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CN107257858B - 乳酸脱氢酶的治疗性抑制及其试剂 - Google Patents

乳酸脱氢酶的治疗性抑制及其试剂 Download PDF

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CN107257858B CN201580066654.7A CN201580066654A CN107257858B CN 107257858 B CN107257858 B CN 107257858B CN 201580066654 A CN201580066654 A CN 201580066654A CN 107257858 B CN107257858 B CN 107257858B
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Abstract

本发明涉及通过使用dsRNAs例如Dicer底物siRNA(DsiRNA)试剂而用于降低乳酸脱氢酶靶标RNA和蛋白质水平的化合物、组合物和方法。

Description

乳酸脱氢酶的治疗性抑制及其试剂
相关申请的交叉引用
本申请与下述美国临时申请相关：2014年10月10日提交的、序号为 62/062,424、名称为“双链RNA特异性抑制乳酸脱氢酶的方法和组合物”的美国临时专利申请，和2015年7月30日提交的、序号为62/199,056、名称为“乳酸脱氢酶的治疗性抑制及其制剂”的美国临时专利申请。前述专利申请的全部内容通过引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及用于研究、诊断和治疗响应乳酸脱氢酶基因表达和/或活性调控的性质、疾病和症状(condition)的化合物、组合物和方法。
序列提交
本申请与电子形式的序列表一同提交。序列表的名称是“48292_514001WO_Seq_Listing_9OCT2015”，创建于2015年10月9日，大小是1.4MB。电子形式的序列表中的信息是本申请的一部分，并且通过引用其整体并入本申请中。
背景技术
1型原发性高草酸尿症(Primary hyperoxaluria Type 1)(“PH1”)是乙醛酸代谢的罕见的常染色体隐性遗传先天性缺陷，由于缺乏肝脏特异性酶丙氨酸：乙醛酸转氨酶(也称作丝氨酸-丙酮酸盐转氨酶)而引起。这种病症 (disorder)导致草酸的过量产生和过多的尿排出，造成复发性尿路结石和肾钙质沉着症。随着进行性肾损伤造成肾小球滤过率下降，草酸积累引起全身性草酸过多症(systemic oxalosis)。诊断是基于临床和声像图发现、尿草酸评价、酶学和/或DNA分析。虽然早期保守治疗已经旨在在慢性肾病的第4和5阶段保持肾功能，迄今为止，采用肝肾联合移植已实现了最好的结果(Cochat等人.NephrolDial Transplant 27：1729-36)。
PH1是原发性高草酸尿症的最常见形式，在欧洲，估计的患病率是每100 万人口中有1-3例并且发病率大约是每120,000新生儿中有1例(Cochat等人. Nephrol DialTransplant 10(Suppl 8)：3-7；van Woerden等人.Nephrol Dial Transplant 18：273-9)。根据欧洲、美国和日本的记录，它占儿科终末期肾病 (ESRD)病例的1-2％(Harambat等人.Clin J Am Soc Nephrol 7：458-65)，但是，它似乎在近亲结婚普遍发生的国家更为流行(在一些北非和中东国家的患病率是10％或更高；Kamoun和Lakhoua Pediatr Nephrol 10：479-82；参见Cochat 和Rumsby N Engl J Med 369(7)：649-58)。
乳酸脱氢酶(LDH)是负责在肝脏和胰腺的线粒体/过氧化物酶体甘氨酸代谢通路中将乙醛酸转化为草酸的酶。在存在LDH的情况下，增产的乙醛酸 (例如通过AGT1突变)驱使草酸积累(参见图2)，其最终引发PH1疾病。
具有链长度为25至35个核苷酸的双链RNA(dsRNA)试剂已被描述为哺乳动物细胞中靶基因表达的有效抑制剂(Rossi等人，U.S.8,084,599和美国专利申请第2005/0277610号)。据认为，这种长度的dsRNA试剂由RNA干扰(RNAi)通路的Dicer酶加工，使此类试剂被称为“Dicer底物siRNA” (“DsiRNA”)试剂。先前曾描述过DsiRNA试剂的其它修饰结构(Rossi等人，美国专利申请第2007/0265220号)。最近也已经描述了Dicer底物的有效延长形式(参见，例如，Brown，US 8,349,809和US 8,513,207)。
本文提供了靶向乳酸脱氢酶的改进的核酸试剂。特别地，那些靶标乳酸脱氢酶已被具体例示。
发明概述
本发明是基于，至少部分地基于，乳酸脱氢酶被识别为基于RNA(特别是基于dsRNA)的敲低疗法(knockdown therapy)的引人注意的靶标。在此令人吃惊的发现，靶向敲低乳酸脱氢酶能够向患有慢性肾病和/或丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症的受试者提供治疗效果，其中靶向敲低乳酸脱氢酶似乎排除了肌肉组织作为LDHA敲低的靶器官(例如，使用LNP-介导的递送和/或GalNAc dsNA缀合物(conjugate)进行原发性肝脏-靶向敲低)，比如其能够通过使用本文描述的与递送方式相符的dsRNAs(例如，脂质纳米颗粒、GalNAc缀合物等)来实现。当用来治疗诸如慢性肾病、丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症的疾病或病症时，或者用来治疗PH1(参见，例如，本文的实施例4和图5A至5G) 和/或包括PH2(参见，例如，本文的实施例5和图5H)、PH3和特发性高草酸尿症在内的任何其它乳酸脱氢酶相关疾病或病症以及肿瘤学(当以倾向于靶向肝细胞而对肌肉递送无效的方式递送时，例如在LNP内-参见，例如，本文的实施例7和图10A至10B)时，对此类方式的治疗效果的识别被视为显著的，至少在某种程度上是因为乳酸脱氢酶在糖酵解中的关键作用。特别地，提高的乳糖水平对细胞和组织，例如，特别是在肌肉和其它组织中，已知是高度有害的，因此，在没有相反证据的情况下，使用RNAi试剂有可能实现的强水平的乳酸脱氢酶敲低已被预测对受试者是有害的。然而，本文现已鉴定了此类方法的治疗潜力，因为本文已经确定本文描述的治疗方式不仅是有效的而且也是耐受良好的(即，本文已经发现肝脏中LDHA的强烈敲低在小鼠循环中不会产生乳酸水平相应的且可能有害的提高-参见，例如，本文的实施例8 和图11)。
目前描述的LDHA-靶向治疗能够容易地区别于执行LDHA抑制的基于小分子的方法(可以参见Shi和Pinto PLoS ONE 9(1)：e86365 for certain small moleculeinhibitors of LDHA)。特别地，使用小分子抑制剂抑制LDHA不能容易地对准特定器官而不对其它器官产生任何影响(例如，没有明显区分肌肉细胞)，这至少在某种程度上是因为此种小分子的小尺寸和分配系数。
基于小分子的方法抑制LDHA的另一个缺点是LDHA的小分子抑制剂还倾向于靶向其它形式的LDH，例如LDHB和/或LDHC，该缺点已被本发明的基于寡核苷酸的方法所克服。与本文描述的LDHA-特异性的基于寡核苷酸的治疗方法相比，这种非选择性靶向的多种形式的LDH会在受治疗的个体中引起较多严重的副作用。
靶向LDHA，尤其是使用相对于LDHB和/或LDHC而言对LDHA不是优先选择性的小分子抑制剂来靶向LDHA，在先前已经被确定为是肿瘤学疗法；然而，在本文中，认为LNP-介导形式的寡核苷酸治疗剂递送的使用会允许将 LDHA抑制活性传递给理想的靶器官和/或肿瘤，同时在很大程度上防止组织和/或器官中的抗LDHA活性，其中在某些个体中LDHA敲低可能是高度有害的(例如，在患慢性肾病的个体的肌细胞中，丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症、PH1和/或任何其它乳酸脱氢酶相关疾病或病症，包括，例如，PH2、PH3和特发性高草酸尿症，以及某些类型的癌症)。因此，倾向于不递送到受试者的肌细胞而是递送到其它靶器官(包括，例如肿瘤)的LNP-介导的抗LDHA RNAi 试剂递送在本文中也被确认为是治疗受试者瘤的高度引人注目的方法。
一方面，本发明提供了治疗受试者的乳酸脱氢酶敲低-可治疗的疾病或病症(例如，慢性肾病、丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症、PH1、PH2、PH3和/或特发性高草酸尿症)的方法，包括向患有此类疾病或病症的受试者施用降低受试者的一种或多种组织中LDHA基因表达的试剂，从而治疗受试者的疾病或病症。
在一种具体实施方式中，受试者患有慢性肾病或丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症或者存在较高的患这些病的风险。
在另一种具体实施方式中，降低LDHA基因表达的试剂是RNAi试剂，可选地双链核酸(“dsNA”)。可选地，所述试剂是具有发夹(hairpin)或四核苷酸环 (tetraloop)结构的RNAi试剂。
在某些具体实施方式中，以脂质纳米颗粒来施用本发明的试剂。在相关具体实施方式中，试剂的施用主要针对肝脏。可选地，试剂的施用优选针对瘤 (neoplasia)组织。在某些具体实施方式中，试剂不被递送至肌肉组织(或者相比于肝脏组织以非常低的水平被递送至肌肉组织)。
在其它具体实施方式中，受试者的一种或多种组织包括肝脏。
本发明的另一方面提供了治疗有需要的受试者的瘤的方法，包括向存在瘤的受试者施用降低受试者的一种或多种组织中LDHA基因表达的LNP-封装试剂，从而治疗受试者的瘤。
在一种具体实施方式中，瘤是肝肿瘤，例如肝细胞癌。
在另一种具体实施方式中，施用所述试剂不会降低受试者肌肉组织中的 LDHA基因表达。
可选地，与LDHB基因表达相比，所述试剂优先降低受试者LDHA基因表达。在相关的具体实施方式中，受试者中LDHB基因表达不降低。
在某些具体实施方式中，降低LDHA基因表达的试剂是RNAi分子，可选地是双链核酸(“dsNA”)。
在另一种具体实施方式中，降低LDHA基因表达的试剂是具有发夹或四核苷酸环结构的RNAi分子。
在其它具体实施方式中，降低LDHA基因表达的试剂是RNAi分子或单链反义寡核苷酸。
在相关的具体实施方式中，所述试剂是经过修饰的寡核苷酸。可选地，所述试剂包括下述修饰的一种或多种：2′-氟(2′-F)，2′-O甲基(2′-OMe)和/或2′- 甲氧基乙氧基(2′-MOE)糖修饰，反向脱碱基帽(inverted abasic caps)，脱氧核碱基(deoxynucleobase)，和/或二环碱基类似物诸如锁核酸(包括LNA)和/或 ENA
在一种具体实施方式中，所述试剂包括长度是12至80或更多个核苷酸的寡核苷酸。
在某些具体实施方式中，所述试剂是具有一种下述结构的RNAi试剂：
具有第一寡核苷酸链和第二寡核苷酸链的dsNA，第一寡核苷酸链具有5′末端和3′末端，第二寡核苷酸链具有5′末端和3′末端，其中每个5′末端具有5′末端核苷酸且每个3′末端具有3′末端核苷酸，其中第一链的长度是15-30个核苷酸残基，其中从5′末端核苷酸(1位)开始，第一链的1至15位包括至少8个核糖核苷酸；第二链的长度是36-80个核苷酸残基，从3′末端核苷酸开始在与第一链的1至15位配对的位置包括至少8个核糖核苷酸以形成双链体 (duplex)；其中至少第二链的3′末端核苷酸与第一链不配对，并且多至6个连续的3′末端核苷酸与第一链不配对，从而形成1-6个核苷酸的3′单链突出 (overhang)；其中第二链的5′末端包括不与第一链配对的5-64个连续的核苷酸，从而形成5-64个核苷酸的单链5′突出；其中，当为了最大互补而对第一链和第二链进行比对时，至少第一链5′末端和3′末端核苷酸是与第二链的核苷酸配对的碱基，从而在第一链和第二链之间形成基本地双链体区；并且，当将双链核酸引入哺乳动物细胞时，第二链沿第二链长度的至少19个核糖核苷酸与靶 RNA充分互补以降低靶基因表达；
具有第一寡核苷酸链和第二寡核苷酸链的dsNA，第一寡核苷酸链具有5′末端和3′末端，第二寡核苷酸链具有5′末端和3′末端，其中每个5′末端具有5′末端核苷酸且每个3′末端具有3′末端核苷酸，其中第二链的长度是19-30个核苷酸残基，其中从5′末端核苷酸(1位)开始，第二链的1至19位包括至少8个核糖核苷酸；第一链的长度是25-80个核苷酸残基并且在与第二链的1-19位配对的位置包括至少8个核糖核苷酸以形成双链体；其中第一链的3′末端核苷酸与第二链配对，形成平末端(blunt end)，或者多至6个连续的3′末端核苷酸与第二链不配对，从而形成1-6个核苷酸的3′单链突出；其中第一链的5′末端包括不与第二链配对的5-61个连续的核苷酸，从而形成5-61个核苷酸的单链 5′突出；其中，当为了最大互补而对第一链和第二链进行比对时，至少第二链 5′末端和3′末端核苷酸是与第一链的核苷酸配对的碱基，从而在第一链和第二链之间形成基本地双链体区；并且，当将双链核酸引入哺乳动物细胞时，第二链沿第二链长度的至少19个核糖核苷酸与靶RNA充分互补以降低靶基因表达；或者
具有第一链和第二链的dsNA，其中第一链和第二链形成长度是19-25个核苷酸的双链体区，其中第一链具有延伸到第一链-第二链双链体区之外的3’区域并且包括核苷酸连接子(linker)区域，dsNA进一步包括第一链的3’末端和第二链的5’末端之间的不连续性，并且，当将dsNA引入哺乳动物细胞时，当第一链或第二链沿第二链长度的至少15个核苷酸与SEQ ID NOs：361-432的靶标乳糖脱氢酶mRNA序列充分互补以降低乳糖脱氢酶靶mRNA表达。
在某些具体实施方式中，核苷酸连接子包括四核苷酸环，可选地，核苷酸连接子是四核苷酸环。
在一些具体实施方式中，试剂包括一种或多种动态聚缀合物(dynamicpolyconjugate)和/或GalNAc缀合物部分(moiety)。
在某些其它方面，本发明提供了降低乳酸脱氢酶表达的核酸组合物。此类组合物含有核酸诸如双链RNA(″dsRNA″)，并提供了制备它们的方法。本发明的核酸能够降低细胞中靶标乳酸脱氢酶基因的表达，不管是在体外或者哺乳动物受试者中。
一方面，本发明提供了具有长度是15-35个核苷酸的寡核苷酸链的核酸，当将所述核酸引入哺乳动物细胞时，其沿寡核苷酸链长度的至少15个核苷酸与SEQ ID NOs：361-432的靶标乳酸脱氢酶mRNA序列充分互补以降低乳酸脱氢酶靶标mRNA的表达。可选地，所述寡核苷酸链的长度是19-35个核苷酸。
另一方面，本发明提供了具有长度是19-35个核苷酸的寡核苷酸链的核酸，当将所述核酸引入哺乳动物细胞时，其沿寡核苷酸链长度的至少19个核苷酸与SEQ ID NOs：361-432的靶标乳酸脱氢酶mRNA序列充分互补以降低乳酸脱氢酶靶标mRNA的表达。
另一方面，本发明提供了具有包括RNA的第一和第二核酸链的双链核酸 (dsNA)，其中，第一链的长度是15-80个核苷酸，第二链的长度是19-80个核苷酸，并且，当将dsNA引入哺乳动物细胞时，其沿第二寡核苷酸链长度的至少15个核苷酸与SEQ ID NOs：361-432的靶标乳酸脱氢酶mRNA序列充分互补以降低乳酸脱氢酶靶标mRNA的表达。
可选地，第一链的长度是15-53，15-35，19-53或19-35个核苷酸。在某些具体实施方式中，第二链的长度是19-53或19-35个核苷酸。
另一方面，本发明提供了具有第一和第二核酸链的dsNA，其中第一链的长度是15-35个核苷酸，dsNA的第二链的长度是19-35个核苷酸，并且，当将dsNA引入哺乳动物细胞时，其沿第二寡核苷酸链长度的至少19个核苷酸与SEQ ID NOs：361-432的靶标乳酸脱氢酶mRNA序列充分互补以降低乳酸脱氢酶靶标mRNA的表达。
另一方面，本发明提供了具有第一和第二核酸链的dsNA，其中第一链的长度是15-35个核苷酸，dsNA的第二链的长度是19-35个核苷酸，并且沿第二寡核苷酸链长度的至少19个核苷酸与SEQ ID NOs：361-432的靶标乳酸脱氢酶mRNA序列充分互补，以降低乳酸脱氢酶靶mRNA表达，并且其中，当将dsNA引入哺乳动物细胞时，从SEQ ID NOs：361-432的乳酸脱氢酶mRNA 序列的5’端(称为1位)开始，哺乳动物Ago2在序列的9位和10位之间的位点裂解(cleave)mRNA。
另一方面，本发明提供了dsNA分子，其由如下构成：(a)有义区和反义区，其中，有义区和反义区共同形成由25-35个碱基对构成的双链体区，反义区包括与SEQ ID NOs：361-432的任一个(或多个)序列互补的序列；和(b)0至2个 3’突出区域，其中每个突出区域的长度是6个或更少个核苷酸，并且其中，当将dsNA引入哺乳动物细胞时，从SEQ ID NOs：361-432的乳酸脱氢酶mRNA 序列的5’端(称为1位)开始，哺乳动物Ago2在序列的9位和10位之间的位点裂解mRNA。
另一方面，本发明提供了具有第一和第二核酸链以及至少25个碱基对的双链体区的dsNA，其中第一链的长度是25-34个核苷酸且dsNA的第二链的长度是26-35个核苷酸并且在其3′末端包括1-5个单链核苷酸，其中当将dsNA 引入哺乳动物细胞时，第二寡核苷酸链沿第二寡核苷酸链长度的至少19个核苷酸与SEQ ID NOs：361-432的靶标乳酸脱氢酶mRNA序列充分互补以降低乳酸脱氢酶靶标基因的表达。
另一方面，本发明提供了具有第一和第二核酸链以及至少25个碱基对的双链体区的dsNA，其中第一链的长度是25-34个核苷酸且dsNA的第二链的长度是26-35个核苷酸并且在其3′末端包括1-5个单链核苷酸，其中第一寡核苷酸链的3’末端和第二寡核苷酸链的5’末端形成平末端，并且当将dsNA引入哺乳动物细胞时，第二寡核苷酸链沿第二寡核苷酸链长度的至少19个核苷酸与SEQ ID NOs：361-432或5109-7122的靶标乳酸脱氢酶序列充分互补以降低乳酸脱氢酶mRNA的表达。
另一方面，本发明提供了具有长度是15-35个核苷酸的寡核苷酸链的核酸，其中寡核苷酸链沿寡核苷酸链长度的至少15个核苷酸杂交至SEQ ID NOs： 361-432的靶标乳酸脱氢酶mRNA序列。
本发明的另一方面提供了具有包括RNA的第一和第二核酸链的dsNA，其中第一链的长度是15-35个核苷酸且dsNA的第二链的长度是19-35个核苷酸，其中第二寡核苷酸链沿第二寡核苷酸链长度的至少15个核苷酸杂交至 SEQ ID NOs：361-432的靶标乳酸脱氢酶mRNA序列。
本发明的其它方面提供了dsNA，其是：
包含具有5’末端和3’末端的第一寡核苷酸链和具有5’末端和3’末端的第二寡核苷酸链的dsNA，其中第一链的长度是25-53个核苷酸残基，其中从第一链的5’末端的第一个核苷酸(1位)开始，第一链的1至23位是核糖核苷酸或修饰的核糖核苷酸；第二链的长度是27-53个核苷酸残基并且包括23个连续的核糖核苷酸或修饰的核糖核苷酸，它们与第一链的1至23位的核糖核苷酸或核糖核苷酸碱基配对以形成双链体；第一链的5’末端与第二链的3’末端形成平末端、1-6核苷酸的5’突出或1-6核苷酸的3’突出；第一链的3’末端与第二链的5’末端形成平末端、1-6核苷酸的5’突出或1-6核苷酸的3’突出；第一链的24位至3’末端核苷酸残基中的至少一个是可选地与第二链的脱氧核糖核苷酸碱基配对的脱氧核糖核苷酸或修饰的核糖核苷酸；并且，当将双链核酸引入哺乳动物细胞时，第二链沿第二寡核苷酸链长度的至少15个核苷酸与选自SEQ ID NOs：361-432的靶标乳酸脱氢酶mRNA序列充分互补以降低乳酸脱氢酶靶mRNA表达；
包含具有5’末端和3’末端的第一寡核苷酸链和具有5’末端和3’末端的第二寡核苷酸链的dsNA，其中第二链的长度是27-53个核苷酸残基，其中从第二链的5’末端的第一个核苷酸(1位)开始，第二链的1至23位是核糖核苷酸或修饰的核糖核苷酸；第一链的长度是25-53个核苷酸残基并且包括23个连续的核糖核苷酸或修饰的核糖核苷酸，它们与第二链的1至23位的核糖核苷酸充分地碱基配对以形成双链体；第二链的24位至3’末端核苷酸残基中的至少一个是脱氧核糖核苷酸或修饰的核糖核苷酸，可选地它们与第一链的脱氧核糖核苷酸或修饰的核糖核苷酸碱基配对；并且，当将双链核酸引入哺乳动物细胞时，第二链沿第二寡核苷酸链长度的至少15个核苷酸与选自SEQ ID NOs： 361-432的靶标乳酸脱氢酶mRNA序列充分互补以降低乳酸脱氢酶靶mRNA 表达；
包含具有5’末端和3’末端的第一寡核苷酸链和具有5’末端和3’末端的第二寡核苷酸链的dsNA，其中每个5’末端具有5’末端核苷酸且每个3’末端具有 3’末端核苷酸，其中第一链(或第二链)的长度是25-30核苷酸残基，其中从第一链(或第二链)的5’末端核苷酸(1位)开始1至23位包括至少8个核糖核苷酸；第二链(或第一链)的长度是36-80核苷酸残基，并且，从3’末端核苷酸开始，在与第一链的1-23位配对的位置包括至少8个核苷酸以形成双链体；其中至少第二链(或第一链)的3’末端与第一链(或第二链)不配对，并且至多6个连续的3’末端核苷酸与第一链(或第二链)不配对，从而形成1-6个核苷酸的3’单链突出；其中第二链(或第一链)的5’末端包括与第一链(或第二链)不配对的10-30 个连续的核苷酸，从而形成10-30个核苷酸的单链5’突出；其中，当为了最大互补而对第一链和第二链进行比对时，至少第一链(或第二链)5’末端和3’末端核苷酸与第二链(或第一链)的核苷酸碱基配对，从而在第一链和第二链之间形成基本地双链体区；并且，当将双链核酸引入哺乳动物细胞时，第二链沿第二寡核苷酸链长度的至少19个核苷酸与靶RNA充分互补以降低靶基因表达；
包含具有5’末端和3’末端的第一寡核苷酸链和具有5’末端和3’末端的第二寡核苷酸链的dsNA，其中每个5’末端具有5’末端核苷酸且每个3’末端具有3’末端核苷酸，其中第一链的长度是25-35个核苷酸残基，其中从第二链的5’末端核苷酸(1位)开始1至25位包括至少8个核糖核苷酸；第二链的长度是30-80个核苷酸残基，并且，从3’末端核苷酸开始，在与第一链1-25位配对的位置包括至少8个核糖核苷酸以形成双链体；其中第二链5’末端包括与第一链不配对的 5-35个连续的核苷酸，从而形成5-35个核苷酸的单链5’突出；其中，当为了最大互补而对第一链和第二链进行比对时，至少第一链5’末端和3’末端核苷酸与第二链的核苷酸碱基配对，从而在第一链和第二链之间形成基本地双链体区；并且，当将双链核酸引入哺乳动物细胞时，第二链沿第二寡核苷酸链长度的至少15个核苷酸与选自SEQ ID NOs：361-432的靶标乳酸脱氢酶mRNA序列充分互补以降低乳酸脱氢酶靶mRNA表达；
包含具有5’末端和3’末端的第一寡核苷酸链和具有5’末端和3’末端的第二寡核苷酸链的dsNA，其中每个5’末端具有5’末端核苷酸且每个3’末端具有3’末端核苷酸，其中第二链的长度是19-30个核苷酸残基且可选地长度是25-30个核苷酸残基，其中从第二链的5’末端核苷酸(1位)开始1至17位(可选地1至23位) 包括至少8个核糖核苷酸；第一链的长度是24-80个核苷酸残基(可选地长度是 30-80个核苷酸残基)，并且，从3’末端核苷酸开始，在与第二链的1至17位(可选地1至23位)配对的位置包括至少8个核糖核苷酸以形成双链体；其中第一链的3’末端和第二链的5’末端形成平末端、3’突出或5’突出，可选地，其中所述突出的长度是1-6个核苷酸；其中第一链的5’末端包括与第二链不配对的5-35 个连续的核苷酸，从而形成5-35个核苷酸的单链5’突出；其中，当为了最大互补而对第一链和第二链进行比对时，至少第二链5’末端和3’末端核苷酸与第一链的核苷酸碱基配对，从而在第一链和第二链之间形成基本地双链体区；并且，当将双链核酸引入哺乳动物细胞时，第二链沿第二寡核苷酸链长度的至少15 个核苷酸与选自SEQ ID NOs：361-432的靶标乳酸脱氢酶mRNA序列充分互补以降低乳酸脱氢酶靶mRNA表达；
包含第一链和第二链的dsNA，其中第一链和第二链形成长度是19-25个核苷酸的双链体区，其中第一链包括延伸到第一-第二链双链体区之外的3’区域并包括四核苷酸环，并且dsNA进一步包括第一链的3’末端和第二链的5’末端之间的不连续性，并且当将dsNA引入哺乳动物细胞时，第一链或第二链沿第一链或第二链长度的至少15个核苷酸与选自SEQID NOs：361-432的靶标乳酸脱氢酶mRNA序列充分互补以降低乳酸脱氢酶靶mRNA表达；或者
包含具有5’末端和3’末端的第一寡核苷酸链和具有5’末端和3’末端的第二寡核苷酸链的dsNA，其中每个5’末端具有5’末端核苷酸且每个3’末端具有3’末端核苷酸，其中第一寡核苷酸链的长度25-53个核苷酸且第二寡核苷酸链的长度25-53个核苷酸，且其中dsNA是被充分地高度修饰的以基本上防止dicer裂解dsNA，可选地，其中dsNA由非dicer核酸酶裂解以产生能够降低哺乳动物细胞中LDH mRNA表达的一个或多个链长是19-23个核苷酸的dsNA。
本发明另一方面提供了在细胞内的体内杂交复合物(complex)，其包括外源核酸序列和SEQ ID NOs：361-432的靶标乳酸脱氢酶mRNA序列。
本发明另一方面提供了在细胞内的体外杂交复合物，其包括外源核酸序列和SEQID NOs：361-432的靶标乳酸脱氢酶mRNA序列。
在一种具体实施方式中，dsNA具有长度是19-21个碱基对、21-25个碱基对或至少25个碱基对的双链体区。
在另一种具体实施方式中，第二寡核苷酸链在其3’末端包括1-5个单链核苷酸。
在另一种具体实施方式中，第一链的长度是25-35个核苷酸。可选地，第二链的长度是25-35个核苷酸。
在另一种具体实施方式中，第二寡核苷酸链沿第二寡核苷酸链长度的至多 27个核苷酸与靶标乳酸脱氢酶cDNA序列GenBank登录号为NM_005566.3互补。
在一种具体实施方式中，dsNA或杂交复合物包括经过修饰的核苷酸。可选地，经过修饰的核苷酸残基是如下构成的组：2’-O-甲基、2’-甲氧基乙氧基、 2’-氟、2’-烯丙基、2’-O-[2-(甲胺基)-2-乙氧基]、4’-硫代、4’-CH2-O-2’-桥、 4’-(CH2)2-O-2’-桥、2’-LNA、2’-氨基和2’-O-(N-甲基氨基甲酸酯)。
在另一种具体实施方式中，从第一寡核苷酸链的3’末端的第一个核苷酸(1 位)开始，用经过修饰的核苷酸取代1位、2位或3位。可选地，第一链的3’末端的经过修饰的核苷酸残基是脱氧核糖核苷酸、非环核苷酸 (acyclonucleotide)或荧光分子。在某些具体实施方式中，第一寡核苷酸链的3’末端的1位是脱氧核糖核苷酸。
在一种具体实施方式中，第一链长度是25个核苷酸且第二链长度是27个核苷酸。可选地，第一链的3’末端和第二链的5’末端形成平末端。
在另一种具体实施方式中，当将dsNA引入哺乳动物细胞时，从SEQ ID NOs：361-432的乳酸脱氢酶mRNA序列的5’端(1位)开始，哺乳动物Ago2在序列的9位和10位之间的位点裂解mRNA，从而降低乳酸脱氢酶靶mRNA表达。可选地，第二链包括SEQ ID NOs：73-144的序列。在某些具体实施方式中，第一链包括SEQ ID NOs：1-72的序列。
在一种具体实施方式中，dsNA包括一对表2的第一链/第二链序列。
在另一种具体实施方式中，第一链和第二链的每一个具有至少26个核苷酸的长度。
在一种具体实施方式中，第二链的3’末端的1-5个单链核苷酸的核苷酸包括经过修饰的核苷酸。可选地，经过修饰的核苷酸是2’-O-甲基核糖核苷酸。在相关的具体实施方式中，第二链的3’末端的1-5个单链核苷酸的全部核苷酸是经过修饰的核苷酸。在某些具体实施方式中，第二链的3’末端的1-5个单链核苷酸的长度是1-4个核苷酸、长度是1-3个核苷酸或长度是1-2个核苷酸。在相关的具体实施方式中，第二链的3’末端的1-5个单链核苷酸的长度是2 个核苷酸并包括2’-O-甲基修饰的核糖核苷酸。
在一种具体实施方式中，dsNA具有在3’末端有5-35个核苷酸的第二链。可选地，单链核苷酸包括经过修饰的核苷酸。在某些具体实施方式中，经过修饰的核苷酸是2’-O-甲基、2’-甲氧基乙氧基、2’-氟、2’-烯丙基、2'-O-[2-(甲胺基)-2-乙氧基]、4’-硫代、4’-CH2-O-2’-桥、4’-(CH2)2-O-2’-桥、2'-LNA、2’- 氨基和/或2’-O-(N-甲基氨基甲酸酯)修饰的核苷酸。在一种具体实施方式中，单链核苷酸包括核糖核苷酸。可选地，单链核苷酸包括脱氧核糖核苷酸。
在一些具体实施方式中，本发明的试剂、核酸、dsNA或杂交复合物还降低LDHB和/或LDHC的mRNA表达。
在另一种具体实施方式中，本发明的核酸或dsNA降低LDHA mRNA表达但是不降低受试者的LDHB或LDHC的mRNA表达。
在某些具体实施方式中，第二寡核苷酸链包括修饰模式的AS-M1至 AS-M84、AS-M88至AS-M96、AS-M210、AS-M1*至AS-M84*、AS-M88*至 AS-M96*或AS-M210*。
可选地，第一寡核苷酸链包括修饰模式的SM1至SM119或SM250至 SM252。
在另一种具体实施方式中，第一链和第二链的每一个具有至少26个核苷酸且至多30个核苷酸的长度。
可选地，在细胞内由Dicer内源裂解dsNA。
在某些具体实施方式中，本发明的dsNA包括至少一个解锁碱基类似物 (unlockednucleobase analog)(UNA)。可选地，所述至少一个UNA位于dsNA 的3’-突出区域、5’-突出区域或者这两个区域，可选地位于dsNA的引导链。
在一些具体实施方式中，本发明的dsNA连接于动态聚缀合物(DPC)。在其它具体实施方式中，本发明的dsNA与DPC一起被施用，其中可选地dsNA 与DPC未连接。
在一些具体实施方式中，本发明的dsNA连接于GalNAc部分(可选地，三触角的(tri-antennary)或其它多-GalNAc部分)和/或连接于胆固醇或胆固醇靶向配体(ligand)。
在某些具体实施方式中，本发明的试剂、核酸、dsNA或杂交复合物的足够降低靶基因表达的量在细胞环境中是1纳摩尔或更少，200皮摩尔或更少， 100皮摩尔或更少，50皮摩尔或更少，20皮摩尔或更少，10皮摩尔或更少，5 皮摩尔或更少，2皮摩尔或更少，或1皮摩尔或更少。
在一种具体实施方式中，当在体外于哺乳动物细胞中测定时，且在细胞环境中有效浓度为1纳摩尔或更低时，所述试剂、核酸、dsNA或杂交复合物在降低靶标乳酸脱氢酶mRNA表达方面比针对靶标乳酸脱氢酶mRNA的同样的至少15个或19个核苷酸的21mer siRNA具有更强的效力。在某些具体实施方式中，在细胞环境中在1纳摩尔、200皮摩尔、100皮摩尔、50皮摩尔、20 皮摩尔、10皮摩尔、5皮摩尔、2皮摩尔或1皮摩尔的浓度下测量敲低功效和/或效力。
在另一种具体实施方式中，当将所述试剂、核酸、dsNA或杂交复合物引入哺乳动物细胞时，所述试剂、核酸、dsNA或杂交复合物与靶标乳酸脱氢酶 mRNA序列充分互补以使乳酸脱氢酶靶mRNA的表达降低(以％表示)至少 10％、至少50％、至少80-90％、至少95％、至少98％或至少99％。
在某些具体实施方式中，第一链和第二链通过化学键连接。可选地，第一链的3’末端和第二链的5’末端通过化学键连接。
在一种具体实施方式中，第二链或第一链的核苷酸由指向Dicer裂解的方向的经过修饰的核苷酸取代。
可选地，所述试剂、核酸、dsNA或杂交复合物包括脱氧核糖核苷酸、双脱氧核糖核苷酸、无环核苷酸、3′-脱氧腺苷(虫草素)、3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷 (AZT)、2′，3′-双脱氧肌苷(ddI)、2′，3′-双脱氧-3′-硫代胞苷(3TC)、2′，3′-双脱氢-2′，3′- 双脱氧胸苷(d4T)、3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT)的单磷酸核苷酸、2′，3′-双脱氧-3′- 硫代胞苷(3TC)和2′，3′-双脱氢-2′，3′-双脱氧胸苷(d4T)的单磷酸核苷酸、4-硫代尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、5-(3-氨基烯丙基)-尿嘧啶、2′-O-烷基核糖核苷酸、2′-O-甲基核糖核苷酸、2′-氨基核糖核苷酸、2′-氟核糖核苷酸和锁核酸。
在某些具体实施方式中，所述试剂、核酸、dsNA或杂交复合物包括磷酸骨架修饰，所述磷酸骨架修饰是磷酸酯、硫代磷酸酯或磷酸三酯。
在一种具体实施方式中，所述试剂、核酸、dsNA或杂交复合物包括吗啉代核酸或肽核酸(PNA)。
在另一种具体实施方式中，所述试剂、核酸、dsNA或杂交复合物包括15 或19个连续核苷酸的序列，当为了与靶标乳酸脱氢酶mRNA序列最大互补而对所述15或19个连续核苷酸进行比对时，所述15或19个连续核苷酸包括四个或更少的错配核苷酸残基。可选地，当为了与靶标乳酸脱氢酶mRNA序列最大互补而对所述15或19个连续核苷酸进行比对时，所述15或19个连续核苷酸包括三个或更少的错配核苷酸残基。在某些具体实施方式中，当为了与靶标乳酸脱氢酶mRNA序列最大互补而对所述15或19个连续核苷酸进行比对时，所述15或19个连续核苷酸包括两个或更少的错配核苷酸残基。在相关具体实施方式中，当为了与靶标乳酸脱氢酶mRNA序列最大互补而对所述15或 19个连续核苷酸进行比对时，所述15或19个连续核苷酸包括一个错配核苷酸残基。在其它具体实施方式中，当为了与靶标乳酸脱氢酶mRNA序列最大互补而对所述15或19个连续核苷酸进行比对时，所述15或19个连续核苷酸优选与靶标乳酸脱氢酶mRNA序列互补。
一方面，本发明提供了降低哺乳动物细胞中靶标乳酸脱氢酶基因表达的方法，包括以足够降低细胞中靶标乳酸脱氢酶mRNA表达的量在体外使哺乳动物细胞与本发明的试剂、核酸、dsNA或杂交复合物接触。
在一种具体实施方式中，靶标乳酸脱氢酶mRNA表达降低至少10％、至少50％或至少80-90％。可选地，细胞与所述试剂、核酸、dsNA或杂交复合物接触后至少8天，乳酸脱氢酶mRNA水平降低至少90％。在某些具体实施方式中，细胞与所述试剂、核酸、dsNA或杂交复合物接触后至少10天，乳酸脱氢酶mRNA水平降低至少70％。
一方面，本发明提供了降低哺乳动物中靶标乳酸脱氢酶mRNA表达的方法，包括将本发明的试剂、核酸、dsNA或杂交复合物以足够降低哺乳动物中靶标乳酸脱氢酶mRNA表达的量施用给哺乳动物。
在某些具体实施方式中，所述试剂、核酸、dsNA或杂交复合物被制成脂质纳米颗粒(LNP)。在一种具体实施方式中，所述试剂、核酸、dsNA或杂交复合物以每天每公斤哺乳动物1微克至5毫克、每公斤100微克至0.5毫克、每公斤0.001至0.25毫克、每公斤0.01至20微克、每公斤0.01至10微克、每公斤0.10至5微克或每公斤0.1至2.5微克的剂量施用。
在某些具体实施方式中，当在体外于哺乳动物细胞中测定时，在细胞环境中有效浓度为1纳摩尔或更低时，所述试剂、核酸、dsNA或杂交复合物在降低靶标乳酸脱氢酶mRNA表达方面比针对靶标乳酸脱氢酶mRNA的同样至少 19个核苷酸的21mer siRNA具有更强的效力。在某些具体实施方式中，以细胞环境中1纳摩尔、200皮摩尔、100皮摩尔、50皮摩尔、20皮摩尔、10皮摩尔、5皮摩尔、2皮摩尔或1皮摩尔的浓度测量敲低功效和/或效力。
在另一种具体实施方式中，将所述试剂、核酸、dsNA或杂交复合物施用给哺乳动物之后至少3天，哺乳动物组织中乳酸脱氢酶mRNA的水平降低至少 70％。可选地，所述组织是肝脏组织。
在某些具体实施方式中，施用包括静脉注射、肌肉注射、腹腔内注射、输液、皮下注射、透皮递送、气雾剂递送、直肠递送、阴道递送、局部递送、口服递送或吸入递送。
在另一方面，本发明提供了治疗或预防受试者PH1的方法，包括将本发明的试剂、核酸、dsNA或杂交复合物以足够治疗或预防受试者PH1的量施用给受试者。
本发明的另一方面提供了治疗或预防受试者的2型原发性高草酸尿症 (PH2)的方法，包括以足够治疗或预防受试者PH2的量向受试者施用一定量的本发明的试剂、核酸、dsNA或杂交复合物。
本发明的另一方面提供了治疗或预防受试者的3型原发性高草酸尿症 (PH3)的方法，包括以足够治疗或预防受试者PH3的量向受试者施用一定量的本发明的试剂、核酸、dsNA或杂交复合物。
本发明的另一方面提供了治疗或预防受试者的特发性高草酸尿症的方法，包括以足够治疗或预防受试者的特发性高草酸尿症的量向受试者施用一定量的本发明的试剂、核酸、dsNA或杂交复合物。
本发明的另一方面提供了治疗或预防受试者癌症的方法，包括以足够治疗或预防受试者的癌症的量向受试者施用一定量的本发明的试剂、核酸、dsNA 或杂交复合物。
本发明的另一方面提供了治疗或预防受试者的慢性肾病或丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症的方法，包括以足够治疗或预防受试者的慢性肾病或丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症的量向受试者施用一定量的本发明的试剂、核酸、dsNA或杂交复合物。
在一种具体实施方式中，受试者是人类。
在某些具体实施方式中，所述方法进一步包括施用LDHB和/或LDHC的抑制剂。可选地，LDHB和/或LDHC的抑制剂是dsNA(可选地是siRNA或 DsiRNA)。
在另一方面，本发明提供了一种制剂，该制剂包含以如下量存在的本发明的试剂、核酸、dsNA或杂交复合物：当在体外将所述试剂、核酸、dsNA或杂交复合物引入哺乳动物细胞时，所述量可有效降低靶标乳酸脱氢酶mRNA 水平至少10％、至少50％或至少80-90％。
在一种具体实施方式中，在细胞环境中，有效量是1纳摩尔或更低、200 皮摩尔或更低、100皮摩尔或更低、50皮摩尔或更低、20皮摩尔或更低、10 皮摩尔或更低、5皮摩尔或更低、2皮摩尔或更低或者1皮摩尔或更低。在某些具体实施方式中，在细胞环境中，以1纳摩尔、200皮摩尔、100皮摩尔、 50皮摩尔、20皮摩尔、10皮摩尔、5皮摩尔、2皮摩尔或1皮摩尔的浓度测量敲低功效。
在另一方面，本发明提供了一种制剂，该制剂包含以如下量存在的本发明的试剂、核酸、dsNA或杂交复合物：当将所述试剂、核酸、dsNA或杂交复合物引入哺乳动物受试者细胞时，所述量可有效降低靶标乳酸脱氢酶mRNA 水平至少10％、至少50％或至少80-90％。可选地，有效量是如下剂量：每天每公斤受试者1微克至5毫克、每公斤100微克至0.5毫克、每公斤0.001至 0.25毫克、每公斤0.01至20微克、每公斤0.01至10微克、每公斤0.10至5 微克或每公斤0.1至2.5微克。
在某些具体实施方式中，制剂包括脂质纳米颗粒。可选地，制剂优选靶向肝脏和/或肿瘤形成组织。在另一种具体实施方式中，制剂优选靶向肌细胞。
在另一方面，本发明提供了哺乳动物细胞，其包含本发明的试剂、核酸、 dsNA或杂交复合物。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的试剂、核酸、dsNA 或杂交复合物以及药学上可接受的载体。在一种具体实施方式中，所述药物组合物进一步包括LDHB和/或LDHC抑制剂(例如，LDHB和/或LDHC的dsNA 抑制剂)。
在另一方面，本发明提供了试剂盒，其包含本发明的试剂、核酸、dsNA 或杂交复合物及其使用说明。
在另一方面，本发明提供了具有乳酸脱氢酶抑制活性的组合物，其实质上由本发明的试剂、核酸、dsNA或杂交复合物组成。
本发明的另一方面提供了在细胞中将外源试剂、核酸、dsNA或杂交复合物杂交至mRNA的方法，包括向细胞引入外源试剂、核酸、dsNA或杂交复合物序列，和将外源试剂、核酸、dsNA或杂交复合物杂交至靶标乳酸脱氢酶 mRNA序列，其中所述靶标乳酸脱氢酶mRNA序列是SEQ ID NOs：361-432的序列。
本发明的另一方面提供了治疗患肝脏或肺疾病或病症的个体的方法，包括向所述个体的细胞引入外源试剂、核酸、dsNA或杂交复合物，和将外源试剂、核酸、dsNA或杂交复合物杂交至靶标乳酸脱氢酶mRNA序列，其中所述靶标乳酸脱氢酶mRNA序列是SEQ ID NOs：361-432的序列。
本发明的另一方面提供了在细胞中形成体内杂交复合物的方法，包括向细胞引入外源试剂、核酸、dsNA或杂交复合物，和将外源试剂、核酸、dsNA或杂交复合物杂交至SEQ IDNOs：361-432中的靶标乳酸脱氢酶mRNA序列。
本发明的另一方面提供了在细胞中抑制靶mRNA翻译为蛋白质的方法，包括向细胞引入外源试剂、核酸、dsNA或杂交复合物和将外源试剂、核酸、dsNA 或杂交复合物杂交至SEQ ID NOs：361-432中的靶标乳酸脱氢酶mRNA序列，使外源试剂、核酸、dsNA或杂交复合物与RISC复合，和裂解mRNA。
在一种具体实施方式中，外源试剂、核酸、dsNA或杂交复合物与RISC复合(complex)。在相关具体实施方式中，RISC裂解mRNA。
本发明的另一方面提供了具有第一链和第二链的dsNA，其中第一链的长度是介于32至80个核酸残基并具有四核苷酸环，第二链的长度是19至30个核苷酸，其与第一链退火以形成双链体，其中当将dsNA引入哺乳动物细胞时，第二寡核苷酸链沿寡核苷酸链长度的至少15个核苷酸与SEQ ID NOs：361-432中的靶标乳酸脱氢酶mRNA序列充分互补以便降低乳酸脱氢酶靶mRNA表达。
在一种具体实施方式中，第一链和第二链序列对是SEQ ID NOs：7190和 7191；SEQID NOs：7192和7193；SEQ ID NOs：7196和7197；SEQ ID NOs：7198 和7199；SEQ ID NOs：7200和7201；SEQ ID NOs：7202和7203；SEQ ID NOs： 7204和7205；SEQ ID NOs：7206和7207；SEQ ID NOs：7208和7209；SEQ ID NOs： 7210和7211；或者SEQ ID NOs：7212和7213。
可选地，dsNA是LNP-剂型和/或缀合至GalNAc，
本发明还提供了治疗受试者的乳酸脱氢酶敲低-可治疗的疾病或病症的方法，包括向患有乳酸脱氢酶敲低-可治疗的疾病或病症的受试者施用含四核苷酸环的dsNA，其中所述施用降低了受试者的一种或多种组织中LDHA基因的表达，从而治疗受试者的乳酸脱氢酶敲低-可治疗的疾病或病症。
在一种具体实施方式中，乳酸脱氢酶敲低-可治疗的疾病或病症是肿瘤形成(neoplasia)，可选地是肝脏和/或胰腺肿瘤。
附图说明
图1显示了靶向乳酸脱氢酶RNA中位点的本发明的示例性DsiRNA试剂的结构，其中前述位点在本文中称作“乳酸脱氢酶-1287”’或“LDHA-1287”靶位点。大写字母＝未修饰的RNA，小写字母＝DNA，粗体＝错配碱基对核苷酸；箭头表示预计的Dicer酶裂解位点；虚线表示对应于靶标乳酸脱氢酶序列内预计的Argonaute 2(Ago2)裂解位点的有义链(上链)序列。
图2描绘了显示人肝细胞中乙醛酸代谢的图像。虚线和实线分别表示穿过过氧化物酶体膜的扩散和代谢。PH1(AGT)和PH2(GRHPR)中代谢阻断由十字形标出。草酸生产过剩的特征是乙醛酸代谢的两种先天性缺陷。然而，在PH1 中，AGT缺乏造成乙醛酸的积累和随着尿乙醇酸排出的增加的乙醇酸化。而在PH2中，GRHPR缺乏导致L-甘油酸尿症。缩写：AGT，丙氨酸：乙醛酸转氨酶；GRHPR，乙醛酸还原酶/羟基丙酮酸还原酶；GO，乙醇酸氧化酶； LDH，乳酸脱氢酶；PLP，磷酸吡哆醛。
图3A至3J呈现初筛数据，其显示了分别在人(海拉)(HeLa)细胞和鼠(B16-F10)细胞中人乳酸脱氢酶的DsiRNA-介导的敲低(图3A至3D)，鼠乳酸脱氢酶的DsiRNA-介导的敲低(图3E至3H)，或人和鼠乳酸脱氢酶敲低数据的复合(图3I和3J)。对于每个测试的DsiRNA，检测了两个独立的qPCR 扩增子(在人细胞中，检测了扩增子“262-396”和“1304-1419”，而在鼠细胞中，检测了扩增子“384-510”和“1402-1504”)。
图4A至4C展示了以靶向特异性方式在鼠肝脏中强有效地抑制mRNA和蛋白质表达的LDHA-靶向DsiRNA，以及PRODH2-和HAO1-靶向DsiRNA。图4A左侧的柱状图显示DsiRNA注射后24小时强力敲低LDHA mRNA水平的LDHA-402、LDHA-723和LDHA-370(每一个都是人-鼠交叉反应)。图 4A右侧的方形显示施用LDHA-402 DsiRNA的小鼠中水平急剧降低的LDHA 蛋白质，甚至是在1mg/kg静脉注射后14天。图4B展示对mRNA和蛋白质表达观察到的LDH敲低效果的持久性(2185LNP中使用 LDHA-718-M24/M527(DP2685P：DP2692G)，1mg/kg，单剂量，静脉注射)。图4C显示在mRNA表达水平和蛋白质水平中对LDHA、PRODH2和HAO1 的敲低效果的特异性。
图5A至5D显示，相比于PBS-注射的对照PH1模型鼠，甚至相比于被施用了DsiRNA靶向草酸代谢通路组分乙醇酸氧化酶(HAO1)或PRODH2(脯氨酸脱氢酶(氧化酶)2；参见图6)的PH1模型鼠，PH1模型鼠(用AGXT DsiRNA 预处理以模拟PH1的鼠)中LDHA-靶向DsiRNA的静脉注射也降低了草酸排出。在图5A至5D中，在第0天和第14天(并在其它天，如图5B和5D呈现的扩展研究中所表示的)向鼠(n＝5/组)注射AGXT-靶向DsiRNA(每一系列的上面的箭头)，然后在第3、10、17和24天分别静脉注射PBS(左上)、抗-PRODH2 DsiRNA(右上)、抗-HAO1DsiRNA(左下)或抗-LDHA DsiRNA (右下)(其它数据如图5B和5D呈现的结果所示)。在第0、7和14天对 PBS-处理的PH1模型鼠测量草酸排出，而在第-4、7、14、21和28天在DsiRNA- 处理的鼠中分析草酸排出的水平(图5B和5D表示扩展数据)。当在AGXT DsiRNA注射后第7天进行分析时，观察到PBS-和PRODH2DsiRNA-处理组的鼠都显示急剧升高的草酸排出水平。当在最初AGXT DsiRNA注射后第21 天进行分析时，还观察到PRODH2 DsiRNA-处理组的鼠显示进一步升高的草酸排出水平(而PBS-处理的鼠只保持到第14天)。当在最初AGXT DsiRNA 注射后第7天或第21天进行分析时，还观察到HAO1 DsiRNA-处理组的鼠显示升高的草酸排出水平，虽然相比于PBS-处理的或PRODH2 DsiRNA-处理的 PH1模型鼠此类升高的水平似乎是降低的并且在延伸的时间点最终似乎趋近于抗LDHA-处理鼠。显著地，在最初AGXT DsiRNA注射后第7天或第21天以及在延伸的时间点进行评估，在相同的注射方案下用LDHA-靶向DsiRNA处理PH1模型鼠显示了草酸升高的急剧抑制(例如图5B和5D)。因此，水平降低的LDHA mRNA和蛋白质(如上述图4A至4C所示)也翻译成了在 PH1模型鼠中抑制草酸排出的提高的表型效应。图5C和5D显示PH1模型鼠中测试的所有DsiRNA(PRODH2-、HAO1-和LDHA-靶向DsiRNAs)都显示了对草酸浓度的至少一些抑制影响(图5C左侧的方形)；然而，LDHA-靶向 DsiRNA展示草酸排出的最大降低，甚至是与HAO1-靶向DsiRNA相比。
图5E至5G显示，关于降低尿草酸水平、预防乙二醇诱导的肾损伤和预防乙二醇诱导的草酸钙结晶，LDHA-靶向DsiRNA的静脉注射在Agxt-/-鼠中也表现了保护性作用。在图5E中，除了第27天之外使用代谢笼收集尿样品，其为手工收集，并在第27天收获肾用于草酸钙分析时，乙二醇攻击的雄性 Agxt-/-鼠(PH1模型)中2185LNP中的LDHA-718-M24/M527(DP2685P：DP2692G)被观察到降低了尿草酸水平。在图5F中，2185LNP中 LDHA DsiRNALDHA-718-M24/M527(DP2685P：DP2692G)的施用被观察到预防了Agxt-/-鼠中乙二醇诱导的肾损伤(用饮用水将0.7％EG提供给所有小鼠， LDHA DsiRNA 1(早期处理)或EG喂饲后3周(后期处理)进行处理)。在图5G 中，2185 LNP中LDHA DsiRNA LDHA-718-M24/M527(DP2685P：DP2692G) 的施用被观察到预防了Agxt-/-鼠中乙二醇诱导的草酸钙结晶(用饮用水将0.7％ EG提供给所有小鼠，LDHA DsiRNA 1(早期处理)或EG喂饲后3周(后期处理) 进行处理)，其中对每个动物每个肾的一半进行处理，对每半个肾的2个切片打分。图5G中的所有计数都是手工完成，对10x放大倍数下可见的结晶/染色计数。
