CN107303395B - 一种含有链霉蛋白酶的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有链霉蛋白酶的药物组合物的新剂型，该组合物中同时含有活性成分链霉蛋白酶和碳酸氢钠，患者可直接使用，与现有药物相比，患者用药更为方便、安全，避免了患者自己在使用药物过程中由于链霉蛋白酶与碳酸氢钠用量不匹配导致的药效不佳等不良现象。

Description

一种含有链霉蛋白酶的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，尤其涉及含有链霉蛋白酶的药物组合物及其制备方法，该组合物用于胃镜检查。

背景技术

胃镜检查是诊断上消化道疾病的重要方法，由于胃内含有黏液，且患者在进行胃镜检查的过程中有唾液口水，检查过程中内镜容易被食管、胃内的泡沫样黏液干扰，降低视野清晰度，不利于微小病灶的检出。从而增加疾病漏诊、误诊率，延长检查时间。丸山雅一总结日本早期胃癌的诊断经验，发现早期胃癌中约50%以上无临床症状，主要靠胃镜检查诊断，但我国早期胃癌检出率低，与日本早期癌50%以上检出率有较大差距，其中胃镜观察的细致程度又是影响检出早期胃癌的重要因素。因此检查前的胃部准备工作是重要的，但由于胃部含有天然的泡沫状黏液，当有胃粘膜病变时，胃腔内黏液和泡沫更多，使检查效果受到影响，并容易漏诊微小病变和不典型病变，需反复用盐水冲洗或吸引，延长检查时间，所以检查前口服有效的消泡剂可提高胃镜检查质量，缩短检查时间。目前常用的消泡剂有利多卡因胶浆、达克罗宁、以及链霉蛋白酶颗粒。

国内胃镜检查时还常采用利多卡因胶浆，这一药品含有一定量的二甲硅油，但其消除胃内泡沫作用并不理想。达克罗宁作为新型的用于黏膜或者皮肤的麻醉药物，麻醉起效快，强度深，毒性较小，不易影响到中枢神经。达克罗宁泡剂进入肠道遇到泡沫后，减弱泡沫表面张力，使其快速破裂。达克罗宁所含有的食用香精、甜味剂可降低患者的排斥感，减少恶心、呕吐等不良反应情况。链霉蛋白酶是一种蛋白水解酶，可切断胃黏液蛋白肽键而有效溶解胃黏液，提高胃镜检查可见度，因其在pH 值7 ～ 10的环境下才稳定并显示活性，所以要同时服用碳酸氢钠作为胃酸中和剂，它和传统消泡剂的作用机制完全不同，能真正溶解去除胃黏液，给胃镜检查带来更清晰的视野，提高胃镜对于微小病变，尤其是早期胃癌的检出率。因此，越来越多的人倾向使用链霉蛋白酶颗粒来进行胃镜检查。

目前市售的链霉蛋白酶为颗粒剂，需要在胃镜检查前的15-30min，将20000单位的链霉蛋白酶（1袋）和1克碳酸氢钠加入到50-80ml饮用水（20-40℃）中，振摇溶解后，口服，该用法比较麻烦，不利于患者用药。因此，临床上急需开发一种链霉蛋白酶新剂型，改善用药方法，提高患者的顺应性。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种含有链霉蛋白酶和碳酸氢钠的药物组合物，该组合物被制备成可直接使用的固体制剂，极大的方便了患者的临床用药。本发明的目的可通过如下技术方案实现：

一种含有链霉蛋白酶的药物组合物，组合物含有活性成分链霉蛋白酶、酸源物质、碱源物质、润滑剂及其他药学上可接受的赋形剂，其中该组合物的碱源物质中碳酸氢钠为必须成分，组合物中其他组分的含量为：

链霉蛋白酶（比重） 9.24% ~ 35.00%

碳酸氢钠（比重） 11.5% ~ 68.14%

酸源物质（比重） 12.28% ~ 25.9%

除碳酸氢钠外的碱源物质（比重） 3.37% ~ 45.3%

润滑剂 （比重） 1.47% ~ 9.50%。

本发明所述的链霉蛋白酶药物组合物放入水后快速崩解，水溶液的pH为7.0 ~10.0，优选pH 7.5 ~ 9.5。

所述组合物中酸源物质选自无水枸橼酸、枸橼酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸己二酸、苹果酸、酸性氨基酸中的一种或几种混合，其中酸性氨基酸可以是天冬氨酸或者谷氨酸，优选无水枸橼酸、酸性氨基酸、柠檬酸，其用量可进一步优化为14.71% ~ 23.26%；碱源物质除含有必须成分碳酸氢钠外，还可以还有氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、碱性氨基酸中的一种或几种混合物，其中碱性氨基酸可以是赖氨酸、精氨酸或者组氨酸，优选磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、碱性氨基酸、碳酸钠，其用量可进一步优化为5.00% ~ 44.10%。

