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CN107281502B - 一种复合显影温敏凝胶栓塞剂、制备方法及其应用 - Google Patents

一种复合显影温敏凝胶栓塞剂、制备方法及其应用 Download PDF

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CN107281502B CN201610207908.9A CN201610207908A CN107281502B CN 107281502 B CN107281502 B CN 107281502B CN 201610207908 A CN201610207908 A CN 201610207908A CN 107281502 B CN107281502 B CN 107281502B
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Abstract

本发明涉及一种复合显影温敏凝胶栓塞剂、制备方法及其应用。先将抗肿瘤活性物质、温敏材料和显影剂混合水溶液制备成复合显影温敏凝胶，然后在现场和凝聚剂形成复合显影温敏凝胶栓塞。所述的温敏材料为羟C1‑4烷基纤维素、普兰尼克、海藻酸盐或者它们的混合物；抗肿瘤活性物质药物为三氧化二砷、多西紫杉醇、顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、siRNA或它们的混合物；显影剂为碘克沙醇、碘佛醇或碘海醇等水溶性显影剂。本发明制备方法简便，适于工业化大规模生产，特别适应于制备可生物降解、生物相容性好的用于出血性疾病栓塞制剂，尤其适用于制备治疗肝癌、肾癌、肺癌、前列腺癌、子宫肌瘤或脾肿瘤等复合显影温敏凝胶栓塞剂。

Description

一种复合显影温敏凝胶栓塞剂、制备方法及其应用
技术领域
本发明属于复合温敏凝胶基质，特别涉及复合显影温敏凝胶栓塞剂在肝肿瘤栓塞治疗的应用。
背景技术
经导管肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是通过介入动脉导管插管的导向性，向病变血管注入化疗药物和栓塞剂，一方面发生闭塞而中断血流，从而使病变组织缺血坏死、缩小以期达到控制出血；另一方面，提高局部药物浓度，延长药物与肿瘤组织接触时间，从而到达治疗肿瘤和血管性病变以及消除患病器官功能的目的。因此栓塞剂在动脉灌注栓塞中起着关键性的作用。目前临床上使用的栓塞剂有液态栓塞剂和颗粒栓塞剂。虽然这些栓塞剂不断发展和改进，但仍然存在一些问题，因此迫切需要一种栓塞材料，符合以下要求：①无毒、无抗原性，具有良好的生物相溶性；②迅速闭塞血管，能按需求闭塞不同口径、不同流量的血管；③易经导管传送，不粘管，易取得，易消毒；④无致畸和致癌性。
温敏材料是一类随外界温度变化，其水溶液可发生溶液-凝胶转变的材料。在药剂学中利用这个性质可在体内形成原位凝胶以达到在给药部位的缓释效果，或在体外固化增加制剂稳定性等。普朗尼克是一类生物相容性好，并广泛应用的温敏材料，FDA已批准用于人血管内给药。在温度升高时，其水溶液可转变成水凝胶，在体内通过降解和溶蚀来控制药物释放的速度，起到缓释贮库的作用。聚丙烯酰胺类及其与丙烯酸酯类的共聚物也是研究较为广泛的温敏聚合物，在温度升高时，其水溶液形成网状凝胶结构，通过温度变化和骨架内的渗透控制药物的释放速度。单一的温敏凝胶存在不稳定的缺点，在溶液中会发生明显的溶蚀直至导致结构解离，无法持续发挥栓塞功能，导致栓塞效果不完全。海藻酸钠是一种天然多糖，具有药物制剂辅料所需的稳定性、溶解性、黏性和安全性。海藻酸盐能溶于水，并且带负电荷，遇Ca2+、Ba 2+、Mg2+等二价金属阳离子时，能由液态转变成凝胶态。并且海藻酸盐是一种天然材料、无毒、免疫原性低、生物兼容性好。肿瘤介入手术时，通过原位复合凝胶和聚合物通过其温敏性实现相变转换，海藻酸盐与二价阳离子在血管内发生交联凝胶化，增强单一凝胶的强度，栓塞末梢血管，并通过其自身的生物可降解性，缓慢降解，为下次再次栓塞垫底基础。 Li等人制备了卡拉胶普朗尼克复合温敏水凝胶，提高了凝胶的稳定性，具有较好的凝胶强度，达到适宜的降解时间。