图5H显示LDHA-靶向DsiRNA的静脉注射降低了PH2模型鼠中尿草酸水平，这与HAO1-和PRODH2-靶向DsiRNA相反，HAO1-和PRODH2-靶向 DsiRNA并不降低PH2模型鼠中尿草酸水平。图6描绘了草酸代谢通路的另一概述图。原发性高草酸尿症(PH，包括PH1)已被认定为是常染色体隐性病症，LDH(在肝脏中由LDHA编码)被注意到是控制草酸生产的最终步骤。至少鉴于其在草酸代谢通路中的位置，认为LDHA是针对所有类型的PH的有希望的治疗剂。
图7A至7C显示用于合成四核苷酸环-延伸版本的LDHA-靶向DsiRNAs LDHA-718、LDHA-723和LDHA-1360的修饰模式和四核苷酸环延伸，以及对这些构建体(construct)的功效进行测试的结果。“Ps”表示硫代磷酸连接，而“p”表示末端磷酸酯(箭头表示第二寡核苷酸链(不具有四核苷酸环的链) 的末端残基)。在图7A中，M575/M492、M576/M491和M582/M492修饰模式呈现SEQ ID Nos：7187(具有四核苷酸环的第一链)和7188(第二链)，这些序列具有不同的修饰模式，如文。图7A中M583/M494结构呈现SEQ ID Nos：7187(具有四核苷酸环的第一链)和7189(第二链，含有脱氧核苷酸，如本文所述)。图7B显示各种形式的修饰的四核苷酸环结构的LDHA敲低％的柱状图，如本文所述。图7C呈现所述修饰形式的LDHA-723-M576/M491(含有四核苷酸环的链的序列是SEQ ID NO：7190且引导链/反义链(较低)是SEQID NO：7191)、LDHA-1360-M576/M491和LDHA-1360-M582/M492 (LDHA-1360结构的含有四核苷酸环的链的序列是SEQ ID NO：7192且引导链 /反义链(较低)是SEQ ID NO：7193)具有四核苷酸环的构建体的剂量-响应曲线和IC50值。
图8A至8C显示应用于LDHA-靶向DsiRNA的一组具有四核苷酸环的结构/修饰模式，和这些构建体的功效数据。包括含有四核苷酸环试剂LDHA-355、 LDHA-360、LDHA-361、LDHA-367、LDHA-370、LDHA-399、LDHA-402、 LDHA-719和LDHA-892的被测寡核苷酸序列对分别是SEQ ID NOs：7196和 7197；SEQ ID NOs：7198和7199；SEQ ID NOs：7200和7201；SEQ IDNOs：7202 和7203；SEQ ID NOs：7204和7205；SEQ ID NOs：7206和7207；SEQ ID NOs： 7208和7209；SEQ ID NOs：7210和7211；和SEQ ID NOs：7212和7213。图 8A显示执行的25/27mer修饰模式向具有四核苷酸环的试剂的转化。25/27mers 的序列由SEQ ID NOs：7194和7195代表，具有所示的对这些序列所作的各种修饰。图8A至8E中具有四核苷酸环的序列对应于SEQ ID NOs：7187和7188。图8B至8E显示体外获得的所有指出的四核苷酸环试剂的敲低数据的柱状图。选择某些双链序列用于扩大和补充测试。
图9A至9C显示本发明的具有GalNAc-缀合的四核苷酸环的试剂显示了体内急剧敲低功效，并显示了这种敲低功效在经过处理的PH1模型鼠中产生降低的尿草酸水平。在图9A中，LDHA-723-M576/M491的寡核苷酸对应于 SEQ ID NOs：7190和7191。
图10A和10B显示，按剂量给药LNP/LDHA-718-M571/M550DsiRNA一个单轮循环之后，LNP-剂型的LDHA-718-M571/M550具有高水平的抗肿瘤功效(78％的TGI；图10A)，并且在经过处理的动物的Hep3B肿瘤中还产生LDHA 的平均大于75％敲低(图10B)。
图11显示LNP-剂型的LDHA-靶向DsiRNA在体内是良好耐受的。
发明详述
本发明针对降低和/或抑制细胞、组织和/或受试者中LDHA的表达和/或水平的方法和试剂。本文识别和描述了递送模式和/或LDHA抑制剂，它们能够以倾向于不递送至肌肉和/或其它组织的方式被递送，在前述组织中，LDHA 抑制在至少某些个体中是有害的。在用于治疗目的的某些具体实施方式中，本发明的某些试剂敲低了LDHA转录物的表达。LDHA在本文中被认为是用于治疗慢性肾病、丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症的治疗靶点，或者是用于治疗PH1 和/或任何其它乳酸脱氢酶相关疾病或病症包括例如PH2、PH3和特发性高草酸尿症，以及肿瘤(oncology)的治疗靶点。在某些具体实施方式中，本发明提供了包含核酸例如双链NA(″dsNA″)的组合物及其制备方法，这些组合物能够在体内或体外降低乳酸脱氢酶基因的水平和/或表达。在一些具体实施方式中，此类dsNA分子是Dicer酶的底物，具有长度是大约25或更多个核苷酸的双链的双链体区，可选地在Dicer底物dsNA的引导链或过客链(passenger strand) 任一者上具有延长的单链5’突出区域。在某些具体实施方式中，本发明的dsNA 可具有由核苷酸连接子连接的双链体的第一链和第二链一可选地，该连接子包括四核苷酸环。在相关具体实施方式中，dsRNA的链中的一条含有长度范围是19至35个核苷酸的核苷酸序列区域，其可针对靶标乳酸脱氢酶转录物的破坏和/或翻译抑制。可选地，本发明的dsNA可以采用例如2’-O-甲基修饰和/ 或GalNAc部分进行修饰。
定义
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科技术语都具有本发明所属领域技术人员通常了解的含义。以下参考文献将向技术人员提供本发明所用许多术语的一般定义：Singleton等，Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(第2版，1994)；TheCambridge Dictionary of Science and Technology (Walker编辑，1988)；The Glossaryof Genetics，第5版，R.Rieger等(编辑)， Springer Verlag(1991)；以及Hale和Marham，The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。除非另外详细说明，本文中所用的以下术语具有下文所述定义。
本发明的特征是能够调控(例如，抑制)乳酸脱氢酶表达的一个或多个 DsiRNA分子。本发明的DsiRNA可选地能够与其它基因和/或基因产物的调节剂(modulator)联合使用，其中前述的其它基因和/或基因产物与和乳酸脱氢酶误调节(例如，草酸积累、PH1、慢性肾病、丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症等)相关的疾病或病症的维持或发展有关。本发明的DsiRNA试剂调控乳酸脱氢酶 RNA，诸如对应于GenBank登录号为NM_005566.3(人乳酸脱氢酶A)和 NM_001136069.2(鼠乳酸脱氢酶A)所提及的cDNA序列的那些，在本文中它们通常被称为“乳酸脱氢酶”。
参考示例性的乳酸脱氢酶RNA，在本文中通常称为乳酸脱氢酶、LDH或 LDHA(对于“A”亚型最显著靶向的)，提供了对本发明各个方面和具体实施方式的如下描述。然而，此类参考仅意在示例性的，并且，本发明的各个方面和具体实施方式还针对替代性的乳酸脱氢酶RNA，诸如突变体乳酸脱氢酶RNA 或其它乳酸脱氢酶剪接变体。某些方面和具体实施方式还针对乳酸脱氢酶通路所涉及的其它基因，包括其误调节与乳酸脱氢酶联合而起作用(或者受乳酸脱氢酶调节影响或影响乳酸脱氢酶调节)以产生可作为治疗靶的表型效应(例如，PH1、慢性肾病、丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症等)的基因。参见，例如，图2的酶。使用dsRNA和本文所述的使用乳酸脱氢酶靶向dsRNA的方法能够靶向此类其它的基因，包括与乳酸脱氢酶协同发挥作用的通路中的那些。因此，其它基因的抑制和这种抑制的效应可如本文所述进行。
术语“乳酸脱氢酶”是指编码乳酸脱氢酶蛋白质、肽或多肽(例如，乳酸脱氢酶转录物，诸如乳酸脱氢酶Genbank登录号是NM_005566.3和 NM_001136069.2的序列)的核酸序列。在某些具体实施方式中，术语“乳酸脱氢酶”也意指包括其它乳酸脱氢酶编码序列，诸如其它乳酸脱氢酶同种型、突变体乳酸脱氢酶基因、乳酸脱氢酶基因的剪接变体和乳酸脱氢酶基因多态性。术语“乳酸脱氢酶”也用于指乳酸脱氢酶基因/转录物的多肽基因产物，例如，乳酸脱氢酶蛋白质、肽或多肽，诸如乳酸脱氢酶Genbank登录号为 NP_005557.1和NP_001129541.2编码的那些。
如本文所用，“乳酸脱氢酶敲低-可治疗的疾病或病症”是指本领域已知的与改变的乳酸脱氢酶表达、水平和/或活性相关的疾病或病症，或者，是指诸如PH1的疾病或病症，其中乳酸脱氢酶敲低已知是或预计是有疗效的或在其它方面是有益的，或者，是指PH2、PH3或特发性高草酸尿症、慢性肾病、丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症或癌症。尤其，“乳酸脱氢酶敲低-可治疗的疾病或病症”包括PH1、PH2、PH3、高草酸尿症、慢性肾病、丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症、癌症和其它与草酸积累有关的领域内已公认的疾病或病症。
当将本发明的抗乳酸脱氢酶dsRNA施用给体系(例如无细胞体外体系)、细胞、组织或器官时，相比于选定的对照物，如果发现乳酸脱氢酶RNA在统计学上显著的降低(或者当评估乳酸脱氢酶蛋白质时，发现乳酸脱氢酶蛋白质水平在统计学上显著的降低)，那么认为本发明的抗乳酸脱氢酶dsRNA具有“乳酸脱氢酶抑制活性”。实验值分布和所进行的重复实验次数将易于决定被认为是统计学显著(如通过本领域中已知的确定统计显著性的标准方法所评估) 的乳酸脱氢酶RNA降低水平(以％或以绝对项表示)的参数。然而，在某些具体实施方式中，“乳酸脱氢酶抑制活性”是根据体系、细胞、组织或生物体中乳酸脱氢酶水平降低的百分数或绝对水平来定义。例如，在某些具体实施方式中，如果观察到在本发明的dsRNA存在下乳酸脱氢酶RNA相对于在合适对照物所观察到的乳酸脱氢酶水平存在至少5％降低或至少10％降低，那么认为本发明的dsRNA具有乳酸脱氢酶抑制活性。(例如，在某些具体实施方式中，如果观察到乳酸脱氢酶水平相对于对照物存在例如5％或10％降低，那么可认为组织和/或受试者的体内乳酸脱氢酶水平受本发明的dsRNA试剂抑制。)在某些其它具体实施方式中，如果观察到乳酸脱氢酶RNA水平相对于选定的对照物降低至少15％、相对于选定的对照物降低至少20％、相对于选定的对照物降低至少25％、相对于选定的对照物降低至少30％、相对于选定的对照物降低至少35％、相对于选定的对照物降低至少40％、相对于选定的对照物降低至少45％、相对于选定的对照物降低至少50％、相对于选定的对照物降低至少55％、相对于选定的对照物降低至少60％、相对于选定的对照物降低至少65％、相对于选定的对照物降低至少70％、相对于选定的对照物降低至少 75％、相对于选定的对照物降低至少80％、相对于选定的对照物降低至少85％、相对于选定的对照物降低至少90％、相对于选定的对照物降低至少95％、相对于选定的对照物降低至少96％、相对于选定的对照物降低至少97％、相对于选定的对照物降低至少98％或相对于选定的对照物降低至少99％，那么认为本发明的dsRNA具有乳酸脱氢酶抑制活性。在一些具体实施方式中，对于被认为具有乳酸脱氢酶抑制活性的dsRNA，乳酸脱氢酶的完全抑制是必需的。在某些模型(例如，细胞培养物)中，如果观察到乳酸脱氢酶水平相对于合适的对照物降低至少50％，那么认为dsRNA具有乳酸脱氢酶抑制活性。在某些其它具体实施方式中，如果观察到乳酸脱氢酶水平相对于合适的对照物降低至少 80％，那么认为dsRNA具有乳酸脱氢酶抑制活性。
通过具体实施例的方式，在下面的实施例2中，针对体外降低人海拉细胞或鼠B16-F10细胞中乳酸脱氢酶mRNA水平的能力，在这些细胞环境中以1 nM浓度和在转染试剂(LipofectamineTM RNAiMAX，Invitrogen)存在下，对一系列靶向乳酸脱氢酶的DsiRNA进行了测试。在下面的实施例2中，乳酸脱氢酶抑制活性归因于那些DsiRNAs，它们在实验条件下观察到产生乳酸脱氢酶 mRNA水平至少70％的降低。预计，乳酸脱氢酶抑制活性还归因于比下面实施例2采用的更严格或更不严格的条件下的dsRNA，甚至在采用相同或相似实验和条件时。例如，在某些具体实施方式中，在体外哺乳动物细胞系中在细胞环境中1nM dsRNA浓度或更低的条件下，如果观察到乳酸脱氢酶mRNA 水平相对于合适的对照物降低至少10％、降低至少20％、降低至少30％、降低至少40％、降低至少50％、降低至少60％、降低至少75％、降低至少80％、降低至少85％、降低至少90％或降低至少95％，那么认为本发明的被测dsRNA 具有乳酸脱氢酶抑制活性。
对其它端点用于测定本发明的双链RNA是否具有乳酸脱氢酶抑制活性也进行了预期。特别地，在一种具体实施方式中，除了或作为评估乳酸脱氢酶 mRNA水平的可选物，对被测dsRNA降低乳酸脱氢酶蛋白质水平(例如，在体外或体内接触哺乳动物细胞之后48小时)的能力进行了评估，并且，如果在体外或体内与被测双链RNA接触的哺乳动物细胞中观察到乳酸脱氢酶蛋白质水平相对于合适的对照降低至少10％、降低至少20％、降低至少30％、降低至少40％、降低至少50％、降低至少60％、降低至少70％、降低至少75％、降低至少80％、降低至少85％、降低至少90％或降低至少95％，那么认为被测dsRNA具有乳酸脱氢酶抑制活性。预测的其它端点包括，例如，评估与乳酸脱氢酶水平的降低相关的表型-例如草酸积累和/或PH1表型和/或PH1-相关表型(例如与草酸积累有关的肾脏疾病或病症)，或者，与草酸积累有关的其它器官例如肌肉的疾病或病症的降低。
通过评价是什么构成了具有乳酸脱氢酶抑制活性的dsRNA，乳酸脱氢酶抑制活性也可以随时间(持续时间)和随浓度范围(效力)来评价，其中前述活性根据施用的浓度和随施用的持续时间而调整。因此，在某些具体实施方式中，如果将dsRNA施用至细胞或生物体之后2小时、5小时、10小时、1天、 2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天或更长的持续时间观察到/存在乳酸脱氢酶活性降低至少50％，那么认为本发明的dsRNA具有乳酸脱氢酶抑制活性。在其它具体实施方式中，如果在细胞环境中，例如在本文所述的乳酸脱氢酶抑制活性体外分析中，在1nM或更低、500pM或更低、200pM 或更低、100pM或更低、50pM或更低、20pM或更低、10pM或更低、5pM 或更低、2pM或更低或者甚至1pM或更低的浓度下观察到乳酸脱氢酶抑制活性(例如，在某些实施方案中，乳酸脱氢酶的至少50％抑制)，那么认为本发明的dsRNA是有效的乳酸脱氢酶抑制剂。在某些具体实施方式中，本发明的有效的乳酸脱氢酶抑制dsRNA被定义为：当以有效的递送载体(例如，有效的脂质纳米颗粒制剂)施用至受试者时，在10mg/kg或更低的配方浓度下具有乳酸脱氢酶抑制活性(例如，在某些具体实施方式中，乳酸脱氢酶水平至少降低20％)的dsRNA。优选地，本发明的有效的乳酸脱氢酶抑制dsRNA被定义为：当以有效的递送载体施用至受试者时，在5mg/kg或更低的配方浓度下具有乳酸脱氢酶抑制活性(例如，在某些具体实施方式中，乳酸脱氢酶水平至少降低50％)的dsRNA。更优选地，本发明的有效的乳酸脱氢酶抑制dsRNA被定义为：当以有效的递送载体施用至受试者时，在5mg/kg或更低的配方浓度下具有乳酸脱氢酶抑制活性(例如，在某些具体实施方式中，乳酸脱氢酶水平至少降低50％)的dsRNA。可选地，本发明的有效的乳酸脱氢酶抑制dsRNA 被定义为：当以有效的递送载体施用至受试者时，在2mg/kg或更低或者甚至是1mg/kg或更低的配方浓度下具有乳酸脱氢酶抑制活性(例如，在某些具体实施方式中，乳酸脱氢酶水平至少降低50％)的dsRNA。本发明的乳酸脱氢酶靶向RNAi试剂的示例性不连续的配方浓度是大约5mg/kg、大约2mg/kg、大约1mg/kg、大约500μg/kg、大约250μg/kg、大约100μg/kg、大约50μg/kg、大约25μg/kg、大约10μg/kg、大约5μg/kg、大约2.5μg/kg、大约1μg/kg、大约500ng/kg、大约250ng/kg、大约100ng/kg、大约50ng/kg、大约25ng/kg、大约10ng/kg、大约5ng/kg、大约2.5ng/kg、大约1ng/kg和大约500pg/kg。
大约：如本文所用，术语“大约”意思是列举的数值+/-10％。预计在提到本文中列举的范围和数值时全部使用“大约”。
在某些具体实施方式中，在提到本发明的抗乳酸脱氢酶dsRNA时使用了短语“实质上由……组成”。在一些此类具体实施方式中，“实质上由……组成”是指包含具有至少一定水平的乳酸脱氢酶抑制活性(例如，至少50％乳酸脱氢酶抑制活性)的本发明的dsRNA，并且也包含一种或多种不显著影响该 dsRNA的乳酸脱氢酶抑制活性的其它组分和/或修饰。例如，在某些具体实施方式中，组合物“实质上由本发明的dsRNA组成”，其中本发明dsRNA的修饰和/或组合物中dsRNA相关组分不会使乳酸脱氢酶抑制活性(任选地包括KRAS抑制活性的效力或持续时间)相对于分离的本发明dsRNA改变超过3％、超过5％、超过10％、超过15％、超过20％、超过25％、超过30％、超过35％、超过40％、超过45％或超过50％。在某些具体实施方式中，即使在其它组分或修饰存在下乳酸脱氢酶抑制活性发生较显著的降低(例如，功效、持续时间和/或效力降低80％、降低90％等)，而其中在其它组分和/或修饰存在下乳酸脱氢酶抑制活性未显著升高(例如，观察到的乳酸脱氢酶抑制活性水平在所观察的本发明dsRNA抑制活性水平的10％之内)，那么认为组合物实质上由本发明的dsRNA组成。
如本文所用，术语“核酸”是指呈单链或双链形式的脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸或经过修饰的核苷酸和其聚合物。该术语涵盖了含有已知核苷酸类似物或经过修饰的骨架残基或键联的核酸，这些核酸是合成的、天然的和非天然的，具有与参考核酸类似的结合性质，而且按照与参考核苷酸类似的方式代谢。这些类似物的实例包括但不限于，硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、甲基磷酸酯、手性甲基磷酸酯、2-O-甲基核糖核苷酸、肽-核酸(PNA)和解锁核酸(UNA或解锁碱基类似物；参见例如，Jensen等人.Nucleic Acids Symposium Series52：133-4)，以及它们的衍生物。
如本文所用，“核苷酸”用于包括本领域众所周知的天然碱基(标准)和经过修饰的碱基的核苷酸。这些碱基一般位于核苷酸糖部分的1＇位。核苷酸一般包含碱基、糖和磷酸基。核苷酸的糖、磷酸和/或碱基部分可以是未修饰的或经过修饰的，(也可互换称为核苷酸类似物、经过修饰的核苷酸、非天然核苷酸、非标准核苷酸等；参见例如Usman和McSwiggen，同上文；Eckstein等，国际PCT公开第WO 92/07065号；Usman等，国际PCT公开第WO 93/15187号； Uhlman和Peyman，同上文，全部在此以引用的方式并入本文)。本领域中已知若干经过修饰的核酸碱基的实例，如Limbach等，Nucleic Acids Res.22：2183， 1994中所概述。可以引入核酸分子中的碱基修饰的一些非限制性实例包括次黄嘌呤、嘌呤、吡啶-4-酮、吡啶-2-酮、苯基、假尿嘧啶、2，4，6-三甲氧基苯、 3-甲基尿嘧啶、二氢尿苷、萘基、氨基苯基、5-烷基胞苷(例如，5-甲基胞苷)、5-烷基尿苷(例如，核糖胸腺嘧啶)、5-卤代尿苷(例如，5-溴尿苷)或者6-氮杂嘧啶或6-烷基嘧啶(例如，6-甲基尿苷)、丙炔等(Burgin，等，Biochemistry 35：14090，1996；Uhlman和Peyman，同上文)。在这一方面中，“经过修饰的碱基”是指在1＇位除腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶外的核苷酸碱基或其等效物。
如本文所用，“经过修饰的核苷酸”是指在核苷、核碱基、戊糖环或磷酸基中具有一种或多种修饰的核苷酸。例如，经过修饰的核苷酸不包括含有单磷酸腺苷、单磷酸鸟苷、单磷酸尿苷和单磷酸胞苷的核糖核苷酸，以及含有单磷酸脱氧腺苷、单磷酸脱氧鸟苷、单磷酸脱氧胸苷和单磷酸脱氧胞苷的脱氧核糖核苷酸。修饰包括由修饰核苷酸的酶(例如甲基转移酶)修饰产生的天然修饰。经过修饰的核苷酸还包括合成或非天然的核苷酸。核苷酸中合成或非天然修饰包括具有2＇修饰，例如2＇-甲氧基乙氧基、2＇-氟、2＇-烯丙基、2＇-O-[2-(甲基氨基)-2- 氧代乙基]、4＇-硫代、4＇-CH2-O-2＇-桥、4＇-(CH2)2-O-2＇-桥、2＇-LNA或者其它二环或“桥接”核苷类似物和2＇-O-(N-甲基氨基甲酸酯)，或者包含碱基类似物的修饰。与本公开所述的2＇-修饰的核苷酸相关，“氨基”是指2＇-NH2或2＇-O-NH2，其可以是经过修饰的或未修饰的。这些经过修饰的基团描述于例如Eckstein 等，美国专利第5,672,695号，以及Matulic-Adamic等，美国专利第6,248,878 号中。本发明的“经过修饰的核苷酸”也可包括上面描述的核苷酸类似物。
关于本公开的核酸分子，修饰可根据这些试剂的模式而存在于双链核糖核酸(dsRNA)的一条或两条链上。如本文所用，“交替位置”是指每隔一个核苷酸是经过修饰的核苷酸或在指定长度的链dsRNA上每一经过修饰的核苷酸之间有一个未修饰的核苷酸(例如，未修饰的核糖核苷酸)的模式(例如， 5＇-MNMNMN-3＇；3＇-MNMNMN-5＇；其中M是经过修饰的核苷酸，且N是未修饰的核苷酸)。根据位置编号的惯例，修饰模式是从5＇或3＇末端的第一核苷酸位置开始，例如，如本文所述(在某些具体实施方式中，1位是在本发明 DsiRNA试剂的预计Dicer裂解事件之后根据链的末端残基而指定；因此，1 位并不总是构成加工前本发明试剂的3＇末端或5＇末端残基)。在交替位置处经过修饰的核苷酸的模式可出现在整个链长度上，但在某些具体实施方式中分别包括含有至少2、3、4、5、6或7个经过修饰的核苷酸的至少4、6、8、10、 12、14个核苷酸。如本文所用，“交替位置对”是指在指定长度的dsRNA链上两个连续的经过修饰的核苷酸由两个连续的未修饰的核苷酸分隔开的模式 (例如，5’-MMNNMMNNMMNN-3’；3'-MMNNMMNNMMNN-5’；其中M 是经过修饰的核苷酸且N是未修饰的核苷酸)。根据位置编号的惯例，例如本文所述，修饰模式是从5＇或3＇末端的第一核苷酸位置开始。在交替位置处经过修饰的核苷酸的模式可出现在整个链长度上，但优选地包括分别含有至少4、 6、8、10、12或14个经过修饰的核苷酸的至少8、12、16、20、24、28个核苷酸。应强调的是，上述修饰模式是示例性的，且不旨在限制本发明的范围。
如本文所用，“碱基类似物”是指位于可并入核酸双链体中的经过修饰的核苷酸中核苷酸糖部分的1＇位(或可并入核酸双链体中的核苷酸糖部分取代物的等效位置)的杂环部分。在本发明dsRNA中，碱基类似物一般为嘌呤或嘧啶碱基，不包括常见碱基：鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)、腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)和尿嘧啶(U)。碱基类似物可与dsRNA中的其它碱基或碱基类似物形成双链体。碱基类似物包括可用于本发明化合物和方法中的碱基类似物，例如，Benner 的美国专利第5,432,272号和第6,001,983号以及Manoharan的美国专利公开第20080213891号中所公开的那些，这些专利以引用的方式并入本文。碱基的非限制性实例包括次黄嘌呤(I)、黄嘌呤(X)、3β-D-呋喃核糖基-(2，6-二氨基嘧啶) (K)、3-β-D-呋喃核糖基-(1-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7(4H，6H)-二酮)(P)、异胞嘧啶(iso-C)、异鸟嘌呤(iso-G)、1-β-D-呋喃核糖基-(5-硝基吲哚)、1-β-D-呋喃核糖基-(3-硝基吡咯)、5-溴尿嘧啶、2-氨基嘌呤、4-硫代-dT、7-(2-噻吩基)-咪唑并[4，5-b]吡啶(Ds)和吡咯-2-甲醛(Pa)、2-氨基-6-(2-噻吩基)嘌呤(S)、2-氧代吡啶 (Y)、二氟甲苯基、4-氟-6-甲基苯并咪唑、4-甲基苯并咪唑、3-甲基羟基异喹啉基、5-甲基羟基异喹啉基和3-甲基-7-丙炔基羟基异喹啉基、7-氮杂吲哚基、 6-甲基-7-氮杂吲哚基、咪唑并吡啶基、9-甲基-咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、羟基异喹啉基、7-丙炔基羟基异喹啉基、丙炔基-7-氮杂吲哚基、2，4，5-三甲基苯基、4-甲基吲哚基、4，6-二甲基吲哚基、苯基、萘基、蒽基、菲基、芘基、茋基(stilbenzyl)、并四苯基、并五苯基和其结构衍生物(Schweitzer等，J.Org. Chem.，59：7238-7242(1994)；Berger等，Nucleic Acids Research，28(15)：2911-2914(2000)；Moran等，J.Am.Chem.Soc.，119：2056-2057(1997)； Morales等，J.Am.Chem.Soc.，121：2323-2324(1999)；Guckian等，J.Am.Chem. Soc.，118：8182-8183(1996)；Morales等，J.Am.Chem.Soc.，122(6)：1001-1007 (2000)；McMinn等，J.Am.Chem.Soc.，121：11585-11586(1999)；Guckian等，J. Org.Chem.，63：9652-9656(1998)；Moran等，Proc.Natl.Acad.Sci.， 94：10506-10511(1997)；Das等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.，1：197-206(2002)； Shibata等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.，1：1605-1611(2001)；Wu等，J.Am. Chem.Soc.，122(32)：7621-7632(2000)；O＇Neill等，J.Org.Chem.，67：5869-5875(2002)；Chaudhuri等.，J.Am.Chem.Soc.，117：10434-10442(1995)；和美国专利第6,218,108号)。碱基类似物还可以是通用碱基。
如本文所用，“通用碱基”是指位于经过修饰的核苷酸中核苷酸糖部分的 1＇位或核苷酸糖部分取代物中等效位置的杂环部分，该杂环部分当存在于核酸双链体中时，可与一种类型以上碱基相对定位，同时不改变双螺旋结构(例如，磷酸骨架的结构)。此外，通用碱基不会破坏其所驻留的单链核酸与靶核酸形成双链体的能力。含有通用碱基的单链核酸与靶核酸形成双链体的能力可通过本领域技术人员显而易见的方法测定(例如，UV吸光度、圆二色性、凝胶迁移法、单链核酸酶敏感性等)。另外，可以改变能观察到双链体形成的条件，以确定双链体稳定性或形成，例如，温度，如解链温度(Tm)，与核酸双链体稳定性相关。相较于与靶核酸精确互补的参考单链核酸，含有通用碱基的单链核酸与靶核酸形成的双链体的Tm低于与互补核酸形成的双链体。然而，与其中通用碱基被碱基置换而产生单一错配的参考单链核酸相比较，含有通用碱基的单链核酸与靶核酸形成的双链体的Tm高于用具有错配碱基的核酸形成的双链体。
一些通用碱基能够通过在通用碱基与所有碱基鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)、腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)和尿嘧啶(U)在碱基配对条件下形成氢键，来实现碱基配对。通用碱基不是只与单一互补碱基形成碱基对的碱基。在双链体中，通用碱基可与双链体相对链上与之相对的G、C、A、T和U中每一个不形成氢键、形成一个氢键或形成一个以上氢键。优选地，通用碱基不与双链体相对链上与之相对的碱基相互作用。在双链体中，与通用碱基之间发生的碱基配对不会改变磷酸骨架的双螺旋结构。通用碱基也可以借助堆叠相互作用与相同核酸链上的相邻核苷酸中的碱基相互作用。这种堆叠相互作用可使双链体稳定，尤其是在通用碱基不与双链体相对链上与之相对定位的碱基形成任何氢键的情形中。通用结合核苷酸的非限制性实例包括肌苷、1-β-D-呋喃核糖基-5-硝基吲哚和/ 或1-β-D-呋喃核糖基-3-硝基吡咯(Quay等的美国专利申请公开第20070254362 号；Van Aerschot等，An acyclic 5-nitroindazole nucleoside analogue as ambiguous nucleoside.Nucleic AcidsRes.1995年11月；23(21)：4363-70；Loakes等， 3-Nitropyrrole and 5-nitroindole asuniversal bases in primers for DNA sequencing and PCR.Nucleic Acids Res.1995年7月11日；23(13)：2361-6；Loakes和Brown， 5-Nitroindole as an universal baseanalogue.Nucleic Acids Res.1994年10月11 日；22(20)：4039-43)。
如本文所用，环”是指由核酸的单一链形成的结构，在该结构中，侧接特定单链核苷酸区的互补区按使互补区之间的单链核苷酸区被排除在双链体形成或Watson-Crick碱基配对外的方式杂交。环是任何长度的单链核苷酸区。环的实例包括例如发夹、茎环或延伸环等结构中存在的未配对核苷酸。
如本文所用，在有关dsRNA的上下文中，延伸环”是指单链环以及侧接该环的另外1、2、3、4、5、6或多达20个碱基对或双链体。在延伸环中，在 5＇侧侧接该环的核苷酸与在3＇侧侧接该环的核苷酸形成双链体。延伸环可形成发夹或茎环。
如本文所用，在有关dsRNA的上下文中“四核苷酸环”是指含有形成稳定二级结构的四个核苷酸，该结构促进临近Watson-Crick杂交核苷酸的稳定性。不受理论限制，四核苷酸环可以通过堆积作用使Watson-Crick碱基对稳定。此外，四核苷酸环中四个核苷酸之间的作用包括但不限于非-Watson-Crick 碱基对、堆积作用、氢键和接触作用(Cheong等人，Nature 1990 Aug 16；346(6285)：680-2；Heus和Pardi，Science 1991 Jul 12；253(5016)：191-4)。四核苷酸环使相邻双链的解链温度(Tm)升高，其解链温度比期望的由四个自由碱基组成的简单模式的环状序列的高。例如，在10mM NaHPO4，含有至少两个碱基对长度的发夹双链结构上的四核苷酸环可以具有至少55℃的解链温度。四核苷酸环可以包括核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸、修饰的核苷酸及其组合。RNA四核苷酸环的实例包括UNCG族四核苷酸环(例如UUCG)、GNRA 族四核苷酸环(例如GAAA)和CUUG四核苷酸环。(Woese等人，Proc NatlAcad Sci U S A.1990 Nov；87(21)：8467-71；Antao等人，Nucleic Acids Res.1991 Nov11；19(21)：5901-5)。DNA四核苷酸环的实例包括d(GNNA)族四核苷酸环 (例如d(GTTA)、d(GNRA)四环族、d(GNAB)四环族、d(CNNG)四环族、d(TNCG) 四环族(例如d(TTCG)))。(Nakano等人.Biochemistry，41(48)，14281-14292， 2002.；SHINJI等人.Nippon Kagakkai KoenYokoshu VOL.78th；N0.2； PAG E.731(2000))。
如本文所用，术语“siRNA”是指其中每条链都包含RNA、RNA类似物或RNA和DNA的双链核酸。siRNA包含介于19个与23个之间核苷酸，或包含21核苷酸。siRNA通常在每条链的3＇端具有2bp突出，以致siRNA中的双链体区包含17-21个核苷酸或19个核苷酸。通常，siRNA的反义链与KRAS 基因/RNA的靶序列充分互补。
当在本文中第一序列相对于第二序列被称为“基本上互补”时，这两个序列能够完全互补，或者它们在杂交时会形成一个或多个但通常不会超出4、3 或2个错配碱基对，同时保留了在与它们最终应用最相关条件下发生杂交的能力。然而，当两条寡核苷酸被设计成在杂交时形成一个或多个单链突出时，就测定互补性而言并不认为此类突出是错配。例如，包括一条21个核苷酸长的寡核苷酸和另一条23个核苷酸长的寡核苷酸的dsRNA，其中较长的寡核苷酸包括与较短的寡核苷酸完全互补的21个核苷酸的序列，那么为了本发明的目的仍可认为前述dsRNA是“完全互补”的。
如本文所用，术语“双链RNA”或“dsRNA”是指核糖核酸分子的复合物，具有包括两条反向平行且基本上互补(如上定义)的核酸分子链的双链体结构。形成双链体结构的两条链可以是一个较大RNA分子的不同部分，或者它们可以是单独的RNA分子。如果是单独的RNA分子，这种dsRNA通常被称作siRNA(“短干扰RNA”)或DsiRNA(“Dicer底物siRNA”)。如果两条链是一个较大分子的部分，且因此由形成双链体结构的一条链的3＇端和另一条链的5＇端之间的连续核苷酸链所连接，连接的RNA链被称为“发夹环”、“短发夹RNA”或“shRNA”。如果通过除形成双链体结构的一条链的3＇端和另一条链的5＇端之间的连续核苷酸链之外的方法将两条链共价连接，连接的结构被称作“连接子”。RNA链可以具有相同或不同数目的核苷酸。碱基对的最大数目是dsRNA最短链中核苷酸减去存在于双链体中的任何突出后的数目。除双链体结构之外，dsRNA还可以包括一个或多个核苷酸突出。此外，如本文所用，“dsRNA”可包括对核糖核苷酸、核苷酸间连接、端基、帽结构和缀合部分的化学修饰，包括在多个核苷酸的基本修饰且包括本文或本领域已知的所有类型的修饰。鉴于本说明书和权利要求书的目的，“dsRNA”包括用于siRNA-或DsiRNA-型分子的任何此类修饰。
短语“双链体区”是指两个互补或基本上互补的寡核苷酸中的区域，所述两个互补或基本上互补的寡核苷酸通过Watson-Crick碱基配对或使互补或基本上互补的寡核苷酸链之间形成双链体的其它方式相互间形成碱基对。例如，具有21个核苷酸单位的寡核苷酸链可与另一具有21个核苷酸单位的寡核苷酸碱基配对，而每条链上只有19个碱基互补或基本上互补，以致“双链体区”由19个碱基对组成。其余碱基对可例如作为5＇和3＇突出存在。此外，在双链体区内，不需要100％互补；在双链体区内允许出现基本上互补。基本上互补是指各链之间的互补性使其能够在生物条件下退火。本领域众所周知凭经验确定两条链是否能够在生物条件下退火的技术。或者，可以合成两条链，并在生物条件下加在一起，以确定其是否相互退火。
如本文所用，“DsiRNAmm”是指具有“错配容忍区(mismatch tolerant region)”的DisRNA，该“错配容忍区”含有由DsiRNA的有义链和反义链形成的双链体的一个、两个、三个或四个错配碱基对，其中这些错配都位于DsiRNA 内处于DsiRNA任一端两个末端碱基对之间(并因此不包括DsiRNA任一端的两个末端碱基对)的位置处。下面将更详细的描述示例性形式的DsiRNAmm组合物的结构和错配位置。
单链核酸在多个碱基内碱基配对称为“杂交”。杂交通常在生理或生物相关条件(例如，细胞内：pH 7.2，140mM钾离子；细胞外：pH 7.4，145mM钠离子)下确定。杂交条件一般含有单价阳离子和生物学上可接受的缓冲液，并且可以含有或可不含有二价阳离子、复合阴离子例如葡糖酸钾中的葡糖酸根、不带电荷物质例如蔗糖和用以降低样品中水的活性的惰性聚合物例如PEG。这样的条件包括可形成碱基对的条件。
杂交是由解离形成双链体的单链核酸所需的温度(即，解链温度；Tm)来度量。杂交条件也是可以形成碱基对的条件。可以使用各种严格的条件来测定杂交(参见例如，Wahl，G.M.和S.L.Berger(1987)Methods Enzymol.152：399； Kimmel，A.R.(1987)MethodsEnzymol.152：507)。严格的温度条件将通常包括至少约30℃，更优选至少约37℃且最优选至少约42℃的温度。预期长度小于 50个碱基对的杂交物的杂交温度应比该杂交物的解链温度(Tm)低5-10℃，其中Tm是根据以下等式确定。对于长度小于18个碱基对的杂交物， Tm(℃)＝2(A+T碱基的数量)+4(G+C碱基的数量)。对于长度介于18至49个碱基对之间的杂交物，Tm(℃)＝81.5+16.6(log 10[Na+])+0.41(％G+C)-(600/N)，其中N是杂交物中碱基的数目，且[Na+]是杂交缓冲液中钠离子的浓度(对于 1×SSC，[Na+]＝0.165M)。例如，杂交测定缓冲液示出在表1中。
表1.
Figure BDA0001315805650000361
杂交条件的有用变化对本领域技术人员将是显而易见的。本领域技术人员熟知杂交技术，并这些技术描述于以下文献中：例如，Benton和Davis(Science 196：180，1977)；Grunstein和Hogness(Proc.Natl.Acad.Sci.，USA 72：3961， 1975)；Ausubel等(CurrentProtocols in Molecular Biology，Wiley Interscience， New York，2001)；Berger和Kimmel(Antisense to Molecular Cloning Techniques， 1987，Academic Press，NewYork)；以及Sambrook等，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，Cold Spring HarborLaboratory Press，New York。
如本文所用，“寡核苷酸链”是单链核酸分子。寡核苷酸可包含核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸、经过修饰的核苷酸(例如，具有2＇修饰的核苷酸、合成碱基类似物等)或其组合。这种经过修饰的寡核苷酸优于天然形式，因为其具有例如增强的细胞摄取且在核酸酶存在下具有增强的稳定性等性质。
如本文所用，术语“核糖核苷酸”涵盖天然的和合成的、未修饰的和经过修饰的核糖核苷酸。修饰包括寡核苷酸中糖部分、碱基部分和/或核糖核苷酸之间连接的变化。如本文所用，术语“核糖核苷酸”尤其不包括脱氧核糖核苷酸，其在2＇核糖环位置具有单一质子基团。
如本文所用，术语“脱氧核糖核苷酸”涵盖天然的和合成的、未修饰的和经过修饰的脱氧核糖核苷酸。修饰包括寡核苷酸中糖部分、碱基部分和/或脱氧核糖核苷酸之间连接的变化。如本文所用，术语“脱氧核糖核苷酸”还包括不允许dsRNA试剂的Dicer裂解的经过修饰的核糖核苷酸，例如2＇-O-甲基核糖核苷酸、硫代磷酸修饰的核糖核苷酸残基等，这些核糖核苷酸都不允许在此类残基的键合处发生Dicer裂解。
如本文所用，术语“PS-NA”是指硫代磷酸修饰的核苷酸残基。因此，术语“PS-NA”涵盖硫代磷酸酯修饰的核糖核苷酸(“PS-RNA”)和硫代磷酸修饰的脱氧核糖核苷酸(“PS-DNA”)。
如本文所用，“Dicer”是指RNase III家族中的内切核糖核酸酶，该酶将 dsRNA或含dsRNA分子(例如双链RNA(dsRNA)或微RNA(miRNA)前体)裂解成长度为19-25个核苷酸，通常在3＇端具有两个碱基的突出的双链核酸片段。对于本发明的特定dsRNA(例如“DsiRNAs”)而言，由本发明试剂的dsRNA区形成的双链体可被Dicer识别，并且在双链体至少一条链上是Dicer底物。Dicer 催化RNA干扰通路中的第一步，随后引起靶RNA降解。人Dicer的蛋白质序列提供于NCBI数据库中，登录号为NP_085124，以引用的方式并入本文。
Dicer“裂解”按如下测定(例如，参见Collingwood等，Oligonucleotides 18：187-200(2008))。在Dicer裂解测定中，37℃下，在存在或不存在1单位重组人Dicer(Stratagene，La Jolla，CA)的20μL 20mM Tris pH 8.0、200mM NaCl、 2.5mM MgCl2中孵育RNA双链体(100pmol)18-24小时。使用Performa SR 96 孔板(Edge Biosystems，Gaithersburg，MD)使样品脱盐。使用由ThermoFinnigan TSQ7000、Xcalibur数据系统、ProMass数据处理软件和Paradigm MS4 HPLC (Michrom BioResources，Auburn，CA)组成的Oligo HTCS系统(Novatia， Princeton，NJ；Hail等，2004)，在用Dicer处理前和处理后对双链体RNA进行电喷雾电离液相色谱质谱分析(ESI-LCMS)。在本测定中发生Dicer裂解，其中至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或甚至100％的Dicer底物dsRNA(即，25-30bp dsRNA，优选26-30bp dsRNA)被裂解成较短dsRNA(例如19-23bpdsRNA，优选21-23bp dsRNA)。
如本文所用，“Dicer裂解位点”是指Dicer裂解dsRNA(例如，本发明 DsiRNA试剂的dsRNA区)的位点。Dicer含有两个RNase III域(domain)，其通常裂解dsRNA的有义链和反义链。RNase III域与PAZ域之间的平均距离决定其所产生的短双链核酸片段的长度，并且这一距离可变化(Macrae等. (2006)Science 311：195-8)。如图1所示，预计Dicer裂解本发明的某些双链核糖核酸，这些双链核糖核酸具有的反义链为在远离反义链的3＇末端的第21位与第22位核苷酸之间的位点以及在远离有义链5＇末端的第21位与第22位核苷酸之间的相应位点具有2个核苷酸的3＇突出。与图1所描述的dsRNA分子不同的dsRNA分子的预计和/或主要Dicer裂解位点可通过本领域公认的方法，包括Macrae等所述的方法，来类似地鉴定。虽然图1中所描述的Dicer裂解事件产生21个核苷酸的siRNA，但应注意，dsRNA(例如DsiRNA)的Dicer裂解可导致产生长度为19至23个核苷酸的经过Dicer加工的siRNA长度。实际上，在某些具体实施方式中，双链DNA区可包括在dsRNA内，以达到引导 Dicer主要切除通常非优选的19mer或20mer siRNA而非21mer的目的。
在某些具体实施方式中，本发明的dsRNA是Dicer底物siRNA(“DsiRNAs”)。相比于不是dicer底物的抑制核酸(“non-DsiRNAs”)， DsiRNA可具有某些优点。这些优点包括，但不限于，当合适地制备每个抑制核酸并在哺乳动物细胞中以相同浓度评估其抑制活性时，相对于非DsiRNA， DsiRNA效果的持续时间延长，以及相比于非DsiRNA(例如19-23mersiRNA)， DsiRNA抑制活性增强(在后者情况下，DsiRNA被认为是比非DsiRNA更有效)。对DsiRNA相对于非DsiRNA的增强效果的检测通常在如下配制浓度(例如dsRNA的转染浓度)下最容易实现：该配制浓度引起DsiRNA诱发对靶 RNA(例如mRNA)的大约30-70％敲低活性。对于活性DsiRNA，这种水平的敲低活性最常在体外哺乳动物细胞中适当配制的DsiRNA转染浓度是1nM或更低的条件下实现，在某些情况下，这种水平的敲低活性在如下DsiRNA转染浓度可被观察到：200pM或更低、100pM或更低、50pM或更低、20pM或更低、10pM或更低、5pM或更低或者甚至1pM或更低。确实，由于可观察到靶RNA 30-70％敲低的DsiRNA精确浓度的可变性，通过评估DsiRNA和非 DsiRNA在一系列有效浓度的抑制活性来作IC50曲线，这是检测DsiRNA相对于非DsiRNA抑制剂的增强效果的优选方法。
如本文所用，在dsRNA的5＇末端或3＇末端具有一个或多个游离端的双链体的情况下，“突出”是指未配对的核苷酸。在某些具体实施方式中，突出是在反义链或有义链上的3＇或5＇突出。在一些具体实施方式中，突出是长度介于 1个与6个核苷酸之间，可选地1至5个、1至4个、1至3个、1至2个、2 至6个、2至5个、2至4个、2至3个、3至6个、3至5个、3至4个、4 至6个、4至5个、5至6个核苷酸，或者1、2、3、4、5或6个核苷酸的3＇突出。“平的”(＂Blunt＂)或“平末端”(＂blunt end＂)意思是在dsRNA的末端没有未配对的核苷酸，即无核苷酸突出。为了清楚起见，在测定siRNA 是具有突出或者是平末端时，不考虑缀合至siRNA3＇端或5＇端的化学帽结构或非核苷酸化学部分。在某些具体实施方式中，本发明提供了用于抑制细胞或哺乳动物中乳酸脱氢酶靶基因表达的dsRNA分子，其中该dsRNA包含包括互补区域的反义链，该互补区域与乳酸脱氢酶靶基因表达中形成的mRNA的至少一部分互补，并且，其中互补区域的长度小于35个核苷酸、可选地长度是19-24 个核苷酸或者长度是25-30个核苷酸，并且，其中当与表达乳酸脱氢酶靶基因的细胞接触时，dsRNA抑制乳酸脱氢酶靶基因表达至少10％、25％或40％。
如本文所用，术语“RNA加工”是指由siRNA、miRNA或RNase H通路的组分(例如，Drosha、Dicer、Argonaute2或其它RISC内切核糖核酸酶和 RNaseH)所进行的加工活动，下文将更为详细地描述(参见下文的“RNA加工”一节)。本术语明显不同于RNA 5＇加帽的转录后加工以及经由非RISC介导的过程或非RNase H介导的过程的RNA降解。所述RNA的“降解”可采用数种形式，例如脱腺苷化(除去3＇多聚腺苷酸尾)和/或借助数种内切核酸酶或外切核酸酶(例如RNase III、RNase P、RNase T1、RNase A(1、2、3、4/5)、寡核苷酸酶等)中的一种或多种进行的部分或全部RNA主体的核酸酶消化。
所谓“同源序列”是指一个或多个多核苷酸序列(例如基因、基因转录物和/或非编码多核苷酸)共有的核苷酸序列。例如，同源序列可以是两个或更多个编码相关但不同的蛋白质的基因共有的核苷酸序列，例如基因家族的不同成员、不同蛋白质表位、不同蛋白质同种型或完全不同的基因，例如细胞因子和其相应受体。同源序列可以是两个或更多个非编码多核苷酸，例如非编码DNA 或RNA、调控序列、内含子和转录控制或调控位点共有的核苷酸序列。同源序列还可以包括一个以上多核苷酸序列共有的保守序列区。同源性无需为完全同源(例如，100％)，部分同源的序列也涵盖于本发明中(例如，99％、98％、97％、 96％、95％、94％、93％、92％、91％、90％、89％、88％、87％、86％、85％、 84％、83％、82％、81％、80％等)。事实上，本发明dsRNA试剂的设计和使用涵盖使用这种dsRNA试剂的可能性，该dsRNA试剂不仅针对乳酸脱氢酶中与当前所述dsRNA试剂完全互补的的靶RNA，而且还针对序列与所述dsRNA 试剂例如仅99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％、90％、89％、88％、87％、86％、85％、84％、83％、82％、81％、80％等互补的靶标乳酸脱氢酶RNA。类似地，预期本领域技术人员可容易地改变当前所述的本发明dsRNA试剂，以增强所述dsRNA试剂与靶靶标乳酸脱氢酶RNA(例如乳酸脱氢酶特定等位基因变体(例如，增强治疗价值的等位基因))之间的互补程度。事实上，相对于靶标乳酸脱氢酶序列具有插入、缺失和单点突变的 dsRNA试剂序列对抑制也是有效的。或者，具有核苷酸类似物取代或插入的 dsRNA试剂序列对抑制是有效的。
