CN107286163A - 一种依鲁替尼的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种依鲁替尼的新晶型，命名为晶型1。其X射线粉末衍射图2‑θ值在5.8°±0.2°、10.8°±0.2°、19.2°±0.2°、21.6°±0.2°处具有特征峰。新晶型在加热至150.3℃附近开始出现吸热峰。其为无水物，为非吸湿性的。本发明提供的依鲁替尼晶型1溶解性好，有利于提高药物的口服生物利用度，有较好的临床应用价值。依鲁替尼晶型1具有良好的稳定性，并且几乎无吸湿性，确保药物在储存和运输过程中的稳定性以及临床应用中的安全性。本发明提供的依鲁替尼晶型1制备方法操作简单，成本低廉，对生产设备无特殊要求，宜于工业化生产，有较大的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药，具体涉及药物制备，尤其涉及依鲁替尼，1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的新晶型及其制备方法。
背景技术
依鲁替尼(Ibrutinib)是一种选择性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)的靶向性抑制剂，由美国Pharmacyclics公司开发。其化学名为1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。结构如式I所示：
布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)是一种非受体酪氨酸激酶，是B-淋巴细胞形成、分化、信息传递和生存所必需的重要介质。抑制布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)的活性，可以有效抑制肿瘤细胞的增殖和存活。2013年11月13日美国食品药品管理局已批准依鲁替尼可用于套细胞淋巴瘤。2014年和2015年美国食品药品管理局又批准增加了依鲁替尼新的适应症：慢性淋巴性白血病及华氏巨球蛋白血症。
药物分子可能存在不同的晶型，据报道依鲁替尼有多种晶型。
Pharmacyclics公司的中国专利CN104736178A中公开了依鲁替尼的六种晶型：无水合物的晶型A、晶型B、晶型C以及溶剂合物晶型D、晶型E、晶型F。晶型A的XRPD谱图在2θ值为5.7±0.1°、13.6±0.1°、16.1±0.1°、18.9±0.1°、21.3±0.1°和21.6±0.1°处具有特征峰；晶型B的XRPD谱图在2θ值为5.2±0.1°、10.2±0.1°、16.5±0.1°、18.5±0.1°和20.8±0.1°处具有特征峰；晶型C的XRPD谱图在2θ值为7.0±0.1°、14.0±0.1°、15.7±0.1°、18.2±0.1°、19.1±0.1°、19.5±0.1°、20.3±0.1°、22.1±0.1°和22.9±0.1°处具有特征峰；晶型D为甲基异丁基酮溶剂合物；晶型E为甲苯溶剂合物；晶型F为甲醇溶剂合物。
中国专利CN104327085A中公开了一种新的依鲁替尼无水合物晶型A，其具有较好的溶解性和稳定性等性质。这种晶型的特征在于，其XRPD谱图在2θ值为5.2°±0.2°、17.6°±0.2°、22.1°±0.2°、19.3°±0.2°、22.4°±0.2°、20.8°±0.2°处具有特征峰。
中国专利CN103923084A公开了几种依鲁替尼晶型：无水合物晶型II，水合物晶型III，四氢呋喃溶剂合物晶型IV以及三氯甲烷溶剂合物晶型V、晶VI、晶型VII。