【Chenxi Li,Chunyan Li,Zheshuo Liu,Qiuhong Li,Xueying Yan,Yu Liu,Weiyue Lu.International Journal ofPharmaceutics,2014,474:123-133】。Kojarunchitt等人往普朗尼克凝胶里添加了葡聚糖制备成复合温敏凝胶，增强凝胶的强度，降低凝胶的溶蚀速率。【Kojarunchitt.T,Hook.S,Rade.T,Baldursdottir.S.International Journal of Pharmaceutics,2011,408,20-6】。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种复合显影温敏凝胶栓剂，也提供了一种上述复合显影温敏凝胶栓剂所必需的复合显影温敏凝胶剂。
本发明的目的还分别提供一种上述复合显影温敏凝胶剂和复合显影温敏凝胶栓剂的制备方法。可以稳定凝胶在血管的强度，提供了一种栓塞的治疗手段。
本发明的再一目的是提供一种上述复合显影温敏凝胶剂用于制备复合显影温敏凝胶栓剂的用途和复合显影温敏凝胶栓塞用于制备抗肿瘤制剂的用途，特别是在制备作为治疗肝癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、子宫肌瘤或脾肿瘤等实体瘤药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：将温敏材料、抗肿瘤活性药物和显影剂混合成复合显影温敏凝胶剂，然后和凝聚剂(二价金属盐水溶液)在现场混合形成复合显影温敏凝胶栓塞。
上述的复合显影温敏凝胶剂是由温敏材料、抗肿瘤活性物质、显影剂和水组成，所述的温敏材料为普兰尼克(Pluronic，又名泊洛沙姆Poloxamer)、羟C1-4烷基纤维素、海藻酸盐；其中普兰尼克和/或羟C1-4烷基纤维素的含量为5-30g/100ml、海藻酸盐的含量为0.001-5g/100ml，抗肿瘤活性物质的质量浓度为0.001-10％，所述的显影剂的含量为20mgI/ml-200mg I/ml；其余为水。
所述的凝聚剂是二价金属盐的水溶液，二价金属盐的含量为 0.00lmol/L-5.0mol/L；
所述的复合显影温敏凝胶剂和凝聚剂的体积比为1:0.01-1:3。
上述的抗肿瘤活性药物为三氧化二砷、多西紫杉醇、顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、siRNA或它们的混合物。
上述的显影剂为碘克沙醇、碘佛醇、碘海醇等水溶性显影剂。
上述的普兰尼克是F127、P105或者它们的混合物，羟C1-4烷基纤维素或它们的混合物，如羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或它们的混合物。
上述的海藻酸盐是海藻酸钠、海藻酸钾或者它们的混合物。
所述的二价金属盐中，阳离子为钙、钡、镁、锌或或它们的混合阳离子，阴离子为氯离子、醋酸根离子、磷酸根离子、硝酸根离子中的一种或者它们的混合离子。
本发明所述的复合显影温敏凝胶栓塞剂的制备方法如下，将前述温敏性材料、抗肿瘤活性物质、显影剂按照前述的物质量室温下混合后先形成复合显影温敏凝胶剂，然后再通过凝聚剂凝聚胶化形成栓塞剂，所述的温敏性材料、抗肿瘤活性物质、显影剂和凝聚剂的定义和使用的重量如前述。
本发明中，所述的温敏材料主要为普兰尼克F127、P105的一种或者两种以上、羟C1-4烷基纤维素、海藻酸盐如海藻酸钠、海藻酸钾中的一种或者两种以上；所述的抗肿瘤活性物质为三氧化二砷、多西紫杉醇、顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、siRNA或它们的混合物中的一种或者两种；所述的普朗尼克、羟C1-4烷基纤维素、海藻酸盐的质量百分比为 5％-30％、0.001％-5％、0.001％-5％，抗肿瘤活性药物为三氧化二砷、多西紫杉醇、顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、siRNA或它们的混合物中的一种或者两种以上，抗肿瘤活性物质的重量百分含量为0.001-10％，显影剂碘克沙醇、碘佛醇、碘海醇等水溶性显影剂，浓度为20mg I/ml-200mg I/ml。
