CN107286212B - 一种高纯度去羟肌苷杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度去羟肌苷杂质的制备方法，该方法所采用的试剂易得，合成操作简单，反应条件温和，产物纯度高。其包括以下步骤：1)以2‑乙酰氧基异丁酰氯和肌苷为起始原料，在溴化锂催化下在溶剂中进行溴代反应和酰化反应；2)步骤1所得反应液浓缩除去溶剂后溶于极性溶剂中直接用于下一步；3)低温条件下向其中加入碱性试剂，调pH至强碱条件下进行反应，即得2’，3’‑脱水肌苷。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种高纯度去羟肌苷杂质的制备方法。
背景技术
去羟肌苷(DDI)化学名为2，3-双脱氧肌苷。该药是由美国Bristol-Myers Squibb公司开发,并于1991年首次在美国上市的一种HIV-1逆转录酶抑制剂。
本品通过干扰逆转录酶而阻止病毒的复制而使艾滋病患者的CD4细胞数目增多,从而延长患者的生存时间和减少致病菌感染发生率。临床已用于不能耐受齐多夫定(AZT)、A ZT治疗无效或无症状HIV感染的艾滋病患者。
虽然去羟肌苷上市二十多年，但关于其生产过程中的杂质研究还相对较少。特别是2’，3’-脱水肌苷的发现，申请人在去羟肌苷生产过程中发现了杂质2’,3’-脱水肌苷，并通过大量化学实验验证了该杂质的多少与反应进行程度有关，其结构式如下：
站在安全用药的角度，2’，3’-脱水肌苷标准样品(即对照品)的合成对于合成高品质去羟肌苷、减少副作用、提高艾滋病人的存活率和生活质量显得尤为重要。对于药厂来说，高纯度的杂质对照能为我们监测生产过程、减少副反应的发生、提高产品收率和纯度提供数据支撑和理论依据。另一方面，国际竞争越来越激烈，高品质的产品能够提高产品的竞争力。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高纯度去羟肌苷杂质2’，3’-脱水肌苷的制备方法，该方法所采用的试剂易得，合成操作简单，反应条件温和，产物纯度高。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种去羟肌苷杂质2’，3’-脱水肌苷的制备方法，包括以下步骤：
1、以2-乙酰氧基异丁酰氯和肌苷为起始原料，在溴化锂催化下在溶剂中发生反应；
该步骤发生溴化反应和酰化反应得到5-O-(2,4,4-三甲基-1,3-二氧-环戊酮基)-2-溴-3-乙酰氧基-肌苷和5-O-(2,4,4-三甲基-1,3-二氧环戊酮基)-3-溴-2-乙酰氧基-肌苷；
2、步骤1所得反应液浓缩除去溶剂后溶于极性溶剂中直接用于下一步；
3、低温条件下向步骤2)所得极性溶剂中加入碱性试剂，调pH至强碱条件下进行反应，过滤即得2’，3’-脱水肌苷。
上述步骤用反应式表达为：
优选地，上述技术方案中，步骤1的操作步骤为：在溶剂中加入无水溴化锂升温，待无水溴化锂溶解；然后再加入2-乙酰氧基异丁酰氯进行反应；所得反应液降温后再加入肌苷进行反应。
优选地，上述技术方案中，步骤1中无水溴化锂、2-乙酰氧基异丁酰氯和肌苷的质量比为30-40:50-60:25-35，可以是35-40:55-58:28-32，如：37.5:55:30。
优选地，上述技术方案中，步骤1中所述升温为升至70-75℃，步骤1中所述降温为降至10℃以下。
优选地，上述技术方案中，步骤1中加入2-乙酰氧基异丁酰氯后反应0.5-2h，如：1h；步骤1中再加入肌苷后反应3-6h，如：4h。
优选地，上述技术方案中，步骤1中所述溶剂为乙腈。
优选地，上述技术方案中，步骤1中每使用1g肌苷对应使用5-15g乙腈。
优选地，上述技术方案中，步骤1和步骤2中还包括将步骤1所得反应液中和至中性或弱碱性环境，如：以无水乙酸钠中和至pH6.5-7.0。
优选地，上述技术方案中，步骤2中除去溶剂后、溶于极性溶剂前还包括以下步骤：将中间产物加入二氯甲烷和水的混合物中，搅拌，静止分层，取二氯甲烷层并将二氯甲烷蒸干，所得产物待用。二氯甲烷和水的比例可以为1:10～10:1，还可以为1:3～3:1，杂质部分溶于水，中间产物溶于二氯甲烷中；步骤2除去溶剂后所得的每1g中间产物加入6-10ml，可以为6-8ml二氯甲烷和水的混合物中。