然而，药物分子不同晶型具有不同的物理、化学性质，其溶解性、稳定性等可能有显著的差异，影响到药物的生物利用度、疗效和安全性等，因此，寻找理化性质更加优异的晶型，提升药物的有效性、安全性和质量可控性具有重大的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是研究设计生物利用度、疗效和安全性更好的依鲁替尼的新晶型。
本发明提供了一种依鲁替尼的新晶型，命名为晶型1。
本发明提供的依鲁替尼新晶型，其X射线粉末衍射图2θ值在5.8°±0.2°、10.8°±0.2°、19.2°±0.2°、21.6°±0.2°处具有特征峰。
本发明提供的依鲁替尼新晶型，其具有基本如图1所示的X射线粉末衍射(XRPD)图。
本发明提供的依鲁替尼新晶型，其在加热至150.3℃附近开始出现吸热峰。
本发明提供的依鲁替尼新晶型，其具有基本如图2所示的差示扫描量热(DSC)分析图。
本发明提供的依鲁替尼新晶型，其具有基本如图3所示的热重分析(TGA)图。
本发明提供的依鲁替尼新晶型，其为无水物。
本发明提供的依鲁替尼新晶型，其具有基本如图4所示的动态水分吸附(DVS)图。
本发明提供的依鲁替尼新晶型，其为非吸湿性的。
本发明的另一目的是提供了依鲁替尼晶型1的制备方法：方法A、方法B或方法C。
本发明提供一种依鲁替尼晶型1的制备方法(方法A)，包括下列步骤：
a1)将依鲁替尼粉末加入甲醇中，加热至温度1，搅拌使溶液澄清；
a2)降温至室温，加入水，搅拌；
a3)降温至温度2，搅拌，析晶，过滤收集固体，得到晶型1。
其中：
步骤a1)中，所述依鲁替尼采用与CN101610676A实施例1b相同的方法制备；
步骤a1)中，所述依鲁替尼与甲醇的用量比为50～250:1(mg/ml)，优选为50～150:1(mg/ml)，更优选为80～150:1(mg/ml)；
步骤a1)中，所述温度1为40℃～65℃，优选为40～60℃，更优选为50℃；
步骤a1)中，所述搅拌的时间为1～12小时，优选为1～5小时，更优选为1～3小时；
步骤a2)中，所述室温为20℃～25℃，优选为25℃；
步骤a2)中，所述降温的速度在0.5～2小时内使温度降至所述室温，优选在1～2小时内将温度降至所述室温；
步骤a2)中，所述水与步骤a1)中所述甲醇的体积比为1:1～1:10，优选体积比为1:1～1:6，更优选体积比为1:1～1:4；
步骤a2)中，所述搅拌的时间为1小时～12小时，优选为1小时～5小时，更优选为1小时～3小时；
步骤a3)中，所述温度2为0℃～15℃，优选为5℃～15℃，更优选为5℃～10℃。
步骤a3)中，所述降温的速度为每小时降温10℃～30℃，更优选降温速度为每小时降温20℃；
步骤a3)中，所述搅拌的时间为0.5小时～72小时，优选为1小时～48小时，更优选为1小时～16小时。
本发明提供一种依鲁替尼晶型1的又一制备方法(方法B)，包括下列步骤：
b1)将依鲁替尼粉末加入甲醇中，加热，搅拌使溶液澄清；
b2)降温至室温，加入水，搅拌，析晶；
b3)过滤收集固体，得到晶型1。
其中：
步骤b1)中，所述依鲁替尼采用与CN101610676A实施例1b相同的方法制备。
步骤b1)中，所述依鲁替尼与甲醇的比例为50～250:1(mg/ml)，优选为50～150:1(mg/ml)，更优选为80～150:1(mg/ml)；
步骤b1)中，所述加热温度为40℃～65℃，优选为40℃～60℃，更优选为50℃；
步骤b1)中，所述搅拌的时间为1～12小时，优选为1～5小时，更优选为1～3小时；
步骤b2)中，所述室温为20℃～25℃，优选为25℃；
步骤b2)中，所述降温在0.5小时～2小时内使温度降至所述室温，优选在1小时～2小时内将温度降至所述室温；
步骤b2)中，所述水与步骤b1)中所述甲醇的体积比为1:1～1:10，优选体积比为1:1～1:6，更优选体积比为1:1～1:2；
步骤b2)中，所述搅拌的时间为0.5小时～72小时，优选为1小时～48小时，更优选为1小时～16小时。