本发明的复合显影温敏凝胶栓塞剂在DSA下可显影，便于观察，对靶血管进行栓塞，降低异位栓塞的几率，提高栓塞的成功率。
本发明的复合显影温敏凝胶剂和复合显影温敏凝胶栓塞剂制备方法可以进一步描述如下：
(1)含显影剂的载药海藻酸盐水溶液的制备
将1mg-5000mg的羟C1-4烷基纤维素加入到浓度为20mg I/ml-200mg I/ml的100ml的显影剂水溶液中，避光，室温下搅拌；再加入1mg-5000mg的的海藻酸盐和1mg-10000mg抗肿瘤活性药物，避光室温搅拌10-24h,静置4℃保存；
(2)载药复合显影温敏凝胶栓塞剂的制备
在室温下，加入温敏材料到(1)制备的含显影剂的海藻酸盐溶液中使温敏性材料重量浓度为5％-30％，在0℃冰浴下避光搅拌均匀得到含显影剂的载药复合温敏凝胶栓塞；
(3)配制含有二价金属阳离子水溶液、浓度为0.00lmol/L-5.0mol/L 的凝聚剂；
(4)现场将(2)的含显影剂的载药复合温敏凝胶和(3)的二价金属阳离子溶液混合。混合体积比为1:0.01-1:3。
在本发明的制备方法中，所述的复合显影温敏凝胶栓塞剂是水为基体的凝胶剂，所述的温敏材料的质量含量为5-30g/100ml、0.001-5g/100ml，所述的海藻酸盐质量百分比为0.001-5g/100ml，抗肿瘤活性物质的重量百分含量为0.001-10％，所述的显影剂浓度为20mg I/ml-200mg I/ml；所述的温敏性材料为羟C1-4烷基纤维素、泊洛沙姆F127、P105等凝胶材料质量含量为5-30g/100ml、0.001-5g/100ml，所述的二价金属盐 0.00lmol/L-5.0mol/L。
本发明的复合显影温敏凝胶栓塞剂可以用于制备治疗抗肿瘤的制剂，或者用于制备治疗出血性疾病栓塞制剂。所述的肿瘤是肝癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、子宫肌瘤或脾肿瘤。
本发明的复合显影温敏凝胶栓塞剂可以通过调节温敏材料的种类和组成可以调节凝胶剂和复合显影温敏凝胶栓塞剂的温敏性质以及凝胶稳定性，能均匀分布，使得凝胶材料在凝胶血管栓塞剂中分散均匀，可以稳定凝胶在血管中的强度，提高凝胶的稳定性,持续发挥凝胶的栓塞功能。该复合显影温敏凝胶剂和凝聚剂在室温下是液体，可通过分别或同时导管注射用于血管的栓塞或者肿瘤血管的栓塞，阻断靶血管，使得靶组织的供血减少另一方面，栓塞剂能够提高局部药物浓度，延长药物与肿瘤组织接触时间，达到治疗的目的。该栓塞剂具有栓塞、运送活性物质、肿瘤治疗等功能。可以应用于制备治疗肝癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、子宫肌瘤、脾肿瘤等药物制剂；也可以用于制备胃溃疡大出血、血管畸形导致的动脉出血等出血性疾病的药物制剂。
有益效果
本发明不仅制备方法简便，适于大规模生产，特别适应于制备复合显影温敏凝胶栓塞剂，而且本发明制备的复合显影温敏凝胶栓塞剂，在DSA可以显影，便于操作者观察，并且克服了单一温敏凝胶在血管中不稳定性，增强凝胶在栓塞强度，发挥持久栓塞功能，并且提高药物局部浓度，缓慢释放药物，治疗更加精确，具有良好的工业化应用前景。
附图说明
附图1是复合温敏凝胶的溶蚀特性，图中“PSHI-Ca2+”为可复合显影的加钙温敏凝胶溶液，“PSHI”为复合显影的温敏凝胶溶液，“Gel Corrosion Concentration(％)”为凝胶溶蚀百分比(％)，Time(min)表示溶蚀时间(分钟)。
附图2是复合显影温敏凝胶作用机制，图中“PluronicF127 micelle”、“Hydroxymethyl cellulose”、“Sodium Alginate”、“Pluronic F127”、“Composite gels”、“Drug”分别表示普朗尼克F127胶束、羟C1-4烷基纤维素、海藻酸钠、普朗尼克F127、复合凝胶、抗癌活性药物。
附图3是正常兔一侧肾动脉经导管动脉注射复合显影温敏凝胶栓塞剂后的 DSA图像，图中A、B、C、D分别表示栓塞前、栓塞后5分钟、栓塞后15分钟、栓塞后30分钟的DSA图像，“Control”、“PSHI-Ca2+”分别表示为单一的温敏材料F127、复合显影温敏凝胶。