序列同一性可以通过本领域中已知的序列比较和比对算法测定。为了测定两个核酸序列(或两个氨基酸序列)的同一性百分比，出于最佳比较的目的，将序列进行比对(例如，为实现最佳比对，可在第一序列或第二序列中引入空位)。随后比较相应核苷酸(或氨基酸)位置的核苷酸(或氨基酸残基)。当占据第一序列某一位置的残基与第二序列相应位置的残基相同时，则分子在该位置相同。两个序列之间的同一性百分比是这两个序列共有相同位置的数量的函数(即，同一性％＝相同位置的数量/位置总数×100)，可选地对引入的空位数量和/或引入的空位长度进行罚分。
序列比较和两个序列之间同一性百分比的测定可以使用数学算法完成。在一个具体实施方式中，比对是在所比对序列具有足够同一性的某一部分上发生，而不是在具有低同一性程度的部分上发生(即，局部比对)。用于比较序列的局部比对算法的优选的、非限制性的实例是如Karlin和Altschul(1990)Proc. Natl.Acad.Sci.USA 87：2264-68的算法，如Karlin和Altschul(1993)Proc.Natl. Acad.Sci.USA 90：5873-77中修改的算法。此类算法被并入Altschul等(1990)J. Mol.Biol.215：403-10的BLAST程序(2.0版)中。
在另一个具体实施方式中，通过引入适当的空位而对比对进行优化，并测定比对序列长度上的同一性百分比(即，空位比对)。为获得空位比对以达到比较的目的，可以利用如Altschul等，(1997)Nucleic Acid Res.25(17)：3389-3402 中所述的Gapped BLAST。在另一个具体实施方式中，通过引入适当的空位而对比对进行优化，并测定比对序列的整个长度上的同一性百分比(即，整体比对)。用于序列的整体比较的数学算法的优选的、非限制性的实例为Myers和 Miller，CABIOS(1989)的算法。这一算法被并入ALIGN程序(2.0版)中，该程序是GCG序列算法软件包的一部分。当利用ALIGN程序来比较氨基酸序列时，可以使用PAM120权重残基表、空位长度罚分12和空位罚分4。
优选dsRNA反义链与乳酸脱氢酶RNA序列部分之间具有超过80％序列同一性，例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、 90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或甚至100％序列同一性。作为另外的选择，dsRNA可在功能上定义为能够与乳酸脱氢酶RNA 的一部分杂交的核苷酸序列(或寡核苷酸序列)(例如，400mM NaCl、40mM PIPES pH 6.4、1mM EDTA、50℃或70℃杂交，12-16小时；随后洗涤)。其它优选的杂交条件包括70℃下在1×SSC或50℃下在1×SSC、50％甲酰胺中杂交，随后70℃下在0.3×SSC中洗涤，或者，70℃下在4×SSC或50℃下在4×SSC、 50％甲酰胺中杂交，随后在67℃下于1×SSC中洗涤。预期长度小于50个碱基对的杂交物的杂交温度应比该杂交物的解链温度(Tm)低5-10℃，其中Tm是根据以下等式确定。对于长度小于18个碱基对的杂交物，Tm(℃)＝2(A+T碱基的数量)+4(G+C碱基的数量)。对于长度介于18与49个碱基对之间的杂交物， Tm(℃)＝81.5+16.6(log 10[Na+])+0.41(％G+C)-(600/N)，其中N是杂交物中碱基的数目，且[Na+]是杂交缓冲液中钠离子的浓度(对于1×SSC，[Na+]＝0.165M)。对于多核苷酸杂交的严格度条件的其它实例提供于Sambrook，J.，E.F.Fritsch 和T.Maniatis，1989，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.，第9和第11章，以及Current Protocols in MolecularBiology，1995，F.M.Ausubel等编辑，John Wiley&Sons， Inc.，第2.10和第6.3-6.4节中。相同核苷酸序列的长度可为至少10、12、15、 17、20、22、25、27或30个碱基。
所谓“保守序列区”是指多核苷酸中一个或多个区的核苷酸序列在后代之间或从一个生物体系、受试者或生物体到另一个生物体系、受试者或生物体不发生显著变化。多核苷酸可包括编码和非编码DNA和RNA。
所谓“有义区”是指与dsRNA分子的反义区具有互补性的dsRNA分子的核苷酸序列。此外，dsRNA分子的有义区可包含与靶核酸序列具有同源性的核酸序列。
在某些具体实施方式中，本发明的试剂是“反义化合物”或“反义寡聚化合物”，其是指与靶核酸分子的如下区域至少部分互补的寡聚化合物：寡聚化合物杂交至该区域并且该区域调控(增加或减少)其表达。该术语包括寡核苷酸、寡核苷、寡核苷酸类似物、寡核苷酸模拟物(oligonucleotide mimetics)、反义化合物、反义寡聚化合物和它们的嵌合组合(chimeric combinations)。因此，虽然可以说所有的反义化合物是寡聚化合物，但是并非所有的寡聚化合物都是反义化合物。“反义寡核苷酸”是反义化合物，其是基于核酸的寡聚物。在一些情况下，反义寡核苷酸可包括对糖、碱基和/或核苷酸间连接的一种或多种化学修饰。反义化合物非限制性实例包括引物、探针、反义化合物、反义寡核苷酸、外部引导序列(EGS)寡核苷酸、替换的剪接子和siRNA。如此，这些化合物可以以单链的、双链的、环状的、分枝的或发夹的形式被引入并且能够含有结构要素诸如内部的或末端的凸起或环。反义双链化合物可以是杂交形成双链化合物的两条链，或者允许杂交且形成完全地或部分地双链化合物的具有充分自我互补性的单链。本发明的化合物不是自身催化的。如本文所用，“自身催化的”意指在缺少辅助因子时具有促进靶RNA裂解的能力的化合物，例如蛋白质。
在本发明的一种具体实施方式中，反义化合物包括单链寡核苷酸。在本发明的一些具体实施方式中，反义化合物包含化合物修饰。在某些具体实施方式中，反义化合物是单链的嵌合寡核苷酸，其中糖、碱基和核苷酸间连接的修饰被独立地选择。
根据本发明的示例性的反义化合物可包括大约12至大约15个核酸碱基或更多(即，大约12至大约35或更多连接的核苷)的反义化合物。换言之，本发明的单链化合物可包括大约12至大约35个核酸碱基，并且本发明的双链反义化合物(诸如siRNA，例如，如本文其它部分所描述)包括两条链，其中每条链独立地是大约12至大约35个或更多核酸碱基。这包括长度是15至35 个或更多个核酸碱基的寡核苷酸，例如长度是15至80个核酸碱基和长度是 16至35个或更多个核酸碱基。反义部分包括在本发明的反义化合物中(不管是单链还是双链，并在至少一条链上)。“反义部分”(antisense portion)是被设计成通过前述反义机制进行工作的反义化合物的一部分。本领域技术人员将明白，大约12至大约35个核酸碱基包括12、13、14、15、16、17、18、 19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35个核酸碱基。
如下反义化合物被认为也是合适的反应化合物：长度是大约12-35个核酸碱基且可选地长度是15-35个核酸碱基的反应化合物，其包括靶向活性试剂区的一连串的至少8个、可选地至少12个、例如至少15个连续的核酸碱基。
可以对本发明的试剂，例如反应化合物，进行修饰，并且，修饰可包括连接到末端、选择的核酸碱基位置、糖位置中的一者或连接到一个或多个核苷间连接的缀合基团。可能的修饰包括，但不限于，2＇-氟(2＇-F)、2＇-O甲基(2＇-OMe)、 2＇-甲氧基乙氧基(2＇-MOE)糖修饰、反向脱碱基帽、脱氧核碱基和二环碱基类似物诸如锁核酸(包括LNA)和ENA。
所谓“反义区”是指dsRNA分子中与靶核酸序列具有互补性的核苷酸序列。此外，dsRNA分子的反义区包含与dsRNA分子的有义区具有互补性的核酸序列。
如本文所用，“反义链”是指具有与靶RNA序列互补的序列的单链核酸分子。当反义链含有具有碱基类似物的经过修饰的核苷酸时，该反义链不必在其整个长度上互补，但必须至少与靶RNA杂交。
如本文所用，“有义链”是指具有与反义链序列互补的序列的单链核酸分子。当反义链含有具有碱基类似物的经过修饰的核苷酸时，有义链无需在反义链的整个长度上互补，但必须至少与反义链形成双链体。
如本文所用，“引导链”是指dsRNA或含dsRNA分子的单链核酸分子，其序列与靶RNA序列充分互补，由此引起RNA干扰。在由Dicer裂解该dsRNA 或含dsRNA分子后，引导链的片段保持与RISC相关联，结合作为RISC复合物的组分的靶RNA，并促进RISC裂解靶RNA。如本文所用，引导链不必指连续的单链核酸，并且可以包含不连续性，优选在Dicer裂解的位点具有不连续性。引导链是反义链。
如本文所用，“过客链”(passenger strand)是指dsRNA或含dsRNA分子的寡核苷酸链，其序列与引导链的序列互补。如本文所用，过客链不必指连续的单链核酸，并且可以包含不连续性，优选在Dicer裂解的位点具有不连续性。过客链是有义链。
“靶核酸”是指表达、水平或活性需加以调控的核酸序列。靶核苷酸可以是DNA或RNA。对于靶向乳酸脱氢酶的试剂，在某些具体实施方式中，靶核酸是乳酸脱氢酶RNA，例如，在某些具体实施方式中，乳酸脱氢酶mRNA。乳酸脱氢酶RNA靶位点也可以与相应的cDNA序列互换引用。也可以通过靶向乳酸脱氢酶的上游效应子来靶向乳酸脱氢酶水平，或者还可以通过靶向乳酸脱氢酶信号传导通路中乳酸脱氢酶下游的分子来调控经过调控或错误调节的乳酸脱氢酶的作用。
所谓“互补”是指，核酸可通过传统的Watson-Crick或其它非传统类型与另一核酸序列形成氢键。就本发明核酸分子来说，核酸分子与其互补序列的结合自由能足以使核酸能够执行相关功能，例如RNAi活性。对核酸分子的结合自由能的测定是本领域熟知的(参见例如，Turner等，1987，CSH Symp.Quant. Biol.LII，第123-133页；Frier等，1986，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 83：9373-9377； Turner等，1987，J.Am.Chem.Soc.109：3783-3785)。互补性百分比指示某一核酸分子中可与另一核酸序列形成氢键(例如，Watson-Crick碱基配对)的连续残基的百分数(例如，第一寡核苷酸的总共10个核苷酸中有5、6、7、8、9或 10个核苷酸与具有10个核苷酸的第二核酸序列碱基配对分别表示50％、60％、70％、80％、90％和100％互补)。“完全互补”是指某一核酸序列的所有连续残基将与另一核酸序列中相同数量的连续残基形成氢键。在一个实施方案中，本发明的DsiRNA分子包含19至30个(例如，19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29或30或更多个)与一个或多个靶核酸分子或其一部分互补的核苷酸。
如本文所用，具有与靶RNA或cDNA序列(例如乳酸脱氢酶mRNA)“充分互补”的序列的dsNA例如DsiRNA或siRNA，意思是该dsNA具有通过 RNAi部件(例如RISC复合物)或方法足以引发靶RNA破坏(当列举cDNA 序列时，RNA序列对应于列举的cDNA序列)的序列。例如，与靶RNA或 cDNA序列“充分互补”以通过RNAi部件或方法引发靶RNA破坏的dsNA 被认为是在dsNA活性的合适的分析中引起靶RNA水平可检测到的降低的 dsNA，或者，在其它实例中，与靶RNA或cDNA序列充分互补以通过RNAi 部件或方法引发靶RNA破坏的dsNA被认为是在dsNA活性的合适的分析中引起靶RNA水平至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或者至少99％降低的dsNA。在其它实例中，基于对一定水平抑制活性就细胞或生物体中靶RNA或蛋白质水平而言的持续时间的评估，来识别与靶RNA或cDNA序列充分互补以通过RNAi部件或方法引发靶RNA破坏的dsNA。例如，与靶RNA或cDNA序列充分互补以通过RNAi部件或方法引发靶RNA破坏的dsNA被认为是如下dsNA：将所述dsNA施用至细胞或生物体后48小时能够降低靶mRNA水平至少20％。优选地，与靶RNA或cDNA 序列充分互补以通过RNAi部件或方法引发靶RNA破坏的dsNA被认为是如下dsNA：将所述dsNA施用至细胞或生物体后72小时能够降低靶mRNA水平至少40％，将所述dsNA施用至细胞或生物体后4、5或7天能够降低靶mRNA 水平至少40％，将所述dsNA施用至细胞或生物体后48小时能够降低靶mRNA 水平至少50％，将所述dsNA施用至细胞或生物体后72小时能够降低靶mRNA 水平至少50％，将所述dsNA施用至细胞或生物体后4、5或7天能够降低靶 mRNA水平至少50％，将所述dsNA施用至细胞或生物体后48小时能够降低靶mRNA水平至少80％，将所述dsNA施用至细胞或生物体后72小时能够降低靶mRNA水平至少80％，或者，将所述dsNA施用至细胞或生物体后4、5 或7天能够降低靶mRNA水平至少80％。
在某些具体实施方式中，本发明的核酸(例如，DsiRNA或siRNA)具有“充分互补以杂交”至靶RNA或cDNA序列的序列，从而实现对靶RNA的抑制效果。下面更详细的描述杂交和可用于测定是否一个核酸与另一个核酸充分互补以使两个序列杂交的条件。
对于本领域技术人员而言，清楚的是，“充分互补”(与“100％互补”形成对比)允许在本发明的dsNA和靶RNA或cDNA序列(例如，乳酸脱氢酶mRNA)之间存在一个或多个错配，条件是所述dsNA具有通过RNAi部件 (例如RISC复合物)或方法足以引起靶RNA破坏的互补性。在某些具体实施方式中，本发明的“充分互补”的dsNA能够在dsNA序列和靶RNA或cDNA 序列之间存在1个、2个、3个或甚至4个或更多错配(例如，在某些这样的具体实施方式中，当为了最大互补而对靶RNA或cDNA序列进行比对时， dsRNA的反义链存在1个、2个、3个、4个、5个或甚至6个或更多错配)。下面更详细的讨论本发明某些dsRNA内此类错配的优选位点的其它考虑。
如本文所用，“细胞”的含义是其通常的生物含义，而且并不指完整的多细胞生物体，例如，具体说来不是指人。细胞可存在于生物体中，例如鸟类、植物和哺乳动物，例如人、牛、羊、猿、猴、猪、狗和猫。细胞可以是原核的 (例如，细菌细胞)或真核的(例如，哺乳动物或植物细胞)。细胞可以是体细胞系或生殖系来源、全能或多能、分裂或非分裂的。细胞还可以来源于或者可以包含配子或胚胎、干细胞或完全分化的细胞。在某些方面内，术语“细胞”特指含有本公开的一个或多个dsRNA分子的哺乳动物细胞，例如人细胞。在特定方面，细胞加工dsRNA或含dsRNA分子，引起靶核酸的RNA干扰，并且含有RNAi所需的蛋白质和蛋白质复合物，例如Dicer和RISC。
所谓“RNA”是指包含至少一个且优选至少4、8和12个核糖核苷酸残基的分子。所述至少4、8或12个RNA残基可以是连续的。所谓“核糖核苷酸”是指β-D-呋喃核糖部分的2＇位具有羟基的核苷酸。这些术语包括双链 RNA、单链RNA、RNA，例如部分纯化的RNA、基本上纯的RNA、合成RNA、重组产生的RNA，以及因一个或多个核苷酸的添加、缺失、取代和/或改变而不同于天然RNA的改变的RNA。这些改变可包括例如向dsRNA末端或内部，例如在RNA的一个或多个核苷酸处，加入非核苷酸物质。本发明RNA分子中的核苷酸也可包括非标准核苷酸，例如非天然核苷酸或以化学合成的核苷酸或脱氧核苷酸。这些改变的RNA可称为类似物或天然RNA的类似物。
在某些具体实施方式中，本发明的RNAi试剂(例如dsRNA)可以是“分离的”RNAi试剂，意味着RNAi试剂与自然环境分离(从自然环境去除或纯化)。
在一些具体实施方式中，本发明的RNAi试剂(例如dsRNA)可以是“合成的”RNAi试剂。术语“合成的”或“非天然的”是指人如下的RNAi试剂(例如，本公开的dsRNA)：(i)使用机器合成的，或(ii)不来自于通常产生RNAi 试剂的细胞或生物体。
所谓“受试者”是指作为外植细胞的供体或受体的生物体或者细胞本身。“受试者”还指可以对其施用本发明的dsRNA试剂的生物体。受试者可以是哺乳动物或哺乳动物细胞，包括人或人细胞。
短语“药学上可接受的载体”是指用于施用治疗剂的载体。示例性载体包括生理盐水、缓冲生理盐水、葡萄糖、水、丙三醇、乙醇和其组合。对于口服施用的药物，药学上可接受的载体包括但不限于，药学上可接受的赋形剂，例如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。适合的惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙以及乳糖，而玉米淀粉和海藻酸是适合的崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶，而润滑剂(如果存在的话)一般为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。必要时，片剂可涂有例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等材料，以延缓胃肠道吸收。公开的dsRNA组合物的药学上可接受的载体可以是微胞结构，例如脂质体、衣壳、病毒壳粒、聚合纳米胶囊或聚合微胶囊。
聚合纳米胶囊或微胶囊有助于将封装或结合的dsRNA运输和释放到细胞中。它们包括聚合和单体材料，尤其包括聚氰基丙烯酸丁酯。已经公开材料和制造方法的概述(参见Kreuter，1991)。在聚合反应/纳米粒子产生步骤中由单体和/或寡聚前体形成的聚合材料本身是在现有技术中已知的，聚合材料的分子量和分子量分布也是如此，其可以由纳米粒子制造领域的技术人员根据常用技术适当地选择。
术语“体外”具有其本领域公认的含义，例如涉及纯化的试剂或提取物，例如细胞提取物。术语“体内”也具有其本领域公认的含义，例如涉及生物体中的活细胞，例如永生化细胞、原代细胞、细胞系和/或细胞。
本文中使用的“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”定义为对患者应用或施用治疗剂(例如，dsRNA试剂或载体，或者编码它们的转基因)，或将治疗剂应用或施用于来自患有某一病症的患者的分离的组织或细胞系，以达到治疗、治愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、改进或影响该疾病或病症，或者该疾病或病症的症状的目的。术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”在本文中还用于预防地施用试剂的情形。术语“有效剂量(effectivedose)”或“有效剂量(effective dosage)”定义为足以达到或至少部分达到期望效果的量。术语“治疗有效剂量”定义为足以治疗或至少部分停滞已患有某一疾病的患者的疾病和其并发症的量。术语“患者”包括接受预防性或治疗性治疗的人和其它哺乳动物受试者。
如本文所用，“瘤”(neoplasia)意指人或动物的疾病状态，其中存在异常增殖的细胞和/或组织。瘤的状态包括，但不限于，癌症、肉瘤、肿瘤、白血病、淋巴瘤，等。瘤的状态是指与瘤有关的疾病状态。肝细胞癌、结肠癌(例如结肠直肠癌)、肺癌和卵巢癌是瘤的状态(非限制性)的实例。
受试者的“癌症”是指存在具有引起癌症的细胞典型特征的细胞，诸如不受控制的增殖、不死性(immortality)、转移潜能、快速生长和增殖速率、和某些特有的形态特征。经常，癌细胞是肿瘤的形式，但是这样的细胞可能只在受试者中存在，或者可能是非致瘤性癌细胞，诸如白血病细胞。癌症的实例包括但不限于肝癌(hepatic carcinoma)、结肠癌、结肠直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤、肾上腺癌、胆管癌、膀胱癌、脑或中枢神经系统癌症、支气管癌、胚细胞瘤、癌变(carcinoma)、软骨肉瘤、口腔或咽的癌症、宫颈癌、食道癌、胃肠癌、胶质母细胞瘤、肝细胞瘤(hepatoma)、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、非小细胞肺癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、周围神经系统癌、前列腺癌、肉瘤、唾液腺癌、小肠或阑尾癌、小细胞肺癌、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宫或子宫内膜癌、和外阴癌。
如本文所用，术语“肿瘤”意指大量的转化细胞，这些细胞的特征是瘤的不受控制的细胞增殖，并且这些细胞中至少一部分的特征是含有血管生成性脉管系统(angiogenicvasculature)。异常的瘤细胞生长是快速的，甚至在引发新增长的刺激停止后仍会继续。术语“肿瘤”广泛用于包括肿瘤实质细胞 (parenchymal cell)以及支持基质，包括渗入肿瘤实质细胞团的血管生成性血管。虽然肿瘤一般是恶性肿瘤，即具有转移能力的癌症(即转移瘤)，但是肿瘤也可以是良性的(即非转移瘤)。肿瘤是癌症的标志，癌症是瘤性病，其自然过程是致命的。癌细胞显示侵袭和转移的特性并且是高度间变性的 (anaplastic)。
本发明的各种方法包括至少一个步骤，该步骤涉及将数值、水平、特点(feature)、特征(characteristic)、特性(property)等与“合适的对照”进行比较，在本文中“合适的对照”与“适当的对照”互换使用。“合适的对照”或“适当的对照”是本领域技术人员熟知的用于比较目的的对照或标准。在一种具体实施方式中，“合适的对照”或“适当的对照”是在进行本文所述的 RNAi方法前测定的数值、水平、特点、特征、特性等。例如，转录率、mRNA 水平、翻译率、蛋白质水平、生物活性、细胞特征或特性、基因型、表现型等可以在将本发明的RNA沉默试剂(例如，DsiRNA)引入细胞或生物体之前被测定。在另一种具体实施方式中，“合适的对照”或“适当的对照”是在细胞或生物体中测定的数值、水平、特点、特征、特性等，例如，可以显示正常性质 (trait)的对照或者正常的细胞或生物体。在另一种具体实施方式中，“合适的对照”或“适当的对照”是预先定义的数值、水平、特点、特征、特性等。
作为RNAi靶标的乳酸脱氢酶
原发性高草酸尿症1型(PH1)
原发性高草酸尿症导致草酸排出增加，伴随着草酸钙结石变得普通。一般情况下，草酸来自膳食来源或仅次于吸收不良。另一方面，原发性高草酸尿症是指特定类型的高草酸尿症，其原因是遗传性基因缺陷引起的代谢缺陷。PH1 是指与丝氨酸-丙酮酸盐转氨酶(人类中由AGXT基因编码的酶)的代谢缺陷有关的原发性高草酸尿症的形式。高草酸尿症的类型还包括：2型原发性高草酸尿症(GRHPR-相关)、3型原发性高草酸尿症(DHDPSL-相关)和特发性高草酸尿症。
草酸在体内积累会造成草酸排出的提高，这反过来引起肾结石和膀胱结石。结石造成尿路梗阻(通常伴随剧烈且急性的疼痛)、继发性尿感染且最终是肾损伤。
原发性高草酸尿症中草酸钙结石趋向于严重的，导致相对早期肾损伤(例如，在青少年期至早期成年期发作)，这削弱草酸排出，引起体内草酸积累的进一步加速。
在发展成肾衰竭之后，患者会在骨骼、关节和骨髓中沉积草酸。严重的情况可能发展成血液问题，诸如贫血和血小板减少。体内草酸沉积有时候被称作“草酸过多症”(oxalosis)以便区别于“草酸尿”(oxaluria)，后者指的是尿中的草酸。
肾衰竭是严重的并发症，需要对其本身进行治疗。透析能够控制肾衰竭但是往往不足于去掉过多的草酸。肾移植更有效并且这是严重的高草酸尿症的主要治疗手段。肝移植(通常除了肾移植)可能能够通过纠正代谢缺陷而控制疾病。
一部分患有1型原发性高草酸尿症的患者中，吡哆醇治疗(维生素B6) 也可减少草酸排出并预防肾结石形成。
已知乳酸脱氢酶充当将乙醛酸转化为草酸和乙醇酸的歧化酶(参见图2)。不希望受理论约束，因为已经认定草酸积累造成PH1，对产生草酸的酶进行抑制代表治疗PH1的治疗策略。作为肝脏中草酸合成通路内发挥作用的最终酶，LDH显示治疗或预防PH1的引人注目的靶-特别是对肝-靶向的dsRNA，诸如LNP-递送的DsiRNA。
原发性2型和3型(PH2和PH3)，和特发性高草酸尿症
LHD是引起草酸积累的代谢障碍的引人注目的药物治疗靶。不希望受理论的约束，PH1和PH2已被描述为分别由丙氨酸：乙醛酸转氨酶(AGT) (Danpure和Jennings，FEBS Lett1986；201：20-24)和乙醛酸还原酶/羟基丙酮酸还原酶(GRHPR)(Nephrol.Dial.Transplant.(1995)10(supp8)：58-60)缺乏引起的乙醛酸代谢的遗传性病症。当这些酶的活性是缺少的或降低的时，LDH能够将乙醛酸转化为过量草酸，其会积累而不降解。
PH3是由HOGA1(以前DHDPSL)突变引起的，其最近被识别(Belostotsky 等Am JHum Genet 2010；87：392-399)。患PH3的患者在年轻时通常得过草酸钙结石疾病，他们中有50％在5岁前出现肾结石。来自Rare Kidney Stone Consortium Primary HyperoxaluriaRegistry的数据显示PH3大约占患已知类型 PH的患者的10％。
PH疾病的所有形式具有由乙醛酸过量产生草酸(LDH催化的反应)的共同特征。因此，LDH抑制剂，诸如本文描述的dsNA，能够使所有已知形式的 PH的患者和患有特发性形式的高草酸尿症的患者的病情减轻。
肿瘤学
LHDA也是癌症治疗的引人注目的靶，因为它是肿瘤的发生、维持和发展所需的(Shi和Pinto，PLOS ONE 2014年1月，9卷，1期，e86365；Le等，Proc Natl Acad Sci U S A107：2037-2042)。LDHA的上调是很多癌症类型的特征 (Goldman RD等，Cancer Res 24：389-399.；Koukourakis MI，等，Br J Cancer 89： 877-885.；Koukourakis MI，等，LJ ClinOncol 24：4301-4308.；Kolev Y，等，Ann Surg Oncol 15：2336-2344.；Zhuang L，等，ModPathol 23：45-53)，包括，例如，乳腺癌、淋巴瘤、肾癌(包括肾细胞癌瘤)、遗传性平滑肌瘤病、胰腺癌、肝癌(包括肝细胞癌)和其它形式的癌症。
癌细胞优先进行糖酵解，随后是发酵，甚至是在有氧条件下进行(WarburgO.London：Arnold Constable；1930；Hanahan和Weinberg Cell 144：646-674； Ward和Thompson，CB Cancer Cell21：297-308；Warburg O，Science 124： 269-270)，丙酮酸向乳酸的转化取决于LDHA。结果表明，遗传性平滑肌瘤病和肾癌瘤过表达LDHA并且LDHA的抑制会导致这些细胞中细胞凋亡增加 (Xie H，等，Mol Cancer Ther 2009；8(3))。LDHA的抑制还损害肿瘤细胞中的细胞存活(Billiard等，Cancer&Metabolism2013，1：19)。LDHA抑制剂也显示诱导淋巴瘤退化(Le等，Proc Natl Acad Sci USA 107：2037-2042)。
LHDA是癌症治疗的引人注目的靶，还因为它主要在骨骼肌中表达并且不存在于红血细胞中，在红血细胞中糖酵解是必须过程。有LDHA缺陷的个体仅显示高强度运动下的肌红蛋白尿(Kanno T，等，Clin Chim Acta 1988；173：89- 98；Kanno T，et al.，Clin ChimActa 1980；108：267-76)。另外，完全缺乏LDHA 或LDHB亚基的个体不显示明显的溶血增加(Kanno T，等，Curr Top Biol Med Res 1983；7：131-50；Miwa S，等，Rinsho Byori 1971；19 Suppl：371)。因此，甚至在全身递送LDHA抑制剂时，有可能仅显示适度的毒性，更多靶形式的递送预计更进一步的减轻任何观察到的毒性。
丙酮酸脱氢酶缺乏
LHDA是引起乳酸积累的代谢紊乱的引人注目的药物治疗靶。丙酮酸脱氢酶(PDH)缺乏(本文中也称作丙酮酸脱氢酶复合物缺乏)的特征是体内乳酸积聚和各种神经问题。代谢形式呈现为血液乳酸浓度通常超过10mmol/l的严重的乳酸性酸中毒。治疗的目的通常在于逆转或最小化全身乳酸积累(Brown等， J Med Genet.31(11)：875-879)。LDHA催化丙酮酸向乳酸的转化；因此，降低它的活性-可选地与其它疗法或专门的饮食联合-有可能减轻PDH患者的病情。
慢性肾病
在本发明的某些方面，令人吃惊地发现，用本发明的试剂(例如RNAi试剂)靶向LDHA能够向患有慢性肾病的受试者提供治疗效果。不希望受理论的约束，RNAi允许的以肝脏特异性模式敲低LDHA能够提供治疗效果，其相对是没有丧失LDH活性的有害效果的。尤其是，仍然不希望受理论的约束，据信，例如由LDHB提供的剩余LDH活性使得肝脏中LDHA敲低不会产生有害效果，否则，如果肝脏中所有LDH活性都消除，有害效果是可预料的。同时，RNAi当前不能用于的其它组织据信受益于不进行RNAi-介导的LDHA敲低。
慢性肾病(CKD)，也称作慢性肾脏病，是在数月或数年期间肾功能逐渐衰退。日益恶化的肾功能的症状不是特定的，并可包括通常感觉不舒服和经历食欲下降。通常，慢性肾病被诊断为对已知存在肾脏问题的人进行筛查的结果，所述存在肾脏问题的人诸如是患高血压或糖尿病的人或者有患CKD的血亲的人。当引起了一种公认的并发症(诸如心血管疾病、贫血或心包炎)时，这些疾病也可被识别。因为肾功能降低必须出现超过3个月，所以它不同于急性肾病。
通过肌酸酐血液测试能够识别慢性肾病，肌酸酐是肌肉代谢的敲低产物。高水平的肌酸酐表示较低的肾小球滤过率且是肾脏排出废弃物的能力降低的结果。在CKD早期阶段肌酸酐水平可能是正常的，如果尿液分析(对尿样品进行测试)显示肾脏允许蛋白质或红血细胞流失至尿中，那么症状被发现。为了调查研究肾脏损伤的根本原因，采用了各种形式的医学成像、血液检测以及有时候是肾活检(取出一个小的肾组织样本)，以便发现是否存在肾功能不全的可逆的原因。
最近专业的指南将CKD严重程度分为五个阶段，阶段1是最温和的且通常几乎不引起症状，阶段5是危重疾病，若不治疗则预期寿命很短。阶段5 CKD 通常称为晚期肾病，晚期肾脏疾病，或晚期肾衰竭，并在很大程度上与过时的术语慢性肾衰竭或慢性肾功能衰竭的含义相同；通常意味着患者需要肾替代治疗，其可能涉及透析形式，但是理想地是包括肾移植。
没有具体的治疗已经明确显示减慢CKD恶化。如果发现了CKD(诸如血管炎或梗阻性肾病(肾脏排出系统阻塞))的根本原因，可以直接对其治疗以减慢损伤。在更高级的阶段，需要对贫血和肾性骨病(也称作肾性骨营养不良、继发性甲状旁腺机能亢进或慢性肾病-矿物骨病(CKD-MBD))进行治疗。慢性肾病在2013年造成956,000例死亡，在1990年是409,000例死亡。
CKD最初没有特殊症状，并且通常仅检测为血清肌酸酐或尿中蛋白质的增加。随着肾功能下降：
-血压升高，这是因为通过肾素-血管紧张素系统由肾脏产生的液体过剩和血管活性激素生产，这增加了患高血压和/或遭受充血性心力衰竭的危险。
-尿素积累，引起氮血症及最终尿毒症(症状从嗜睡到心包炎和脑病)。因为其高度全身循环，尿素在汗腺以高浓度排出并且随着汗水蒸发而结晶在皮肤上(“尿素霜”)。
-血液中钾积累(高钾血症，一系列症状包括心神不宁和有可能致命的心律失常)。通常，直到肾小球滤过率降至低于20-25ml/min/1.73m2，在该点，肾脏排钾能力下降，才会发展成高钾血症。酸血症(其会导致钾的细胞外转变) 和缺少胰岛素会加重CKD中的高钾血症。
-红细胞生成素的合成降低，造成贫血。
-流体容量过负荷症可从轻度水肿到威胁生命的肺水肿。
-高磷酸盐血症，这是因为随着肾小球过滤减少的磷酸盐排出下降。高磷酸盐血症与心血管危险升高有关，其直接刺激血管钙化。
-低血钙症，这是因为1，25二羟维生素D3缺乏，这是由纤维母细胞生长因子-23的刺激造成的。骨细胞负责FGF23增产，FGF23是酶1-α-羟化酶(负责25-羟胆钙化醇向1，25二羟维生素D3转化)的有效抑制剂。稍后，这发展成继发性甲状旁腺机能亢进、肾性骨营养不良和会进一步损害心脏功能的血管钙化。
-代谢性酸中毒(归因于硫酸盐、磷酸盐、尿酸等的积累)通过过量的酸作用在酶上可引起酶活性发生改变；并且通过促进归因于过量酸(酸血症)的高钾血症还增加心脏和神经元的膜的兴奋性。酸中毒还归因于从近端小管的细胞产生足够氨的能力降低。
-缺铁性贫血，随着肾功能降低其普遍增多，在需要血液透析的人中尤其普遍。其原因是多因素的，但是包括增强的炎症、红细胞生成素减少和引起骨髓抑制的高尿酸血。
患CKD的人动脉粥样硬化会加快并且比普通人群更有可能患心血管疾病。患有CKD和心血管疾病的患者趋向于比只患有心血管疾病的患者有更明显恶化的预后。
性功能障碍在患CKD的男性和女性中非常普遍。大多数男性性欲下降，难以实现勃起并达到性高潮，并且随着年龄增加这些问题会恶化。大多数女性的性唤起有问题，会出现痛经，并且普遍存在进行和享受性生活方面的问题。
CKD的诊断在很大程度上是基于临床表现结合对血清肌酸酐水平的测量 (如上文)。在很多CKD患者中，以前的肾脏疾病或其它潜在疾病是已知的。相当多的患者中存在原因未知的CKD。在这些患者中，偶尔回顾性发现原因。
将CKD与急性肾损伤(AKI)进行区分是重要的，因为AKI是可逆的。通常进行腹部超声波，在腹部超声波中可测量肾脏的大小。有CKD的肾脏通常比正常肾脏小(≤9cm)，在诸如早期糖尿病肾病和多囊性肾病中有明显的例外。有助于区分CKD与AKI的另一诊断线索是血清肌酸酐(在几个月或几年)逐渐升高，这与血清肌酸酐(几天或几周)突然增加是截然相反的。如果这些水平难以获得(因为患者已经康复且不在进行血液检测)，偶尔有必要将患者暂时看作是患有AKI直至肾损伤已被确定是不可逆的。
其它检测可包括核医学MAG3扫描以确认血流量并确定两肾之间的微分函数。二巯基丁二酸(DMSA)扫描还用于肾显像；MAG3和DMSA二者都与放射性元素锝-99螯合使用。
在CKD中，很多尿毒症毒素积累在血液中。即使当用透析治疗ESKD(在很大程度上与CKD5同义)时，毒素水平不会恢复正常，因为透析不那么有效。类似地，在肾移植之后，水平可能不会恢复正常，因为移植的肾不能100％工作。如果水平恢复正常，肌酸酐水平通常是正常的。毒素在血清中显示各种细胞毒活性并且具有不同分子量，并且一些毒素结合至其它蛋白质，主要是结合至白蛋白。此类有毒的蛋白质结合物质受到有兴趣改进现在使用的标准慢性透析方法的科学家的关注。
不推荐筛查既没有症状也没有CKD危险因素的受试者。应当被筛查的受试者包括：患有高血压或有心血管疾病史的受试者，患有糖尿病或显著肥胖的受试者，年龄大于60岁的受试者，土著种族出身的受试者，过去有肾脏疾病史的受试者，和有患肾脏疾病需要透析的亲属的受试者。筛查应当包括计算血清肌酸酐水平的估计的GFR，和测量晨尿取样中尿对白蛋白肌酸酐比(ACR) (这反映了尿中称作白蛋白的蛋白质的量)，以及对血尿的尿试纸筛查。GFR (肾小球滤过率)来自血清肌酸酐并与1/肌酸酐成比例，即倒数关系(肌酸酐较高，则GFR较低)。它反映了肾功能的一个方面：肾小球(过滤单元) 工作的效率如何。但是，当它们组成＜5％的肾质量时，GFR不会告诉你关于肾健康和功能的所有方面。这通过如下能够实现：将GFR水平与对患者的临床评价(尤其是流态)结合，和测量血红蛋白、钾、磷酸盐和甲状旁腺素(PTH) 的水平。正常的GFR是90-120ml/min。不同国家的肌酸酐单位不同。
转诊给肾病学家的指南在不同国家有所不同。然而大多数都同意阶段4 CKD(当eGFR/1.73m2小于30ml/min；或减少了超过3ml/min/年)需要肾脏科转诊；并且，当尿白蛋白比肌酸酐比值超过30mg/mmol时，当难以控制血压时，或者当血尿或其它发现提示原发性肾小球病或继发病需服从特殊治疗时，肾脏科转诊在较早的阶段(例如CKD3)是有用的。早期肾脏科转诊的其它好处包括：就肾替代治疗以及无透析移植的选择对患者进行合适的指导，和对选择血液透析的那些患者及时进行病情检查和动静脉瘘放置术。
将肾小球滤过率(GFR)＜60ml/min/1.73m2达3个月的所有个体归类为患有慢性肾病，而不考虑是否存在肾损伤。包括这些个体的理论基础是肾功能降至该水平或更低代表丧失了成人水平的正常肾功能的一半或更多，这可能与一些并发症(诸如心血管疾病的发生)有关。
尿中蛋白质的减少被认为是肾功能恶化和心血管疾病的独立的标志。因此，如果蛋白质损失是显著的，英国指南会在慢性肾病阶段附加字母“P”。
阶段1
功能轻微减弱；有正常或相对高GFR(≥90ml/min/1.73m2)的肾损伤。肾损伤定义为损伤的病理性异常或标志，包括血液或尿测试或者影像学研究中的异常。
阶段2
伴随肾损伤的GFR轻度降低(60-89ml/min/1.73m2)。肾损伤定义为损伤的病理性异常或标志，包括血液或尿测试或者影像学研究中的异常。
阶段3
GFR中度降低(30-59ml/min/1.73m2)：。英国的指南出于筛查和转诊的目的区分为阶段3A(GFR 45-59)和阶段3B(GFR 30-44)。
阶段4
GFR严重降低(15-29ml/min/1.73m2)准备肾替代治疗。
阶段5
确定的肾衰竭(GFR＜15ml/min/1.73m2)，固定不变的肾替代治疗，或者晚期肾病。
术语非透析依赖性CKD(NDD-CKD)是用于指示已被确认患CKD的那些人的状态的名称，那些人还不需要称作肾替代治疗(RRT，包括维持性透析或肾移植)的针对肾衰竭的维持生命的治疗。需要两种类型肾替代治疗(透析或移植)中任一种的患CKD的个体的症状称作晚期肾病(ESRD)。因此，ESRD 的开始实际上是NDD-CKD的不可逆转的结论。即使NDD-CKD状态是指有较早阶段CKD(阶段1至4)的人的状态，尚未开始肾替代治疗的晚期CKD (阶段5)患者也被称为NDD-CKD。
CKD的存在明显提高了心血管疾病的风险，有CKD的人通常有心脏病的其它危险因素，诸如高血脂。有CKD的人死亡的最常见原因是心血管疾病而非肾衰竭。对高脂血症的积极治疗是被批准的。
除了控制其它危险因素，治疗的目的是减慢或停止CKD向阶段5的发展。只要切实可行，血压的控制和原发病的治疗是疾病管理的大原则。通常，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)被使用，因为已经发现它们能减慢CKD的发展，其中CKD是尿中蛋白质水平提高的疾病形式。虽然ACE抑制剂和ARB的使用代表当前照顾患CKD的人的标准，但是在服用这些药的同时人逐步丧失了肾功能，参见IDNT和RENAL研究，其报导了采用常规方法进行治疗的人中估计的GFR(CKD发展的精确测量， K/DOQI指南中有详细说明)随时间减小。
红细胞生成素和骨化三醇是肾加工的两种激素，它们的替代物对重病患者通常是必需的。指南推荐在使用红细胞生成素治疗之前先使用肠外铁剂进行治疗。推荐9-12g/dl的靶标血红蛋白水平。还没有发现血红蛋白正常化是有益的。不清楚雄激素是否有助于贫血。磷酸盐结合剂也用于控制血清磷酸盐水平，血清磷酸盐水平在慢性肾病之前通常会升高。虽然关于它们的证据有限，但是磷酸二酯酶-5抑制剂和锌显示了对性功能障碍的男性有帮助的潜力。
在阶段5CKD，通常需要透析或移植形式的肾替代治疗。
慢性肾病患者的预后被监控，因为流行病学数据已经显示全因死亡率(总体死亡率)随肾功能下降而提高。慢性肾病患者死亡的主要原因是心血管疾病，不管是否发展到阶段5。
虽然肾替代治疗能够无限期的保住患者并延长寿命，但是生活质量严重受到影响。与其它治疗方式相比，肾移植显著提高的阶段5 CKD患者的存活；然而，因为外科手术的并发症，肾移植与提高的短期死亡率有关。当与常规的一周三次的血液透析和腹膜透析相比时，单侧移植、高强度家庭透析似乎与提高的存活率和较高的生活质量有关。
ESKD患者存在患癌症的高的总体危险。这种危险在较年轻的患者中特别高并且随着年龄逐渐消失。医学专业组织推荐内科医师不对因ESKD而预期生命有限的患者进行例行癌症筛查，因为证据没有显示此类检测会对患者的结果有所改善。
慢性肾病导致从1990年的409,000例死亡上升到2013年的956,000例死亡。
在加拿大，190万至230万人患有CKD。[23]在美国，美国疾病控制与预防中心发现1999年至2004年期间，CKD影响了估计是16.8％的年龄是20岁或更大的成年人。英国的估计表明大不列颠和北爱尔兰人口的8.8％有CKD症状。
CKD是非裔美国人关注的主要问题，主要是因为高血压患病率升高。例如，与高加索人中19％的病例相比，非裔美国人中37％的ESKD病例可归因于高血压。疗效也因为种族而不同。施用抗高血压药在白种人中通常能停止疾病发展，但是在减慢黑人肾病方面几乎无效，且通常需要其它治疗诸如碳酸氢钠治疗。虽然较低的社会经济地位促进了CKD患病率，当控制环境因素时，非裔美国人和白种人之间CKD患病率的显著差异是明显的。研究已经显示一级或二级亲属慢性肾病史和疾病危险之间的确实关联性。此外，非裔美国人可具有较高血清水平的人白细胞抗原(HLA)。高HLA浓度能够造成全身炎症增强，其可间接引起患肾病的易感性升高。非裔美国人种族间高血压夜间不下降也提供了一种解释，这进一步增加了CKD种族差异的遗传病因学的可信度。
被称作中美洲肾病(Mesoamerican nephropathy)的、高级的且迄今发病原因不明的CKD在中美洲(主要是萨尔瓦多和尼加拉瓜的低地的甘蔗田)男性工人中已被注意到。高平均温度(在96°F范围内)下长时间计件工作带来的热应力(heat stress)被怀疑，农用化学品和其它因素也被怀疑。在斯里兰卡，病因未知的CKD的另一流行病已成为严重的公共健康问题。
目前，几个用于CKD的化合物在研发中。这些包括甲基巴多索隆 (bardoxolonemethyl)、奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、舒洛地特 (sulodexide)和阿伏生坦(avosentan)。预期本文提出的试剂可单独使用或与此类治疗方法联合使用以治疗慢性肾病。
虽然上述疾病和/或病症在本文中特别地认定为LDHA敲低的靶，但是可预期的是，全身性的或者对肝和/或瘤组织之外的组织是选择性的LDHA敲低也能够在正确的患者群中发挥治疗益处。因此，也可预期，以全身性的方式或者优先靶向除最易接近LNP的组织(诸如肝脏、胰腺、肾、瘤和/或血液组织) 之外的组织的方式，来递送本发明的试剂。因此，本发明的LDHA敲低试剂能够可选地被靶向肺、脑、淋巴、肌肉等组织。
示例性的dsNA结构
本发明的某些方面采用dsNA结构来敲低细胞中和/或受试者中的LDHA 靶。示例性的dsNA结构包括如下：
在本发明的某些具体实施方式中，含四核苷酸环和修饰的核苷酸的dsNA 如US2011/0288147中所描述。在某些此类具体实施方式中，本发明的dsNA 具有第一链和第二链，其中第一链和第二链形成长度是19-25个核苷酸的双链体区，其中第一链包括延伸到第一链-第二链双链体区之外的3’区域并且包括一系列连接核苷酸，可选地是四核苷酸环，并且，dsNA包括第一链的3’末端和第二链的5’末端之间的不连续性。可选地，不连续性位于含四核苷酸环dsNA 的预计的dicer裂解位点。
在一些具体实施方式中，本发明的DsiRNA进一步包括连接本发明dsNA (例如DNA：DNA-延伸DsiRNA试剂)的有义链和反义链的连接部分或域。可选地，这样的连接部分连接了有义链的3’末端和反义链的5’末端。连接部分可以是化学(非核苷酸)连接子，诸如低聚甲基烯二醇(oligomethylenediol) 连接子、寡甘醇连接子或其它本领域已知的连接子部分。或者，连接子可以是核苷酸连接子，可选地包括延伸的环和/或四核苷酸环。
在本发明的一种具体实施方式中，本发明的DsiRNA分子的每个寡核苷酸的长度独立地是19至80个核苷酸，在特定的具体实施方式中，长度是19、 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、 37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、 54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、 71、72、73、74、75、76、77、78、79或80或更多个核苷酸。对于具有长度超过30个核苷酸的链的dsNA，可用的结构包括只有一条链的长度超过30个核苷酸的那些，(参见，例如US 8,349,809，其中示例性的双链核酸拥有具有 5′末端和3′末端的第一寡核苷酸链和具有5′末端和3′末端的第二寡核苷酸链，其中每个5′末端具有5′末端核苷酸并且每个3′末端具有3′末端核苷酸，其中第一链长度是15-30个核苷酸残基，其中从第一链的5′末端核苷酸(1位)1位至15位包括至少8个核糖核苷酸；第二链长度是36-80个核苷酸残基，从3′末端核苷酸开始，在与第一链1-15位配对的位置包括至少8个核糖核苷酸以便形成双链体；其中至少第二链3′末端核苷酸不与第一链配对，并且至多6 个连续的3′末端核苷酸不与第一链配对，从而形成1-6个核苷酸的3′单链突出；其中第二链5′末端包括不与第一链配对的5-64个连续的核苷酸，从而形成5-64个核苷酸的单链的5′突出；其中，当为了最大互补而对第一链和第二链进行比对时，至少第一链5′末端和3′末端核苷酸是与第二链的核苷酸碱基配对的，从而在第一链和第二链之间形成基本地双链体区；并且，当将双链核酸引入哺乳动物细胞时，第二链沿第二链长度的至少19个核糖核苷酸与靶RNA充分互补以降低靶基因表达)。
在本发明dsNA结构的另一示例性具体实施方式中，第一链具有长度是 5-61个核苷酸的5’-突出区域，与第一链和第二链之间充分互补的双链体区邻近以使双链体形成，其中第一链的3’-末端和第二链的5’-末端形成平结构或形成第一链(例如长度是1-6个核苷酸)的第二链5’-突出，其中第二链包括至少19个核苷酸的序列，其与靶LDHA转录物充分互补以便当被引入哺乳动物细胞时实现LDHA敲低。
最近确定RNAi疗法提供了治疗PH1、PH2、PH3、特发性高草酸尿症、丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症、慢性肾病、癌症和其它症状、疾病或病症的引人注目的靶向方法，对于前述疾病，降低LDH水平，特别是在肝脏中，能够证实在分子水平是治疗性的或在其它方面是有益的。尤其，RNAi疗法，诸如本文具体说明的dsRNA，已经展示了在体内被递送至肝细胞的特别好的能力(通过例如脂质纳米颗粒和/或缀合物诸如动态聚缀合物或GalNAc缀合物-在某些示例性具体实施方式中，GalNAc能够被缀合至dsNA的3’-和/或5’-突出区域，可选地缀合至dsNA的“延伸的”突出区域(例如，缀合至这样的突出的5个或更多个核苷酸、8个或更多个核苷酸，等)；另外地和/或或者，GalNAc能够被缀合至dsNA的ds延伸区域，例如，缀合至由dsNA的引导链/反义链的 5’-末端区域与dsNA的过客链/有义链的对应3’-末端区域所形成的双链体区，和/或，缀合至由dsNA的引导链/反义链的3’-末端区域与dsNA的过客链/有义链的对应5’-末端区域所形成的双链体区)。因此，制定的RNAi疗法，诸如本文描述的那些，是用于治疗或预防存在于、发生于或以其它方式涉及到肝脏的疾病或病症(例如，PH1、草酸积累和/或其它的乳酸脱氢酶相关疾病或病症)的引人注目的方式。
虽然本发明的很多具体实施方式针对的是抗乳酸脱氢酶dsRNA的靶向肝脏的递送，但是也可以预计在其它组织中在分子水平上使用RNAi疗法靶向乳酸脱氢酶。
