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CN107298680A - 一种4‑氯‑7‑氮杂吲哚的生产工艺 - Google Patents

一种4‑氯‑7‑氮杂吲哚的生产工艺 Download PDF

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Publication number
CN107298680A
CN107298680A CN201710569208.9A CN201710569208A CN107298680A CN 107298680 A CN107298680 A CN 107298680A CN 201710569208 A CN201710569208 A CN 201710569208A CN 107298680 A CN107298680 A CN 107298680A
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CN
China
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azaindole
chloro
stirring
raw materials
water
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Pending
Application number
CN201710569208.9A
Other languages
English (en)
Inventor
陈国庆
吴加朋
李怀鑫
杨少强
周广
徐本全
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Btc Pharmaceuticals Technology Co ltd
Original Assignee
Btc Pharmaceuticals Technology Co ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Btc Pharmaceuticals Technology Co ltd filed Critical Btc Pharmaceuticals Technology Co ltd
Priority to CN201710569208.9A priority Critical patent/CN107298680A/zh
Publication of CN107298680A publication Critical patent/CN107298680A/zh
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

一种4‑氯‑7‑氮杂吲哚的生产工艺，包括以下步骤在反应瓶中加入N‑氧代‑7‑氮杂吲哚和四氢呋喃，开启搅拌；边搅拌边加入甲磺酰氯，自然放热；然后加热并保温搅拌至原料消耗完毕。原料消耗完毕后降温到15℃，控制温度在15℃‑20℃滴加氢氧化钠水溶液，分液分去水相，用水洗涤；有机相旋蒸脱溶，得到深棕色固体。用二氯甲烷打浆得到淡黄色固体，得到4‑氯‑7‑氮杂吲哚。用甲磺酰氯同时作为氯化试剂和除水试剂，节约了成本，降低了操作难度。利用产品特殊的溶解性质，使用溶解能力极好的二氯甲烷打浆提纯，效果非常好。易控制，便于工业化，产品纯度高。

