直链烷基，C₂～C₅支链烷基，C₃～C₆环烷基，苯基，苄基。铜化合物催化剂为氯化亚铜，或为溴化亚铜，溴化铜，碳酸铜，醋酸铜，氧化亚铜，氧化铜，碘化亚铜中的一种。氧化剂为过氧化二叔丁基，或为过氧化苯甲酰，过氧化二异丙苯，叔丁基过氧化氢中的一种。

2.根据权利要求1所述的合成(E)-β-烷基苯乙烯类化合物3的方法，其特征在于，优选碘化亚铜为该反应催化剂。

3.根据权利要求1所述的合成(E)-β-烷基苯乙烯类化合物3的方法，其特征在于，优选过氧化二叔丁基为该反应氧化剂。

4.根据权利要求1所述的合成(E)-β-烷基苯乙烯类化合物3的方法，其特征在于，有机溶剂为乙腈、二甲亚砜、氯苯、二氯甲烷中的一种。

5.根据权利要求1所述的合成(E)-β-烷基苯乙烯类化合物3的方法，其特征在于，铜化合物催化剂用量为反应物肉桂酸类化合物1的10mol％。

6.根据权利要求1所述的合成(E)-β-烷基苯乙烯类化合物3的方法，其特征在于，加热反应温度为130摄氏度，反应时间为24小时。

7.根据权利要求1所述的合成(E)-β-烷基苯乙烯类化合物3的方法，其特征在于，肉桂酸类化合物1、脂肪醛类化合物2、铜化合物、氧化剂的物质的量之比为1:2:0.1:2。