当在本领域已知的递送载体例如脂质纳米颗粒(LNP)中配制时，本发明的 dsRNA试剂已知是靶向肝细胞比靶向其它器官的细胞更容易。通过在LDH的肝特异性靶向期间避免诱导非肝细胞中乳酸脱氢酶缺乏，该作用可产生治疗优势。乳酸脱氢酶缺乏是影响身体如何将糖分解以用作细胞(主要是肌细胞)中能量的症状。该症状有两种类型：乳酸脱氢酶-A缺乏(有时候称作糖原贮积病XI)和乳酸脱氢酶-B缺乏。有乳酸脱氢酶-A缺乏的人在锻炼时会出现疲劳、肌肉疼和痉挛(运动不耐)。在一些有乳酸脱氢酶-A缺乏的人中，高强度锻炼或其它剧烈活动会引起肌肉组织破坏(横纹肌溶解)。肌肉组织破坏释放称作肌红蛋白的蛋白质，该蛋白质由肾脏加工并在尿中释放(肌红蛋白尿)。肌红蛋白使尿呈红色或棕色。该蛋白也能损坏肾，在某些情况下，引起威胁生命的肾衰竭。一些有乳酸脱氢酶-A缺乏的人会发展成皮疹。体征和症状的严重程度在有乳酸脱氢酶-A缺乏的个体之间有很大差别。有乳酸脱氢酶-B缺乏的人通常没有任何病症的体征和症状。他们在从事体育活动时没有任何困难，也没有与病症有关的任何物理特征。通常只有当血常规检查显示了降低的乳酸脱氢酶活性时才会发现受影响的个体。
乳酸脱氢酶cDNA和多肽序列
已知的人和鼠乳酸脱氢酶(乳酸脱氢酶A或LDHA)cDNA和多肽序列包括如下：人乳酸脱氢酶NM_005566.3和对应的人乳酸脱氢酶多肽序列GenBank 登录号为NP_005557.1；和鼠野生型乳酸脱氢酶序列GenBank登录号为 NM_001136069.2(小家鼠C57BL/6Ldha，转录变体2)和对应的鼠Ldha多肽序列GenBank登录号为NP_001129541.2。其它形式的哺乳动物乳酸脱氢酶包括 LDHB(NM_002300.6和NM_008492.2；NP_002291.1和NP_032518.1)和LDHC(NM_002301.4和NM_013580.4；NP_002292.1和NP_030698.1)。预计，在治疗效果的某些实例中，本发明的某些LDHA-靶向核酸也能用来靶向这些其它形式的LDH的一种或多种。另外地和/或或者，在其它治疗效果的某些实例中，联合治疗预计包括本发明的LDHA-靶向核酸和LDHB和/或LDHC的一种或多种抑制剂。
乳酸脱氢酶水平的评估
在某些具体实施方式中，评估了乳酸脱氢酶靶序列的dsRNA-介导的抑制。在这样的具体实施方式中，乳酸脱氢酶RNA水平能够采用公知方法(例如 RT-PCR、Northern印迹杂交、表达阵列，等)来评估，可选地通过存在本发明的抗乳酸脱氢酶dsRNA时的乳酸脱氢酶水平相对于不存在抗乳酸脱氢酶 dsRNA时的乳酸脱氢酶水平的比较。在某些具体实施方式中，将存在抗乳酸脱氢酶dsRNA时的乳酸脱氢酶水平与如下条件下观察到的乳酸脱氢酶水平进行比较：只存在载体、存在针对无关靶RNA的dsRNA、或无任何处理。
应当承认，乳酸脱氢酶蛋白质水平能够被评估，并且，在不同条件下，乳酸脱氢酶蛋白质水平与乳酸脱氢酶RNA水平和/或dsRNA抑制乳酸脱氢酶表达的程度直接或间接有关，因此评估乳酸脱氢酶蛋白质水平的公知方法(例如，蛋白质印迹法、免疫沉淀法、其它基于抗体的方法，等)也能够被用来检查本发明的dsRNA的抑制效果。
在某些具体实施方式中，本发明dsRNA的效力参考存在于靶细胞细胞质中的dsRNA的拷贝数来确定，所述dsRNA的拷贝数是实现一定水平靶基因敲低所需的。例如，在某些具体实施方式中，有效的dsRNA是当以1000拷贝数存在于靶细胞细胞质中或每个细胞几乎没有RISC-载量反义链时能够引起靶 mRNA 50％或更大敲低的dsRNA。更优选地，有效的dsRNA是当以500拷贝数存在于靶细胞细胞质中或每个细胞几乎没有RISC-载量反义链时能够引起靶mRNA 50％或更大敲低的dsRNA。可选地，有效的dsRNA是当以300拷贝数存在于靶细胞细胞质中或每个细胞几乎没有RISC-载量反义链时能够引起靶mRNA 50％或更大敲低的dsRNA。
在进一步的具体实施方式中，本发明的DsiRNA的效力可以参考针对相同靶基因内相同靶序列的19-23mer dsRNA来确定。例如，当以能够检测到效力差别的足够低的浓度按照本文描述进行体外测定时(例如，如本文所述的体外测定，转染浓度是细胞环境中1nM或更低、细胞环境中100pM或更低、细胞环境中10pM或更低、细胞环境中1nM或更低；尤其，应当承认，为了产生剂量响应曲线并识别与DsiRNA/dsRNA有关的ICs0值，通过在一系列浓度- 例如，0.1pM至10nM-进行这样的测定能够最好地检测效力差别)，相对于对应的19-23merdsRNA具有增强的效力的本发明DsiRNA可以是相比于对应的19-23mer dsRNA降低靶基因另外5％或更多、另外10％或更多、另外20％或更多、另外30％或更多、另外40％或更多、另外50％或更多的DsiRNA。
在某些具体实施方式中，以将核酸引入哺乳动物细胞时足以降低乳酸脱氢酶靶mRNA表达的量来施用本发明的核酸。在示例性的具体实施方式中，相比于施用了不包括本发明乳酸脱氢酶-靶向核酸的合适对照的对应哺乳动物细胞，如果乳酸脱氢酶靶mRNA水平减少了至少5％或更多、10％或更多、20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、 80％或更多、或者90％或更多，那么将乳酸脱氢酶靶mRNA表达的降低评估为已发生。在示例性的具体实施方式中，用于测定乳酸脱氢酶靶mRNA表达的降低相比于合适的对照是否已发生的哺乳动物细胞是海拉细胞，并且，在本文描述的体外测定中，以细胞环境中1nM或更低、细胞环境中100pM或更低、细胞环境中10pM或更低、细胞环境中1nM或更低，通过转染(例如，使用LipofectamineTM)来可选地施用本发明的乳酸脱氢酶-靶向核酸。
乳酸脱氢酶抑制水平和/或乳酸脱氢酶水平也可被间接评估，例如，测量水平降低的PH1和/或相关表型和/或与草酸积累相关的其它表型，能够表明本发明双链核酸的乳酸脱氢酶抑制功效。
用于评价乳酸脱氢酶mRNA水平和表达的下调的模型
治疗剂可在选择的动物模型中进行测试。例如，本文所述的dsRNA试剂 (或表达载体或编码其的转基因)能够在动物模型中使用以便确定使用所述试剂进行处理的功效、毒性或副作用。或者，试剂(例如，治疗剂)能够在动物模型中使用以便确定这种试剂的作用机理。
细胞培养
本发明的dsRNA试剂(agent)可在体内测试裂解活性，例如，使用如下方法。本发明dsRNA试剂所靶向的乳酸脱氢酶cDNA内的核苷酸序列示于上述乳酸脱氢酶序列中。
可使用海拉或其它哺乳动物细胞(例如，人细胞系Hep3B、HepG2、DU145、 Calu3、SW480、T84、PL45、Huh7等，和鼠细胞系B16-F10、AML12、Neuro2a 等)在细胞培养物中测试本发明的dsRNA试剂(reagent)以便确定乳酸脱氢酶RNA和乳酸脱氢酶蛋白质抑制的程度。在某些具体实施方式中，针对本文所述乳酸脱氢酶靶标来选择DsiRNA试剂(例如，参见图1，和本文其它部分列举的示例性结构)。采用合适的转染剂将这些试剂递送至培养的海拉细胞或培养的其它转化的或非转化的哺乳动物细胞，之后，测量乳酸脱氢酶RNA抑制。使用实时PCR监测扩增(例如，ABI 7700
Figure BDA0001315805650000631
)，相对于HPRT1、肌动蛋白或其它合适的对照，测量靶标乳酸脱氢酶RNA的相对量。将寡核苷酸序列的活性与如下进行比较：无关的靶标或总长度和化学过程相同的随机 DsiRNA对照，或者简单地合适的载体处理的或未处理的对照。针对靶标和执行的优化来选择主要的和次要的引导试剂。
Figure BDA0001315805650000641
(扩增的实时PCR监测)和mRNA的双杂交探针定量
DsiRNA递送之后由细胞制得总RNA，例如，对于大规模提取而言使用 AmbionRnaqueous 4-PCR纯化试剂盒，或者对于96-孔分析而言使用Promega (普洛麦格)SV96。对于Taqman分析，可以使用共价连接在5′-端的报告染料(reporter dye)FAM或VIC和缀合至3′-端的猝灭染料(quencher dye)TAMRA 来合成双标记探针。PCR扩增可在ABI PRISM 7700序列检测器进行，采用由如下物质组成的50uL反应体系：10uL总RNA，100nM正向引物，100mM反向引物，100nM探针，1xTaqMan PCR反应缓冲液(PE-Applied Biosystems) (PE-应用生物系统)，5.5mM MgCl2，dATP、dCTP、dGTP和dTTP各100uM， 0.2U核糖核酸酶抑制剂(Promega)，0.025U AmpliTaq Gold(扩增Taq金) (PE-Applied Biosystems)和0.2U M-MLV反转录酶(Promega)。热循环条件由以下组成：48℃30分钟，95℃10分钟，随后是95℃15秒和60℃1分钟共40 个循环。相对于由逐级稀释的总细胞RNA(300、100、30、10ng/rxn)产生并在平行的或相同管的TaqMan反应中标准化为例如HPRT1 mRNA的标准，对靶标乳酸脱氢酶mRNA水平进行定量测定。
蛋白质印迹(Western Blotting)
使用标准的微制备技术(例如使用RIPA缓冲液)，或优选地，通过采用诸如NE-PER胞质和核蛋白抽提试剂盒(Thermo-Fisher Scientific)(赛默飞世尔科技)的方法提取核蛋白，能够制备细胞蛋白提取物。细胞蛋白提取物在Tris- 甘氨酸聚丙烯酰胺凝胶上进行电泳跑胶并被转移到细胞膜。可以在4℃条件下，通过使用例如5％脱脂奶孵育1小时随后与一抗孵育16小时，来阻断非特异性结合。洗涤后，在室温下应用(1∶10,000稀释)二抗孵育例如1小时，并用VersaDoc成像系统检测信号。
在几个细胞培养系统中，阳离子脂质已显示增加培养物中细胞对寡核苷酸的生物利用率(Bennet，等，1992，Mol.Pharmacology，41，1023-1033)。在一个具体实施方式中，本发明的dsRNA分子与阳离子脂质形成复合物以用于细胞培养实验。dsRNA和阳离子脂质混合物是在即将加入细胞之前于无血清 OptimMEM(InVitrogen)(英杰公司)中制备。使OptiMEM升温到室温(约20-25 ℃)，并加入阳离子脂质达到最终所需浓度。将dsRNA分子加入OptiMEM以达到所需浓度，并将溶液加入稀释的dsRNA且在室温孵育15分钟。在剂量响应实验中，在加入阳离子脂质之前将RNA复合物逐级稀释至OptiMEM。
动物模型
抗乳酸脱氢酶dsRNA试剂的功效可在动物模型中进行评价。PH1和/或本领域已知的与草酸积累或LDHA过表达有关的疾病、症状或病症的动物模型能够用于评价抗乳酸脱氢酶dsRNA的功效、效力、毒性等。PH1的示例性动物模型包括，例如，Agxt1敲除鼠。动物模型可作为用于本发明组合物实验的细胞或组织的来源。这样的模型也能够用于或适合用于对本发明dsRNA组合物在调控乳酸脱氢酶基因向治疗用途表达中的功效进行临床前评价。
这样的模型和/或野生型鼠能够用于评价本发明dsRNA分子抑制乳酸脱氢酶相关表型、疾病或病症等的乳酸脱氢酶水平、表达、发展的功效。在临床前设置中，这些模型，野生型鼠和/或其它模型可同样地用于评价本发明dsRNA 分子的安全性/毒性和功效。
用于评价本发明乳酸脱氢酶靶向dsRNA的动物模型系统的具体实例包括野生型鼠和Agxt1敲除鼠(参见，例如，Hemandez-Femaud和Salido(FEBS Journal 277：4766-74))。在示例性体内实验中，以1至10mg/kg的剂量将本发明的dsRNA尾静脉注射至这样的鼠模型中，或者，以单次剂量IC50水平施用重复剂量，并且在施用最终剂量24小时后收获器官样本(例如，肝脏，但是也可包括前列腺、肾、胰腺、结肠、皮肤、脾脏、骨髓、淋巴结、乳腺脂肪垫，等)。然后，取决于使用的模型，这样的器官用于评价鼠和/或人乳酸脱氢酶水平。作用的持续时间也可在最终dsRNA施用之后1、4、7、14、21或更多天进行测试。
乳酸脱氢酶靶向dsRNAs
在某些具体实施方式中，本发明的抗乳酸脱氢酶DsiRNA具有至少25个核苷酸的链长。因此，在某些具体实施方式中，抗乳酸脱氢酶DsiRNA含有一条寡核苷酸序列，第一序列，其长度是至少25个核苷酸且不长于35个核苷酸或者至多50个或更多个核苷酸。RNA的该序列的长度可以是26个至35个、 26个至34个、26个至33个、26个至32个、26个至31个、26个至30个、和26个至29个个核苷酸。该序列的长度可以是27个或28个核苷酸或者27 个核苷酸。DsiRNA试剂的第二序列可以是在生物学条件下诸如在真核细胞的细胞质中与第一序列退火的序列。通常，第二寡核苷酸序列与第一寡核苷酸序列具有至少19个互补碱基对，更典型地，第二寡核苷酸序列与第一寡核苷酸序列具有21个或更多个互补碱基对或者25个或更多个互补碱基。在一种具体实施方式中，第二序列与第一序列的长度相同，并且DsiRNA试剂是平末端。在另一种具体实施方式中，DsiRNA试剂的末端具有一个或多个突出。
在某些具体实施方式中，DsiRNA试剂的第一和第二寡核苷酸序列存在于单独的寡核苷酸链上，这些寡核苷酸链可以是且通常是化学合成的。在一些具体实施方式中，两条链的长度在26至35个核苷酸之间。在其它具体实施方式中，两条链的长度在25至30个或26至30个核苷酸之间。在一种具体实施方式中，两条链的长度为27个核苷酸，完全互补并且具有平末端。在本发明的某些具体实施方式中，抗乳酸脱氢酶DsiRNA的第一和第二序列存在于单独 RNA寡核苷酸(链)上。在一种具体实施方式中，一条或两条寡核苷酸链能够用作Dicer的底物。在另一种具体实施方式中，存在至少一种修饰，用以促进 Dicer按照使双链RNA结构抑制基因表达的功效最大的方向结合于双链RNA 结构。在本发明的某些具体实施方式中，抗乳酸脱氢酶DsiRNA试剂包含长度不同的两条寡核苷酸链，其中抗乳酸脱氢酶DsiRNA在第一链(有义链)的3′末端具有平末端且在第二链(反义链)的3′末端具有3′突出。DsiRNA也可含有一个或多个脱氧核糖核酸(DNA)碱基取代。
含有两个单独寡核苷酸的合适的DsiRNA组合物可通过化学连接基团以化学方式在它们的退火区域外部连接。许多合适的化学连接基团在本领域中是已知的并可被使用。合适的基团不会阻断Dicer对DsiRNA的活性，并且不会干扰由靶基因转录的RNA的定向破坏。或者，两个单独寡核苷酸可以通过第三寡核苷酸连接，以便在构成DsiRNA组合物的两个寡核苷酸退火后产生发夹结构。发夹结构不会阻断Dicer对DsiRNA的活性，并且不会干扰靶RNA的定向破坏。
可以设计dsRNA分子，以便反义链的每个残基都与靶分子中的残基互补。或者，可以在分子内进行取代以便提高所述分子的稳定性和/或增强加工活性。取代可以在链内进行，或者可以对链末端的残基进行。在某些具体实施方式中，取代和/或修饰是在DsiRNA试剂内的特定残基处进行。所述取代和/或修饰可以包括，例如，当从DsiRNA试剂有义链的3′末端位置开始编号时，在1、2 和3位的一个或多个残基处的脱氧修饰；以及在DsiRNA试剂反义链的3′末端残基处引入2′-O-烷基(例如，2′-O-甲基)修饰，其中这样的修饰也在反义链3′部分的突出位置进行和在DsiRNA试剂的加工形成活性siRNA试剂的区域内包括的DsiRNA反义链替代残基处进行。前述修饰都是作为示例提供，并且不旨在以任何方式进行限制。有关优选DsiRNA试剂结构的其它考虑，包括可对本发明抗乳酸脱氢酶DsiRNA试剂进行的修饰和取代的进一步说明，可见于下文中。
本发明的dsRNA包括两条充分互补的RNA链以便杂交形成双链体结构。 dsRNA的一条链(反义链)包括与靶序列基本上互补且通常是完全互补的区域，所述靶序列来自乳酸脱氢酶靶基因表达期间形成的mRNA的序列，另一条链(有义链)包括与反义链互补的区域，以便两条链在合适条件下结合时可杂交并形成双链体结构。通常，双链体结构的长度是15个至35个、可选地25 个至30个、26个至30个、18个至25个、19个至24个、或19个至21个碱基对。类似地，与靶序列互补的区域的长度是15个至35个、18个至30个、 25个至30个、19个至24个、或19个至21个核苷酸。本发明的dsRNA可进一步包括一个或多个单链核苷酸突出。已确定，包含长度是15个至35个碱基对的双链体结构的dsRNA能够有效诱导RNA干扰，包括DsiRNA(长度通常是至少25个碱基对)和siRNA(在某些具体实施方式中，siRNA的双链体结构是20个至23个碱基对，且可选地，特别是21个碱基对(Elbashir等，EMBO 20：6877-6888))。也已确定，具有短于20个碱基对的双链体的dsRNA也是有效的(例如，15、16、17、18或19个碱基对双链体)。在某些具体实施方式中，本发明的dsRNA可包括至少一条长度是19个核苷酸或更多个的链。在某些具体实施方式中，能够合理地预期，与上面描述的和表2-3、7-8和12中的dsRNA相比，包含这样的序列的较短dsRNA是类似有效的：该序列与表4、 6、9或11中的序列中的一条互补，在一端或两端仅减去了少数几个核苷酸。因此，本发明预期了这样的dsRNA：它们包含与表4、6、9或11中的序列的一条充分互补的至少15、16、17、18、19、20或更多个连续核苷酸的部分序列，并且，在本文描述的实验中它们抑制乳酸脱氢酶靶基因表达的能力与包含全序列的dsRNA的抑制的差别不超过5％、10％、15％、20％、25％或30％。在一种具体实施方式中，dsRNA的至少一端具有1-5个，可选地是1-4个单链核苷酸突出，在某些具体实施方式中，是1或2个核苷酸。相比于在dsRNA 分子两端具有碱基配对的平末端的相对物(counterpart)，具有至少一个核苷酸突出的某些dsRNA结构具有优异的抑制特性。
在一种具体实施方式中，下调或减少乳酸脱氢酶基因表达的本发明的 dsRNA分子用于治疗、预防或减少受试者或生物体中乳酸脱氢酶相关疾病或病症(例如，PH1或者与草酸积累和/或肿瘤学或丙酮酸脱氢酶缺乏有关的其它疾病或病症)。
或者，两条链的长度都超过30个核苷酸的那些(参见，例如US 8,513,207，其中示例性的双链核酸(dsNA)拥有具有5′末端和3′末端的第一寡核苷酸链和具有5′末端和3′末端的第二寡核苷酸链，其中第一链长度是31-49个核苷酸残基，其中从第一链5′末端的第一个核苷酸(1位)开始，第一链的1-23位是核糖核苷酸；第二链长度是31-53个核苷酸残基并且包括与第一链1-23位核糖核苷酸碱基配对的23个连续核糖核苷酸以形成双链体；第一链的5′末端和所述第二链的3′末端形成平末端或1-4个核苷酸的3′突出；第一链的3′末端和所述第二链的5′末端形成双链体平末端、5’突出或3’突出；可选地，第一链的 24位至3′末端核苷酸残基的至少一个是脱氧核糖核苷酸，可选地，该脱氧核糖核苷酸与所述第二链的脱氧核糖核苷酸碱基配对；并且，当将双链核酸引入哺乳动物细胞时，第二链沿第二链长度的至少19个核糖核苷酸与靶RNA充分互补以降低靶基因表达)。
在某些具体实施方式中，本发明的活性dsNA可具有第一链(可选地，过客链)的5’突出，相对于长度是2-50个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、 27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、 44、45、46、47、48、49、50)或更多个核苷酸的第二链(可选地，引导链) 而言。在相关具体实施方式中，这样的dsNA的第一和第二链形成的双链体区的长度是15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、 24个、25或更多个碱基对。第一链的5’突出“延伸”区域可选地在一个或多个残基处被修饰(可选地，在交替的残基处、所有残基处、或残基的任何其它选择处)。
在某些具体实施方式中，本发明的活性dsNA可具有第一链(可选地，过客链)的3’突出，相对于长度是2-50个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、 27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、 44、45、46、47、48、49、50)或更多个核苷酸的第二链(可选地，引导链) 而言。在相关具体实施方式中，这样的dsNA的第一和第二链形成的双链体区的长度是15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、 24个、25或更多个碱基对。第一链的3’突出“延伸”区域可选地在一个或多个残基处被修饰(可选地，在交替的残基处、所有残基处、或残基的任何其它选择处)。
在本发明的另一具体实施方式中，本发明的DsiRNA分子的每个序列的长度独立地是25-35个核苷酸，在特定的具体实施方式中，长度是25个、26个、 27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个或35个核苷酸。在另一具体实施方式中，本发明的DsiRNA双链体独立地包含25-30个碱基对(例如，25、26、27、28、29或30个)。在另一具体实施方式中，本发明DsiRNA 分子的一条或多条链独立地包含与靶(乳酸脱氢酶)核酸分子互补的19-35个核苷酸(例如，19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、 33、34或35个)。在某些具体实施方式中，本发明的DsiRNA分子具有长度是25至34个核苷酸(例如，长度是25、26、27、28、29、30、31、32、33 或34个核苷酸；可选地，所有这样的核苷酸与相反链的同源核苷酸碱基配对) 的一段双链体核苷酸。(本发明的示例性DsiRNA分子示于图1和下面。)
稳定的修饰(例如，2’-O-甲基、硫代磷酸、脱氧核苷酸、包括dNTP碱基对、2’-F，等)可包括在本发明的任何双链核酸中，并且可被大量使用，特别是在具有一条或两条长度超过30个核苷酸的链的DsiRNA内可被大量使用。
在某些具体实施方式中，本发明核酸的核苷酸残基种的至少10％、至少 20％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或更多是修饰的残基。对于本发明的dsNA，第一链的核苷酸残基的至少10％、至少20％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或更多是修饰的残基。另外地和/或或者，对于本发明的 dsNA，第二链的核苷酸残基的至少10％、至少20％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或更多是修饰的残基。对于本发明的dsNA，双链体(双链的)区域和突出(单链的)区域的修饰是预期的。因此，在某些具体实施方式中，至少10％、至少20％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或更多(例如，全部)双链体核苷酸残基是修饰的残基。另外地和/或或者，一条或两条链的突出核苷酸残基中的至少10％、至少20％、至少30％、至少35％、至少 40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或更多(例如，全部) 是修饰的残基。可选地，本发明dsNA的修饰不包括反向脱碱基(inverted abasic)(例如，反向脱氧脱碱基(inverted deoxy abasic))或反向dT端-保护基团。或者，本发明的dsNA包括末端帽部分(例如，反向脱氧脱碱基和/ 或反向dT端-保护基团)。可选地，这样的末端帽部分位于第一链的、第二链的、或者第一和第二链的5’末端、3’末端、或者5’末端和3’末端。
虽然本发明的双链核酸的引导链必须具有与靶RNA(例如mRNA)互补的15、16、17、18或19个核苷酸的序列，但是引导链的其它序列不需要与靶 RNA互补。至少一条链长度超过30个核苷酸的双链核酸的末端结构也可以是不同的，而继续产生功能dsNA-例如，引导链的5’端和过客链的3’端可形成 5’-突出、平末端或3’突出(对于某些dsNA，例如，“单链延伸的”dsNA，这样的5’或3’突出的长度可以是1-4、1-5、1-6、1-10、1-15、1-20或甚至1-25 或更多)；类似地，引导链的3’端和过客链的5’端可形成5’-突出、平末端或 3’突出(对于某些dsNA，例如，“单链延伸的”dsNA，这样的5’或3’突出的长度可以是1-4、1-5、1-6、1-10、1-15、1-20或甚至1-25或更多)。在某些具体实施方式中，过客链的长度是31-49个核苷酸而引导链的长度是31-53 个核苷酸，可选地，引导链的5’端与过客链的3’端形成平末端(可选地，碱基配对的平末端)，可选地，引导链的3’端与过客链的5’端形成长度是1-4 个核苷酸的3’突出。示例性的“延伸的”Dicer底物结构在例如US 2010/0173974 和US 8,349,809中给出，这两个专利通过引用的方式并入本文中。在某些具体实施方式中，本发明dsNA分子的一条或多条链独立地包括与靶(乳酸脱氢酶) 核酸分子互补的19-35个核苷酸(例如，19、20、21、22、23、24、25、26、 27、28、29、30、31、32、33、34或35)。在某些具体实施方式中，本发明的DsiRNA分子具有长度是25-66个核苷酸可选地是25-49个核苷酸的一段双链体核苷酸(例如，长度是25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、 37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49、50、51、52、53、 54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80个核苷酸；可选地，所有这样的核苷酸与相反链的同源核苷酸碱基配对)。在相关具体实施方式中，本发明的 dsNA具有的链长度独立的是19至80个核苷酸，可选地是25至53个核苷酸，例如19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、 35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49、50、51、 52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、 69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80个核苷酸。在某些具体实施方式中，一条链长度是19-35个核苷酸而另一条链长度是30-80个核苷酸，并且至少一条链具有相对于另一条链的长度至少是5个核苷酸的5’突出。在某些相关具体实施方式中，第一链的3’端和第二链的5’端形成是平末端或1-6 个核苷酸的3’突出的结构，而第一链的5’端形成相对于第二链的3’端的5-60 个核苷酸的突出。可选地，在5-60个核苷酸的突出的一个与所有核苷酸之间是修饰的核苷酸(可选地，脱氧核糖核苷酸和/或修饰的核糖核苷酸)。
在一些具体实施方式中，本发明的dsNA具有有至少8个连续核苷酸的第一或第二链。在某些具体实施方式中，本发明的dsNA具有9、10、11、12、 13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23个或更多个(例如，24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、26个或更多个，至多链的全长) 核糖核苷酸，可选地包括修饰的核糖核苷酸(2′-O-甲基核糖核苷酸、硫代磷酸连接，等)。在某些具体实施方式中，核糖核苷酸或修饰的核糖核苷酸是连续的。
在某些具体实施方式中，包含第一链和第二链的dsNA是充分地高度地修饰的(例如，一条和/或两条链的至少10％或更多、至少20％或更多、至少30％或更多、至少40％或更多、至少50％或更多、至少60％或更多、至少70％或更多、至少80％或更多、至少90％或更多、至少95％或更多残基是修饰的，以便防止dsNA的dicer裂解(可选地，修饰的残基发生在dsNA的一个或所有预测的dicer裂解位点和/或位于前述dicer裂解位点的侧面)，其中前述的第一链和第二链的每条链独立地具有5’末端和3’末端并且各自独立地具有长度是25-53个核苷酸的链长。这样的非dicer裂解的dsNA保留了LDH抑制活性并且可选地由非dicer核酸酶裂解以便产生例如15-30个或在某些具体实施方式中是19-23个核苷酸链长的能够在哺乳动物细胞中抑制LDH的dsNA。在某些相关具体实施方式中，具有足够广泛修饰以阻断此类dsNA的dicer裂解的dsNA可选地具有未修饰的核苷酸残基(例如，一个或两个或更多个连续核苷酸，以修饰的模式形成“缺口”或“窗”)的区域，所述区域允许和/或促进通过非Dicer核酸酶裂解这样的dsNA。在其它具体实施方式中，本发明的 Dicer-裂解的dsNA可包括广泛的修饰模式，这些修饰模式具有这样的修饰的“窗或“缺口”从而Dicer裂解优先发生在这样的位点(相比于这样的dsNA 内高度修饰区域)。
在某些具体实施方式中，就降低哺乳动物细胞中乳酸脱氢酶靶基因表达而言，DsiRNA(以最初形成时的状态，在dicer裂解之前)比其内部包含的19、 20、21、22或23个碱基对序列更有效。在某些这样的具体实施方式中，dicer 裂解之前的DsiRNA比其内部包含的19-21mer更有效。可选地，dicer裂解之前的DsiRNA比其内部包含的19个碱基对的双链体更有效，所述双链体是用对称的dTdT突出合成的(从而形成具有dTdT突出的21个核苷酸链长度的 siRNA)。在某些具体实施方式中，DsiRNA比19-23mer siRNA(例如，具有 dTdT突出的19个碱基对的双链体)更有效，所述19-23mer siRNA靶向本发明DsiRNA列举的21个核苷酸靶序列的至少19个核苷酸(不希望受理论的约束，DsiRNA的此类靶位点的确认是通过识别DsiRNA的Ago2裂解位点来确定的；一旦针对DsiRNA确定了DsiRNA的Ago2裂解位点，就能够进行对于任何其它抑制dsRNA的Ago2裂解位点的识别，并且这些Ago2裂解位点可被比对，从而对多个dsRNA测定预计的靶核苷酸序列的比对)。在某些相关具体实施方式中，DsiRNA比19-23mer siRNA更有效，所述19-23mer siRNA靶向本发明DsiRNA列举的21个核苷酸靶序列的至少20个核苷酸。可选地， DsiRNA比19-23mer siRNA更有效，所述19-23mer siRNA靶向本发明DsiRNA 列举的相同的21个核苷酸靶序列。在某些具体实施方式中，DsiRNA比任何21mer siRNA更有效，所述21mer siRNA靶向本发明DsiRNA列举的相同的 21个核苷酸靶序列。可选地，DsiRNA比任何21或22mer siRNA更有效，所述21或22mer siRNA靶向本发明DsiRNA列举的相同的21个核苷酸靶序列。在某些具体实施方式中，DsiRNA比任何21、22或23mer siRNA更有效，所述21、22或23mer siRNA靶向本发明DsiRNA列举的相同的21个核苷酸靶序列。如上面提到的，此类效力评估在这样的dsRNA上进行是最有效的：该 dsRNA是在1nM或更低浓度被合适地配制的(例如，使用合适的转染试剂配制)。可选地，进行IC50评估以在一系列有效抑制浓度下评价活性，从而允许对dsRNA相对功效进行有效比较。
本发明的dsRNA分子可被直接加入，或能够与脂质(例如阳离子脂质) 复合，包装在脂质体内，或以其它方式递送至靶细胞或组织。通过直接皮肤给药、透皮给药或注射能够将核酸或核酸复合物在体外或体内局部施用至相关组织，它们可以掺入生物聚合物中也可以不在其中。在特定具体实施方式中，本发明的核酸分子包括图1显示的序列和下述示例性结构。这样的核酸分子的实例实质上由这些图和示例性结构中限定的序列组成。此外，当按照对DsiRNA 试剂修饰模式的下述描述对此类试剂进行修饰时，图1描述的构建体的化学修饰形式和下述示例性结构能够用于针对图1的DsiRNA试剂和下述示例性结构所描述的所有用途。
在另一方面，本发明提供了含有本发明的一种或多种dsRNA分子的哺乳动物细胞。所述一种或多种dsRNA分子能够独立地靶向相同或不同的位点。
抗乳酸脱氢酶DsiRNA试剂的经过修饰的结构
在某些具体实施方式中，本发明的抗乳酸脱氢酶DsiRNA试剂可具有如下结构：
在一种这样的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA并且″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域(overhang domain)，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体。在相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，并且“D”＝DNA。在一种具体实施方式中，上链是有义链，且下链是反义链。或者，下链是有义链且上链是反义链。
本发明的DsiRNA能够携带范围广泛的一系列修饰模式(例如，在延伸的 DsiRNA试剂内部的2′-O-甲基RNA模式)。本发明DsiRNA试剂的第二链的某些修饰模式如下所示。
在一种具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2′-O-甲基RNA单体。在相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2′-O-甲基RNA单体，并且“D”＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。
在另一种这样的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2′-O-甲基RNA单体。在相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且“D”＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。
在另一种这样的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2′-O-甲基RNA单体。在相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且“D”＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2′-O-甲基RNA单体。在相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且“D”＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M7”或“M7”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2′-O-甲基RNA单体。在相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2’-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种这样的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M6”或“M6”修饰模式。
在其它具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且“D”＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另外的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M5”或“M5”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且“D”＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M4”或“M4”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在相关的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且“D”＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在其它相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M8”或“M8”修饰模式。
在其它具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且“D”＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M3”或“M3”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在相关的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且“D”＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M2”或“M2”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在相关的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且“D”＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M1”或“M1”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且“D”＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M9”或“M9”修饰模式。
在其它具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且“D”＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M10”或“M10”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且“D”＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M11”或“M11”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且“D”＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M12”或“M12”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且“D”＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M13”或“M13”修饰模式。
在其它具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且“D”＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M21”或“M21”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且“D”＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M14”或“M14”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且“D”＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M15”或“M15”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且“D”＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M16”或“M16”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且“D”＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M17”或“M17”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且“D”＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M18”或“M18”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且“D”＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M19”或“M19”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M20”或“M20”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M22”或“M22”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M24”或“M24”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M25”或“M25”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M26”或“M26”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M27”或“M27”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M28”或“M28”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M29”或“M29”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M30”或“M30”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M31”或“M31”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M32”或“M32”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M34”或“M34”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M35”或“M35”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M37”或“M37”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M38”或“M38”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M40”或“M40”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M41”或“M41”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M36”或“M36”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M42”或“M42”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M43”或“M43”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M44”或“M44”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M45”或“M45”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M46”或“M46”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M47”或“M47”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M48”或“M48”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M52”或“M52”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M54”或“M54”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M55”或“M55”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M56”或“M56”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M57”或“M57”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M58”或“M58”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M59”或“M59”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M60”或“M60”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M61”或“M61”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M62”或“M62”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M63”或“M63”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M64”或“M64”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M65”或“M65”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M66”或“M66”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M67”或“M67”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M68”或“M68”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M69”或“M69”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M70”或“M70”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M71”或“M71”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M72”或“M72”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且带下划线的残基是 2’-O-甲基RNA单体。上链是有义链，且下链是反义链。在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M73”或“M73”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M7*”或“M7*”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M6*”或“M6*”修饰模式。