本发明提供一种依鲁替尼新晶型的另一制备方法(方法C)，包括下列步骤：
c1)将依鲁替尼粉末加入甲醇和水的混合溶剂中，于适宜温度下搅拌，析晶；
c2)过滤收集固体，得到晶型1。
其中：
步骤c1)中，所述依鲁替尼采用与CN101610676A实施例1b相同的方法制备。
步骤c1)中，所述依鲁替尼与甲醇和水的混合溶剂总量的比例为50～250:1(mg/ml)，优选为70～150:1(mg/ml)，更优选为80～120:1(mg/ml)；
步骤c1)中，所述甲醇和水的体积比为1:1～10:1，优选体积比为1:1～6:1，更优选体积比为1:1～4:1；
步骤c1)中，所述搅拌温度为0℃～45℃，优选为5℃～30℃，更优选为5℃～25℃；
步骤c1)中，所述搅拌的时间为1小时～24小时，优选为3小时～16小时，更优选为5小时～10小时。
本发明的有益效果为：
本发明提供的依鲁替尼晶型1溶解性好，在生物介质中溶解度高，有利于提高药物的口服生物利用度，使药物获得更佳的治疗效果，有较好的临床应用价值。
本发明提供的依鲁替尼晶型1具有良好的稳定性，并且几乎无吸湿性，确保药物在储存和运输过程中的稳定性以及临床应用中的安全性。
本发明提供的依鲁替尼晶型1制备方法操作简单，成本低廉，对生产设备无特殊要求，宜于工业化生产，有较大的应用价值。
附图说明
图1为依鲁替尼晶型1的X射线粉末衍射(XRPD)图，其中横坐标为2θ值(度),纵坐标为强度(计数)。
图2为依鲁替尼晶型1的差示扫描量热(DSC)分析图，其中横坐标为温度(℃)，纵坐标为热流(瓦/克)。
图3为依鲁替尼晶型1的热重分析(TGA)图，其中横坐标为温度(℃)，纵坐标为重量(％)。
图4为依鲁替尼晶型1的动态水分吸附(DVS)分析图，其中横坐标为相对湿度RH(％)，纵坐标为重量(％)。
图5为25℃/40％RH条件下依鲁替尼晶型1的稳定性试验XRPD对比图，其中横坐标为2θ值(度),纵坐标为强度(计数)，“0d”表示初始状态，“25℃-40％RH-5d-1”表示在25℃/40％RH条件下放置5天后的第1份样品，“25℃-40％RH-5d-2”表示在25℃/40％RH条件下放置5天后的第2份样品，其余标记的含义以此类推。
图6为40℃/75％RH条件下依鲁替尼晶型1的稳定性试验XRPD对比图，其中横坐标为2θ值(度),纵坐标为强度(计数)，“0d”表示初始状态，“40℃-75％RH-5d-1”表示在40℃/75％RH条件下放置5天后的第1份样品，“40℃-75％RH-5d-2”表示在40℃/75％RH条件下放置5天后的第2份样品，其余标记的含义以此类推。
图7为25℃/40％RH条件下依鲁替尼晶型1的稳定性试验DSC对比图，其中横坐标为温度(℃)，纵坐标为热流(瓦/克)，各标记含义同图5。
图8为40℃/75％RH条件下依鲁替尼晶型1的稳定性试验DSC对比图，其中横坐标为温度(℃)，纵坐标为热流(瓦/克)，各标记含义同图6。
具体实施方式
术语解释
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
DVS：动态水分吸附分析
HPLC：高效液相色谱
本发明所使用的仪器设备及方法参数：
1.XRPD
本发明所述的X射线粉末衍射(XRPD)图在Bruker D8Advance Diffractometer X-射线粉末衍射仪上采集，测量方法参数为：
X射线反射参数：Cu K
电压：40千伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
检测角度：3-40°2θ/3-30°2θ(热台XRD)
扫描速度：0.2秒/步
步长：0.02°2θ
无反射样品板：24.6mm diameter x1.0mm Thickness(购自MTI corporation)
变温热台样品板：铜板(购自上海微图仪器科技发展有限公司)2.DSC
