CN107281121B - 一种注射用（s）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种注射用（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺冻干粉，它是以（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺、L‑丝氨酸、甘露醇、谷氨酸钠、吐温80、甲硫氨酸为原辅料经过浓配、稀配、冷冻干燥、轧盖等步骤制备而得；依照本发明制得的注射用（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺冻干粉在制备过程中杂质增加较少、杂质增加量仅为0.03%，产品具有固定形状、在冻干制备过程中无喷瓶现象，杂质少，其总杂质低于0.27%，产品澄清度好，低于0.5号标准浊度液，稳定性好，货架期长达24月。
Description
技术领域
本发明主要涉及制药技术领域，具体涉及一种注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉及其制备方法。
背景技术
奥拉西坦(S-oxiracetam)是一种合成的羟基氨基丁酸(BABOB)环状衍生物，仅用于中枢神经系统，主要分布在大脑皮层、海马，有激活、保护或促进神经细胞的功能恢复，改善智能障碍患者的记忆学习功能，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。
该药于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂，800mg；胶囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市，且所用主要活性成分均为外消旋体。叶雷等在公开号为CN 103735545 A专利中提到左旋奥拉西坦对酒精中毒所致昏迷的促醒作用明显，而右旋奥拉西坦基本没有作用，左旋奥拉西坦的上述促醒效果为消旋奥拉西坦的2倍；左旋奥拉西坦对外伤、麻醉所致昏迷的促醒作用均显著。张峰等在公开号为CN103599101 A的专利中披露左旋奥拉西坦对液压及自由落体所致创伤性脑损伤大鼠学习记忆认知功能障碍均有明显的改善作用，其药效远高于右旋奥拉西坦。且200mg/kg左旋奥拉西坦与400mg/kg奥拉西坦的作用相当。药代动力学研究结果显示：左旋奥拉西坦和右旋奥拉西坦在比格犬体内无明显手性转化。比格犬单次静脉注射给予左旋和2倍剂量的消旋奥拉西坦后血浆中左旋奥拉西坦的主要药动学参数均无明显差异。安全药理、急毒、长毒等试验结果表明，在同等剂量水平下，左旋奥拉西坦与奥拉西坦对受试动物或细胞的毒性无明显差异。上述临床前的研究结果表明，左旋奥拉西坦是奥拉西坦体内发挥药效的主要活性成分，单独使用本品可降低临床使用剂量，降低潜在的毒副反应。
现有注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉其主要存在制备过程中杂质增加明显、无固定形状、不易形成骨架、冷冻干燥过程中易出现喷瓶现象，产品澄清度不合格，稳定性差，货架期短等问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有固定形态、稳定性好的注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉。
本发明的另一目的在于提供上述注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术措施实现的：
一种注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉，其特征在于，它是以(S)-4- 羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺为原料，再加入一定量的附加剂制得；其中所述附加剂为蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、葡聚糖、白蛋白、聚乙二醇、甘油、L-丝氨酸、维生素C、硫代硫酸钠，甲硫氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸、磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、吐温80中的一种或多种。
发明人在研究过程中通过大量实验发现选择特定的原辅料种类以及特定的原辅料配比关系，配合特殊的工艺步骤，可以使得上述注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉在制备过程中杂质增加较小，产品具有固定形状、易形成骨架、冷冻干燥过程中不会出现喷瓶现象、并且产品澄明度有所提高；上述注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉，其特征在于，它是以(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、L-丝氨酸、甘露醇、谷氨酸钠、吐温80、甲硫氨酸为原辅料经过浓配、稀配、冷冻干燥、轧盖等步骤制备而得；其中所述原辅料用量为重量百分比的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺35％～42％，L-丝氨酸23％～28％，甘露醇25％～32％、谷氨酸钠5％～10％，吐温801％～2％，甲硫氨酸3％～9％。
进一步地，一种注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺36％～39％，L-丝氨酸 24％～26％，甘露醇26％～28％、谷氨酸钠6％～9％，吐温801％～2％，甲硫氨酸4％～6％；将上述原辅料置于容器中，加入(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺10倍重量份的灭菌注射用水搅拌，溶解后，加入质量分数0.5％的针用活性炭，搅拌30min，随后用0.45微米微孔滤膜滤过，收集滤液，向滤液中加入灭菌注射用水至滤液体积的1000倍，用盐酸或氢氧化钠调节 pH至5.5，随后用0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，取滤液合格后灌装分装于无菌玻璃瓶中。特定的处方配比，配合特定的pH以及特定的原辅料处理步骤，使得本品质量进一步提高。
一种注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：