Description

一种4-氯-7-氮杂吲哚的生产工艺
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种4-氯-7-氮杂吲哚的制备方法。
背景技术
氮杂吲哚是杂环化合物。有多种异构体。7-氮杂吲哚是比较常用的医药工业合成中间体，目前只有采用三氯氧磷能做少量制备，且收率不稳定，难以放大生产。4位取代7-氮杂吲哚，可作为中间体，用于合成具有抗癌活性或者治疗免疫系统疾病的药物，具有重要的药用价值。但目前并没有一种稳定放大，反应成本低，易于提纯的生产工艺。
发明方法
为了解决以上技术问题，本发明提供一种4-氯-7-氮杂吲哚的生产工艺，包括以下步骤：
①5L反应瓶中加入250-400g，1.87-2.97mol，1.0eq.的N-氧代-7-氮杂吲哚和2.1-3L四氢呋喃，开启搅拌；边搅拌边加入369-590g， 3.23-5.16mol，1.73eq.的甲磺酰氯，自然放热至50-55℃；然后加热到55-60℃保温搅拌1-2h后原料消耗完毕。
②原料消耗完毕后降温到10-15℃，控制温度在15℃-20℃滴加750ml-1200ml氢氧化钠水溶液，分液分去水相，用850ml-1.2L水洗涤；有机相旋蒸脱溶，得到170-260g深棕色固体。
③用850ml-1.2L二氯甲烷打浆得到淡黄色固体145-220g，收率48.3%-51.0%。
作为本发明的一种改进，磺酰氯同时作为氯化试剂和除水试剂。
本发明的有益效果是用甲磺酰氯同时作为氯化试剂和除水试剂，节约了成本，降低了操作难度。利用产品特殊的溶解性质，使用溶解能力极好的二氯甲烷打浆提纯，效果非常好。易控制，便于工业化，产品纯度高。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面通过实施例对本发明作进一步说明，实施例仅用于解释本发明，不对本发明构成任何的限定。
实施例1，一种4-氯-7-氮杂吲哚的生产工艺，该方法包括以下步骤:
①5L反应瓶中加入300g，2.24mol，1.0eq.的N-氧代-7-氮杂吲哚和2.5L四氢呋喃，开启搅拌。边搅拌边加入443g，3.87 mol，1.73 eq.甲磺酰氯，0.5小时加完。甲磺酰氯同时作为氯化试剂和除水试剂，节约成本，降低操作难度，自然放热至52℃。然后加热到55℃保温搅拌1h后原料消耗完毕。
②原料消耗完毕后降温至12℃，控制温度在18℃滴加900ml氢氧化钠水溶液，分液分去水相，用1L水洗涤。有机相旋蒸脱溶，得到200g深棕色固体。
③用1L二氯甲烷打浆得到淡黄色固体170g。二氯甲烷溶解能力极好，打浆提炼出来的产品纯度高。收率49.8%。
实施例2，一种4-氯-7-氮杂吲哚的生产工艺，该方法包括以下步骤:
①5L反应瓶中加入400g，2.97mol，1.0eq.的N-氧代-7-氮杂吲哚和3L 四氢呋喃，开启搅拌. 边搅拌边加入590g，5.16mol，1.73eq.甲磺酰氯，0.5小时加完。甲磺酰氯同时作为氯化试剂和除水试剂，节约成本，降低操作难度，自然放热升温至55℃，然后加热到60℃保温搅拌1h后原料消耗完毕。
②原料消耗完毕后降温至15℃，控制温度在20℃滴加1200ml氢氧化钠水溶液，分液分去水相，用1.2L水洗涤。有机相旋蒸脱溶，得到260g深棕色固体。
③用1.2L二氯甲烷打浆得到淡黄色固体220g。二氯甲烷溶解能力极好，打浆提炼出来的产品纯度高。收率48.3%。
实施例3，一种4-氯-7-氮杂吲哚的生产工艺，该方法包括以下步骤:
①5L反应瓶中加入250g，1.87mol，1.0eq.的N-氧代-7-氮杂吲哚和2.1L四氢呋喃，开启搅拌。边搅拌边加入369g，3.23mol，1.73eq.甲磺酰氯，0.5小时加完。甲磺酰氯同时作为氯化试剂和除水试剂，节约成本，降低操作难度，自然放热升温至50℃，然后加热到55℃保温搅拌1h后原料消耗完毕。
②原料消耗完毕后降温至10℃，控制温度在15℃滴加750ml氢氧化钠水溶液，分液分去水相，用850ml水洗涤。有机相旋蒸脱溶，得到170深棕色固体。
③用850ml二氯甲烷打浆得到淡黄色固体145g。二氯甲烷溶解能力极好，打浆提炼出来的产品纯度高。收率51.0%。

Claims (2)

1.一种4-氯-7-氮杂吲哚的生产工艺，包括以下步骤：
①5L反应瓶中加入250-400g，1.87-2.97mol，1.0 eq.的N-氧代-7-氮杂吲哚和2.1-3L四氢呋喃，开启搅拌；边搅拌边加入369-590g，3.23-5.16 mol，1.73eq.的甲磺酰氯，自然放热至50-55℃；然后加热到55-60℃保温搅拌1-2h后原料消耗完毕；
②原料消耗完毕后降温到10-15℃，控制温度在15℃-20℃滴加750ml-1200ml氢氧化钠水溶液，分液分去水相，用850ml-1.2L水洗涤；有机相旋蒸脱溶，得到170-260g深棕色固体；
③用850ml-1.2L二氯甲烷打浆得到淡黄色固体145-220g，收率48.3%-51.0%。
2.按照权利要求1所述的一种4-氯-7-氮杂吲哚的生产工艺，其特征在于，所述磺酰氯同时作为氯化试剂和除水试剂。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090181959A1 (en) * 2005-12-13 2009-07-16 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
CN102741266A (zh) * 2009-10-06 2012-10-17 塔古西库斯生物株式会社 形成特异碱基对的人工碱基对
EP2955181A1 (en) * 2013-02-08 2015-12-16 Nissan Chemical Industries, Ltd. Tricyclic pyrrolopyridine compound, and jak inhibitor

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