优选地，上述技术方案中，步骤2中所述极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。
优选地，上述技术方案中，步骤3中所述低温条件为-20～10℃，如：5-10℃。
优选地，上述技术方案中，步骤3中所述碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲胺及其相应水溶液。
优选地，上述技术方案中，步骤3中所述强碱条件为pH值≥10，可以是pH值12-14。
优选地，上述技术方案中，步骤3中所述反应所需时间为8-16h，如：12h。低温条件下保温反应使脱保护、环氧键的形成、结晶同时进行。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：该方法所采用的试剂易得，合成操作简单，反应条件温和，同时产物纯度高，可达99.5％以上，重量收率也可达84％以上，摩尔收率可达90％以上。并且通过对2’，3’-脱水肌苷的合成，为去羟肌苷杂质检验的定性及定量提供了标准样品。
附图说明
图1是本发明去羟肌苷杂质2’，3’-脱水肌苷核磁共振氢谱图谱，1H NMR(400MHz,DMSO):δ＝8.30(s,1H,1-H),8.10(s,1H,2-H),6.17(s,1H,3-H),4.46(d，J＝4.0Hz，1H,4-H)，4.21-4.18(m,J＝8.0Hz,2H,5-H)，3.53(d,J＝4.0Hz,2H,6-H)。2.50的峰为DMSO溶剂峰。
图2是本发明去羟肌苷杂质2’，3’-脱水肌苷的质谱图谱。
具体实施方式
下面结合附图，对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。
实施例1
1)将250g乙腈投入干燥的反应瓶中，搅拌下加入无水溴化锂37.5g升温至70-75℃，待无水溴化锂溶解；然后再加入55g的2-乙酰氧基异丁酰氯反应1小时；所得反应液降温至10℃以下后，再加入30g肌苷进行反应4h；
2)加无水乙酸钠中和pH至6.5-7.0，真空浓缩除去乙腈，得乳白色固体稠状物；每1g乳白色固体稠状物加入8ml二氯甲烷与水的混合物，二氯甲烷和水的体积比为1:1，搅拌15分钟，静止分层，取二氯甲烷层，将二氯甲烷层蒸干，所得产物溶于150ml乙醇中；
3)在5-10℃条件下向其中加入碱性试剂5％氢氧化钠水溶液120ml，调节pH至pH值13，反应12h，过滤，烘干即得2’，3’-脱水肌苷25.8g，纯度99.0％以上，重量收率86％(摩尔收率92.2％)。
实施例2
1)将250g乙腈投入干燥的反应瓶中，搅拌下加入无水溴化锂37.5g升温至70-75℃，待无水溴化锂溶解；然后再加入55g的2-乙酰氧基异丁酰氯反应1小时；所得反应液降温至10℃以下后，再加入30g肌苷进行反应4h；
2)加无水乙酸钠中和pH至6.5-7.0，真空浓缩除去乙腈，得乳白色固体稠状物；每1g乳白色固体稠状物加入8ml二氯甲烷与水的混合物，二氯甲烷和水的体积比为1:1，搅拌15分钟，静止分层，将二氯甲烷层蒸干，所得产物溶于150ml甲醇中；
3)在5-10℃条件下向其中加入碱性试剂甲胺水溶液120ml，调节pH至强碱pH值12，反应12h，过滤，烘干即得2’，3’-脱水肌苷25.2g，纯度99.5％以上，重量收率84％以上(摩尔收率90.1％)。
实施例3
1)将300g乙腈投入干燥的反应瓶中，搅拌下加入无水溴化锂40g升温至70-75℃，待无水溴化锂溶解；然后再加入60g的2-乙酰氧基异丁酰氯反应1小时；所得反应液降温至10℃以下后，再加入30g肌苷进行反应4h；
2)加无水乙酸钠中和pH至6.5-7.0，真空浓缩除去乙腈，得乳白色固体稠状物；每1g乳白色固体稠状物加入6ml二氯甲烷与水的混合物，二氯甲烷和水的体积比为1:3，搅拌15分钟，静止分层，取二氯甲烷层，将二氯甲烷层蒸干，所得产物溶于150ml叔丁醇中；