所述的组合物中润滑剂选自水溶性润滑剂、水不溶性润滑剂或者二者的混合物，水溶性润滑剂可以是聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、L-亮氨酸、苯甲酸钠、油酸钠、氯化钠、醋酸钠、硼酸，优选聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，其用量为控制在1.0% ~6.50%，可进一步优化为1.47% ~ 5.00%，水不溶性润滑剂可以是硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸富马酸钠、气相二氧化硅，其中优选滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸富马酸钠、气相二氧化硅，其用量为0.47% ~ 3.00%可进一步优化为0.99% ~ 2.50%。

本发明所述的药物组合物中还可以含有填充剂、粘合剂、发泡剂等，其中填充剂可以选自乳糖、甘露糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维、羧甲基纤维素钠、糊精、糖粉等，其用量为1.00% ~ 6.00%，粘合剂可以选自羟丙甲纤维素水溶液、聚乙烯吡咯烷酮乙醇（水）溶液、烯酸树脂水溶液、淀粉浆、乙醇、糖浆、聚乙烯吡咯烷酮与聚醋酸乙烯酯共聚物、异丙醇、聚乙二醇（12000-20000）的异丙醇或乙醇溶液或者低分子量的聚乙二醇（4000-6000）。

本发明所述的组合物还可以加入适量的矫味剂、甜味剂、香精或者色素，用于改善口感，增强患者的顺应性，矫味剂可以选自薄荷醇、薄荷油、人造香草、肉桂及各种果味，甜味剂还可以是阿司帕坦、蜜糖、果糖、安赛蜜等，还可以加入各种口味的香精，例如柠檬味、橘子味等，其中矫味剂、甜味剂、香精或者色素等添加剂的总用量不超过3%。

本发明所制备的组合物，其剂型为固体制剂，可以是片剂、颗粒剂或者胶囊剂。

本发明可以采用干法制粒工艺、湿法制粒、或者直接压片工艺进行制备链霉蛋白酶固体制剂，其中湿法制粒可以采用酸碱混合制粒工艺、酸碱分别制粒工艺的、酸碱混合非水制粒例工艺，本发明优选干法制粒工艺或者直接压片工艺进行链霉蛋白酶制剂的制备，并且由于链霉蛋白酶对水极其敏感，因此本发明所制备的组合物含水量低于3%。

具体实施方式

实施例1

处方：

制备方法：将处方量的链霉蛋白酶、碳酸氢钠、聚乙二醇、气相二氧化硅、磷酸氢二钾、无水枸橼酸置于自封袋中，混合均匀，直接压片。

实施例2

处方：

制备方法：将处方量的链霉蛋白酶、碳酸氢钠、聚乙二醇、微粉硅胶、赖氨酸、无水枸橼酸置于自封袋中，混合均匀，直接压片。

实施例3

处方：

制备方法：将处方量的链霉蛋白酶、碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠、气相二氧化硅、磷酸氢二钾、柠檬酸置于自封袋中，混合均匀，直接压片。

实施例4

处方：

制备方法：将处方量的链霉蛋白酶、碳酸氢钠、聚乙二醇、滑石粉、无水枸橼酸、碳酸钠置于自封袋中，混合均匀，直接压片。

实施例5

处方：

制备方法：将处方量的链霉蛋白酶、碳酸氢钠、碳酸钠、微粉硅胶、谷氨酸、聚乙二醇置于自封袋中，混合均匀，直接压片。

实施例6

处方：

制备方法：将处方量的链霉蛋白酶、碳酸氢钠、聚乙二醇、硬脂酸富马酸钠、磷酸氢二钠、柠檬酸置于自封袋中，混合均匀，直接压片。

实施例7

处方：

制备方法：将处方量的链霉蛋白酶、碳酸氢钠、天冬氨酸、精氨酸、0.0225g聚乙二醇和0.0075g气相二氧化硅混合均匀；粉碎过筛；将过筛后的颗粒与剩余量的聚乙二醇和气相二氧化硅及处方量的薄荷醇、色素、葡萄糖、柠檬味香精混合均匀，压片。