在其它具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M5*”或“M5*”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M4*”或“M4*”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M8*”或“M8*”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M2*”或“M2*”修饰模式。
在其它具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M10*”或“M10*”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M11*”或“M11*”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M13*”或“M13*”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M14*”或“M14*”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M15*”或“M15*”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M16*”或“M16*”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M17*”或“M17*”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M18*”或“M18*”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M19*”或“M19*”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″Y″是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，带下划线的残基是2′-O- 甲基RNA单体，并且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。在另一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M20*”或“M20*”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M22*”或“M22*”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M24*”或“M24*”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M25*”或“M25*”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M26*”或“M26*”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M27*”或“M27*”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M28*”或“M28*”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M29*”或“M29*”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M34*”或“M34*”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M35*”或“M35*”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M37*”或“M37*”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M38*”或“M38*”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M40*”或“M40*”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M41*”或“M41*”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M36*”或“M36*”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M42*”或“M42*”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M43*”或“M43*”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M44*”或“M44*”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M46*”或“M46*”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M47*”或“M47*”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M48*”或“M48*”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M52*”或“M52*”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M54*”或“M54*”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M55*”或“M55*”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M56*”或“M56*”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M57*”或“M57*”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M58*”或“M58*”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M59*”或“M59*”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M60*”或“M60*”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M61*”或“M61*”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M62*”或“M62*”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M63*”或“M63*”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M64*”或“M64*”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M65*”或“M65*”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M66*”或“M66*”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M67*”或“M67*”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M68*”或“M68*”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M69*”或“M69*”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M70*”或“M70*”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M71*”或“M71*”修饰模式。
在进一步的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M72*”或“M72*”修饰模式。
在另外的具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA且“X”＝2’-O-甲基RNA。上链是有义链，且下链是反义链。在进一步的相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，且″D″＝DNA。上链是有义链，且下链是反义链。这种修饰模式在本文中也称作“AS-M73*”或“M73*”修饰模式。
其它的示例性反义链修饰包括如下：
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M74″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M75″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M76″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M77″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M78″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M79″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M80″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M81″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M82″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M83″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M84″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M85″
3′-FFFXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXFFFF-5′″AS-M88″
3′-XXXXFXXXFXFXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M89″
3′-FFFXFXFXFXFXFXFXFXXXXXXFFFF-5′″AS-M90″
3′-FFFXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXFF-5′″AS-M91″
3′-XXXXXXFXXXXXFXFXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M92″
3′-FFFXFXXXXXXXXXXXXXFXXXXXXXX-5′″AS-M93″
3′-FFFXFXFXXXXXFXFXFXFXXXXFFFF-5′″AS-M94″
3′-FFFXFXFXFXFXFXFXFXXXXXXFFFF-5′″AS-M95″
3′-FFFXFXFXFXFXFXFXFXXXXXXFFFpF-5′″AS-M96″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M210″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M74＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M75＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M76＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M77＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M78＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M79＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M80＊″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M82＊″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M83＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M84＊″
3′-XFFXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXFFFF-5′″AS-M88＊″
3′-XXXXFXXXFXFXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M89＊″
3′-XFFXFXFXFXFXFXFXFXXXXXXFFFF-5′″AS-M90＊″
3′-XFFXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXFF-5′″AS-M91＊″
3′-XXXXXXFXXXXXFXFXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M92＊″
3′-XFFXFXXXXXXXXXXXXXFXXXXXXXX-5′″AS-M93＊″
3′-XFFXFXFXXXXXFXFXFXFXXXXFFFF-5′″AS-M94＊″
3′-XFFXFXFXFXFXFXFXFXXXXXXFFFF-5′″AS-M95＊″
3′-XFFXFXFXFXFXFXFXFXXXXXXFFFpF-5′″AS-M96＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M210＊″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M101″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M104″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M104＊″
3′-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFFXXXpX-5′″AS-M105″
3′-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFFXXXpX-5′″AS-M105＊″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M106″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M106＊″
3′-XXpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M107″
3′-XXpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M107＊″
3′-ba-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M108″(ba＝为3′端F7稳定的反向脱碱基)
3′-ba-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M108＊″(ba＝为3′端F7稳定的反向脱碱基)
3′-XDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M109″
3′-XpXXFXFXFXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M110″
3′-XpXXFXFXFXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M110＊″
3′-XpXXFXFXFXXXXXFXFXFXFXXXXXXpX-5′″AS-M111″
3′-XpXXFXFXFFXXXXXXXXXXFXXXXXXpX-5′″AS-M112″
3′-XpXXFXFXFFXXFXXXXXXXFXXXXXXpX-5′″AS-M113″
3′-XpXXFXFXFFFFFXXXXXXXFXXXXXXpX-5′″AS-M114″
3′-XpXXFXFXFFFFFXXXXXXXFXXFXXXpX-5′″AS-M115″
3′-XpXXFXFXFFFFFXXXXXXXFFFFXXXpX-5′″AS-M116″
3′-XpFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFpX-5′″AS-M117″
3′-XpXXFXFXFXXXXXFXFXFXFXXXXXXpX-5′″AS-M111＊″
3′-XpXXFXFXFFXXXXXXXXXXFXXXXXXpX-5′″AS-M112＊″
3′-XpXXFXFXFFXXFXXXXXXXFXXXXXXpX-5′″AS-M113＊″
3′-XpXXFXFXFFFFFXXXXXXXFXXXXXXpX-5′″AS-M114＊″
3′-XpXXFXFXFFFFFXXXXXXXFXXFXXXpX-5′″AS-M115＊″
3′-XpXXFXFXFFFFFXXXXXXXFFFFXXXpX-5′″AS-M116＊″
3′-XpFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFpX-5′″AS-M117＊″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M120″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M121″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M122″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M123″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M124″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M125″
3′-XpFpXFXFXFXXXXXFXFXFXFXXXFXFpX-5′″AS-M126″
3′-XpFpXFXFXFXXXXXFXFXFXFXXXFXFpX-5′″AS-M127″
3′-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFFXXXpX-5′″AS-M128″
3′-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFFFFFpF-5′″AS-M129″
3′-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXFXFpX-5′″AS-M130″
3′-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFpX-5′″AS-M131″
3′-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXXpX-5′″AS-M132″
3′-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXXpX-5′″AS-M133″
3′-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFFFpF-5′″AS-M134″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M135″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M136″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M137″
3′-XXXFXFXFXXXXXFXFXFXFXXXXXXX-5′″AS-M138″
3′-XXXFXFXFFXXXXXXXXXXFXXXXXXX-5′″AS-M139″
3′-XpXXFXFXFXXXXXFXFXFFFXXXXXXpX-5′″AS-M140″
3′-XpXXFXFXFFXXXFFXFXFFFXXXXXXpX-5′″AS-M141″
3′-XpXXFXFXFXFXFXFXFXFFFXXXXXXpX-5′″AS-M142″
3′-XpXXFXFXFFFFFFFXFXFFFXXXXXXpX-5′″AS-M143″
3′-XpXXFXFXFXFXFXFXFXFpXpFpXXXXXXpX-5′″AS-M144″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXFXXXXXXXXXX-5′″AS-M145″
3′-XXXXXXXXXXXXXXFXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M146″
3′-XXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M147″
3′-XXXXXXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M148″
3′-XXXXXXXXXXXXFXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M149″
3′-XXXXXXXXXXFXFXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M150″
3′-XXXXXXXXXXXXFXXXFXXXXXXXXXX-5′″AS-M151″
3′-XXXXXXXXXXFXXXFXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M152″
3′-XXXXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M153″
3′-XXXXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M154″
3′-XXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M155″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M156″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M157″
3′-XpXXFXFFFFXXXFXXFXXFFXXXXXXpX-5′″AS-M158″
3′-XpXXFXFFFFFFFFXXFXXFFXXXXXXpX-5′″AS-M159″
3′-XpXXFXXXFXXXXXFXFXXFFXXXXXXpX-5′″AS-M160″
3′-XpXXFXXXFXFXFXFXFXXFFXXXXXXpX-5′″AS-M161″
3′-XXXXXXXXFXFXFXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M162″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M163″
3′-XXXXXXXXDXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M164″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M120＊″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M121＊″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M122＊″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M123＊″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M124＊″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M125＊″
3′-XpFpXFXFXFXXXXXFXFXFXFXXXFXFpX-5′″AS-M126＊″
3′-XpFpXFXFXFXXXXXFXFXFXFXXXFXFpX-5′″AS-M127＊″
3′-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFFXXXpX-5′″AS-M128＊″
3′-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFFFFFpF-5′″AS-M129＊″
3′-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXFXFpX-5′″AS-M130＊″
3′-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFpX-5′″AS-M131＊″
3′-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXXpX-5′″AS-M132＊″
3′-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXXpX-5′″AS-M133＊″
3′-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFFFpF-5′″AS-M134＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M135＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M136＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M137＊″
3′-XXXFXFXFXXXXXFXFXFXFXXXXXXX-5′″AS-M138＊″
3′-XXXFXFXFFXXXXXXXXXXFXXXXXXX-5′″AS-M139＊″
3′-XpXXFXFXFXXXXXFXFXFFFXXXXXXpX-5′″AS-M140＊″
3′-XpXXFXFXFFXXXFFXFXFFFXXXXXXpX-5′″AS-M141＊″
3′-XpXXFXFXFXFXFXFXFXFFFXXXXXXpX-5′″AS-M142＊″
3′-XpXXFXFXFFFFFFFXFXFFFXXXXXXpX-5′″AS-M143＊″
3′-XpXXFXFXFXFXFXFXFXFpXpFpXXXXXXpX-5′″AS-M144＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXFXXXXXXXXXX-5′″AS-M145＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXFXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M146＊″
3′-XXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M147＊″
3′-XXXXXXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M148＊″
3′-XXXXXXXXXXXXFXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M149＊″
3′-XXXXXXXXXXFXFXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M150＊″
3′-XXXXXXXXXXXXFXXXFXXXXXXXXXX-5′″AS-M151＊″
3′-XXXXXXXXXXFXXXFXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M152＊″
3′-XXXXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M153＊″
3′-XXXXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M154＊″
3′-XXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M155＊″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M156＊″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M157＊″
3′-XpXXFXFFFFXXXFXXFXXFFXXXXXXpX-5′″AS-M158＊″
3′-XpXXFXFFFFFFFFXXFXXFFXXXXXXpX-5′″AS-M159＊″
3′-XpXXFXXXFXXXXXFXFXXFFXXXXXXpX-5′″AS-M160＊″
3′-XpXXFXXXFXFXFXFXFXXFFXXXXXXpX-5′″AS-M161＊″
3′-XXXXXXXXFXFXFXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M162＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M163＊″
3′-XXXXXXXXDXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M164＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M211″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M212″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M215″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M216″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M217″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M218″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M219″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M220″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M221″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M222″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M223″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M224″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M225″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M226″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M230″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M231″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M232″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M233″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M234″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M235″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M236″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M237″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M238″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M239″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M240″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M241″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M242″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M243″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M244″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M245″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M246″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M247″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M248″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M249″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M250″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M251″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M252″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M253″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M254″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M255″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M211＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M212＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M215＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M216＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M217＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M218＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M219＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M220＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M221＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M222＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M223＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M224＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M225＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M226＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M230＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M231＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M232＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M233＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M234＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M235＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M236＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M237＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M238＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M239＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M240＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M241＊″
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′″AS-M242＊″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M243＊″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M244＊″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M245＊″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M246＊″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M247＊″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M248＊″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M249＊″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M250＊″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M251＊″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M252＊″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M253＊″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M254＊″
3′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5′″AS-M255＊″
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″D″＝DNA，“F”＝2’-氟NA且“p”＝硫代磷酸连接。
在某些另外的具体实施方式中，本发明的选择的dsRNA的反义链是(可选地在5’端)延伸的，碱基“AS-M8”、“AS-M17”和“AS-M48”修饰模式的示例性5’延伸分别表示如下：
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXUAGCUAUCGT-5′″AS-M8，延伸的″(SEQ ID NO：3493)
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXUAGCUAUCGT-5′″AS-M17，延伸的″(SEQ ID NO：3493)
3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXUAGCUAUCGT-5′″AS-M48，延伸的″(SEQ ID NO：3493)
其中，″X″＝RNA；“X”＝2’-O-甲基RNA；“F”＝2’-氟NA且粗斜体“A”表示 2’-氟-腺嘌呤残基。
在某些具体实施方式中，本发明的DsiRNA的有义链是修饰的-有义链修饰的具体的示例性形式如下所示，并且预计这样的修饰的有义链能够取代上述任何DsiRNA的有义链以便形成包含下面描述的有义链的DsiRNA，其中所述有义链与上述反义链退火。示例性的有义链修饰模式包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM1″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM2″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM3″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM4″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM5″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM6″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM7″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM8″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM9″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM10″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM11″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM12″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM13″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM14″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM15″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM16″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM17″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM18″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM19″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM20″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM21″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM23″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM24″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM25″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM30″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM31″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM32″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM33″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM34″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM35″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM36″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM37″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM38″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM39″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM40″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM41″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM42″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM43″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM44″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM45″，″SM47″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM46″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM48″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM49″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM50″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM51″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM52″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM53″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM54″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM55″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM56″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM57″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM58″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM59″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM60″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM61″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM62″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM63″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM64″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM65″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3′″SM66″