1.浓配：将处方量的原辅料置于容器中，加入(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺10倍重量份的灭菌注射用水搅拌，溶解后，加入质量分数0.5％的针用活性炭，搅拌 30min，随后用0.45微米微孔滤膜滤过，收集滤液，备用；
2.稀配：向滤液中加入灭菌注射用水至滤液体积的1000倍，用盐酸或氢氧化钠调节pH 至5.5，随后用0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，取滤液合格后灌装分装于无菌玻璃瓶中，备用；
3.冷冻干燥：将上述分装于无菌玻璃瓶中的药液置冷冻干燥机中，迅速将温度冷冻至 -40℃，整个过程保持180分钟，然后抽真空干燥，以15℃/小时升温至-10℃， -10℃恒温保持120分钟；以5℃/小时升温至0℃，0℃恒温320分钟；以5℃/ 小时升温至10℃，10℃恒温240分钟，以10℃/小时升温至30℃，30℃恒温 60分钟，同时前箱真空降达到10Pa/10分时，冻干结束；
4.轧盖：铝塑组合盖需经清洗后灭菌、干燥，然后进行轧盖，即得。
本发明具有如下的有益效果：
本发明注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉在制备过程中杂质增加较少、杂质增加量仅为0.03％，产品具有固定形状、在冻干制备过程中无喷瓶现象，杂质少，其总杂质低于0.27％，产品澄清度好，低于0.5号标准浊度液，稳定性好，货架期长达24月。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
实施例1
一种注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉，按以下步骤制得：
| 成分 | 用量(重量百分比％) |
| (S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺 | 36％ |
| L-丝氨酸 | 25％ |
| 甘露醇 | 26％ |
| 谷氨酸钠 | 8％ |
| 吐温80 | 1％ |
| 甲硫氨酸 | 4％ |
制成1000瓶
制剂工艺：
1.浓配：将处方量的原辅料置于容器中，加入(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺10倍重量份的灭菌注射用水搅拌，溶解后，加入质量分数0.5％的针用活性炭，搅拌 30min，随后用0.45微米微孔滤膜滤过，收集滤液，备用；
2.稀配：向滤液中加入灭菌注射用水至滤液体积的1000倍，用盐酸或氢氧化钠调节pH 至5.5，随后用0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，取滤液合格后灌装分装于无菌玻璃瓶中，备用；
3.冷冻干燥：将上述分装于无菌玻璃瓶中的药液置冷冻干燥机中，迅速将温度冷冻至 -40℃，整个过程保持180分钟，然后抽真空干燥，以15℃/小时升温至-10℃， -10℃恒温保持120分钟；以5℃/小时升温至0℃，0℃恒温320分钟；以5℃/ 小时升温至10℃，10℃恒温240分钟，以10℃/小时升温至30℃，30℃恒温 60分钟，同时前箱真空降达到10Pa/10分时，冻干结束；
4.轧盖：铝塑组合盖需经清洗后灭菌、干燥，然后进行轧盖，即得。
为了更好的理解本发明，以下通过本发明稳定性试验来进一步阐述发明药物的有益效果，而非对本发明的限制。
实验一：本发明一种注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉稳定性实验
实验材料：
注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉样品：为实施例1制得
加速实验方法：将实施例1制得的注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉按上市包装，置加速实验箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
加速实验温度：40±2℃
湿度：RH75％±5％
考察时间：0、1、2、3、6月
考察指标：性状、可见异物、澄清度、pH、有关物质、含量、无菌检查
加速试验稳定性记录：
加速实验结果表明：加速6月样品与0月样品各项检测指标质量相当，表明本品加速实验6月，质量保持稳定，本品稳定性较好。
长期实验方法：将实施例1制得的注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉按上市包装，置长期留样箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
加速实验温度：25±2℃
湿度：RH60％±10％
考察时间：0、3、6、9、12、18、24月
考察指标：性状、可见异物、澄清度、pH、有关物质、含量、无菌检查
长期试验稳定性记录：
长期试验表明：本品长期试验24个月性状、可见异物、澄清度、pH值、有关物质、含量以及无菌检查各项指标均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。本品长期试验24个月质量稳定，故本品货架期最少24个月，长期试验仍在继续考察过程中。
实验二：注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉冷冻干燥过程中喷瓶现象统计
1.试验目的：考擦不同处方在冷冻干燥过程中的喷瓶现象。
2.试验方法：统计实施例1样品与对照样品在制备过程中发生喷瓶现象的百分率，对照样品处方见下表：
对照样品处方(重量百分比计)
| (S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺 | 36％ |
| L-丝氨酸 | 26％ |
| 甘露醇 | 30％ |
| 吐温80 | 2％ |
| 谷氨酸钠 | —— |
| 甲硫氨酸 | 6％ |
3.试验结果：
| 编号 | 发生喷瓶瓶数 | 总观察瓶数 | 喷瓶百分率％ |
| 实施例1 | 0 | 100 | 0 |
| 对照样品 | 38 | 100 | 38 |
4.结论：实施例1样品在冷冻干燥过程中未发生喷瓶现象，而对照样品发生喷瓶现象为 38％，故可认为加入谷氨酸钠可有效降低本品发生喷瓶的概率。
实验三：本发明一种注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉制备过程对杂质增加的影响
1.实验材料：