附图4是复合显影温敏凝胶栓塞正常兔肾动脉后一周的CT图像以及栓塞后的病理组织分析，其中，A1是F127栓塞后的肾CT，A2是复合显影温敏凝胶栓塞后的肾CT图像，B1是F127栓塞后7天的图像，B2复合显影温敏凝胶栓塞后7 天的图像，C1是F127栓塞7天后肾脏病理，C2是复合显影温敏凝胶栓塞后的肾脏，图中“Control”、“PSHI-Ca2+”分别表示单一的温敏栓塞剂F127、复合显影温敏凝胶栓塞剂。
附图5是经导管动脉注射复合显影温敏凝胶到兔VX2肝癌动物模型中，其中， A1、A2是栓塞前的肿瘤供血动脉的显影图，B1生理盐水栓塞后的肿瘤血管显影图，B2是复合显影温敏凝胶栓塞后的显影图。图中“Control”“PSHI-Ca2+”分别表示为生理盐水溶液、复合温敏凝胶。
附图6是复合显影温敏凝胶栓塞兔VX2肝癌动物模型的CT图像分析，其中， A1、B1是栓塞前的肝癌CT图像，A2是生理盐水栓塞后兔肝癌图像，B2是复合显影温敏凝胶栓塞后的CT图像，图中“Control”、“PSHI-Ca2+”分别表示生理盐水溶液、复合显影温敏凝胶栓塞剂。
附图7是经导管动脉注射复合显影温敏凝胶到兔VX2肾癌动物模型中，其中， A1、A2是栓塞前的肿瘤供血动脉的显影图，B1生理盐水栓塞后的肿瘤血管显影图，B2是复合显影温敏凝胶栓塞后的显影图。图中“Saline”“PSHI-Ca2+”分别表示为生理盐水溶液、复合温敏凝胶。
附图8是复合显影温敏凝胶栓塞兔VX2肾癌动物模型的CT图像分析，其中， A1、A2是栓塞后1周后的肾癌CT图像，B1、B2是栓塞后2周后的肾癌CT图像， C1、C2是栓塞后3周后的肾癌CT图像，D1、D2是栓塞后4周后的肾癌CT图像，图中“Saline”、“PSHI-Ca2+”分别表示生理盐水溶液、复合显影温敏凝胶栓塞剂。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
不同组分复合显影温敏凝胶的制备和表征
取5000mg的羟甲基纤维素加入100ml浓度为20mg I/mL的碘克沙醇溶液中，避光，室温下搅拌24h，搅拌均匀后再加入5000mg的海藻酸钠和1mg三氧化二砷，室温继续搅拌24h,搅拌均匀。在上述溶液中，加入F127使F127的浓度为5％，在0℃冰浴下避光溶解，得到碘克沙醇、海藻酸钠、羟C1-4烷基纤维素、F127和三氧化二砷的复合温敏凝胶溶液，备用。
制备浓度为5mol/L的CaCl2溶液,备用。
在室温下，将复合显影温敏凝胶分为两份，一份为复合显影温敏凝胶，另一份为复合显影温敏凝胶加钙组。以复合显影温敏凝胶与CaCl2体积比1:0.5混合。
将制备的复合显影温敏凝胶用覆膜法测定其溶蚀特性，普朗尼克F127作为单一的水溶液测定其溶蚀特性测定其溶蚀时间，观察复合温敏凝胶的生物可降解性见图1。作用机制见图2，海藻酸盐、F127、羟C1-4烷基纤维素、抗癌药物形成网状结构，结构疏松，溶蚀时间较快，但加入钙离子后，海藻酸盐与钙离子结合，形成紧密的网状结构，溶蚀速率明显减低，降解速度明显减慢。
实施例2
三氧化二砷复合显影温敏凝胶的制备和肾动脉栓塞应用
取500mg的羟C1-4烷基纤维素加入100ml浓度为200mg I/mL的碘克沙醇溶液中，避光室温搅拌24h,搅拌均匀，再加入1mg的海藻酸钠和1mg三氧化二砷，避光室温搅拌24h,搅拌均匀。在上述溶液中，加入P105使P105的浓度为30％，在0℃冰浴下避光溶解，得到复合显影温敏凝胶溶液，备用。制备浓度为 0.001mol/L的Ca(CH3COO)2溶液,备用。
用制备的复合显影温敏凝胶注射到正常兔肾动脉，观察期栓塞效果。正常兔右侧股动脉插管至左肾动脉开口处，通过微导管，向肾动脉入口处注入1ml复合显影温敏凝胶溶液，1min后注射0.01ml的Ca(CH3COO)2溶液,行血管造影，发现肾动脉栓塞完全。栓塞后用CT观察期长期栓塞效果，发现实验组正常兔肾动脉血管闭塞完全，栓塞5分钟、15分钟、30分钟后正常兔肾动脉血管未通，说明栓塞成功，且栓塞部位明确见图3。用CT观察栓塞效果可以见到一周后实验组肾脏实质仍存在造影剂，而对照组造影剂已经消失，说明复合显影温敏凝胶栓塞剂栓塞肾动脉完全，可以长时间存在见图5。将栓塞后7天的肾组织做冰冻切片，结果可见复合显影温敏凝胶栓塞后的肾组织切片中肾小球萎缩坏死，而对照组的肾脏组织切片无明显变化见附图4。
实施例3
多西紫杉醇复合显影温敏凝胶的制备和胃左动脉栓塞应用