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Instruments Q200DSC差热分析扫描仪上采集，测量方法参数为：
温度范围：25～300℃
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
气体流速：40mL/min
3.TGA
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Instruments Q500TGA热重分析仪上采集，测量方法参数为：
温度范围：室温～300℃
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
气体流速：40mL/min
4.DVS
本发明所述的动态水分吸附(DVS)分析图在TA Instruments Q5000TGA动态水分吸附仪上采集，测量参数方法为：
保护气体：氮气
气体流速：10mL/min
温度：25℃
湿度范围：0％～80％
步进速率：10％/120min
5.HPLC
本发明所使用的高效液相色谱仪为UltiMate 3000，测量方法参数为：
色谱柱：Agilent C18(4.6*250mm*5μm)
柱温：35℃
流速：1.0mL/min
检测波长：254nm
进样量：5μL
运行时间：60min
配样溶剂：水/甲醇(20/80,v/v)
进样浓度：1.0mg/mL
流动相及运行梯度：
流动相A：0.1％三氟乙酸水溶液；流动相B：0.1％三氟乙酸乙腈溶液
实施例1：用作本发明新晶型(晶型1)制备的原料依鲁替尼粉末的制备
采用与CN101610676A实施例1b相同的方法制备：向200mL三口瓶中加入3.86g的中间体(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺和35ml的二氯甲烷，开启搅拌。加入4.2mL三乙胺，缓慢滴加1mL的丙烯酰氯,加毕继续反应2小时。反应结束后，有机相分别用5％柠檬酸和食盐水溶液洗涤分层。有机层用MgSO4干燥后旋干，残留物通过柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝25/1)得到2.15g依鲁替尼粉末。
实施例2：依鲁替尼(1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮)新晶型(晶型1)的制备
将实施例1制备的依鲁替尼粉末500mg加入4ml甲醇中，加热至60℃搅拌1小时，得到澄清溶液。将该溶液冷却至25℃，滴加2mL水，在25℃下搅拌1小时后，在1小时内降温到5℃并继续搅拌48小时，过滤，收集固体并于50℃真空干燥18小时，得到466mg晶型1，其XRPD图谱如图1所示。
实施例3：依鲁替尼晶型1的制备
将实施例1制备的依鲁替尼粉末500mg加入4ml甲醇中，加热至50℃搅拌2小时，得到澄清溶液。将该溶液冷却至25℃，滴加2mL水，在25℃下搅拌2小时后，在1小时内降温到5℃并继续搅拌16小时，过滤，收集固体并于50℃真空干燥18小时，得到458mg晶型1，其XRPD图谱与实施例2所制备的产物的XRPD图谱相同。
实施例4：依鲁替尼晶型1的制备
将实施例1制备的依鲁替尼粉末500mg加入6ml甲醇中，加热至40℃搅拌2小时，得到澄清溶液。将该溶液冷却至25℃，滴加2mL水，在25℃下搅拌1小时后，在2小时内降温到5℃并继续搅拌1小时，过滤，收集固体并于50℃真空干燥18小时，得到435mg晶型1，其XRPD图谱与实施例2所制备的产物的XRPD图谱相同。
实施例5：依鲁替尼晶型1的制备