(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉样品：按实施例1制备。
(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉对照样品：为缺少甲硫氨酸的样品，其制备工艺同实施例1。
2.实验方法：实施例1制备过程中，分别在制备前后取样，检测其有关物质，考察制备过程对有关物质的影响。同时，取缺少甲硫氨酸的处方作为对照处方，按实施例1的制备方法制备，同样在制备前后取样检测其有关物质，考察制备过程对有关物质的影响。
3.实验结果见下表：
| 供试品 | 制备前有关物质％ | 制备后有关物质％ | 制备过程有关物质增加量％ |
| 实施例1 | 0.16％ | 0.19％ | 0.03％ |
| 对照样品1 | 0.16％ | 0.35％ | 0.19％ |
4.实验结论：实施例1的处方，制备过程有关物质增加仅为0.03％，明显优于对照样品。
实施例2
一种注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉，按以下步骤制得：
| 成分 | 用量(重量百分比％) |
| (S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺 | 39％ |
| L-丝氨酸 | 24％ |
| 甘露醇 | 26％ |
| 谷氨酸钠 | 6％ |
| 吐温80 | 1％ |
| 甲硫氨酸 | 4％ |
制成1000瓶
制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。
按实施例1的试验方法，分别进行稳定性试验、冷冻干燥过程中喷瓶现象统计实验以及制备过程对杂质增加的影响实验，实施例2样品稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期24个月质量稳定，故本品有效期最少24个月；实施例2样品在冷冻干燥过程中未发生喷瓶现象。实施例2制备过程对杂质增加的影响实验结果表明本品在制备过程中产品杂质增加量较小，满足产品要求。
实施例3
一种注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉，按以下步骤制得：
| 成分 | 用量(重量百分比％) |
| (S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺 | 37％ |
| L-丝氨酸 | 25％ |
| 甘露醇 | 26％ |
| 谷氨酸钠 | 6％ |
| 吐温80 | 2％ |
| 甲硫氨酸 | 4％ |
制成1000瓶
制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。
按实施例1的试验方法，分别进行稳定性试验、冷冻干燥过程中喷瓶现象统计实验以及制备过程对杂质增加的影响实验，实施例3样品稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期24个月质量稳定，故本品有效期最少24个月；实施例3样品在冷冻干燥过程中未发生喷瓶现象。实施例3制备过程对杂质增加的影响实验结果表明本品在制备过程中产品杂质增加量较小，满足产品要求。
实施例4-6：一种注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉，按以下重量的原辅料制备而得，制备方法同实施例1：
按实施例1的试验方法，实施例4、5、6所制得的样品分别进行稳定性试验、冷冻干燥过程中喷瓶现象统计实验以及制备过程对杂质增加的影响实验，实施例4、5、6样品稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期24个月质量稳定，故本品有效期最少24个月；实施例4、5、6样品在冷冻干燥过程中均未发生喷瓶现象。实施例4、5、6制备过程对杂质增加的影响实验结果表明本品在制备过程中产品杂质增加量较小，满足产品要求。
Claims (2)
1.一种注射用（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉，其特征在于，它是以（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、L-丝氨酸、甘露醇、谷氨酸钠、吐温80、甲硫氨酸为原辅料经过浓配、稀配、冷冻干燥、轧盖步骤制备而得；其中所述原辅料用量为重量百分比的（S）- 4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺35% ~ 42%，L-丝氨酸23% ~ 28%，甘露醇 25% ~ 32%、谷氨酸钠 5% ~ 10%，吐温80 1% ~2%，甲硫氨酸3% ~9%；所述浓配步骤为将处方量的原辅料置于容器中，加入（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺10倍重量份的灭菌注射用水搅拌，溶解后，加入质量分数0.5%的针用活性炭，搅拌30min，随后用0.45微米微孔滤膜滤过，收集滤液，备用；所述稀配步骤为向滤液中加入灭菌注射用水至滤液体积的1000倍，用盐酸或氢氧化钠调节pH至5.5，随后用0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，取滤液合格后灌装分装于无菌玻璃瓶中，备用。
2.如权利要求1所述一种注射用（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得:（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺36% ~ 39%，L-丝氨酸24% ~ 26%，甘露醇 26% ~ 28%、谷氨酸钠 6%~ 9%，吐温80 1% ~ 2%，甲硫氨酸4%~ 6%；将上述原辅料置于容器中，加入（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺10倍重量份的灭菌注射用水搅拌，溶解后，加入质量分数0.5%的针用活性炭，搅拌30min，随后用0.45微米微孔滤膜滤过，收集滤液，向滤液中加入灭菌注射用水至滤液体积的1000倍，用盐酸或氢氧化钠调节pH至5.5，随后用0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，取滤液合格后灌装分装于无菌玻璃瓶中。
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