取1000mg的羟C1-4烷基纤维素加入100ml浓度为20mg I/mL的碘海醇溶液中，避光室温搅拌24h,搅拌均匀，再加入50mg的海藻酸钠和10mg多西紫杉醇，避光室温搅拌24h,搅拌均匀。在上述溶液中，加入F127使F127的浓度为25％，在0℃冰浴下避光溶解，得到复合显影温敏凝胶溶液，备用。制备浓度为 0.001mol/L的CaCl2溶液,备用。
用制备的复合显影温敏凝胶注射到正常兔胃左动脉，观察期栓塞效果。正常兔右侧股动脉插管至胃左动脉开口处，向胃左动脉入口处注入1ml复合显影温敏凝胶溶液，1min后再次注射0.5mlCaCl2溶液，即行血管造影，并用CT观察期长期栓塞效果。结果发现实验组兔胃左动脉一侧血流闭塞，说明栓塞部位明确见。解剖观察发现，栓塞的胃肠组织坏死，说明胃左动脉闭塞坏死，从而说明栓塞效果明确。
实施例4
siRNA复合显影温敏凝胶的制备和肝癌栓塞应用
取500mg的羟C1-4烷基纤维素加入100ml浓度为100mg I/mL的碘佛醇溶液中，避光室温搅拌24h,搅拌均匀，再加入500mg的海藻酸钠，避光室温搅拌24h, 搅拌均匀。在上述溶液中，加入F127使F127的浓度为20％，在0℃冰浴下避光溶解，得到复合显影温敏凝胶溶液，备用。取siRNA加入水中使siRNA的浓度为 0.25nM,再加入CaCl2，配制相应浓度为2.0mol/L的CaCl2溶液,备用。
建立兔肝癌模型12只，随机分组，每组6只。用制备的复合显影温敏凝胶注射到兔肝癌动脉，观察期栓塞效果。一组经兔肝癌模型右侧股动脉插管至肝动脉，向肿瘤供血血管注射制备的1ml复合显影温敏凝胶溶液，1min后注射2ml 的CaCl2溶液，另一组注射生理盐水溶液，栓塞结束后即行血管造影，并用CT 观察长期栓塞效果，结果发现实验组兔肝癌注射温敏凝胶组血管闭塞，未再通，而对照组血管血流通畅，说明复合显影温敏凝胶栓塞部位明确见图5、图6。CT 观察肿块大小的变化，结果表明肿块明显减小，而对照组肿块逐渐增大，可见栓塞后肿瘤缩小，说明复合显影温敏凝胶栓塞效果明确。
实施例5
顺铂复合显影温敏凝胶的制备和肾癌栓塞应用
取1mg的羟C1-4烷基纤维素加入100ml浓度为150mg I/mL的碘克沙醇溶液中，避光室温搅拌24h,搅拌均匀，再加入5000mg的海藻酸钾和1000mg顺铂，避光室温搅拌24h,搅拌均匀。在上述溶液中，加入P105使P105的浓度为30％，在0℃冰浴下避光溶解，得到温敏凝胶溶液，备用。制备浓度为0.001mol/L的 Ca(CH3COO)2溶液,备用。
建立兔肾癌模型，经右侧股动脉插管至右侧肾动脉，向肿瘤供血血管注射 1ml复合显影温敏凝胶溶液，1min后注射3ml的Ca(CH3COO)2溶液，栓塞结束后即行血管造影，并用CT观察长期栓塞效果，发现实验组兔肾癌注射温敏凝胶组血管闭塞，未再通，而对照组血管血流通畅，说明复合温敏凝胶栓塞部位明确见图7。CT观察肿块大小的变化，结果表明肿块明显减小，而对照组肿块逐渐增大，可见栓塞后肿瘤缩小，同时4周后CT显示肾癌中仍存在造影剂，而对照组无造影剂，可见复合显影温敏凝胶栓塞效果明确见图8。
实施例6
三氧化二砷复合显影温敏凝胶的制备和脑动静脉畸形栓塞应用
取100mg的羟C1-4烷基纤维素加入100ml浓度为20mg I/mL的碘佛醇溶液中，避光室温搅拌24h,搅拌均匀，再加入200mg的海藻酸钠和20mg三氧化二砷，避光室温搅拌24h,搅拌均匀。在上述溶液中，加入F127使F127的浓度为18％，在0℃冰浴下避光溶解，得到复合显影温敏凝胶溶液，备用。制备浓度为 0.001mol/L的BaCl2溶液,备用。
建立猪脑动脉畸形瘤模型，用制备复合显影温敏凝胶注射到猪脑动脉瘤供血处，观察栓塞效果。经猪右侧股动脉插管至肿瘤供血处，向血管内注射制备的 1ml可显影的温敏凝胶溶液，1min后注射0.5ml的BaCl2溶液，栓塞结束后即行血管造影，并用CT观察长期栓塞效果，发现猪脑动脉畸形瘤注射复合显影温敏凝胶后血管闭塞，而对照组血管血流通畅，说明复合显影温敏凝胶栓塞部位明确。 CT观察肿块大小的变化，结果表明肿块明显减小，而对照组肿块逐渐增大，可见栓塞后肿瘤缩小，可见复合显影温敏凝胶栓塞效果明确。
实施例7
顺铂复合显影温敏凝胶的制备和前列腺癌栓塞应用