3)在5-10℃条件下向其中加入碱性试剂5％氢氧化钠水溶液130ml，调节pH至强碱pH值14，反应12h，过滤，烘干即得2’，3’-脱水肌苷22.5g，纯度99.0％以上，重量收率75％(摩尔收率80.4％)。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。
Claims (9)
1.一种去羟肌苷杂质2’，3’-脱水肌苷的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)以2-乙酰氧基异丁酰氯和肌苷为起始原料，在溴化锂催化下在溶剂中进行溴代反应和酰化反应；
其中，步骤1)的操作步骤为：在溶剂中加入无水溴化锂升温，待无水溴化锂溶解；然后再加入2-乙酰氧基异丁酰氯进行反应；所得反应液降温后再加入肌苷进行反应；所述升温为升至70-75℃，所述降温为降至10℃以下；
步骤1)中无水溴化锂、2-乙酰氧基异丁酰氯和肌苷的质量比为30-40:50-60:25-35；
2)步骤1)所得反应液浓缩除去溶剂后溶于极性溶剂中直接用于下一步；
3)低温条件下向其中加入碱性试剂，调pH至强碱条件下进行反应，过滤即得2’，3’-脱水肌苷；
其中，步骤2)中对反应液浓缩去除溶剂之前，还包括将步骤1)所得反应液中和至中性环境的步骤；
步骤2)中除去溶剂后、溶于极性溶剂前还包括除杂的步骤，所述除杂的步骤为：将中间产物加入二氯甲烷和水的混合物中，搅拌，静止分层，取二氯甲烷层并将二氯甲烷蒸干；
步骤3)中所述低温条件为0-10℃，所述强碱条件为pH＝10-14。
2.根据权利要求1所述的去羟肌苷杂质2’，3’-脱水肌苷的制备方法，其特征在于，步骤1)中无水溴化锂、2-乙酰氧基异丁酰氯和肌苷的质量比为37.5:55:30。
3.根据权利要求1所述的去羟肌苷杂质2’，3’-脱水肌苷的制备方法，其特征在于，步骤1)中加入2-乙酰氧基异丁酰氯后反应0.5-2h；步骤1)中再加入肌苷后反应3-6h。
4.根据权利要求3所述的去羟肌苷杂质2’，3’-脱水肌苷的制备方法，其特征在于，步骤1)中加入2-乙酰氧基异丁酰氯后反应为1h；步骤1)中再加入肌苷后反应为4h。
5.根据权利要求1所述的去羟肌苷杂质2’，3’-脱水肌苷的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述溶剂为乙腈，步骤1)中每使用1g肌苷对应使用5-15g乙腈。
6.根据权利要求1所述的去羟肌苷杂质2’，3’-脱水肌苷的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述极性溶剂为甲醇或乙醇。
7.根据权利要求1所述的去羟肌苷杂质2’，3’-脱水肌苷的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述低温条件为5-10℃；步骤3)中所述反应所需时间为8-16h。
8.根据权利要求7所述的去羟肌苷杂质2’，3’-脱水肌苷的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述反应所需时间为12h。
9.根据权利要求1所述的去羟肌苷杂质2’，3’-脱水肌苷的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲胺及其相应水溶液。
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| Nucleosides,XXIII1.A Simple Access to 3-Amino-xylo- and 3,4-Unsaturated Purine Nucleosides;F.W. Lichtenthaler et al.;《Communications》;19741231;第860-862页 * |
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