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM67″
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3′″SM68″
5′-DXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM69″
5′-DpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3′″SM70″
5′-DXDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM71″
5′-DpXDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM72″
5′-XXDXXXXXXXXXDXXXXXXXXXXDD-3′″SM73″
5′-XpXDXXXXXXXXXDXXXXXXXXXXDD-3′″SM74″
5′-DXDXXXXXXXXXDXXXXXDXXXXDD-3′″SM75″
5′-DpXDXXXXXXXXXDXXXXXDXXXXDD-3′″SM76″
5′-XpXpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM77″
5′-XpXpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3′″SM78″
5′-DpXpDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM79″
5′-XpXpDXXXXXXXXXDXXXXXXXXXXDD-3′″SM80″
5′-DXDXXXDXXXXXDXXXXXDXXXXDD-3′″SM81″
5′-DpXDXXXDXXXXXDXXXXXDXXXXpDpD-3′″SM82″
5′C3间隔-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM83″
5′C3间隔-XXDXXXXXXXXXDXXXXXXXXXXDD-3′″SM84″
5′C3间隔-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3′″SM85″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3′″SM86″
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM87″
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3′″SM88″
5′-DXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM89″
5′-DpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3′″SM90″
5′-DXDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM91″
5′-DpXDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM92″
5′-XXDXXXXXXXXXDXXXXXXXXXXDD-3′″SM93″
5′-XpXDXXXXXXXXXDXXXXXXXXXXDD-3′″SM94″
5′-DXDXXXXXXXXXDXXXXXDXXXXDD-3′″SM95″
5′-DpXDXXXXXXXXXDXXXXXDXXXXDD-3′″SM96″
5′-XpXpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM97″
5′-XpXpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3′″SM98″
5′-DpXpDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM99″
5′-XpXpDXXXXXXXXXDXXXXXXXXXXDD-3′″SM100″
5′-DXDXXXXXXXXXDXDXXXDDXXDDD-3′″SM101″
5′-DpXDXXXDXXXXXDXXXXXDXXXXpDpD-3′″SM102″
5′C3间隔-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM103″
5′C3间隔-XXDXXXXXXXXXDXXXXXXXXXXDD-3′″SM104″
5′C3间隔-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3′″SM105″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM106″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM107″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM108″
5′-XFXXXXXXXXXXXXXXXFXXXXXDD-3′″SM110″
5′-XXXFXFXXXXXXXFXXXXXXXXXDD-3′″SM111″
5′-XFXFXFXFXXXFXFXFXFXXXXXDD-3′″SM112″
5′-XpFXFXFXFXXXFXFXFXFXXXXXpDpD-3′″SM113″
5′-XFXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM114″
5′-XXXXFFXFXXXFXFXXXXXXXXXDD-3′″SM115″
5′-XFXFXXXXXXXXXXXXFXXXXXXDD-3′″SM116″
5′-XFXFFFXFXXXFXFXFFFXXXXXDD-3′″SM117″
5′-XFXFXFXFXXXFXFXFXFXXXXXDD-3′″SM118″
5′-XpFXFXFXFXXXFXFXFXFXXXXXpDpD-3′″SM119″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM250″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM251″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM252″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′″SM22″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3′″SM120″
5′-FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXDpD-3′″SM121″
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3′″SM122″
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3′″SM123″
5′-FpXFXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3′″SM124″
5′-FpXFXXXFXXXXXFXFXXXXXXXXpDpD-3′″SM125″
5′-FpXFXXXFXFFFXFXFXXXXXXXXpDpD-3′″SM126″
5′-FpXFXXXFXFFFXFXFXXXFFXXXpDpD-3′″SM127″
5′-FpXFXXXFXFFFXFXFXXXFFXXFpDpD-3′″SM128″
5′-FpXFXXXFXFFFXFXFXXXFFFFFpDpD-3′″SM129″
5′-FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFpDpD-3′″SM130″
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3′
5′-FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXpX-3′
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3′
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3′
5′-FpXFXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXpXpX-3′
5′-FpXFXXXFXXXXXFXFXXXXXXXXpXpX-3′
5′-FpXFXXXFXFFFXFXFXXXXXXXXpXpX-3′
5′-FpXFXXXFXFFFXFXFXXXFFXXXpXpX-3′
5′-FpXFXXXFXFFFXFXFXXXFFXXFpXpX-3′
5′-FpXFXXXFXFFFXFXFXXXFFFFFpXpX-3′
5′-FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFpXpX-3′
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3′″SM133″
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3′″SM134″
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3′″SM135″
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3′″SM136″
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3′″SM137″
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3′″SM138″
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpXpX-3′
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpXpX-3′
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpXpX-3′
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpXpX-3′
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpXpX-3′
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpXpX-3′
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3′″SM140″
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3′″SM141″
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3′″SM142″
5′-FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXFDpD-3′″SM143″
5′-FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFFFFFDpD-3′″SM144″
5′-FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXXDpD-3′″SM145″
5′-FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFDpD-3′″SM146″
5′-FXFXXXFXFFFXFXFXXXXXXXXDD-3′″SM147″
5′-FXFXXXFXFFFXFXFXXXFFXXXDD-3′″SM148″
5′-FXFXXXFXFFFXFXFXXXFFXXFDD-3′″SM149″
5′-FXFXXXFXFFFXFXFXXXFFFFFDD-3′″SM150″
5′-FpXFXFXFXFFFXFXFXFXFFXXFDpD-3′″SM151″
5′-FpXFXFXFXFFXFXXFXFXFXXXXDpD-3′″SM152″
5′-FpXFXFXXFFFFFXXFXFXXFXXXDpD-3′″SM153″
5′-ab-XXFXXFFFXXFFXXXFFFFXpXXXDD-3′″SM154″(ab＝为5′端 F7稳定的脱碱基)
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3′″SM155″
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3′″SM156″
5′-FpXFXXXFFFFFFFXXXFXXFXXFXpX-3′″SM157″
5′-XpXFXFXXFFFFXFXFXFXXFXXXXpX-3′″SM158″
5′-FpXFXXXFXFFXFXXFXXXFXXXXXpX-3′″SM159″
5′-FpXFXFXFXFFFXFXFXFXFXXXXXX-3′″SM160″
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3′
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3′
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3′
5′-FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXFXpX-3′
5′-FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFFFFFXpX-3′
5′-FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXXXpX-3′
5′-FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXpX-3′
5′-FXFXXXFXFFFXFXFXXXXXXXXXX-3′
5′-FXFXXXFXFFFXFXFXXXFFXXXXX-3′
5′-FXFXXXFXFFFXFXFXXXFFXXFXX-3′
5′-FXFXXXFXFFFXFXFXXXFFFFFXX-3′
5′-FpXFXFXFXFFFXFXFXFXFFXXFXpX-3′
5′-FpXFXFXFXFFXFXXFXFXFXXXXXpX-3′
5′-FpXFXFXXFFFFFXXFXFXXFXXXXpX-3′
5′-ab-XXFXXFFFXXFFXXXFFFFXpXXXXX-3′(ab＝为5′端F7稳定的脱碱基)
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3′
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3′
5′-FpXFXXXFFFFFFFXXXFXXFXXFXpX-3′
5′-XpXFXFXXFFFFXFXFXFXXFXXXXpX-3′
5′-FpXFXXXFXFFXFXXFXXXFXXXXXpX-3′
5′-FpXFXFXFXFFFXFXFXFXFXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM253″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM255″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM256″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM257″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM258″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM259″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM260″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM261″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM262″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM263″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM264″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM265″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM266″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM267″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM268″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM269″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM270″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM271″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM275″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM276″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM277″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM278″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM279″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM280″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM281″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM282″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM283″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM284″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM285″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM286″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM287″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM288″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM289″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′″SM300″
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3′″SM301″
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3′″SM302″
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3′″SM303″
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3′″SM304″
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3′″SM305″
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3′″SM306″
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3′″SM307″
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3′″SM308″
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3′″SM309″
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3′″SM310″
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3′
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3′
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3′
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3′
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3′
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3′
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3′
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3′
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3′
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3′
5′-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3′
其中，″X″＝RNA，“X”＝2’-O-甲基RNA，″D″＝DNA，“F”＝2’-氟NA且“p”＝硫代磷酸连接。
上述修饰模式也可以例如包括在下述延伸的DsiRNA结构和错配和/或散损(frayed)DsiRNA结构中。
在另一个具体实施方式中，DsiRNA包含具有相同长度的链，这些链具有 1-3个用以使Dicer裂解定向的错配残基(具体说来，当第一链与第二链相互退火时，DsiRNA第一链上的1位、2位或3位(当从3′末端残基编号时)中的一者或多者与第二链上5′末端区域的相应残基错配)。具有两个末端错配残基的示例性27mer DsiRNA试剂如下所示：
Figure BDA0001315805650001621
其中，“X”＝RNA，“M”＝核酸残基(RNA、DNA或者非天然的或经过修饰的核酸)，当链退火时，所述核酸残基不与另一互补链的对应“M”残基碱基配对(氢键)。此类试剂的任何残基可任选为2′-O-甲基RNA单体-如以上不对称试剂所示，从下(第二)链的3′-末端残基开始，2′-O-甲基RNA单体的交替定位也可用于上述“平端/散损”DsiRNA试剂中。在一个具体实施方式中，上链是有义链，且下链是反义链。或者，下链是有义链，且上链是反义链。
在某些其它具体实施方式中，本发明提供用于RNA干扰(RNAi)的组合物，所述组合物在双链核糖核酸(dsRNA)的区域内具有一个或多个碱基配对的脱氧核糖核苷酸，所述区域位于预计的有义链Dicer裂解位点的3′端以及预计的反义链Dicer裂解位点的相应5′端。本发明组合物包含作为前体分子的dsRNA，即，本发明的dsRNA在体内经过加工以产生活性小干扰核酸(siRNA)。dsRNA 被Dicer加工成并入RISC中的活性siRNA。
在某些具体实施方式中，本发明的DsiRNA试剂可具有以下示例性结构 (应注意，以下任一示例性结构可与例如上述结构的下链修饰模式组合-在一个特定实例中，上述任一结构中所示的下链修饰模式被应用于具有以下任一结构的下链的最多27个3′残基；在另一特定实例中，上述任一结构中所示有关下链最多23个3′残基的下链修饰模式被应用于具有以下任一结构的下链的最多23个3′残基)：
在一个此类具体实施方式中，DsiRNA包括下列(示例性“右侧延伸”、“DNA延伸”的DsiRNA)：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊DNDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊DNXX-5’
其中，″X″＝RNA，″Y″是包含0-10个RNA单体的可选突出域，所述RNA 单体任选为2′-O-甲基RNA单体-在某些具体实施方式中，“Y”是包含1-4个 RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，″D″＝DNA，且“N”＝1至50或更多，但可选地是1-8或1-10。“N*”＝0至15或更多，但可选地是0、1、2、3、4、5或6。在一种具体实施方式中，上链是有义链，且下链是反义链。或者，下链是有义链，且上链是反义链。
在相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊DNDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊DNDD-5’
其中，″X″＝RNA，″Y″是包含0-10个RNA单体的可选突出域，所述RNA 单体任选为2′-O-甲基RNA单体-在某些具体实施方式中，“Y”是包含1-4个 RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，″D″＝DNA，且“N”＝1至50或更多，但可选地是1-8或1-10。“N*”＝0至15或更多，但可选地是0、1、2、3、4、5或6。在一种具体实施方式中，上链是有义链，且下链是反义链。或者，下链是有义链，且上链是反义链。
在另一具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊DNDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊DNZZ-5′
其中，″X″＝RNA，″X″＝2′-O-甲基RNA，″Y″是包含0-10个RNA单体的可选突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体-在某些具体实施方式中，“Y”是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基 RNA单体，″D″＝DNA，“Z”＝DNA或RNA，且“N”＝1至50或更多，但可选地是1-8或1-10。“N*”＝0至15或更多，但可选地是0、1、2、3、4、5或6。在一种具体实施方式中，上链是有义链，且下链是反义链。或者，下链是有义链，且上链是反义链，其中2′-O-甲基RNA单体位于沿上链而不是以上示意图中当前描绘的下链的交替残基上。
在另一此类具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊DNDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊DNZZ-5’
其中，″X″＝RNA，″X″＝2′-O-甲基RNA，″Y″是包含0-10个RNA单体的可选突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体-在某些具体实施方式中，“Y”是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基 RNA单体，″D″＝DNA，“Z”＝DNA或RNA，且“N”＝1至50或更多，但可选地是1-8或1-10。“N*”＝0至15或更多，但可选地是0、1、2、3、4、5或6。在一种具体实施方式中，上链是有义链，且下链是反义链。或者，下链是有义链，且上链是反义链，其中2′-O-甲基RNA单体位于沿上链而不是以上示意图中当前描绘的下链的交替残基上。
在另一此类具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊DNDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊DNZZ-5’
其中，″X″＝RNA，″X″＝2′-O-甲基RNA，″Y″是包含0-10个RNA单体的可选突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体-在某些具体实施方式中，“Y”是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基 RNA单体，″D″＝DNA，“Z”＝DNA或RNA，且“N”＝1至50或更多，但可选地是1-8或1-10。“N*”＝0至15或更多，但可选地是0、1、2、3、4、5或6。在一种具体实施方式中，上链是有义链，且下链是反义链。或者，下链是有义链，且上链是反义链，其中2′-O-甲基RNA单体位于沿上链而不是以上示意图中当前描绘的下链的交替残基上。
在另一具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊[X1/D1]NDD-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊[X2/D2]NZZ-5’
其中，″X″＝RNA，″Y″是包含0-10个RNA单体的可选突出域，所述RNA 单体任选为2′-O-甲基RNA单体-在某些具体实施方式中，“Y”是包含1-4个 RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，″D″＝DNA，“Z”＝DNA或RNA，且“N”＝1至50或更多，但可选地是1-8或1-10，其中至少一个D1N存在于上链并与下链中对应的D2N碱基配对。可选地，D1N和D1N+1与对应的D2N和D2N+1碱基配对；D1N、D1N+1和D1N+2与对应的D2N、D1N+1和D1N+2碱基配对，等。“N*”＝0至15或更多，但可选地是0、1、2、3、4、5 或6。在一种具体实施方式中，上链是有义链，且下链是反义链。或者，下链是有义链，且上链是反义链，其中2′-O-甲基RNA单体位于沿上链而不是以上示意图中当前描绘的下链的交替残基上。
在本文描绘的结构中，有义链或反义链中任一者的5’端可任选地包含磷酸基。
在另一具体实施方式中，DNA:DNA延伸的DsiRNA包括具有相同长度的链，这些链具有1-3个用以使Dicer裂解定向的错配残基(具体说来，当第一链与第二链相互退火时，DsiRNA第一链上的1位、2位或3位(当从3′末端残基编号时)中的一者或多者与第二链上5′末端区域的相应残基错配)。具有两个末端错配残基的示例性DNA:DNA延伸的DsiRNA试剂为如下所示：
Figure BDA0001315805650001651
其中，“X”＝RNA，“M”＝核酸残基(RNA、DNA或者非天然的或经过修饰的核酸)，当链退火时，所述核酸残基不与另一互补链的对应“M”残基碱基配对(氢键)，″D″＝DNA且“N”＝1至50或更多，但可选地是1-15或可选地是1-8。“N*”＝0至15或更多，但可选地是0、1、2、3、4、5或6。此类试剂的任何残基可任选为2′-O-甲基RNA单体-如以上不对称试剂所示，从下(第二)链的3′-末端残基开始，2′-O-甲基RNA单体的交替定位也可用于上述“平端/散损”DsiRNA试剂中。在一种具体实施方式中，上链(第一链)是有义链，且下链(第二链)是反义链。或者，下链是有义链，且上链是反义链。类似于以上所示关于不对称/突出试剂的修饰和DNA:DNA延伸模式也可以并入所述“平端/散损”试剂中。
在一种具体实施方式中，提供长度延伸的DsiRNA试剂，该DsiRNA试剂包含位于经过模拟以通过特异性引导Dicer裂解来起作用的位点的脱氧核糖核苷酸，而不需要在dsRNA结构中存在碱基配对的脱氧核糖核苷酸。此类分子的示例性结构如下所示：
5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXDDXX-3′
3′-YXXXXXXXXXXXXXXXXXDDXXXX-5′
其中，″X″＝RNA，″Y″是包含0-10个RNA单体的可选突出域，所述RNA 单体任选为2′-O-甲基RNA单体-在某些具体实施方式中，“Y”是包含1-4个 RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且″D″＝DNA。在一种具体实施方式中，上链是有义链，且下链是反义链。或者，下链是有义链，且上链是反义链。模拟上述结构以迫使Dicer裂解呈最初加工后形式的最小21mer双链体。在上述结构的下链是反义链的具体实施方式中，在反义链5′端最后一个和倒数第二个残基两个脱氧核糖核苷酸残基的定位有助于减少脱靶效应(因为先前的研究已经显示从反义链5′末端至少倒数第二个位置的 2′-O-甲基修饰会减少脱靶效应；参见例如，US 2007/0223427)。
在一种具体实施方式中，DsiRNA包括下述(示例性“左侧延伸”、“DNA延伸的”DsiRNA)：
5′-DNXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊Y-3′
3′-DNXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊-5’
其中，″X″＝RNA，″Y″是包含0-10个RNA单体的可选突出域，所述RNA 单体任选为2′-O-甲基RNA单体-在某些具体实施方式中，“Y”是包含1-4个 RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，″D″＝DNA，且“N”＝1至50或更多，但可选地是1-8或1-10。“N*”＝0至15或更多，但可选地是0、1、2、3、4、5或6。在一种具体实施方式，上链是有义链，且下链是反义链。或者，下链是有义链，且上链是反义链。
在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-DNXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊DD-3′
3′-DNXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊XX-5’
其中，″X″＝RNA，可选地是2′-O-甲基RNA单体″D″＝DNA，“N”＝1至50 或更多，但可选地是1-8或1-10。“N*”＝0至15或更多，但可选地是0、1、2、 3、4、5或6。在一种具体实施方式，上链是有义链，且下链是反义链。或者，下链是有义链，且上链是反义链。
在另一种具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-DNXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊DD-3′
3′-DN XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊ZZ-5’
其中，″X″＝RNA，可选地是2′-O-甲基RNA单体″D″＝DNA，“N”＝1至50 或更多，但可选地是1-8或1-10。“N*”＝0至15或更多，但可选地是0、1、2、3、4、5或6。“Z”＝DNA或RNA。在一种具体实施方式中，上链是有义链，且下链是反义链。或者，下链是有义链，且上链是反义链，其中2′-O-甲基RNA 单体位于沿上链而不是以上示意图中当前描绘的下链的交替残基上。
在另一此类具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-DNXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊DD-3′
3′-DN XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊ZZ-5’
其中，″X″＝RNA，可选地是2′-O-甲基RNA单体″D″＝DNA，“N”＝1至50 或更多，但可选地是1-8或1-10。“N*”＝0至15或更多，但可选地是0、1、2、 3、4、5或6。“Z”＝DNA或RNA。在一种具体实施方式中，上链是有义链，且下链是反义链。或者，下链是有义链，且上链是反义链，其中2′-O-甲基RNA 单体位于沿上链而不是以上示意图中当前描绘的下链的交替残基上。
在另一此类具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-DNZZXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊DD-3′
3′-DN XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊ZZ-5’
其中，″X″＝RNA，″X″＝2′-O-甲基RNA，″D″＝DNA，“Z”＝DNA或RNA，且“N”＝1至50或更多，但可是地是1-8或1-10。“N*”＝0至15或更多，但可选地是0、1、2、3、4、5或6。在一种具体实施方式中，上链是有义链，且下链是反义链。或者，下链是有义链，且上链是反义链，其中2′-O-甲基RNA 单体位于沿上链而不是以上示意图中当前描绘的下链的交替残基上。
在另一此类具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-DNZZXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊Y-3′
3′-DN XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊-5’
其中，″X″＝RNA，″X″＝2′-O-甲基RNA，″D″＝DNA，“Z”＝DNA或RNA，且“N”＝1至50或更多，但可是地是1-8或1-10。“N*”＝0至15或更多，但可选地是0、1、2、3、4、5或6。″Y″是包含0-10个RNA单体的可选突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体-在某些具体实施方式中，“Y”是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体。在一种具体实施方式中，上链是有义链，且下链是反义链。或者，下链是有义链，且上链是反义链，其中2′-O-甲基RNA单体位于沿上链而不是以上示意图中当前描绘的下链的交替残基上。
在另一种具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-[X1/D1]NXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊DD-3′
3′-[X2/D2]NXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊ZZ-5’
其中，″X″＝RNA，″D″＝DNA，“Z”＝DNA或RNA，且“N”＝1至50或更多，但可选地是1-8或1-10，其中至少一个D1N存在于上链中并与下链中对应的D2N碱基配对。可选地，D1N和D1N+1与对应的D2N和D2N+1碱基配对； D1N、D1N+1和D1N+2与对应的D2N、D1N+1和D1N+2碱基配对，等。“N*”＝0至15或更多，但可选地是0、1、2、3、4、5或6。在一种具体实施方式中，上链是有义链，且下链是反义链。或者，下链是有义链，且上链是反义链，其中 2′-O-甲基RNA单体位于沿上链而不是以上示意图中当前描绘的下链的交替残基上。
在一种相关具体实施方式中，DsiRNA包括：
5′-[X1/D1]NXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊Y-3′
3′-[X2/D2]NXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊-5’
其中，″X″＝RNA，″D″＝DNA，″Y″是包含0-10个RNA单体的可选突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体-在某些具体实施方式中，“Y”是包含1-4个RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，并且“N”＝1至50或更多，但可选地是1-8或1-10，其中至少一个D1N存在于上链中并与下链中对应的D2N碱基配对。可选地，D1N和D1N+1与对应的D2N和D2N+1碱基配对；D1N、D1N+1和D1N+2与对应的D2N、D1N+1和D1N+2碱基配对，等。“N*”＝0至15或更多，但可选地是0、1、2、3、4、5或6。在一种具体实施方式中，上链是有义链，且下链是反义链。或者，下链是有义链，且上链是反义链，其中2′-O-甲基RNA单体位于沿上链而不是以上示意图中当前描绘的下链的交替残基上。
在另一具体实施方式中，DNA:DNA延伸的DsiRNA包括具有相同长度的链，这些链具有1-3个用以使Dicer裂解定向的错配残基(具体说来，当第一链与第二链相互退火时，DsiRNA第一链上的1位、2位或3位(当从3′末端残基编号时)中的一者或多者与第二链上5′末端区域的相应残基错配)。具有两个末端错配残基的示例性DNA：DNA延伸的DsiRNA试剂为如下所示：
Figure BDA0001315805650001691
其中，“X”＝RNA，“M”＝核酸残基(RNA、DNA或者非天然的或经过修饰的核酸)，当链退火时，所述核酸残基不与另一互补链的对应“M”残基碱基配对(氢键)，″D″＝DNA且“N”＝1至50或更多，但可选地是1-8或1-10。“N*”＝0 至15或更多，但可选地是0、1、2、3、4、5或6。此类试剂的任何残基可任选为2′-O-甲基RNA单体-如以上不对称试剂所示，从下(第二)链的3′-末端残基开始，2′-O-甲基RNA单体的交替定位也可用于上述“平端/散损”DsiRNA 试剂中。在一种具体实施方式中，上链(第一链)是有义链，且下链(第二链) 是反义链。或者，下链是有义链，且上链是反义链。类似于以上所示关于不对称/突出试剂的修饰和DNA:DNA延伸模式也可以并入所述“平端/散损”试剂中。
在另一具体实施方式中，提供长度延伸的DsiRNA试剂，该DsiRNA试剂包含位于经过模拟以通过特异性引导Dicer裂解来起作用的位点的脱氧核糖核苷酸，而不需要在dsRNA结构中存在碱基配对的脱氧核糖核苷酸。此类分子的示例性结构如下所示：
5′-XXDDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊Y-3′
3′-DDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊-5′
或者
5′-XDXDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊Y-3′
3′-DXDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN＊-5′