取200mg的羟C1-4烷基纤维素加入100ml浓度为50mg I/mL的碘克沙醇溶液中，避光室温搅拌24h,搅拌均匀，再加入500mg的海藻酸钾和500mg顺铂，避光室温搅拌24h,搅拌均匀。在上述溶液中，加入F127使F127的浓度为25％，在0℃冰浴下避光溶解，得到温敏凝胶溶液，备用。制备浓度为0.001mol/L的 CaCl2溶液,备用。
建立裸大鼠前列癌模型，经右侧股动脉插管至前列腺动脉，向肿瘤供血血管注射1ml可显影的温敏凝胶溶液，1min后注射2ml的CaCl2溶液，栓塞结束后即行血管造影，定期CT观察，裸大鼠前列腺癌注射温敏凝胶后血管闭塞，而对照组血管血流通畅，说明复合显影温敏凝胶栓塞部位明确。CT观察肿块大小的变化，结果表明肿块明显减小，而对照组肿块逐渐增大，可见栓塞后肿瘤缩小，可见复合显影温敏凝胶栓塞效果明确。
实施例8
卡铂复合显影温敏凝胶的制备和肝癌栓塞应用
取1000mg的羟C1-4烷基纤维素加入100ml浓度为73.6mg I/mL的碘海沙醇溶液中，避光室温搅拌24h,搅拌均匀，再加入5000mg的海藻酸钠和10000mg卡铂于上述溶液，避光室温搅拌24h,搅拌均匀。在上述溶液中，加入P105使P105 的浓度为18％，在0℃冰浴下避光溶解，得到温敏凝胶溶液，备用。配制相应浓度为1.25mol/L的ZnCl2溶液,备用。
建立兔肝癌模型，经右侧股动脉插管至肝动脉，向肿瘤供血血管注射1ml 可显影的温敏凝胶溶液，1min后注射0.5ml的ZnCl2溶液，栓塞结束后即行血管造影，定期CT观察，兔肝癌注射温敏凝胶后血管闭塞，而对照组血管血流通畅，说明复合显影温敏凝胶栓塞部位明确。CT观察肿块大小的变化，结果表明肿块明显减小，而对照组肿块逐渐增大，可见栓塞后肿瘤缩小，可见复合显影温敏凝胶栓塞效果明确。
实施例9
奈达铂复合显影温敏凝胶的制备和肺癌栓塞应用
取1mg的羟C1-4烷基纤维素加入100ml浓度为80mg I/mL的碘佛醇溶液中，避光室温搅拌24h,搅拌均匀，再加入800mg的海藻酸钠和10mg奈达铂入上述溶液，避光室温搅拌24h,搅拌均匀。在上述溶液中，加入F127使F127的浓度为20％，在0℃冰浴下避光溶解，得到温敏凝胶溶液，备用。配制相应浓度为1.25mol/L的Mg (NO3)2溶液,备用。
建立裸大鼠肺癌模型，经右侧股动脉插管至肺动脉，向肿瘤供血血管注射1ml 可显影的温敏凝胶溶液，1min后注射0.01ml的Mg(NO3)2溶液，栓塞结束后即行血管造影，定期CT观察，裸大鼠肺癌注射温敏凝胶后血管闭塞，而对照组血管血流通畅，说明复合显影温敏凝胶栓塞部位明确。CT观察肿块大小的变化，结果表明肿块明显减小，而对照组肿块逐渐增大，可见栓塞后肿瘤缩小，可见复合显影温敏凝胶栓塞效果明确。
实施例10
奥沙利铂复合显影温敏凝胶的制备和子宫肌瘤栓塞应用
取10mg的羟C1-4烷基纤维素加入100ml浓度为90mg I/mL的碘克沙醇溶液中，避光室温搅拌24h,搅拌均匀，再加入1000mg的海藻酸钾和100mg奥沙利铂入上述溶液，避光室温搅拌24h,搅拌均匀。在上述溶液中，加入F127使F127的浓度为22％，在0℃冰浴下避光溶解，得到温敏凝胶溶液，备用。配制相应浓度为2.5mol/L 的Ca3(PO4)2溶液,备用。
建立裸大鼠子宫肌瘤模型，经右侧股动脉插管至子宫动脉，向肿瘤供血血管注射1ml可显影的温敏凝胶溶液，1min后注射0.01ml的Ca3(PO4)2溶液，栓塞结束后即行血管造影，定期CT观察，裸大鼠子宫肌瘤注射温敏凝胶后血管闭塞，而对照组血管血流通畅，说明复合显影温敏凝胶栓塞部位明确。CT观察肿块大小的变化，结果表明肿块明显减小，而对照组肿块逐渐增大，可见栓塞后肿瘤缩小，可见复合显影温敏凝胶栓塞效果明确。
实施例11
洛铂复合显影温敏凝胶的制备和肝癌栓塞应用
取50mg的羟C1-4烷基纤维素加入100ml浓度为40mg I/mL的碘克沙醇溶液中，避光室温搅拌24h,搅拌均匀，再加入2000mg的海藻酸钾和500mg洛铂入上述溶液，避光室温搅拌24h,搅拌均匀。在上述溶液中，加入F127使F127的浓度为27％，在0℃冰浴下避光溶解，得到温敏凝胶溶液，备用。配制相应浓度为0.25mol/L的CaCl2溶液,备用。