实施例8

处方：

制备方法：将处方量的链霉蛋白酶、碳酸氢钠、磷酸氢二钾、谷氨酸、0.01g聚乙二醇和0.015g硬脂酸富马酸钠混合均匀；粉碎过筛；将过筛后的颗粒与剩余量的聚乙二醇和气相二氧化硅及处方量的人造香草、色素、蔗糖、橙子味香精混合均匀，压片。

实施例9

处方：

制备方法：将处方量的链霉蛋白酶、碳酸氢钠、磷酸氢二钾、无水枸橼酸、0.01125g聚乙二醇和0.0075g微粉硅胶混合均匀；粉碎过筛；将过筛后的颗粒与剩余量的聚乙二醇和气相二氧化硅及处方量的阿司帕坦、糖精混合均匀，压片。

比较例1

处方：

制备方法：将处方量的链霉蛋白酶、碳酸氢钠、聚乙二醇、气相二氧化硅、磷酸氢二钾、无水枸橼酸置于自封袋中，混合均匀，直接压片。

比较例2

处方：

制备方法：将处方量的链霉蛋白酶、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶置于自封袋中，混合均匀，直接压片。

比较例3

处方：

制备方法：将处方量的链霉蛋白酶、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、天冬氨酸、0.0075g聚乙二醇和0.0035g硬脂酸镁混合均匀；粉碎过筛；将过筛后的颗粒与剩余量的聚乙二醇和硬脂酸镁及处方量的薄荷醇、葡萄糖混合均匀，压片。

试验例1

对实施例1-9及比较例1-3所制备的样品进行检验，检验样品外观及崩解现象、崩解后溶液的pH以及样品的含水量进行测定，检测结果如表1所示。

表1 样品外观及崩解现象、崩解后溶液pH及样品的含水量检测结果

表1结果显示，本发明制备的链霉蛋白酶固体制剂片剂表面光洁，片剂在水中能够快速崩解，溶解彻底，崩解后的pH在药物链霉蛋白酶的活性范围内，保证了链霉蛋白酶的药效发挥，本发明的制剂含水量低，使得制备的片剂能够稳定长期保存，进一步保证了用药的安全性。

试验例2 酶效价测定

对照品溶液的制备：取经105℃下干燥3小时后的酪氨酸对照品适量，精密称定，加0.2mol/L盐酸溶液溶解并稀释成每1ml中含25μg的溶液（临用新制）。

供试品原液的制备：取本品0.5g，精密称定，置100ml量瓶中，加磷酸盐缓冲液（称取磷酸二氢钾1.80g，无水磷酸氢二钠7.57g，加水约500ml使溶解；另取醋酸钙0.035g，加水50ml使溶解，两液混合后加水至1000ml）溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，加磷酸盐缓冲液稀释至刻度。

酪蛋白底物溶液的制备：取乳制酪蛋白1g，精密称定，在105℃干燥2小时，测定其干燥失重量。称取按干燥品计的乳制酪蛋白1.0g，加入上述磷酸盐缓冲液40ml，在温水中加热使溶解，冷却后，用氢氧化钠试液调节pH值至7.4，再加磷酸盐缓冲液至50ml，摇匀，预热至40℃±1℃备用（临用新制）。

测定法：取试管3支，分别精密加入供试品原液1ml，置40℃±1℃水浴中保温5分钟后精密加入预热至40℃±1℃的酪蛋白底物溶液1ml，摇匀，计时，在40℃±1℃水浴中准确反应10分钟，立即精密加入三氯醋酸溶液（取三氯醋酸1.63g，乙酸钠2.72g和冰醋酸1.20g，加水适量溶解并稀释至100ml）2ml，摇匀，在40℃±1℃水浴中准确放置20分钟，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取试管2支，分别精密加入供试品原液1ml，置40℃±1℃水浴中保温5分钟，精密加入三氯醋酸溶液2ml，摇匀，精密加入预热至40℃±1℃的酪蛋白底物溶液1ml，摇匀，在40℃±1℃水浴中准确放置20分钟，滤过，取续滤液作为供试品空白液。

精密量取上述供试品溶液、供试品空白液、对照品溶液、0.2mol/L盐酸溶液各1ml，分别置试管中，各精密加入碳酸钠溶液（取无水碳酸钠4.24g，加水100ml使溶解）5ml，再精密加入福林试液（1→3）1ml，在40℃±1℃下放置20分钟，冷却至室温，在4小时内照紫外-可见分光光度法（中国药典2015年版四部通则0401），以水为空白，在660nm波长处分别测定上述4种溶液的吸光度（依次作为A₁、A₂、A₃、A₄），按下式计算：