其中，″X″＝RNA，″Y″是包含0-10个RNA单体的可选突出域，所述RNA 单体任选为2′-O-甲基RNA单体-在某些具体实施方式中，“Y”是包含1-4个 RNA单体的突出域，所述RNA单体任选为2′-O-甲基RNA单体，且″D″＝DNA。“N*”＝0至15或更多，但可选地是0、1、2、3、4、5或6。在一种具体实施方式中，上链是有义链，且下链是反义链。或者，下链是有义链，且上链是反义链。
在上述结构的下链是反义链的任何上述具体实施方式中，在反义链5′端最后一个和倒数第二个残基两个脱氧核糖核苷酸残基的定位有助于减少脱靶效应(因为先前的研究已经显示从反义链5′末端至少倒数第二个位置的2′-O-甲基修饰会减少脱靶效应；参见例如，US 2007/0223427)。
在某些具体实施方式中，上述结构的“D”残基包括至少一个PS-DNA或 PS-RNA。可选地，上述结构的“D”残基包括至少一个抑制Dicer裂解的经过修饰的核苷酸。
虽然上述“DNA延伸的”DsiRNA试剂可归类为“左侧延伸的”或“右侧延伸的”，但也可以按本文关于“右侧延伸的”和“左侧延伸的”试剂所述类似的方式，产生和使用在单一试剂内同时包含左侧延伸的和右侧延伸的含DNA序列的DsiRNA试剂(例如，在核心dsRNA结构周围的两个侧翼都是dsDNA延伸)。
在一些具体实施方式中，本发明的DsiRNA进一步包括用于接合本发明 dsNA(例如DNA:DNA延伸的DsiRNA试剂)的有义链和反义链的连接部分或域。可选地，这样的连接部分域将有义链的3′端与反义链的5′端接合。连接部分可以是化学(非核苷酸)连接子，例如寡聚亚甲基二醇连接子、寡聚乙二醇连接子或其它本领域公认的连接部分。或者，连接子可以是核苷酸连接子，可选地包括延伸的环和/或四核苷酸环。
在一种具体实施方式中，DsiRNA试剂具有不对称结构，其中有义链的长度为25个碱基对，且反义链的长度为27个碱基对并具有1-4个碱基的3′-突出(例如，一个碱基的3′-突出、两个碱基的3′-突出、三个碱基的3′-突出或四个碱基的3′-突出)。在另一具体实施方式中，该DsiRNA试剂具有不对称结构，其在有义链的3′端进一步含有2个脱氧核苷酸。
在另一具体实施方式中，DsiRNA试剂具有不对称结构，其中反义链的长度为25个碱基对，且有义链的长度为27个碱基对并具有1-4个碱基的3′-突出(例如，一个碱基的3′-突出、两个碱基的3′-突出、三个碱基的3′-突出或四个碱基的3′-突出)。在另一具体实施方式中，该DsiRNA试剂具有不对称结构，其在反义链的3′端进一步含有2个脱氧核苷酸。
本发明的示例性的乳酸脱氢酶靶向DsiRNA试剂和它们相关的乳酸脱氢酶靶序列，包括如下，存在于如下一系列表格中：
表格编号：
(2)选择的人抗乳酸脱氢酶DsiRNA试剂(不对称的)；
(3)选择的人抗乳酸脱氢酶DsiRNA，未修饰的双链体(不对称的)；
(4)人乳酸脱氢酶mRNA中DsiRNA靶序列(21mers)；
(5)选择的人抗乳酸脱氢酶“平端/平端”DsiRNA；
(6)人乳酸脱氢酶mRNA中DsiRNA组分19核苷酸靶序列；
(7)选择的鼠抗乳酸脱氢酶DsiRNA试剂(不对称的)；
(8)选择的鼠抗乳酸脱氢酶DsiRNA，未修饰的双链体(不对称的)；
(9)鼠乳酸脱氢酶mRNA中DsiRNA靶序列(21mers)；
(10)选择的鼠抗乳酸脱氢酶“平端/平端”DsiRNA；
(11)鼠乳酸脱氢酶mRNA中DsiRNA组分19核苷酸靶序列；和
(12)其它的选择的人抗乳酸脱氢酶DsiRNA试剂(不对称的)
表2：选择的人抗乳酸脱氢酶DsiRNA试剂(不对称的)
5′-AGAAUAAGAUUACAGUUGUUGGGgt-3′(SEQ ID NO：1)
3′-GGUCUUAUUCUAAUGUCAACAACCCCA-5′(SEQ ID NO：73)
LDHA-355靶：5′-CCAGAATAAGATTACAGTTGTTGGGGT-3′(SEQ ID NO：145)
5′-GAAUAAGAUUACAGUUGUUGGGGtt-3′(SEQ ID NO：2)
3′-GUCUUAUUCUAAUGUCAACAACCCCAA-5′(SEQ ID NO：74)
LDHA-356靶：5′-CAGAATAAGATTACAGTTGTTGGGGTT-3′(SEQ ID NO：146)
5′-AAGAUUACAGUUGUUGGGGUUGGtg-3′(SEQ ID NO：3)
3′UAUUCUAAUGUCAACAACCCCAACCAC-5′(SEQ ID NO：75)
LDHA-360靶：5′-ATAAGATTACAGTTGTTGGGGTTGGTG-3′(SEQ ID NO：147)
5′-AGAUUACAGUUGUUGGGGUUGGUgc-3′(SEQ ID NO：4)
3′-AUUCUAAUGUCAACAACCCCAACCACG-5′(SEQ ID NO：76)
LDHA-361靶：5′-TAAGATTACAGTTGTTGGGGTTGGTGC-3′(SEQ ID NO：148)
5′-GAUUACAGUUGUUGGGGUUGGUGct-3′(SEQ ID NO：5)
3′-UUCUAAUGUCAACAACCCCAACCACGA-5′(SEQ ID NO：77)
LDHA-362靶：5′-AAGATTACAGTTGTTGGGGTTGGTGCT-3′(SEQ ID NO：149)
5′-AUUACAGUUGUUGGGGUUGGUGCtg-3′(SEQ ID NO：6)
3′-UCUAAUGUCAACAACCCCAACCACGAC-5′(SEQ ID NO：78)
LDHA-363靶：5′-AGATTACAGTTGTTGGGGTTGGTGCTG-3′(SEQ ID NO：150)
5′-UUACAGUUGUUGGGGUUGGUGCUgt-3′(SEQ ID NO：7)
3′-CUAAUGUCAACAACCCCAACCACGACA-5′(SEQ ID NO：79)
LDHA-364靶：5′-GATTACAGTTGTTGGGGTTGGTGCTGT-3′(SEQ ID NO：151)
5′-UACAGUUGUUGGGGUUGGUGCUGtt-3′(SEQ ID NO：8)
3′-UAAUGUCAACAACCCCAACCACGACAA-5′(SEQ ID NO：80)
LDHA-365靶：5′-ATTACAGTTGTTGGGGTTGGTGCTGTT-3′(SEQ ID NO：152)
5′-ACAGUUGUUGGGGUUGGUGCUGUtg-3′(SEQ ID NO：9)
3′-AAUGUCAACAACCCCAACCACGACAAC-5′(SEQ ID NO：81)
LDHA-366靶：5′-TTACAGTTGTTGGGGTTGGTGCTGTTG-3′(SEQ ID NO：153)
5′-CAGUUGUUGGGGUUGGUGCUGUUgg-3′(SEQ ID NO：10)
3′-AUGUCAACAACCCCAACCACGACAACC-5′(SEQ ID NO：82)
LDHA-367靶：5′-TACAGTTGTTGGGGTTGGTGCTGTTGG-3′(SEQ ID NO：154)
5′-GUUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGca-3′(SEQ ID NO：11)
3′-GUCAACAACCCCAACCACGACAACCGU-5′(SEQ ID NO：83)
LDHA-369靶：5′-CAGTTGTTGGGGTTGGTGCTGTTGGCA-3′(SEQ ID NO：155)
5′-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGCat-3′(SEQ ID NO：12)
3′-UCAACAACCCCAACCACGACAACCGUA-5′(SEQ ID NO：84)
LDHA-370靶：5′-AGTTGTTGGGGTTGGTGCTGTTGGCAT-3′(SEQ ID NO：156)
5′-CCUGUGCCAUCAGUAUCUUAAUGaa-3′(SEQ ID NO：13)
3′-CCGGACACGGUAGUCAUAGAAUUACUU-5′(SEQ ID NO：85)
LDHA-397靶：5′-GGCCTGTGCCATCAGTATCTTAATGAA-3′(SEQ ID NO：157)
5′-CUGUGCCAUCAGUAUCUUAAUGAag-3′(SEQ ID NO：14)
3′-CGGACACGGUAGUCAUAGAAUUACUUC-5′(SEQ ID NO：86)
LDHA-398靶：5′-GCCTGTGCCATCAGTATCTTAATGAAG-3′(SEQ ID NO：158)
5′-UGUGCCAUCAGUAUCUUAAUGAAgg-3′(SEQ ID NO：15)
3′-GGACACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCC-5′(SEQ ID NO：87)
LDHA-399靶：5′-CCTGTGCCATCAGTATCTTAATGAAGG-3′(SEQ ID NO：159)
5′-GUGCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGga-3′(SEQ ID NO：16)
3′-GACACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCU-5′(SEQ ID NO：88)
LDHA-400靶：5′-CTGTGCCATCAGTATCTTAATGAAGGA-3′(SEQ ID NO：160)
5′-UGCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGac-3′(SEQ ID NO：17)
3′-ACACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUG-5′(SEQ ID NO：89)
LDHA-401靶：5′-TGTGCCATCAGTATCTTAATGAAGGAC-3′(SEQ ID NO：161)
5′-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGAct-3′(SEQ ID NO：18)
3′-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUGA-5′(SEQ ID NO：90)
LDHA-402靶：5′-GTGCCATCAGTATCTTAATGAAGGACT-3′(SEQ ID NO：162)
5′-CCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGACtt-3′(SEQ ID NO：19)
3-ACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUGAA-5′(SEQ ID NO：91)
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5′-CAUCAGUAUCUUAAUGAAGGACUtg-3′(SEQ ID NO：20)
3′-CGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUGAAC-5′(SEQ ID NO：92)
LDHA-404靶：5′-GCCATCAGTATCTTAATGAAGGACTTG-3′(SEQ ID NO：164)
5′-GUGGAUAUCUUGACCUACGUGGCtt-3′(SEQ ID NO：21)
3′-GUCACCUAUAGAACUGGAUGCACCGAA-5′(SEQ ID NO：93)
LDHA-714靶：5′-CAGTGGATATCTTGACCTACGTGGCTT-3′(SEQ ID NO：165)
5′-GAUAUCUUGACCUACGUGGCUUGga-3′(SEQ ID NO：22)
3′-ACCUAUAGAACUGGAUGCACCGAACCU-5′(SEQ ID NO：94)
LDHA-717靶：5′-TGGATATCTTGACCTACGTGGCTTGGA-3′(SEQ ID NO：166)
5′-AUAUCUUGACCUACGUGGCUUGGaa-3′(SEQ ID NO：23)
3′-CCUAUAGAACUGGAUGCACCGAACCUU-5′(SEQ ID NO：95)
LDHA-718靶：5′-GGATATCTTGACCTACGTGGCTTGGAA-3′(SEQ ID NO：167)
5′-UAUCUUGACCUACGUGGCUUGGAag-3′(SEQ ID NO：24)
3′-CUAUAGAACUGGAUGCACCGAACCUUC-5′(SEQ ID NO：96)
LDHA-719靶：5′-GATATCTTGACCTACGTGGCTTGGAAG-3′(SEQ ID NO：168)
5′-AUCUUGACCUACGUGGCUUGGAAga-3′(SEQ ID NO：25)
3′-UAUAGAACUGGAUGCACCGAACCUUCU-5′(SEQ ID NO：97)
LDHA-720靶：5′-ATATCTTGACCTACGTGGCTTGGAAGA-3′(SEQ ID NO：169)
5′-CUUGACCUACGUGGCUUGGAAGAta-3′(SEQ ID NO：26)
3′-UAGAACUGGAUGCACCGAACCUUCUAU-5′(SEQ ID NO：98)
LDHA-722靶：5′-ATCTTGACCTACGTGGCTTGGAAGATA-3′(SEQ ID NO：170)
5′-UUGACCUACGUGGCUUGGAAGAUaa-3′(SEQ ID NO：27)
3′-AGAACUGGAUGCACCGAACCUUCUAUU-5′(SEQ ID NO：99)
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5′-UGACCUACGUGGCUUGGAAGAUAag-3′(SEQ ID NO：28)
3′-GAACUGGAUGCACCGAACCUUCUAUUC-5′(SEQ ID NO：100)
LDHA-724靶：5′-CTTGACCTACGTGGCTTGGAAGATAAG-3′(SEQ ID NO：172)
5′-GGAAGAUAAGUGGUUUUCCCAAAaa-3′(SEQ ID NO：29)
3′-AACCUUCUAUUCACCAAAAGGGUUUUU-5′(SEQ ID NO：101)
LDHA-739靶：5′-TTGGAAGATAAGTGGTTTTCCCAAAAA-3′(SEQ ID NO：173)
5′-GAAGAUAAGUGGUUUUCCCAAAAac-3′(SEQ ID NO：30)
3′-ACCUUCUAUUCACCAAAAGGGUUUUUG-5′(SEQ ID NO：102)
LDHA-740靶：5′-TGGAAGATAAGTGGTTTTCCCAAAAAC-3′(SEQ ID NO：174)
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3′-ACGGACAUACCUCACCUUACUUACAAC-5′(SEQ ID NO：103)
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5′-CUGUAUGGAGUGGAAUGAAUGUUgc-3′(SEQ ID NO：32)
3′-CGGACAUACCUCACCUUACUUACAACG-5′(SEQ ID NO：104)
LDHA-892靶：5′-GCCTGTATGGAGTGGAATGAATGTTGC-3′(SEQ ID NO：176)
5′-UGAAUGUUGCUGGUGUCUCUCUGaa-3′(SEQ ID NO：33)
3′-UUACUUACAACGACCACAGAGAGACUU-5′(SEQ ID NO：105)
LDHA-907靶：5′-AATGAATGTTGCTGGTGTCTCTCTGAA-3′(SEQ ID NO：177)
5′-GGACUGAUAAAGAUAAGGAACAGtg-3′(SEQ ID NO：34)
3′-UCCCUGACUAUUUCUAUUCCUUGUCAC-5′(SEQ ID NO：106)
LDHA-952靶：5′-AGGGACTGATAAAGATAAGGAACAGTG-3′(SEQ ID NO：178)
5′-GCAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUca-3′(SEQ ID NO：35)
3′-GACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACAGU-5′(SEQ ID NO：107)
LDHA-1286靶：5′-CTGCAATTTTAAAGTCTTCTGATGTCA-3′(SEQ ID NO：179)
5′-CAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUCat-3′(SEQ ID NO：36)
3′-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACAGUA-5′(SEQ ID NO：108)
LDHA-1287靶：5′-TGCAATTTTAAAGTCTTCTGATGTCAT-3′(SEQ ID NO：180)
5′-UUAAAGUCUUCUGAUGUCAUAUCat-3′(SEQ ID NO：37)
3′-AAAAUUUCAGAAGACUACAGUAUAGUA-5′(SEQ ID NO：109)
LDHA-1292靶：5′-TTTTAAAGTCTTCTGATGTCATATCAT-3′(SEQ ID NO：181)
5′-UAAAGUCUUCUGAUGUCAUAUCAtt-3′(SEQ ID NO：38)
3′-AAAUUUCAGAAGACUACAGUAUAGUAA-5′(SEQ ID NO：110)
LDHA-1293靶：5′-TTTAAAGTCTTCTGATGTCATATCATT-3′(SEQ ID NO：182)
5′-AAAGUCUUCUGAUGUCAUAUCAUtt-3′(SEQ ID NO：39)
3′-AAUUUCAGAAGACUACAGUAUAGUAAA-5′(SEQ ID NO：111)
LDHA-1294靶：5′-TTAAAGTCTTCTGATGTCATATCATTT-3′(SEQ ID NO：183)
5′-CAUGUUGUCCUUUUUAUCUGAUCtg-3′(SEQ ID NO：40)
3′-ACGUACAACAGGAAAAAUAGACUAGAC-5′(SEQ ID NO：112)
LDHA-1359靶：5′-TGCATGTTGTCCTTTTTATCTGATCTG-3′(SEQ ID NO：184)
5′-AUGUUGUCCUUUUUAUCUGAUCUgt-3′(SEQ ID NO：41)
3′-CGUACAACAGGAAAAAUAGACUAGACA-5′(SEQ ID NO：113)
LDHA-1360靶：5′-GCATGTTGTCCTTTTTATCTGATCTGT-3′(SEQ ID NO：185)
5′-UGUUGUCCUUUUUAUCUGAUCUGtg-3′(SEQ ID NO：42)
3′-GUACAACAGGAAAAAUAGACUAGACAC-5′(SEQ ID NO：114)
LDHA-1361靶：5′-CATGTTGTCCTTTTTATCTGATCTGTG-3′(SEQ ID NO：186)
5′-GUUGUCCUUUUUAUCUGAUCUGUga-3′(SEQ ID NO：43)
3′-UACAACAGGAAAAAUAGACUAGACACU-5′(SEQ ID NO：115)
LDHA-1362靶：5′-ATGTTGTCCTTTTTATCTGATCTGTGA-3′(SEQ ID NO：187)
5′-UUGUCCUUUUUAUCUGAUCUGUGat-3′(SEQ ID NO：44)
3′-ACAACAGGAAAAAUAGACUAGACACUA-5′(SEQ ID NO：116)
LDHA-1363靶：5′-TGTTGTCCTTTTTATCTGATCTGTGAT-3′(SEQ ID NO：188)
5′-GUCCUUUUUAUCUGAUCUGUGAUta-3′(SEQ ID NO：45)
3′-AACAGGAAAAAUAGACUAGACACUAAU-5′(SEQ ID NO：117)
LDHA-1365靶：5′-TTGTCCTTTTTATCTGATCTGTGATTA-3′(SEQ ID NO：189)
5′-UCCUUUUUAUCUGAUCUGUGAUUaa-3′(SEQ ID NO：46)
3′-ACAGGAAAAAUAGACUAGACACUAAUU-5′(SEQ ID NO：118)
LDHA-1366靶：5′-TGTCCTTTTTATCTGATCTGTGATTAA-3′(SEQ ID NO：190)
5′-CCUUUUUAUCUGAUCUGUGAUUAaa-3′(SEQ ID NO：47)
3′-CAGGAAAAAUAGACUAGACACUAAUUU-5′(SEQ ID NO：119)
LDHA-1367靶：5′-GTCCTTTTTATCTGATCTGTGATTAAA-3′(SEQ ID NO：191)
5′-CUUUUUAUCUGAUCUGUGAUUAAag-3′(SEQ ID NO：48)
3′-AGGAAAAAUAGACUAGACACUAAUUUC-5′(SEQ ID NO：120)
LDHA-1368靶：5′-TCCTTTTTATCTGATCTGTGATTAAAG-3′(SEQ ID NO：192)
5′-UUUUAUCUGAUCUGUGAUUAAAGca-3′(SEQ ID NO：49)
3′-GAAAAAUAGACUAGACACUAAUUUCGU-5′(SEQ ID NO：121)
LDHA-1370靶：5′-CTTTTTATCTGATCTGTGATTAAAGCA-3′(SEQ ID NO：193)
5′-UUUAUCUGAUCUGUGAUUAAAGCag-3′(SEQ ID NO：50)
3′-AAAAAUAGACUAGACACUAAUUUCGUC-5′(SEQ ID NO：122)
LDHA-1371靶：5′-TTTTTATCTGATCTGTGATTAAAGCAG-3′(SEQ ID NO：194)
5′-UUAUCUGAUCUGUGAUUAAAGCAgt-3′(SEQ ID NO：51)
3′-AAAAUAGACUAGACACUAAUUUCGUCA-5′(SEQ ID NO：123)
LDHA-1372靶：5′-TTTTATCTGATCTGTGATTAAAGCAGT-3′(SEQ ID NO：195)
5′-CAGUAAUAUUUUAAGAUGGACUGgg-3′(SEQ ID NO：52)
3′-UCGUCAUUAUAAAAUUCUACCUGACCC-5′(SEQ ID NO：124)
LDHA-1393靶：5′-AGCAGTAATATTTTAAGATGGACTGGG-3′(SEQ ID NO：196)
5′-AACUCCUGAAGUUAGAAAUAAGAat-3′(SEQ ID NO：53)
3′-AGUUGAGGACUUCAAUCUUUAUUCUUA-5′(SEQ ID NO：125)
LDHA-1427靶：5′-TCAACTCCTGAAGTTAGAAATAAGAAT-3′(SEQ ID NO：197)
5′-ACUCCUGAAGUUAGAAAUAAGAAtg-3′(SEQ ID NO：54)
3′-GUUGAGGACUUCAAUCUUUAUUCUUAC-5′(SEQ ID NO：126)
LDHA-1428靶：5′-CAACTCCTGAAGTTAGAAATAAGAATG-3′(SEQ ID NO：198)
5′-AACUGGUUAGUGUGAAAUAGUUCtg-3′(SEQ ID NO：55)
3′-AGUUGACCAAUCACACUUUAUCAAGAC-5′(SEQ ID NO：127)
LDHA-1512靶：5′-TCAACTGGTTAGTGTGAAATAGTTCTG-3′(SEQ ID NO：199)
5′-ACUGGUUAGUGUGAAAUAGUUCUgc-3′(SEQ ID NO：56)
3′-GUUGACCAAUCACACUUUAUCAAGACG-5′(SEQ ID NO：128)
LDHA-1513靶：5′-CAACTGGTTAGTGTGAAATAGTTCTGC-3′(SEQ ID NO：200)
5′-CUGGUUAGUGUGAAAUAGUUCUGcc-3′(SEQ ID NO：57)
3′-UUGACCAAUCACACUUUAUCAAGACGG-5′(SEQ ID NO：129)
LDHA-1514靶：5′-AACTGGTTAGTGTGAAATAGTTCTGCC-3′(SEQ ID NO：201)
5′-GGUUAGUGUGAAAUAGUUCUGCCac-3′(SEQ ID NO：58)
3′-GACCAAUCACACUUUAUCAAGACGGUG-5′(SEQ ID NO：130)
LDHA-1516靶：5′-CTGGTTAGTGTGAAATAGTTCTGCCAC-3′(SEQ ID NO：202)
5′-AUCCAGUGUAUAAAUCCAAUAUCat-3′(SEQ ID NO：59)
3′-CCUAGGUCACAUAUUUAGGUUAUAGUA-5′(SEQ ID NO：131)
LDHA-1684靶：5′-GGATCCAGTGTATAAATCCAATATCAT-3′(SEQ ID NO：203)
5′-AGUGUAUAAAUCCAAUAUCAUGUct-3′(SEQ ID NO：60)
3′-GGUCACAUAUUUAGGUUAUAGUACAGA-5′(SEQ ID NO：132)
LDHA-1688靶：5′-CCAGTGTATAAATCCAATATCATGTCT-3′(SEQ ID NO：204)
5′-CUUAUUUUGUGAACUAUAUCAGUag-3′(SEQ ID NO：61)
3′-UAGAAUAAAACACUUGAUAUAGUCAUC-5′(SEQ ID NO：133)
LDHA-1736靶：5′-ATCTTATTTTGTGAACTATATCAGTAG-3′(SEQ ID NO：205)
5′-UAUAUCAGUAGUGUACAUUACCAta-3′(SEQ ID NO：62)
3′-UGAUAUAGUCAUCACAUGUAAUGGUAU-5′(SEQ ID NO：134)
LDHA-1750靶：5′-ACTATATCAGTAGTGTACATTACCATA-3′(SEQ ID NO：206)
5′-AUCAGUAGUGUACAUUACCAUAUaa-3′(SEQ ID NO：63)
3′-UAUAGUCAUCACAUGUAAUGGUAUAUU-5′(SEQ ID NO：135)
LDHA-1753靶：5′-ATATCAGTAGTGTACATTACCATATAA-3′(SEQ ID NO：207)
5′-UCAGUAGUGUACAUUACCAUAUAat-3′(SEQ ID NO：64)
3′-AUAGUCAUCACAUGUAAUGGUAUAUUA-5′(SEQ ID NO：136)
LDHA-1754靶：5′-TATCAGTAGTGTACATTACCATATAAT-3′(SEQ ID NO：208)
5′-CAACCAACUAUCCAAGUGUUAUAcc-3′(SEQ ID NO：65)
3′-ACGUUGGUUGAUAGGUUCACAAUAUGG-5′(SEQ ID NO：137)
LDHA-1805靶：5′-TGCAACCAACTATCCAAGTGTTATACC-3′(SEQ ID NO：209)
5′-AACCAACUAUCCAAGUGUUAUACca-3′(SEQ ID NO：66)
3′-CGUUGGUUGAUAGGUUCACAAUAUGGU-5′(SEQ ID NO：138)
LDHA-1806靶：5′-GCAACCAACTATCCAAGTGTTATACCA-3′(SEQ ID NO：210)
5′-ACCAACUAUCCAAGUGUUAUACCaa-3′(SEQ ID NO：67)
3′-GUUGGUUGAUAGGUUCACAAUAUGGUU-5′(SEQ ID NO：139)
LDHA-1807靶：5′-CAACCAACTATCCAAGTGTTATACCAA-3′(SEQ ID NO：211)
5′-CCAACUAUCCAAGUGUUAUACCAac-3′(SEQ ID NO：68)
3′-UUGGUUGAUAGGUUCACAAUAUGGUUG-5′(SEQ ID NO：140)
LDHA-1808靶：5′-AACCAACTATCCAAGTGTTATACCAAC-3′(SEQ ID NO：212)
5′-ACUAUCCAAGUGUUAUACCAACUaa-3′(SEQ ID NO：69)
3′-GUUGAUAGGUUCACAAUAUGGUUGAUU-5′(SEQ ID NO：141)
LDHA-1811靶：5′-CAACTATCCAAGTGTTATACCAACTAA-3′(SEQ ID NO：213)
5′-CUAUCCAAGUGUUAUACCAACUAaa-3′(SEQ ID NO：70)
3′-UUGAUAGGUUCACAAUAUGGUUGAUUU-5′(SEQ ID NO：142)
LDHA-1812靶：5′-AACTATCCAAGTGTTATACCAACTAAA-3′(SEQ ID NO：214)
5′-UCCAAGUGUUAUACCAACUAAAAcc-3′(SEQ ID NO：71)
3′-AUAGGUUCACAAUAUGGUUGAUUUUGG-5′(SEQ ID NO：143)
LDHA-1815靶：5′-TATCCAAGTGTTATACCAACTAAAACC-3′(SEQ ID NO：215)
5-CCAAGUGUUAUACCAACUAAAACcc-3′(SEQ ID NO：72)
3′-UAGGUUCACAAUAUGGUUGAUUUUGGG-5′(SEQ ID NO：144)
LDHA-1816靶：5′-ATCCAAGTGTTATACCAACTAAAACCC-3′(SEQ ID NO：216)
表3：选择的人抗乳酸脱氢酶DsiRNA，未修饰的双链体(不对称的)
5′-AGAAUAAGAUUACAGUUGUUGGGGU-3′(SEQ ID NO：217)
3′-GGUCUUAUUCUAAUGUCAACAACCCCA-5′(SEQ ID NO：73)
LDHA-355靶：5′-CCAGAATAAGATTACAGTTGTTGGGGT-3′(SEQ ID NO：145)
5′-GAAUAAGAUUACAGUUGUUGGGGUU-3′(SEQ ID NO：218)
3′-GUCUUAUUCUAAUGUCAACAACCCCAA-5′(SEQ ID NO：74)
LDHA-356靶：5′-CAGAATAAGATTACAGTTGTTGGGGTT-3′(SEQ ID NO：146)
5′-AAGAUUACAGUUGUUGGGGUUGGUG-3′(SEQ ID NO：219)
3′-UAUUCUAAUGUCAACAACCCCAACCAC-5′(SEQ ID NO：75)
LDHA-360靶：5′-ATAAGATTACAGTTGTTGGGGTTGGTG-3′(SEQ ID NO：147)
5′-AGAUUACAGUUGUUGGGGUUGGUGC-3′(SEQ ID NO：220)
3′-AUUCUAAUGUCAACAACCCCAACCACG-5′(SEQ ID NO：76)
LDHA-361靶：5′-TAAGATTACAGTTGTTGGGGTTGGTGC-3′(SEQ ID NO：148)
5′-GAUUACAGUUGUUGGGGUUGGUGCU-3′(SEQ ID NO：221)
3′-UUCUAAUGUCAACAACCCCAACCACGA-5′(SEQ ID NO：77)
LDHA-362靶：5′-AAGATTACAGTTGTTGGGGTTGGTGCT-3′(SEQ ID NO：149)
5′-AUUACAGUUGUUGGGGUUGGUGCUG-3′(SEQ ID NO：222)
3′-UCUAAUGUCAACAACCCCAACCACGAC-5′(SEQ ID NO：78)
LDHA-363靶：5′-AGATTACAGTTGTTGGGGTTGGTGCTG-3′(SEQ ID NO：150)
5′-UUACAGUUGUUGGGGUUGGUGCUGU-3′(SEQ ID NO：223)
3′-CUAAUGUCAACAACCCCAACCACGACA-5′(SEQ ID NO：79)
LDHA-364靶：5′-GATTACAGTTGTTGGGGTTGGTGCTGT-3′(SEQ ID NO：151)
5′-UACAGUUGUUGGGGUUGGUGCUGUU-3′(SEQ ID NO：224)
3′-UAAUGUCAACAACCCCAACCACGACAA-5′(SEQ ID NO：80)
LDHA-365靶：5′-ATTACAGTTGTTGGGGTTGGTGCTGTT-3′(SEQ ID NO：152)
5′-ACAGUUGUUGGGGUUGGUGCUGUUG-3′(SEQ ID NO：225)
3′-AAUGUCAACAACCCCAACCACGACAAC-5′(SEQ ID NO：81)
LDHA-366靶：5′-TTACAGTTGTTGGGGTTGGTGCTGTTG-3′(SEQ ID NO：153)
5′-CAGUUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGG-3′(SEQ ID NO：226)
3′-AUGUCAACAACCCCAACCACGACAACC-5′(SEQ ID NO：82)
LDHA-367靶：5′-TACAGTTGTTGGGGTTGGTGCTGTTGG-3′(SEQ ID NO：154)
5′-GUUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGCA-3′(SEQ ID NO：227)
3′-GUCAACAACCCCAACCACGACAACCGU-5′(SEQ ID NO：83)
LDHA-369靶：5′-CAGTTGTTGGGGTTGGTGCTGTTGGCA-3′(SEQ ID NO：155)
5′-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGCAU-3′(SEQ ID NO：228)
3′-UCAACAACCCCAACCACGACAACCGUA-5′(SEQ ID NO：84)
LDHA-370靶：5′-AGTTGTTGGGGTTGGTGCTGTTGGCAT-3′(SEQ ID NO：156)
5′-CCUGUGCCAUCAGUAUCUUAAUGAA-3′(SEQ ID NO：229)
3′-CCGGACACGGUAGUCAUAGAAUUACUU-5′(SEQ ID NO：85)
LDHA-397靶：5′-GGCCTGTGCCATCAGTATCTTAATGAA-3′(SEQ ID NO：157)
5′-CUGUGCCAUCAGUAUCUUAAUGAAG-3′(SEQ ID NO：230)
3′-CGGACACGGUAGUCAUAGAAUUACUUC-5′(SEQ ID NO：86)
LDHA-398靶：5′-GCCTGTGCCATCAGTATCTTAATGAAG-3′(SEQ ID NO：158)
5′-UGUGCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGG-3′(SEQ ID NO：231)
3′-GGACACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCC-5′(SEQ ID NO：87)
LDHA-399靶：5′-CCTGTGCCATCAGTATCTTAATGAAGG-3′(SEQ ID NO：159)
5′-GUGCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGA-3′(SEQ ID NO：232)
3′-GACACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCU-5′(SEQ ID NO：88)
LDHA-400靶：5′-CTGTGCCATCAGTATCTTAATGAAGGA-3′(SEQ ID NO：160)
5′-UGCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGAC-3′(SEQ ID NO：233)
3′-ACACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUG-5′(SEQ ID NO：89)
LDHA-401靶：5′-TGTGCCATCAGTATCTTAATGAAGGAC-3′(SEQ ID NO：161)
5′-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGACU-3′(SEQ ID NO：234)
3′-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUGA-5′(SEQ ID NO：90)
LDHA-402靶：5′-GTGCCATCAGTATCTTAATGAAGGACT-3′(SEQ ID NO：162)
5′-CCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGACUU-3′(SEQ ID NO：235)
3′-ACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUGAA-5′(SEQ ID NO：91)
LDHA-403靶：5′-TGCCATCAGTATCTTAATGAAGGACTT-3′(SEQ ID NO：163)
5′-CAUCAGUAUCUUAAUGAAGGACUUG-3′(SEQ ID NO：236)
3′-CGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUGAAC-5′(SEQ ID NO：92)
LDHA-404靶：5′-GCCATCAGTATCTTAATGAAGGACTTG-3′(SEQ ID NO：164)
5′-GUGGAUAUCUUGACCUACGUGGCUU-3′(SEQ ID NO：237)
3′-GUCACCUAUAGAACUGGAUGCACCGAA-5′(SEQ ID NO：93)
LDHA-714靶：5′-CAGTGGATATCTTGACCTACGTGGCTT-3′(SEQ ID NO：165)
5′-GAUAUCUUGACCUACGUGGCUUGGA-3′(SEQ ID NO：238)
3′-ACCUAUAGAACUGGAUGCACCGAACCU-5′(SEQ ID NO：94)
LDHA-717靶：5′-TGGATATCTTGACCTACGTGGCTTGGA-3′(SEQ ID NO：166)
5′-AUAUCUUGACCUACGUGGCUUGGAA-3′(SEQ ID NO：239)
3′-CCUAUAGAACUGGAUGCACCGAACCUU-5′(SEQ ID NO：95)
LDHA-718靶：5′-GGATATCTTGACCTACGTGGCTTGGAA-3′(SEQ ID NO：167)
5′-UAUCUUGACCUACGUGGCUUGGAAG-3′(SEQ ID NO：240)
3′-CUAUAGAACUGGAUGCACCGAACCUUC-5′(SEQ ID NO：96)
LDHA-719靶：5′-GATATCTTGACCTACGTGGCTTGGAAG-3′(SEQ ID NO：168)
5′-AUCUUGACCUACGUGGCUUGGAAGA-3′(SEQ ID NO：241)
3′-UAUAGAACUGGAUGCACCGAACCUUCU-5′(SEQ ID NO：97)
LDHA-720靶：5′-ATATCTTGACCTACGTGGCTTGGAAGA-3′(SEQ ID NO：169)
5′-CUUGACCUACGUGGCUUGGAAGAUA-3′(SEQ ID NO：242)
3′-UAGAACUGGAUGCACCGAACCUUCUAU-5′(SEQ ID NO：98)
LDHA-722靶：5′-ATCTTGACCTACGTGGCTTGGAAGATA-3′(SEQ ID NO：170)
5′-UUGACCUACGUGGCUUGGAAGAUAA-3′(SEQ ID NO：243)
3′-AGAACUGGAUGCACCGAACCUUCUAUU-5′(SEQ ID NO：99)
LDHA-723靶：5′-TCTTGACCTACGTGGCTTGGAAGATAA-3′(SEQ ID NO：171)
5′-UGACCUACGUGGCUUGGAAGAUAAG-3′(SEQ ID NO：244)
3′-GAACUGGAUGCACCGAACCUUCUAUUC-5′(SEQ ID NO：100)
LDHA-724靶：5′-CTTGACCTACGTGGCTTGGAAGATAAG-3′(SEQ ID NO：172)
5′-GGAAGAUAAGUGGUUUUCCCAAAAA-3′(SEQ ID NO：245)
3′-AACCUUCUAUUCACCAAAAGGGUUUUU-5′(SEQ ID NO：101)
LDHA-739靶：5′-TTGGAAGATAAGTGGTTTTCCCAAAAA-3′(SEQ ID NO：173)
5′-GAAGAUAAGUGGUUUUCCCAAAAAC-3′(SEQ ID NO：246)
3′-ACCUUCUAUUCACCAAAAGGGUUUUUG-5′(SEQ ID NO：102)
LDHA-740靶：5′-TGGAAGATAAGTGGTTTTCCCAAAAAC-3′(SEQ ID NO：174)
5′-CCUGUAUGGAGUGGAAUGAAUGUUG-3′(SEQ ID NO：247)
3′-ACGGACAUACCUCACCUUACUUACAAC-5′(SEQ ID NO：103)
LDHA-891靶：5′-TGCCTGTATGGAGTGGAATGAATGTTG-3′(SEQ ID NO：175)
5′-CUGUAUGGAGUGGAAUGAAUGUUGC-3′(SEQ ID NO：248)
3′-CGGACAUACCUCACCUUACUUACAACG-5′(SEQ ID NO：104)
LDHA-892靶：5′-GCCTGTATGGAGTGGAATGAATGTTGC-3′(SEQ ID NO：176)
5′-UGAAUGUUGCUGGUGUCUCUCUGAA-3′(SEQ ID NO：249)
3′-UUACUUACAACGACCACAGAGAGACUU-5′(SEQ ID NO：105)
LDHA-907靶：5′-AATGAATGTTGCTGGTGTCTCTCTGAA-3′(SEQ ID NO：177)
5′-GGACUGAUAAAGAUAAGGAACAGUG-3′(SEQ ID NO：250)
3′-UCCCUGACUAUUUCUAUUCCUUGUCAC-5′(SEQ ID NO：106)
LDHA-952靶：5′-AGGGACTGATAAAGATAAGGAACAGTG-3′(SEQ ID NO：178)
5′-GCAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUCA-3′(SEQ ID NO：251)
3′-GACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACAGU-5′(SEQ ID NO：107)
LDHA-1286靶：5′-CTGCAATTTTAAAGTCTTCTGATGTCA-3′(SEQ ID NO：179)
5′-CAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUCAU-3′(SEQ ID NO：252)
3′-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACAGUA-5′(SEQ ID NO：108)
LDHA-1287靶：5′-TGCAATTTTAAAGTCTTCTGATGTCAT-3′(SEQ ID NO：180)
5′-UUAAAGUCUUCUGAUGUCAUAUCAU-3′(SEQ ID NO：253)
3′-AAAAUUUCAGAAGACUACAGUAUAGUA-5′(SEQ ID NO：109)
LDHA-1292靶：5′-TTTTAAAGTCTTCTGATGTCATATCAT-3′(SEQ ID NO：181)
5′-UAAAGUCUUCUGAUGUCAUAUCAUU-3′(SEQ ID NO：254)
3′-AAAUUUCAGAAGACUACAGUAUAGUAA-5′(SEQ ID NO：110)
LDHA-1293靶：5′-TTTAAAGTCTTCTGATGTCATATCATT-3′(SEQ ID NO：182)
5′-AAAGUCUUCUGAUGUCAUAUCAUUU-3′(SEQ ID NO：255)
3′-AAUUUCAGAAGACUACAGUAUAGUAAA-5′(SEQ ID NO：111)
LDHA-1294靶：5′-TTAAAGTCTTCTGATGTCATATCATTT-3′(SEQ ID NO：183)
5′-CAUGUUGUCCUUUUUAUCUGAUCUG-3′(SEQ ID NO：256)
3′-ACGUACAACAGGAAAAAUAGACUAGAC-5′(SEQ ID NO：112)
LDHA-1359靶：5′-TGCATGTTGTCCTTTTTATCTGATCTG-3′(SEQ ID NO：184)
5′-AUGUUGUCCUUUUUAUCUGAUCUGU-3′(SEQ ID NO：257)
3′-CGUACAACAGGAAAAAUAGACUAGACA-5′(SEQ ID NO：113)
LDHA-1360靶：5′-GCATGTTGTCCTTTTTATCTGATCTGT-3′(SEQ ID NO：185)
5′-UGUUGUCCUUUUUAUCUGAUCUGUG-3′(SEQ ID NO：258)
3′-GUACAACAGGAAAAAUAGACUAGACAC-5′(SEQ ID NO：114)
LDHA-1361靶：5′-CATGTTGTCCTTTTTATCTGATCTGTG-3′(SEQ ID NO：186)
5′-GUUGUCCUUUUUAUCUGAUCUGUGA-3′(SEQ ID NO：259)
3′-UACAACAGGAAAAAUAGACUAGACACU-5′(SEQ ID NO：115)
LDHA-1362靶：5′-ATGTTGTCCTTTTTATCTGATCTGTGA-3′(SEQ ID NO：187)
5′-UUGUCCUUUUUAUCUGAUCUGUGAU-3′(SEQ ID NO：260)
3′-ACAACAGGAAAAAUAGACUAGACACUA-5′(SEQ ID NO：116)
LDHA-1363靶：5′-TGTTGTCCTTTTTATCTGATCTGTGAT-3′(SEQ ID NO：188)
5′-GUCCUUUUUAUCUGAUCUGUGAUUA-3′(SEQ ID NO：261)
3′-AACAGGAAAAAUAGACUAGACACUAAU-5′(SEQ ID NO：117)
LDHA-1365靶：5′-TTGTCCTTTTTATCTGATCTGTGATTA-3′(SEQ ID NO：189)
5′-UCCUUUUUAUCUGAUCUGUGAUUAA-3′(SEQ ID NO：262)
3′-ACAGGAAAAAUAGACUAGACACUAAUU-5′(SEQ ID NO：118)
LDHA-1366靶：5′-TGTCCTTTTTATCTGATCTGTGATTAA-3′(SEQ ID NO：190)
5′-CCUUUUUAUCUGAUCUGUGAUUAAA-3′(SEQ ID NO：263)