将实施例1制备的依鲁替尼粉末500mg加入4ml甲醇中，加热至50℃搅拌1小时，得到澄清溶液。将该溶液冷却至25℃，滴加4mL水，在25℃下搅拌3小时后，在1小时内降温到10℃并继续搅拌12小时，过滤，收集固体并于50℃真空干燥18小时，得到475mg晶型1，其XRPD图谱与实施例2所制备的产物的XRPD图谱相同。
实施例6：依鲁替尼晶型1的制备
将实施例1制备的依鲁替尼粉末500mg加入4ml甲醇中，加热至50℃搅拌3小时，得到澄清溶液。将该溶液冷却至25℃，滴加1mL水，在25℃下搅拌1小时后，在2小时内降温到5℃并继续搅拌16小时，过滤，收集固体并于50℃真空干燥18小时，得到463mg晶型1，其XRPD图谱与实施例2所制备的产物的XRPD图谱相同。
实施例7：依鲁替尼晶型1的制备
将实施例1制备的依鲁替尼粉末500mg加入4ml甲醇中，加热至60℃搅拌1小时，得到澄清溶液。将该溶液冷却至25℃，滴加2mL水，在25℃下继续搅拌48小时后，过滤，收集固体并于50℃真空干燥18小时，得到436mg晶型1，其XRPD图谱与实施例2所制备的产物的XRPD图谱相同。
实施例8：依鲁替尼晶型1的制备
将实施例1制备的依鲁替尼粉末500mg加入4ml甲醇中，加热至50℃搅拌2小时，得到澄清溶液。将该溶液冷却至25℃，滴加4mL水，在25℃下继续搅拌16小时后，过滤，收集固体并于50℃真空干燥18小时，得到442mg晶型1，其XRPD图谱与实施例2所制备的产物的XRPD图谱相同。
实施例9：依鲁替尼晶型1的制备
将实施例1制备的依鲁替尼粉末500mg加入4ml甲醇中，加热至50℃搅拌1小时，得到澄清溶液。将该溶液冷却至25℃，滴加2mL水，在25℃下继续搅拌1小时后，过滤，收集固体并于50℃真空干燥18小时，得到423mg晶型1，其XRPD图谱与实施例2所制备的产物的XRPD图谱相同。
实施例10：依鲁替尼晶型1的制备
将实施例1制备的依鲁替尼粉末500mg加入6mL体积比为2/1的甲醇/水混合溶剂中，在25℃下搅拌10小时，过滤，收集固体并于50℃真空干燥18小时，得到445mg晶型1，其XRPD图谱与实施例2所制备的产物的XRPD图谱相同。
实施例11：依鲁替尼晶型1的制备
将实施例1制备的依鲁替尼粉末500mg加入6mL体积比为2/1的甲醇/水混合溶剂中，在5℃下搅拌16小时，过滤，收集固体并于50℃真空干燥18小时，得到452mg晶型1，其XRPD图谱与实施例2所制备的产物的XRPD图谱相同。
实施例12：依鲁替尼晶型1的制备
将实施例1制备的依鲁替尼粉末500mg加入5mL体积比4/1的甲醇/水混合溶剂中，在25℃下搅拌5小时，过滤，收集固体并于50℃真空干燥18小时，得到440mg晶型1，其XRPD图谱与实施例2所制备的产物的XRPD图谱相同。
实施例13：依鲁替尼晶型1的制备
将实施例1制备的依鲁替尼粉末500mg加入6mL体积比为1/1的甲醇/水混合溶剂中，在10℃下搅拌10小时，过滤，收集固体并于50℃真空干燥18小时，得到464mg晶型1，其XRPD图谱与实施例2所制备的产物的XRPD图谱相同。
实施例14：本发明依鲁替尼晶型1的溶解度试验
1)pH1.8的SGF(人工胃液)配制
取浓盐酸0.765mL，加水约80mL、胃蛋白酶1.0g、氯化钠0.2g，摇匀后，加水稀释成100mL，用盐酸水溶液调pH至1.8。
2)pH5.0的FeSSIF(进食状态下的人工肠液)配制
取0.865g冰乙酸、0.831g牛胆酸钠、0.288g卵磷脂、1.520g氯化钾置于100mL容量瓶中，用水溶解并定容至100mL，用氢氧化钠水溶液调pH至5.0。
3)对照品依鲁替尼晶型A的制备
向50mL反应瓶中加入400mg按照实施例1所述方法制备的依鲁替尼粉末、5.0ml的80％丙酮水溶液、10mg的活性炭，加热到45℃，搅拌30分钟，过滤除去活性炭，并用80％丙酮水溶液淋洗滤饼。将滤液温度调整到30±3℃，在2小时内滴加水2.5ml，再搅拌1小时，缓慢冷却至5±2℃，搅拌2小时后有固体析出，过滤，滤饼用60％丙酮水溶液洗涤淋洗，收集固体并于45℃真空干燥20小时，得到364mg依鲁替尼结晶，其XRPD图谱与CN104736178A的附图1相同,因而该晶型确证为依鲁替尼晶型A。