每1mg含链霉蛋白酶活力（单位）=（A₁- A₂）×Ws×ns×1000/（A₃- A₄）×W×n×10×1/4式中：Ws与W分别为对照品和供试品的取样量（g）ns与n分别为对照品和供试品的稀释倍数。

表2 酶效价试验结果

注：每1mg中含链霉蛋白酶活力应为135-165单位。

表2结果显示，经酶效价测定，本发明所制备的链霉蛋白酶制剂中含有的活性物质链霉蛋白酶均能保持其有效活性，进而保证了链霉蛋白酶制剂的药效，保证了药物的治疗效果。

试验例3 稳定性试验

稳定性试验测定方法：依照《化学药物稳定性研究技术指导原则》和国家药典委员会编写的《中国药典2015 年版四部》中“药物稳定性试验指导原则”中的试验方法取本品模拟上市包装( 铝塑包装后与药用干燥剂封装入铝塑复合袋)，置于60℃ ±2℃、RH75％ ±5％中连续放置0、7、14、21 天取样，采用酶效价测定方法考察制剂中活性成分的酶活力随时间变化，结果如表3 所示。

表3 稳定性试验结果

表3 中百分号为链霉蛋白酶固体制剂的酶活力百分率。由表3的数据可知，采用本发明制备的链霉蛋白酶制剂稳定性良好，解决了主药本身理化性质吸潮易变质、不稳定的问题，苛酷试验结果显示，在有效期内本发明制备的制剂酶活力降低速度更慢，提高临床应用中的有效性。

Claims (10)

1.一种含有链霉蛋白酶的药物组合物，该组合物含有活性成分链霉蛋白酶、崩解剂、润滑剂及其他药学上可接受的赋形剂，其特征在于该组合物碱源物质碳酸氢钠为必须成分，该组合物中其他组分的含量为：

链霉蛋白酶（比重） 9.24% ~ 35.00%

碳酸氢钠（比重） 17.65% ~ 66.67%

酸源物质（比重） 14.71% ~ 23.26%

除碳酸氢钠外的碱源物质（比重） 5.0% ~ 44.1%

润滑剂（比重） 1.47% ~ 5.00%，

该组合物的含水量低于3%；

且该药物组合物为片剂。

2.根据权利要求1所述的含有链霉蛋白酶的药物组合物，其特征在于链霉蛋白酶药物组合物放入水后快速崩解，水溶液的pH为 7.5 ~ 9.5。

3.根据权利要求1所述的含有链霉蛋白酶的药物组合物，其特征在于酸源物质可以选自无水枸橼酸、枸橼酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸己二酸、苹果酸、酸性氨基酸中的一种或几种混合物。

4.根据权利要求1所述的含有链霉蛋白酶的药物组合物，其特征在于碱源物质可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、碱性氨基酸中的一种或几种混合物。

5.根据权利要求1-3中任一项所述的含有链霉蛋白酶的药物组合物，其特征在于酸源物质可以选自无水枸橼酸、酸性氨基酸、柠檬酸。

6.根据权利要求1-4中任一项所述的含有链霉蛋白酶的药物组合物，其特征在于碱源物质可以选自磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、碱性氨基酸、碳酸钠。

7.根据权利要求1所述的含有链霉蛋白酶的药物组合物，其特征在于润滑剂选自水溶性润滑剂、水不溶性润滑剂或者二者的混合物，水溶性润滑剂选自聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、L-亮氨酸、苯甲酸钠、油酸钠、氯化钠、醋酸钠、硼酸中的一种或几种，水不溶性润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸富马酸钠、气相二氧化硅中的一种或几种。

8.根据权利要求1所述的含有链霉蛋白酶的药物组合物，其特征在于该组合物中含有填充剂、粘合剂或者发泡剂，其中填充剂选自乳糖、甘露糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维、羧甲基纤维素钠、糊精、糖粉，粘合剂选自羟丙甲纤维素水溶液、聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液、烯酸树脂水溶液、淀粉浆、乙醇、糖浆、聚乙烯吡咯烷酮与聚醋酸乙烯酯共聚物、异丙醇、分子量为12000-20000的聚乙二醇的异丙醇或乙醇溶液或者分子量为4000-6000的聚乙二醇。

9.根据权利要求1所述的含有链霉蛋白酶的药物组合物，该其特征在于该组合物中含有薄荷醇、薄荷油、人造香草、肉桂阿司帕坦、蜜糖、果糖或者安赛蜜。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的含有链霉蛋白酶的药物组合物，其特征在于该组合物的制备采用直接压片工艺。