建立兔肝癌模型，经右侧股动脉插管至肝动脉，向肿瘤供血血管注射1ml可显影的温敏凝胶溶液，1min后注射3ml的CaCl2溶液，栓塞结束后即行血管造影，定期CT观察，兔肝癌注射温敏凝胶后血管闭塞，而对照组血管血流通畅，说明复合显影温敏凝胶栓塞部位明确。CT观察肿块大小的变化，结果表明肿块明显减小，而对照组肿块逐渐增大，可见栓塞后肿瘤缩小，可见复合显影温敏凝胶栓塞效果明确。
实施例12
米铂复合显影温敏凝胶的制备和肾癌栓塞应用
取900mg的羟C1-4烷基纤维素加入100ml浓度为150mg I/mL的碘海醇溶液中，避光室温搅拌24h,搅拌均匀，再加入3000mg的海藻酸钠和1000mg米铂入上述溶液，避光室温搅拌24h,搅拌均匀。在上述溶液中，加入F127使F127的浓度为24％，在0℃冰浴下避光溶解，得到温敏凝胶溶液，备用。
配制相应浓度为1.25mol/L的CaCl2溶液,备用。建立兔肾癌模型，经右侧股动脉插管至肾动脉，向肿瘤供血血管注射1ml可显影的温敏凝胶溶液，1min后注射3ml的CaCl2溶液，栓塞结束后即行血管造影，定期CT观察，兔肾癌注射温敏凝胶后血管闭塞，而对照组血管血流通畅，说明复合显影温敏凝胶栓塞部位明确。 CT观察肿块大小的变化，结果表明肿块明显减小，而对照组肿块逐渐增大，可见栓塞后肿瘤缩小，可见复合显影温敏凝胶栓塞效果明确。
实施例13
米铂复合显影温敏凝胶的制备和肝癌栓塞应用
取800mg的海藻酸钠和10000mg米铂加入100ml浓度为168mg I/mL的碘佛醇溶液中，避光室温搅拌24h,搅拌均匀。在上述溶液中，加入F127使F127的浓度为23％，在0℃冰浴下避光溶解，得到温敏凝胶溶液，备用。配制相应浓度为0.75mol/L 的MgCl2溶液,备用。
建立兔肝癌模型，经右侧股动脉插管至肝动脉，向肿瘤供血血管注射1ml可显影的温敏凝胶溶液，1min后注射1ml的MgCl2溶液，栓塞结束后即行血管造影，定期CT观察，兔肝癌注射温敏凝胶后血管闭塞，而对照组血管血流通畅，说明复合显影温敏凝胶栓塞部位明确。CT观察肿块大小的变化，结果表明肿块明显减小，而对照组肿块逐渐增大，可见栓塞后肿瘤缩小，可见复合显影温敏凝胶栓塞效果明确。
实施例14
三氧化二砷复合显影温敏凝胶的制备和肾癌栓塞应用
取5000mg的海藻酸钠和5000mg三氧化二砷加入100ml浓度为200mg I/mL的碘克沙醇溶液中，避光室温搅拌24h,搅拌均匀。在上述溶液中，加入F127使F127 的浓度为18％，在0℃冰浴下避光溶解，得到复合显影温敏凝胶溶液，备用。配制相应浓度为1.5mol/L的ZnCl2溶液,备用。
建立兔肾癌模型，经右侧股动脉插管至肾动脉，向肿瘤供血血管注射1ml可显影的温敏凝胶溶液，1min后注射0.5ml的ZnCl2溶液，栓塞结束后即行血管造影，定期CT观察，兔肾癌注射温敏凝胶后血管闭塞，而对照组血管血流通畅，说明复合显影温敏凝胶栓塞部位明确。CT观察肿块大小的变化，结果表明肿块明显减小，而对照组肿块逐渐增大，可见栓塞后肿瘤缩小，可见复合显影温敏凝胶栓塞效果明确。
实施例15
多西紫杉醇复合显影温敏凝胶的制备和肝癌栓塞应用
取2000mg的海藻酸钾和500mg多西紫杉醇加入100ml浓度为180mg I/mL的碘海醇溶液中，避光室温搅拌24h,搅拌均匀。在上述溶液中，加入F127使F127的浓度为21％，在0℃冰浴下避光溶解，得到复合显影温敏凝胶溶液，备用。配制相应浓度为0.125mol/L的ZnCl2溶液,备用。
建立兔肝癌模型，经右侧股动脉插管至肝动脉，向肿瘤供血血管注射1ml复合显影温敏凝胶溶液，1min后注射1.5ml的ZnCl2溶液，栓塞结束后即行血管造影，定期CT观察，兔肝癌注射温敏凝胶后血管闭塞，而对照组血管血流通畅，说明复合显影温敏凝胶栓塞部位明确。CT观察肿块大小的变化，结果表明肿块明显减小，而对照组肿块逐渐增大，可见栓塞后肿瘤缩小，可见复合显影温敏凝胶栓塞效果明确。
实施例16
三氧化二砷-多西紫杉醇复合显影温敏凝胶的制备和肾癌栓塞应用
取600mg的海藻酸钠、10mg三氧化二砷和500mg多西紫杉醇加入100ml浓度为200mgI/mL的碘克沙醇溶液中，避光室温搅拌24h,搅拌均匀。在上述溶液中，加入F127使F127的浓度为20％，在0℃冰浴下避光溶解，得到复合显影温敏凝胶溶液，备用。配制相应浓度为1.0mol/L的Ca3(PO4)2溶液,备用。