4)测定方法与结果
取按照本发明实施例2制备的依鲁替尼晶型1样品，以及依鲁替尼晶型A对照品各10mg，分别在25℃的水3mL、SGF溶液3mL(pH1.8)及FeSSIF溶液3mL(pH5.0)中各自搅拌24小时，形成饱和溶液，过滤后通过HPLC进行溶解度检测。以依鲁替尼晶型A的已知浓度的溶液为标准外标物，获得峰面积值，通过峰面积比值得到本发明晶型1和CN104736178A中的晶型A分别在25℃的水、SGF溶液(pH1.8)及FeSSIF溶液(pH5.0)中的溶解度(表1)。
结果显示，本发明晶型1在水、SGF溶液(pH1.8)及FeSSIF溶液(pH5.0)中的溶解度分别为1.24μg/mL、562.34μg/mL和229.50μg/mL，而CN104736178A中的晶型A在水、SGF溶液(pH1.8)及FeSSIF溶液(pH5.0)中的溶解度仅分别为1.01μg/mL、375.83μg/mL和125.45μg/mL。可见，本发明晶型1的溶解度优于CN104736178A中的晶型A。
表1本发明晶型1与CN104736178A中的晶型A的溶解度对比
实施例15：本发明依鲁替尼晶型1的引湿性试验
取按照实施例2制备的本发明晶型1的样品10mg，采用动态水分吸附(DVS)仪在25℃下于0％RH～80％RH相对湿度范围内测试该晶型的引湿性，并采用表2所示的标准(中国药典2015版第四部通则9103-引湿性试验指导原则)判断引湿特征。
表2引湿性判断标准
| 引湿特征 | 增重界定 |
| 不吸湿 | 不高于0.2％ |
| 轻微吸湿 | 高于0.2％，但不高于2.0％ |
| 易吸湿 | 高于2％，但不高于15％ |
| 极易吸湿 | 高于15％ |
本试验的DVS图如图4所示。结果表明，本发明晶型1在0％RH至80％RH范围内的重量变化为0.5％，几乎不吸湿。
实施例16：本发明依鲁替尼晶型1的稳定性试验
1)测定方法
取按照实施例2和实施例10制备的本发明晶型1的两份样品各20mg分别置于表面皿内，在25℃/40％RH、40℃/75％RH这两个条件下，于第5天、第10天、第30天取样。考察样品外观变化，利用XRPD观察晶型、DSC观察熔点等表征数据变化，并通过HPLC检测考察主峰及杂质变化情况。
2)测定结果
外观：两份样品在25℃/40％RH、40℃/75％RH两个条件下30天均无变化，为白色粉末。
XRPD：两份样品在25℃/40％RH、40℃/75％RH两个条件下30天未检测到XRPD图谱(结晶度和晶型)有明显变化，具体结果见图5和图6。
DSC：两份样品在25℃/40％RH、40℃/75％RH两个条件下30天未观察到DSC图谱(熔点)有明显变化，具体结果见图7和图8。
HPLC：两份样品在25℃/40％RH、40℃/75％RH两个条件下30天基本没有分解，仍然保持很高的化学纯度，具体结果见表3。
表3本发明晶型1两份样品的稳定性试验HPLC检测结果
结果表明，本发明晶型1的两份样品在25℃/40％RH、40℃/75％RH两个条件下30天在晶型、熔点和化学稳定性等方面均无明显变化，稳定性良好。
Claims (10)
1.一种依鲁替尼的新晶型，其特征在于，所述晶型为晶型1；其X射线粉末衍射图2-θ值在5.8°±0.2°、10.8°±0.2°、19.2°±0.2°、21.6°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述一种依鲁替尼的新晶型，其特征在于，所述晶型具有图1所示的X射线粉末衍射图；在加热至150.3℃附近开始出现吸热峰；其具有图2所示的差示扫描量热分析图。
3.根据权利要求1所述一种依鲁替尼的新晶型，其特征在于，所述晶型为无水物,具有图3所示的热重分析图。
4.根据权利要求1所述一种依鲁替尼的新晶型，其特征在于，所述晶型为非吸湿性的,具有图4所示的动态水分吸附图。
5.如权利要求1所述一种依鲁替尼新晶型的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：
a1)将依鲁替尼粉末加入甲醇中，加热至温度1，搅拌使溶液澄清；
a2)降温至室温，加入水，搅拌；
a3)降温至温度2，搅拌，析晶，过滤收集固体，得到晶型1。
6.根据权利要求5所述一种依鲁替尼新晶型的制备方法，其特征在于，
所述步骤a1)中，所述依鲁替尼与甲醇的用量比为50～250:1mg/ml，优选为50～150:1mg/ml，更优选为80～150:1mg/ml；
所述温度1为40℃～65℃，优选为40～60℃，更优选为50℃；所述搅拌的时间为1～12小时，优选为1～5小时，更优选为1～3小时；所述步骤a2)中，所述室温为20℃～25℃，优选为25℃；所述降温的速度在0.5～2小时内使温度降至所述室温，优选在1～2小时内将温度降至所述室温；
步骤a2)中，所述水与步骤a1)中所述甲醇的体积比为1:1～1:10，优选体积比为1:1～1:6，更优选体积比为1:1～1:4；所述搅拌的时间为1小时～12小时，优选为1小时～5小时，更优选为1小时～3小时；步骤a3)中，所述温度2为0℃～15℃，优选为5℃～15℃，更优选为5℃～10℃；所述降温的速度为每小时降温10℃～30℃，更优选降温速度为每小时降温20℃；所述搅拌的时间为0.5小时～72小时，优选为1小时～48小时，更优选为1小时～16小时。
7.如权利要求1所述一种依鲁替尼新晶型的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：
b1)将依鲁替尼粉末加入甲醇中，加热，搅拌使溶液澄清；
b2)降温至室温，加入水，搅拌，析晶；
b3)过滤收集固体，得到晶型1。
8.根据权利要求7所述一种依鲁替尼新晶型的制备方法，其特征在于，
所述步骤b1)中，所述依鲁替尼与甲醇的比例为50～250:1mg/ml，优选为50～150:1mg/ml，更优选为80～150:1mg/ml；所述加热温度为40℃～65℃，优选为40℃～60℃，更优选为50℃；所述搅拌的时间为1～12小时，优选为1～5小时，更优选为1～3小时；步骤b2)中，所述室温为20℃～25℃，优选为25℃；所述降温在0.5小时～2小时内使温度降至所述室温，优选在1小时～2小时内将温度降至所述室温；所述水与步骤b1)中所述甲醇的体积比为1:1～1:10，优选体积比为1:1～1:6，更优选体积比为1:1～1:2；所述搅拌的时间为0.5小时～72小时，优选为1小时～48小时，更优选为1小时～16小时。
9.如权利要求1所述一种依鲁替尼新晶型的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：
c1)将依鲁替尼粉末加入甲醇和水的混合溶剂中，于适宜温度下搅拌，析晶；
c2)过滤收集固体，得到晶型1。
10.根据权利要求9所述一种依鲁替尼新晶型的制备方法，其特征在于，所述步骤c1)中，所述依鲁替尼与甲醇和水的混合溶剂总量的比例为50～250:1mg/ml，优选为70～150:1mg/ml，更优选为80～150:1mg/ml；所述甲醇和水的体积比为1:1～10:1，优选体积比为1:1～6:1，更优选体积比为1:1～4:1；所述搅拌温度为0℃～45℃，优选为5℃～30℃，更优选为5℃～25℃；所述搅拌的时间为1小时～24小时，优选为3小时～16小时，更优选为5小时～10小时。
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