建立兔肾癌模型，经右侧股动脉插管至肝动脉，向肿瘤供血血管注射1ml 复合显影温敏凝胶溶液，1min后注射1ml的Ca3(PO4)2溶液，栓塞结束后即行血管造影，定期CT观察，兔肾癌注射温敏凝胶后血管闭塞，而对照组血管血流通畅，说明复合显影温敏凝胶栓塞部位明确。CT观察肿块大小的变化，结果表明肿块明显减小，而对照组肿块逐渐增大，可见栓塞后肿瘤缩小，可见复合显影温敏凝胶栓塞效果明确。
实施例17
三氧化二砷-siRNA复合显影温敏凝胶的制备和肾癌栓塞应用
取1mg的海藻酸钠、1mg三氧化二砷加入100ml浓度为100mg I/mL的碘佛醇溶液中，避光室温搅拌24h,搅拌均匀。在上述溶液中，加入F127使F127的浓度为20％，在0℃冰浴下避光溶解，得到复合显影温敏凝胶溶液，备用。取siRNA 加入水中使siRNA的浓度为0.25nM,再加入MgCl2，配制相应浓度为2.0mol/L 的MgCl2溶液,备用。
建立兔肾癌模型，经右侧股动脉插管至肝动脉，向肿瘤供血血管同时注射 1ml复合显影温敏凝胶溶液和1.5ml的MgCl2溶液，栓塞结束后即行血管造影，定期CT观察，兔肾癌注射温敏凝胶后血管闭塞，而对照组血管血流通畅，说明复合显影温敏凝胶栓塞部位明确。CT观察肿块大小的变化，结果表明肿块明显减小，而对照组肿块逐渐增大，可见栓塞后肿瘤缩小，可见复合显影温敏凝胶栓塞效果明确。
实施例18
三氧化二砷复合显影温敏凝胶的制备和脾肿瘤栓塞应用
取1000mg的海藻酸钠和1000mg三氧化二砷加入100ml浓度为200mg I/mL的碘克沙醇溶液中，避光室温搅拌24h,搅拌均匀。在上述溶液中，加入F127使F127 的浓度为20％，在0℃冰浴下避光溶解，得到复合显影温敏凝胶溶液，备用。配制相应浓度为1.5mol/L的Zn(NO3)2溶液,备用。
建立兔脾肿瘤模型，经右侧股动脉插管至脾动脉，向肿瘤供血血管同时注射 1ml可显影的温敏凝胶溶液和2.5ml的Zn(NO3)2溶液，栓塞结束后即行血管造影，定期CT观察，兔脾肿瘤注射温敏凝胶后血管闭塞，而对照组血管血流通畅，说明复合显影温敏凝胶栓塞部位明确。CT观察肿块大小的变化，结果表明肿块明显减小，而对照组肿块逐渐增大，可见栓塞后肿瘤缩小，可见复合显影温敏凝胶栓塞效果明确。

Claims (7)

1.一种复合显影温敏凝胶栓塞剂，其特征在于：由温敏材料、抗肿瘤活性药物和显影剂混合成复合显影温敏凝胶剂，然后和凝聚剂二价金属盐水溶液在现场混合形成复合显影温敏凝胶栓塞剂；
上述的复合显影温敏凝胶剂中，所述的温敏材料为普兰尼克F127、羟甲基纤维素，其中普兰尼克F127、羟甲基纤维素的含量为5g/100ml，海藻酸盐的含量为5g/100ml；抗肿瘤活性物质的质量浓度为0.001-10％；所述的显影剂含量为20mg I/ml-200mg I/ml；其余为水；
所述的凝聚剂是二价金属盐的水溶液，二价金属盐的含量为0.00lmol/L-5.0mol/L；
所述的复合显影温敏凝胶剂和凝聚剂的体积比为1:0.01-1:3。
所述的海藻酸盐是海藻酸钠。
2.根据权利要求1所述的复合显影温敏凝胶栓塞剂，其特征在于所述的抗肿瘤活性药物为三氧化二砷、多西紫杉醇、顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、siRNA或它们的混合物。
3.根据权利要求1所述的复合显影温敏凝胶栓塞剂，其特征在于所述的显影剂为碘克沙醇、碘氟醇、碘海醇水溶性显影剂。
4.根据权利要求1所述的复合显影温敏凝胶剂栓塞剂，其特征在于所述的二价金属盐中，阳离子为钙、钡、镁、锌或它们的混合阳离子，阴离子为氯离子、醋酸根离子、磷酸根离子、硝酸根离子中的一种或者它们的混合离子。
5.一种根据权利要求1所述的复合显影温敏凝胶栓塞剂的制备方法，其特征在于：将所述的海藻酸盐、温敏性材料、抗肿瘤活性物质混合后形成凝胶剂，再通过凝聚剂凝聚胶化形成栓塞剂。
6.一种如权利要求1所述的复合显影温敏凝胶栓塞剂用于制备抗肿瘤的栓塞制剂，或者用于制备治疗出血性疾病栓塞制剂的应用。
7.如权利要求6所述的复合显影温敏凝胶栓塞剂的应用，其特征是所述的肿瘤是肝癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、子宫肌瘤或脾肿瘤。
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