3′-CAGGAAAAAUAGACUAGACACUAAUUU-5′(SEQ ID NO：119)
LDHA-1367靶：5′-GTCCTTTTTATCTGATCTGTGATTAAA-3′(SEQ ID NO：191)
5′-CUUUUUAUCUGAUCUGUGAUUAAAG-3′(SEQ ID NO：264)
3′-AGGAAAAAUAGACUAGACACUAAUUUC-5′(SEQ ID NO：120)
LDHA-1368靶：5′-TCCTTTTTATCTGATCTGTGATTAAAG-3′(SEQ ID NO：192)
5′-UUUUAUCUGAUCUGUGAUUAAAGCA-3′(SEQ ID NO：265)
3′-GAAAAAUAGACUAGACACUAAUUUCGU-5′(SEQ ID NO：121)
LDHA-1370靶：5′-CTTTTTATCTGATCTGTGATTAAAGCA-3′(SEQ ID NO：193)
5′-UUUAUCUGAUCUGUGAUUAAAGCAG-3′(SEQ ID NO：266)
3′-AAAAAUAGACUAGACACUAAUUUCGUC-5′(SEQ ID NO：122)
LDHA-1371靶：5′-TTTTTATCTGATCTGTGATTAAAGCAG-3′(SEQ ID NO：194)
5′-UUAUCUGAUCUGUGAUUAAAGCAGU-3′(SEQ ID NO：267)
3′-AAAAUAGACUAGACACUAAUUUCGUCA-5′(SEQ ID NO：123)
LDHA-1372靶：5′-TTTTATCTGATCTGTGATTAAAGCAGT-3′(SEQ ID NO：195)
5′-CAGUAAUAUUUUAAGAUGGACUGGG-3′(SEQ ID NO：268)
3′-UCGUCAUUAUAAAAUUCUACCUGACCC-5′(SEQ ID NO：124)
LDHA-1393靶：5′-AGCAGTAATATTTTAAGATGGACTGGG-3′(SEQ ID NO：196)
5′-AACUCCUGAAGUUAGAAAUAAGAAU-3′(SEQ ID NO：269)
3′-AGUUGAGGACUUCAAUCUUUAUUCUUA-5′(SEQ ID NO：125)
LDHA-1427靶：5′-TCAACTCCTGAAGTTAGAAATAAGAAT-3′(SEQ ID NO：197)
5′-ACUCCUGAAGUUAGAAAUAAGAAUG-3′(SEQ ID NO：270)
3′-GUUGAGGACUUCAAUCUUUAUUCUUAC-5′(SEQ ID NO：126)
LDHA-1428靶：5′-CAACTCCTGAAGTTAGAAATAAGAATG-3′(SEQ ID NO：198)
5′-AACUGGUUAGUGUGAAAUAGUUCUG-3′(SEQ ID NO：271)
3′-AGUUGACCAAUCACACUUUAUCAAGAC-5′(SEQ ID NO：127)
LDHA-1512靶：5′-TCAACTGGTTAGTGTGAAATAGTTCTG-3′(SEQ ID NO：199)
5′-ACUGGUUAGUGUGAAAUAGUUCUGC-3′(SEQ ID NO：272)
3′-GUUGACCAAUCACACUUUAUCAAGACG-5′(SEQ ID NO：128)
LDHA-1513靶：5′-CAACTGGTTAGTGTGAAATAGTTCTGC-3′(SEQ ID NO：200)
5′-CUGGUUAGUGUGAAAUAGUUCUGCC-3′(SEQ ID NO：273)
3′-UUGACCAAUCACACUUUAUCAAGACGG-5′(SEQ ID NO：129)
LDHA-1514靶：5′-AACTGGTTAGTGTGAAATAGTTCTGCC-3′(SEQ ID NO：201)
5′-GGUUAGUGUGAAAUAGUUCUGCCAC-3′(SEQ ID NO：274)
3′-GACCAAUCACACUUUAUCAAGACGGUG-5′(SEQ ID NO：130)
LDHA-1516靶：5′-CTGGTTAGTGTGAAATAGTTCTGCCAC-3′(SEQ ID NO：202)
5′-AUCCAGUGUAUAAAUCCAAUAUCAU-3′(SEQ ID NO：275)
3′-CCUAGGUCACAUAUUUAGGUUAUAGUA-5′(SEQ ID NO：131)
LDHA-1684靶：5′-GGATCCAGTGTATAAATCCAATATCAT-3′(SEQ ID NO：203)
5′-AGUGUAUAAAUCCAAUAUCAUGUCU-3′(SEQ ID NO：276)
3′-GGUCACAUAUUUAGGUUAUAGUACAGA-5′(SEQ ID NO：132)
LDHA-1688靶：5′-CCAGTGTATAAATCCAATATCATGTCT-3′(SEQ ID NO：204)
5′-CUUAUUUUGUGAACUAUAUCAGUAG-3′(SEQ ID NO：277)
3′-UAGAAUAAAACACUUGAUAUAGUCAUC-5′(SEQ ID NO：133)
LDHA-1736靶：5′-ATCTTATTTTGTGAACTATATCAGTAG-3′(SEQ ID NO：205)
5′-UAUAUCAGUAGUGUACAUUACCAUA-3′(SEQ ID NO：278)
3′-UGAUAUAGUCAUCACAUGUAAUGGUAU-5′(SEQ ID NO：134)
LDHA-1750靶：5′-ACTATATCAGTAGTGTACATTACCATA-3′(SEQ ID NO：206)
5′-AUCAGUAGUGUACAUUACCAUAUAA-3′(SEQ ID NO：279)
3′-UAUAGUCAUCACAUGUAAUGGUAUAUU-5′(SEQ ID NO：135)
LDHA-1753靶：5′-ATATCAGTAGTGTACATTACCATATAA-3′(SEQ ID NO：207)
5′-UCAGUAGUGUACAUUACCAUAUAAU-3′(SEQ ID NO：280)
3′-AUAGUCAUCACAUGUAAUGGUAUAUUA-5′(SEQ ID NO：136)
LDHA-1754靶：5′-TATCAGTAGTGTACATTACCATATAAT-3′(SEQ ID NO：208)
5′-CAACCAACUAUCCAAGUGUUAUACC-3′(SEQ ID NO：281)
3′-ACGUUGGUUGAUAGGUUCACAAUAUGG-5′(SEQ ID NO：137)
LDHA-1805靶：5′-TGCAACCAACTATCCAAGTGTTATACC-3′(SEQ ID NO：209)
5′-AACCAACUAUCCAAGUGUUAUACCA-3′(SEQ ID NO：282)
3′-CGUUGGUUGAUAGGUUCACAAUAUGGU-5′(SEQ ID NO：138)
LDHA-1806靶：5′-GCAACCAACTATCCAAGTGTTATACCA-3′(SEQ ID NO：210)
5′-ACCAACUAUCCAAGUGUUAUACCAA-3′(SEQ ID NO：283)
3′-GUUGGUUGAUAGGUUCACAAUAUGGUU-5′(SEQ ID NO：139)
LDHA-1807靶：5′-CAACCAACTATCCAAGTGTTATACCAA-3′(SEQ ID NO：211)
5′-CCAACUAUCCAAGUGUUAUACCAAC-3′(SEQ ID NO：284)
3′-UUGGUUGAUAGGUUCACAAUAUGGUUG-5′(SEQ ID NO：140)
LDHA-1808靶：5′-AACCAACTATCCAAGTGTTATACCAAC-3′(SEQ ID NO：212)
5′-ACUAUCCAAGUGUUAUACCAACUAA-3′(SEQ ID NO：285)
3′-GUUGAUAGGUUCACAAUAUGGUUGAUU-5′(SEQ ID NO：141)
LDHA-1811靶：5′-CAACTATCCAAGTGTTATACCAACTAA-3′(SEQ ID NO：213)
5′-CUAUCCAAGUGUUAUACCAACUAAA-3′(SEQ ID NO：286)
3′-UUGAUAGGUUCACAAUAUGGUUGAUUU-5′(SEQ ID NO：142)
LDHA-1812靶：5′-AACTATCCAAGTGTTATACCAACTAAA-3′(SEQ ID NO：214)
5′-UCCAAGUGUUAUACCAACUAAAACC-3′(SEQ ID NO：287)
3′-AUAGGUUCACAAUAUGGUUGAUUUUGG-5′(SEQ ID NO：143)
LDHA-1815靶：5′-TATCCAAGTGTTATACCAACTAAAACC-3′(SEQ ID NO：215)
5′-CCAAGUGUUAUACCAACUAAAACCC-3′(SEQ ID NO：288)
3′-UAGGUUCACAAUAUGGUUGAUUUUGGG-5′(SEQ ID NO：144)
LDHA-1816靶：5′-ATCCAAGTGTTATACCAACTAAAACCC-3′(SEQ ID NO：216)
表4：人乳酸脱氢酶mRNA中DsiRNA靶序列(21mers)
LDHA-355 21 nt靶：5′-CCAGAAUAAGAUUACAGUUGU-3′(SEQ ID NO：289)
LDHA-356 21 nt靶：5′-CAGAAUAAGAUUACAGUUGUU-3′(SEQ ID NO：290)
LDHA-360 21 nt靶：5′-AUAAGAUUACAGUUGUUGGGG-3′(SEQ ID NO：291)
LDHA-361 21 nt靶：5′-UAAGAUUACAGUUGUUGGGGU-3′(SEQ ID NO：292)
LDHA-362 21 nt靶：5′-AAGAUUACAGUUGUUGGGGUU-3′(SEQ ID NO：293)
LDHA-363 21 nt靶：5′-AGAUUACAGUUGUUGGGGUUG-3′(SEQ ID NO：294)
LDHA-364 21 nt靶：5′-GAUUACAGUUGUUGGGGUUGG-3′(SEQ ID NO：295)
LDHA-365 21 nt靶：5′-AUUACAGUUGUUGGGGUUGGU-3′(SEQ ID NO：296)
LDHA-366 21 nt靶：5′-UUACAGUUGUUGGGGUUGGUG-3′(SEQ ID NO：297)
LDHA-367 21 nt靶：5′-UACAGUUGUUGGGGUUGGUGC-3′(SEQ ID NO：298)
LDHA-369 21 nt靶：5′-CAGUUGUUGGGGUUGGUGCUG-3′(SEQ ID NO：299)
LDHA-370 21 nt靶：5′-AGUUGUUGGGGUUGGUGCUGU-3′(SEQ ID NO：300)
LDHA-397 21 nt靶：5′-GGCCUGUGCCAUCAGUAUCUU-3′(SEQ ID NO：301)
LDHA-398 21 nt靶：5′-GCCUGUGCCAUCAGUAUCUUA-3′(SEQ ID NO：302)
LDHA-399 21 nt靶：5′-CCUGUGCCAUCAGUAUCUUAA-3′(SEQ ID NO：303)
LDHA-400 21 nt靶：5′-CUGUGCCAUCAGUAUCUUAAU-3′(SEQ ID NO：304)
LDHA-401 21 nt靶：5′-UGUGCCAUCAGUAUCUUAAUG-3′(SEQ ID NO：305)
LDHA-402 21 nt靶：5′-GUGCCAUCAGUAUCUUAAUGA-3′(SEQ ID NO：306)
LDHA-403 21 nt靶：5′-UGCCAUCAGUAUCUUAAUGAA-3′(SEQ ID NO：307)
LDHA-404 21 nt靶：5′-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAG-3′(SEQ ID NO：308)
LDHA-714 21 nt靶：5′-CAGUGGAUAUCUUGACCUACG-3′(SEQ ID NO：309)
LDHA-717 21 nt靶：5′-UGGAUAUCUUGACCUACGUGG-3′(SEQ ID NO：310)
LDHA-718 21 nt靶：5′-GGAUAUCUUGACCUACGUGGC-3′(SEQ ID NO：311)
LDHA-719 21 nt靶：5′-GAUAUCUUGACCUACGUGGCU-3′(SEQ ID NO：312)
LDHA-720 21 nt靶：5′-AUAUCUUGACCUACGUGGCUU-3′(SEQ ID NO：313)
LDHA-722 21 nt靶：5′-AUCUUGACCUACGUGGCUUGG-3′(SEQ ID NO：314)
LDHA-723 21 nt靶：5′-UCUUGACCUACGUGGCUUGGA-3′(SEQ ID NO：315)
LDHA-724 21 nt靶：5′-CUUGACCUACGUGGCUUGGAA-3′(SEQ ID NO：316)
LDHA-739 21 nt靶：5′-UUGGAAGAUAAGUGGUUUUCC-3′(SEQ ID NO：317)
LDHA-740 21 nt靶：5′-UGGAAGAUAAGUGGUUUUCCC-3′(SEQ ID NO：318)
LDHA-891 21 nt靶：5′-UGCCUGUAUGGAGUGGAAUGA-3′(SEQ ID NO：319)
LDHA-892 21 nt靶：5′-GCCUGUAUGGAGUGGAAUGAA-3′(SEQ ID NO：320)
LDHA-907 21 nt靶：5′-AAUGAAUGUUGCUGGUGUCUC-3′(SEQ ID NO：321)
LDHA-952 21 nt靶：5′-AGGGACUGAUAAAGAUAAGGA-3′(SEQ ID NO：322)
LDHA-1286 21 nt靶：5′-CUGCAAUUUUAAAGUCUUCUG-3′(SEQ ID NO：323)
LDHA-1287 21 nt靶：5′-UGCAAUUUUAAAGUCUUCUGA-3′(SEQ ID NO：324)
LDHA-1292 21 nt靶：5′-UUUUAAAGUCUUCUGAUGUCA-3′(SEQ ID NO：325)
LDHA-1293 21 nt靶：5′-UUUAAAGUCUUCUGAUGUCAU-3′(SEQ ID NO：326)
LDHA-1294 21 nt靶：5′-UUAAAGUCUUCUGAUGUCAUA-3′(SEQ ID NO：327)
LDHA-1359 21 nt靶：5′-UGCAUGUUGUCCUUUUUAUCU-3′(SEQ ID NO：328)
LDHA-1360 21 nt靶：5′-GCAUGUUGUCCUUUUUAUCUG-3′(SEQ ID NO：329)
LDHA-1361 21 nt靶：5′-CAUGUUGUCCUUUUUAUCUGA-3′(SEQ ID NO：330)
LDHA-1362 21 nt靶：5′-AUGUUGUCCUUUUUAUCUGAU-3′(SEQ ID NO：331)
LDHA-1363 21 nt靶：5′-UGUUGUCCUUUUUAUCUGAUC-3′(SEQ ID NO：332)
LDHA-1365 21 nt靶：5′-UUGUCCUUUUUAUCUGAUCUG-3′(SEQ ID NO：333)
LDHA-1366 21 nt靶：5′-UGUCCUUUUUAUCUGAUCUGU-3′(SEQ ID NO：334)
LDHA-1367 21 nt靶：5′-GUCCUUUUUAUCUGAUCUGUG-3′(SEQ ID NO：335)
LDHA-1368 21 nt靶：5′-UCCUUUUUAUCUGAUCUGUGA-3′(SEQ ID NO：336)
LDHA-1370 21 nt靶：5′-CUUUUUAUCUGAUCUGUGAUU-3′(SEQ ID NO：337)
LDHA-1371 21 nt靶：5′-UUUUUAUCUGAUCUGUGAUUA-3′(SEQ ID NO：338)
LDHA-1372 21 nt靶：5′-UUUUAUCUGAUCUGUGAUUAA-3′(SEQ ID NO：339)
LDHA-1393 21 nt靶：5′-AGCAGUAAUAUUUUAAGAUGG-3′(SEQ ID NO：340)
LDHA-1427 21 nt靶：5′-UCAACUCCUGAAGUUAGAAAU-3′(SEQ ID NO：341)
LDHA-1428 21 nt靶：5′-CAACUCCUGAAGUUAGAAAUA-3′(SEQ ID NO：342)
LDHA-1512 21 nt靶：5′-UCAACUGGUUAGUGUGAAAUA-3′(SEQ ID NO：343)
LDHA-1513 21 nt靶：5′-CAACUGGUUAGUGUGAAAUAG-3′(SEQ ID NO：344)
LDHA-1514 21 nt靶：5′-AACUGGUUAGUGUGAAAUAGU-3′(SEQ ID NO：345)
LDHA-1516 21 nt靶：5′-CUGGUUAGUGUGAAAUAGUUC-3′(SEQ ID NO：346)
LDHA-1684 21 nt靶：5′-GGAUCCAGUGUAUAAAUCCAA-3′(SEQ ID NO：347)
LDHA-1688 21 nt靶：5′-CCAGUGUAUAAAUCCAAUAUC-3′(SEQ ID NO：348)
LDHA-1736 21 nt靶：5′-AUCUUAUUUUGUGAACUAUAU-3′(SEQ ID NO：349)
LDHA-1750 21 nt靶：5′-ACUAUAUCAGUAGUGUACAUU-3′(SEQ ID NO：350)
LDHA-1753 21 nt靶：5′-AUAUCAGUAGUGUACAUUACC-3′(SEQ ID NO：351)
LDHA-1754 21 nt靶：5′-UAUCAGUAGUGUACAUUACCA-3′(SEQ ID NO：352)
LDHA-1805 21 nt靶：5′-UGCAACCAACUAUCCAAGUGU-3′(SEQ ID NO：353)
LDHA-1806 21 nt靶：5′-GCAACCAACUAUCCAAGUGUU-3′(SEQ ID NO：354)
LDHA-1807 21 nt靶：5′-CAACCAACUAUCCAAGUGUUA-3′(SEQ ID NO：355)
LDHA-1808 21 nt靶：5′-AACCAACUAUCCAAGUGUUAU-3′(SEQ ID NO：356)
LDHA-1811 21 nt靶：5′-CAACUAUCCAAGUGUUAUACC-3′(SEQ ID NO：357)
LDHA-1812 21 nt靶：5′-AACUAUCCAAGUGUUAUACCA-3′(SEQ ID NO：358)
LDHA-1815 21 nt靶：5′-UAUCCAAGUGUUAUACCAACU-3′(SEQ ID NO：359)
LDHA-1816 21 nt靶：5′-AUCCAAGUGUUAUACCAACUA-3′(SEQ ID NO：360)
表5：选择的人抗乳酸脱氢酶“平端/平端”DsiRNA
5′-CCAGAAUAAGAUUACAGUUGUUGGGGU-3′(SEQ ID NO：361)
3′-GGUCUUAUUCUAAUGUCAACAACCCCA-5′(SEQ ID NO：73)
LDHA-355靶：5′-CCAGAATAAGATTACAGTTGTTGGGGT-3′(SEQ ID NO：145)
5′-CAGAAUAAGAUUACAGUUGUUGGGGUU-3′(SEQ ID NO：362)
3′-GUCUUAUUCUAAUGUCAACAACCCCAA-5′(SEQ ID NO：74)
LDHA-356靶：5′-CAGAATAAGATTACAGTTGTTGGGGTT-3′(SEQ ID NO：146)
5′-AUAAGAUUACAGUUGUUGGGGUUGGUG-3′(SEQ ID NO：363)
3′-UAUUCUAAUGUCAACAACCCCAACCAC-5′(SEQ ID NO：75)
LDHA-360靶：5′-ATAAGATTACAGTTGTTGGGGTTGGTG-3′(SEQ ID NO：147)
5′-UAAGAUUACAGUUGUUGGGGUUGGUGC-3′(SEQ ID NO：364)
3′-AUUCUAAUGUCAACAACCCCAACCACG-5′(SEQ ID NO：76)
LDHA-361靶：5′-TAAGATTACAGTTGTTGGGGTTGGTGC-3′(SEQ ID NO：148)
5′-AAGAUUACAGUUGUUGGGGUUGGUGCU-3′(SEQ ID NO：365)
3′-UUCUAAUGUCAACAACCCCAACCACGA-5′(SEQ ID NO：77)
LDHA-362靶：5′-AAGATTACAGTTGTTGGGGTTGGTGCT-3′(SEQ ID NO：149)
5′-AGAUUACAGUUGUUGGGGUUGGUGCUG-3′(SEQ ID NO：366)
3′-UCUAAUGUCAACAACCCCAACCACGAC-5′(SEQ ID NO：78)
LDHA-363靶：5′-AGATTACAGTTGTTGGGGTTGGTGCTG-3′(SEQ ID NO：150)
5′-GAUUACAGUUGUUGGGGUUGGUGCUGU-3′(SEQ ID NO：367)
3′-CUAAUGUCAACAACCCCAACCACGACA-5′(SEQ ID NO：79)
LDHA-364靶：5′-GATTACAGTTGTTGGGGTTGGTGCTGT-3′(SEQ ID NO：151)
5′-AUUACAGUUGUUGGGGUUGGUGCUGUU-3′(SEQ ID NO：368)
3′-UAAUGUCAACAACCCCAACCACGACAA-5′(SEQ ID NO：80)
LDHA-365靶：5′-ATTACAGTTGTTGGGGTTGGTGCTGTT-3′(SEQ ID NO：152)
5′-UUACAGUUGUUGGGGUUGGUGCUGUUG-3′(SEQ ID NO：369)
3′-AAUGUCAACAACCCCAACCACGACAAC-5′(SEQ ID NO：81)
LDHA-366靶：5′-TTACAGTTGTTGGGGTTGGTGCTGTTG-3′(SEQ ID NO：153)
5′-UACAGUUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGG-3′(SEQ ID NO：370)
3′-AUGUCAACAACCCCAACCACGACAACC-5′(SEQ ID NO：82)
LDHA-367靶：5′-TACAGTTGTTGGGGTTGGTGCTGTTGG-3′(SEQ ID NO：154)
5′-CAGUUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGCA-3′(SEQ ID NO：371)
3′-GUCAACAACCCCAACCACGACAACCGU-5′(SEQ ID NO：83)
LDHA-369靶：5′-CAGTTGTTGGGGTTGGTGCTGTTGGCA-3′(SEQ ID NO：155)
5′-AGUUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGCAU-3′(SEQ ID NO：372)
3′-UCAACAACCCCAACCACGACAACCGUA-5′(SEQ ID NO：84)
LDHA-370靶：5′-AGTTGTTGGGGTTGGTGCTGTTGGCAT-3′(SEQ ID NO：156)
5′-GGCCUGUGCCAUCAGUAUCUUAAUGAA-3′(SEQ ID NO：373)
3′-CCGGACACGGUAGUCAUAGAAUUACUU-5′(SEQ ID NO：85)
LDHA-397靶：5′-GGCCTGTGCCATCAGTATCTTAATGAA-3′(SEQ ID NO：157)
5′-GCCUGUGCCAUCAGUAUCUUAAUGAAG-3′(SEQ ID NO：374)
3′-CGGACACGGUAGUCAUAGAAUUACUUC-5′(SEQ ID NO：86)
LDHA-398靶：5′-GCCTGTGCCATCAGTATCTTAATGAAG-3′(SEQ ID NO：158)
5′-CCUGUGCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGG-3′(SEQ ID NO：375)
3′-GGACACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCC-5′(SEQ ID NO：87)
LDHA-399靶：5′-CCTGTGCCATCAGTATCTTAATGAAGG-3′(SEQ ID NO：159)
5′-CUGUGCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGA-3′(SEQ ID NO：376)
3′-GACACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCU-5′(SEQ ID NO：88)
LDHA-400靶：5′-CTGTGCCATCAGTATCTTAATGAAGGA-3′(SEQ ID NO：160)
5′-UGUGCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGAC-3′(SEQ ID NO：377)
3′-ACACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUG-5′(SEQ ID NO：89)
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3′-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUGA-5′(SEQ ID NO：90)
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5′-UGCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGACUU-3′(SEQ ID NO：379)
3′-ACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUGAA-5′(SEQ ID NO：91)
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5′-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGACUUG-3′(SEQ ID NO：380)
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5′-GGAUAUCUUGACCUACGUGGCUUGGAA-3′(SEQ ID NO：383)
3′-CCUAUAGAACUGGAUGCACCGAACCUU-5′(SEQ ID NO：95)
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5′-GAUAUCUUGACCUACGUGGCUUGGAAG-3′(SEQ ID NO：384)
3′-CUAUAGAACUGGAUGCACCGAACCUUC-5′(SEQ ID NO：96)
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5′-AUAUCUUGACCUACGUGGCUUGGAAGA-3′(SEQ ID NO：385)
3′-UAUAGAACUGGAUGCACCGAACCUUCU-5′(SEQ ID NO：97)
LDHA-720靶：5′-ATATCTTGACCTACGTGGCTTGGAAGA-3′(SEQ ID NO：169)
5′-AUCUUGACCUACGUGGCUUGGAAGAUA-3′(SEQ ID NO：386)
3′-UAGAACUGGAUGCACCGAACCUUCUAU-5′(SEQ ID NO：98)
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5′-UCUUGACCUACGUGGCUUGGAAGAUAA-3′(SEQ ID NO：387)
3′-AGAACUGGAUGCACCGAACCUUCUAUU-5′(SEQ ID NO：99)
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3′-GAACUGGAUGCACCGAACCUUCUAUUC-5′(SEQ ID NO：100)
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5′-UUGGAAGAUAAGUGGUUUUCCCAAAAA-3′(SEQ ID NO：389)
3′-AACCUUCUAUUCACCAAAAGGGUUUUU-5′(SEQ ID NO：101)
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5′-UGGAAGAUAAGUGGUUUUCCCAAAAAC-3′(SEQ ID NO：390)
3′-ACCUUCUAUUCACCAAAAGGGUUUUUG-5′(SEQ ID NO：102)
LDHA-740靶：5′-TGGAAGATAAGTGGTTTTCCCAAAAAC-3′(SEQ ID NO：174)
5′-UGCCUGUAUGGAGUGGAAUGAAUGUUG-3′(SEQ ID NO：391)
3′-ACGGACAUACCUCACCUUACUUACAAC-5′(SEQ ID NO：103)
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3′-CGGACAUACCUCACCUUACUUACAACG-5′(SEQ ID NO：104)
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3′-UUACUUACAACGACCACAGAGAGACUU-5′(SEQ ID NO：105)
LDHA-907靶：5′-AATGAATGTTGCTGGTGTCTCTCTGAA-3′(SEQ ID NO：177)
5′-AGGGACUGAUAAAGAUAAGGAACAGUG-3′(SEQ ID NO：394)
3′-UCCCUGACUAUUUCUAUUCCUUGUCAC-5′(SEQ ID NO：106)
LDHA-952靶：5′-AGGGACTGATAAAGATAAGGAACAGTG-3′(SEQ ID NO：178)
5′-CUGCAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUCA-3′(SEQ ID NO：395)
3′-GACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACAGU-5′(SEQ ID NO：107)
LDHA-1286靶：5′-CTGCAATTTTAAAGTCTTCTGATGTCA-3′(SEQ ID NO：179)
5′-UGCAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUCAU-3′(SEQ ID NO：396)
3′-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACAGUA-5′(SEQ ID NO：108)
LDHA-1287靶：5′-TGCAATTTTAAAGTCTTCTGATGTCAT-3′(SEQ ID NO：180)
5′-UUUUAAAGUCUUCUGAUGUCAUAUCAU-3′(SEQ ID NO：397)
3′-AAAAUUUCAGAAGACUACAGUAUAGUA-5′(SEQ ID NO：109)
LDHA-1292靶：5′-TTTTAAAGTCTTCTGATGTCATATCAT-3′(SEQ ID NO：181)
5′-UUUAAAGUCUUCUGAUGUCAUAUCAUU-3′(SEQ ID NO：398)
3′-AAAUUUCAGAAGACUACAGUAUAGUAA-5′(SEQ ID NO：110)
LDHA-1293靶：5′-TTTAAAGTCTTCTGATGTCATATCATT-3′(SEQ ID NO：182)
5′-UUAAAGUCUUCUGAUGUCAUAUCAUUU-3′(SEQ ID NO：399)
3′-AAUUUCAGAAGACUACAGUAUAGUAAA-5′(SEQ ID NO：111)
LDHA-1294靶：5′-TTAAAGTCTTCTGATGTCATATCATTT-3′(SEQ ID NO：183)
5′-UGCAUGUUGUCCUUUUUAUCUGAUCUG-3′(SEQ ID NO：400)
3′-ACGUACAACAGGAAAAAUAGACUAGAC-5′(SEQ ID NO：112)
LDHA-1359靶：5′-TGCATGTTGTCCTTTTTATCTGATCTG-3′(SEQ ID NO：184)
5′-GCAUGUUGUCCUUUUUAUCUGAUCUGU-3′(SEQ ID NO：401)
3′-CGUACAACAGGAAAAAUAGACUAGACA-5′(SEQ ID NO：113)
LDHA-1360靶：5′-GCATGTTGTCCTTTTTATCTGATCTGT-3′(SEQ ID NO：185)
5′-CAUGUUGUCCUUUUUAUCUGAUCUGUG-3′(SEQ ID NO：402)
3′-GUACAACAGGAAAAAUAGACUAGACAC-5′(SEQ ID NO：114)
LDHA-1361靶：5′-CATGTTGTCCTTTTTATCTGATCTGTG-3′(SEQ ID NO：186)
5′-AUGUUGUCCUUUUUAUCUGAUCUGUGA-3′(SEQ ID NO：403)
3′-UACAACAGGAAAAAUAGACUAGACACU-5′(SEQ ID NO：115)
LDHA-1362靶：5′-ATGTTGTCCTTTTTATCTGATCTGTGA-3′(SEQ ID NO：187)
5′-UGUUGUCCUUUUUAUCUGAUCUGUGAU-3′(SEQ ID NO：404)
3′-ACAACAGGAAAAAUAGACUAGACACUA-5′(SEQ ID NO：116)
LDHA-1363靶：5′-TGTTGTCCTTTTTATCTGATCTGTGAT-3′(SEQ ID NO：188)
5′-UUGUCCUUUUUAUCUGAUCUGUGAUUA-3′(SEQ ID NO：405)
3′-AACAGGAAAAAUAGACUAGACACUAAU-5′(SEQ ID NO：117)
LDHA-1365靶：5′-TTGTCCTTTTTATCTGATCTGTGATTA-3′(SEQ ID NO：189)
5′-UGUCCUUUUUAUCUGAUCUGUGAUUAA-3′(SEQ ID NO：406)
3′-ACAGGAAAAAUAGACUAGACACUAAUU-5′(SEQ ID NO：118)
LDHA-1366靶：5′-TGTCCTTTTTATCTGATCTGTGATTAA-3′(SEQ ID NO：190)
5′-GUCCUUUUUAUCUGAUCUGUGAUUAAA-3′(SEQ ID NO：407)
3′-CAGGAAAAAUAGACUAGACACUAAUUU-5′(SEQ ID NO：119)
LDHA-1367靶：5′-GTCCTTTTTATCTGATCTGTGATTAAA-3′(SEQ ID NO：191)
5′-UCCUUUUUAUCUGAUCUGUGAUUAAAG-3′(SEQ ID NO：408)
3′-AGGAAAAAUAGACUAGACACUAAUUUC-5′(SEQ ID NO：120)
LDHA-1368靶：5′-TCCTTTTTATCTGATCTGTGATTAAAG-3′(SEQ ID NO：192)
5′-CUUUUUAUCUGAUCUGUGAUUAAAGCA-3′(SEQ ID NO：409)
3′-GAAAAAUAGACUAGACACUAAUUUCGU-5′(SEQ ID NO：121)
LDHA-1370靶：5′-CTTTTTATCTGATCTGTGATTAAAGCA-3′(SEQ ID NO：193)
5′-UUUUUAUCUGAUCUGUGAUUAAAGCAG-3′(SEQ ID NO：410)
3′-AAAAAUAGACUAGACACUAAUUUCGUC-5′(SEQ ID NO：122)
LDHA-1371靶：5′-TTTTTATCTGATCTGTGATTAAAGCAG-3′(SEQ ID NO：194)
5′-UUUUAUCUGAUCUGUGAUUAAAGCAGU-3′(SEQ ID NO：411)
3′-AAAAUAGACUAGACACUAAUUUCGUCA-5′(SEQ ID NO：123)
LDHA-1372靶：5′-TTTTATCTGATCTGTGATTAAAGCAGT-3′(SEQ ID NO：195)
5′-AGCAGUAAUAUUUUAAGAUGGACUGGG-3′(SEQ ID NO：412)
3′-UCGUCAUUAUAAAAUUCUACCUGACCC-5′(SEQ ID NO：124)
LDHA-1393靶：5′-AGCAGTAATATTTTAAGATGGACTGGG-3′(SEQ ID NO：196)
5′-UCAACUCCUGAAGUUAGAAAUAAGAAU-3′(SEQ ID NO：413)
3′-AGUUGAGGACUUCAAUCUUUAUUCUUA-5′(SEQ ID NO：125)
LDHA-1427靶：5′-TCAACTCCTGAAGTTAGAAATAAGAAT-3′(SEQ ID NO：197)
5′-CAACUCCUGAAGUUAGAAAUAAGAAUG-3′(SEQ ID NO：414)
3′-GUUGAGGACUUCAAUCUUUAUUCUUAC-5′(SEQ ID NO：126)
LDHA-1428靶：5′-CAACTCCTGAAGTTAGAAATAAGAATG-3′(SEQ ID NO：198)
5′-UCAACUGGUUAGUGUGAAAUAGUUCUG-3′(SEQ ID NO：415)
3′-AGUUGACCAAUCACACUUUAUCAAGAC-5′(SEQ ID NO：127)
LDHA-1512靶：5′-TCAACTGGTTAGTGTGAAATAGTTCTG-3′(SEQ ID NO：199)
5′-CAACUGGUUAGUGUGAAAUAGUUCUGC-3′(SEQ ID NO：416)
3′-GUUGACCAAUCACACUUUAUCAAGACG-5′(SEQ ID NO：128)
LDHA-1513靶：5′-CAACTGGTTAGTGTGAAATAGTTCTGC-3′(SEQ ID NO：200)
5′-AACUGGUUAGUGUGAAAUAGUUCUGCC-3′(SEQ ID NO：417)
3′-UUGACCAAUCACACUUUAUCAAGACGG-5′(SEQ ID NO：129)
LDHA-1514靶：5′-AACTGGTTAGTGTGAAATAGTTCTGCC-3′(SEQ ID NO：201)
5′-CUGGUUAGUGUGAAAUAGUUCUGCCAC-3′(SEQ ID NO：418)
3′-GACCAAUCACACUUUAUCAAGACGGUG-5′(SEQ ID NO：130)
LDHA-1516靶：5′-CTGGTTAGTGTGAAATAGTTCTGCCAC-3′(SEQ ID NO：202)
5′-GGAUCCAGUGUAUAAAUCCAAUAUCAU-3′(SEQ ID NO：419)
3′-CCUAGGUCACAUAUUUAGGUUAUAGUA-5′(SEQ ID NO：131)
LDHA-1684靶：5′-GGATCCAGTGTATAAATCCAATATCAT-3′(SEQ ID NO：203)
5′-CCAGUGUAUAAAUCCAAUAUCAUGUCU-3′(SEQ ID NO：420)
3′-GGUCACAUAUUUAGGUUAUAGUACAGA-5′(SEQ ID NO：132)
LDHA-1688靶：5′-CCAGTGTATAAATCCAATATCATGTCT-3′(SEQ ID NO：204)
5′-AUCUUAUUUUGUGAACUAUAUCAGUAG-3′(SEQ ID NO：421)
3′-UAGAAUAAAACACUUGAUAUAGUCAUC-5′(SEQ ID NO：133)
LDHA-1736靶：5′-ATCTTATTTTGTGAACTATATCAGTAG-3′(SEQ ID NO：205)
5′-ACUAUAUCAGUAGUGUACAUUACCAUA-3′(SEQ ID NO：422)
3′-UGAUAUAGUCAUCACAUGUAAUGGUAU-5′(SEQ ID NO：134)
LDHA-1750靶：5′-ACTATATCAGTAGTGTACATTACCATA-3′(SEQ ID NO：206)
5′-AUAUCAGUAGUGUACAUUACCAUAUAA-3′(SEQ ID NO：423)
3′-UAUAGUCAUCACAUGUAAUGGUAUAUU-5′(SEQ ID NO：135)
LDHA-1753靶：5′-ATATCAGTAGTGTACATTACCATATAA-3′(SEQ ID NO：207)
5′-UAUCAGUAGUGUACAUUACCAUAUAAU-3′(SEQ ID NO：424)
3′-AUAGUCAUCACAUGUAAUGGUAUAUUA-5′(SEQ ID NO：136)
LDHA-1754靶：5′-TATCAGTAGTGTACATTACCATATAAT-3′(SEQ ID NO：208)
5′-UGCAACCAACUAUCCAAGUGUUAUACC-3′(SEQ ID NO：425)
3′-ACGUUGGUUGAUAGGUUCACAAUAUGG-5′(SEQ ID NO：137)
LDHA-1805靶：5′-TGCAACCAACTATCCAAGTGTTATACC-3′(SEQ ID NO：209)
5′-GCAACCAACUAUCCAAGUGUUAUACCA-3′(SEQ ID NO：426)
3′-CGUUGGUUGAUAGGUUCACAAUAUGGU-5′(SEQ ID NO：138)
LDHA-1806靶：5′-GCAACCAACTATCCAAGTGTTATACCA-3′(SEQ ID NO：210)
5′-CAACCAACUAUCCAAGUGUUAUACCAA-3′(SEQ ID NO：427)
3′-GUUGGUUGAUAGGUUCACAAUAUGGUU-5′(SEQ ID NO：139)
LDHA-1807靶：5′-CAACCAACTATCCAAGTGTTATACCAA-3′(SEQ ID NO：211)
5′-AACCAACUAUCCAAGUGUUAUACCAAC-3′(SEQ ID NO：428)
3′-UUGGUUGAUAGGUUCACAAUAUGGUUG-5′(SEQ ID NO：140)
LDHA-1808靶：5′-AACCAACTATCCAAGTGTTATACCAAC-3′(SEQ ID NO：212)
5′-CAACUAUCCAAGUGUUAUACCAACUAA-3′(SEQ ID NO：429)
3′-GUUGAUAGGUUCACAAUAUGGUUGAUU-5′(SEQ ID NO：141)
LDHA-1811靶：5′-CAACTATCCAAGTGTTATACCAACTAA-3′(SEQ ID NO：213)
5′-AACUAUCCAAGUGUUAUACCAACUAAA-3′(SEQ ID NO：430)
3′-UUGAUAGGUUCACAAUAUGGUUGAUUU-5′(SEQ ID NO：142)
LDHA-1812靶：5′-AACTATCCAAGTGTTATACCAACTAAA-3′(SEQ ID NO：214)
5′-UAUCCAAGUGUUAUACCAACUAAAACC-3′(SEQ ID NO：431)
3′-AUAGGUUCACAAUAUGGUUGAUUUUGG-5′(SEQ ID NO：143)
LDHA-1815靶：5′-TATCCAAGTGTTATACCAACTAAAACC-3′(SEQ ID NO：215)
5′-AUCCAAGUGUUAUACCAACUAAAACCC-3′(SEQ ID NO：432)
3′-UAGGUUCACAAUAUGGUUGAUUUUGGG-5′(SEQ ID NO：144)
LDHA-1816靶：5′-ATCCAAGTGTTATACCAACTAAAACCC-3′(SEQ ID NO：216)
表6：人乳酸脱氢酶mRNA中DsiRNA组分19核苷酸靶序列
LDHA-355 19 nt靶#1：5′-AGAAUAAGAUUACAGUUGU-3′(SEQ ID NO：433)
LDHA-355 19 nt靶#2：5′-CAGAAUAAGAUUACAGUUG-3′(SEQ ID NO：505)
LDHA-355 19 nt靶#3：5′-CCAGAAUAAGAUUACAGUU-3′(SEQ ID NO：577)
LDHA-356 19 nt靶#1：5′-GAAUAAGAUUACAGUUGUU-3′(SEQ ID NO：434)
LDHA-356 19 nt靶#2：5′-AGAAUAAGAUUACAGUUGU-3′(SEQ ID NO：506)
LDHA-356 19 nt靶#3：5′-CAGAAUAAGAUUACAGUUG-3′(SEQ ID NO：578)
LDHA-360 19 nt靶#1：5′-AAGAUUACAGUUGUUGGGG-3′(SEQ ID NO：435)
LDHA-360 19 nt靶#2：5′-UAAGAUUACAGUUGUUGGG-3′(SEQ ID NO：507)
LDHA-360 19 nt靶#3：5′-AUAAGAUUACAGUUGUUGG-3′(SEQ ID NO：579)
LDHA-361 19 nt靶#1：5′-AGAUUACAGUUGUUGGGGU-3′(SEQ ID NO：436)
LDHA-361 19 nt靶#2：5′-AAGAUUACAGUUGUUGGGG-3′(SEQ ID NO：508)
LDHA-361 19 nt靶#3：5′-UAAGAUUACAGUUGUUGGG-3′(SEQ ID NO：580)
LDHA-362 19 nt靶#1：5′-GAUUACAGUUGUUGGGGUU-3′(SEQ ID NO：437)
LDHA-362 19 nt靶#2：5′-AGAUUACAGUUGUUGGGGU-3′(SEQ ID NO：509)
LDHA-362 19 nt靶#3：5′-AAGAUUACAGUUGUUGGGG-3′(SEQ ID NO：581)
LDHA-363 19 nt靶#1：5′-AUUACAGUUGUUGGGGUUG-3′(SEQ ID NO：438)
LDHA-363 19 nt靶#2：5′-GAUUACAGUUGUUGGGGUU-3′(SEQ ID NO：510)
LDHA-363 19 nt靶#3：5′-AGAUUACAGUUGUUGGGGU-3′(SEQ ID NO：582)
LDHA-364 19 nt靶#1：5′-UUACAGUUGUUGGGGUUGG-3′(SEQ ID NO：439)
LDHA-364 19 nt靶#2：5′-AUUACAGUUGUUGGGGUUG-3′(SEQ ID NO：511)
LDHA-364 19 nt靶#3：5′-GAUUACAGUUGUUGGGGUU-3′(SEQ ID NO：583)
LDHA-365 19 nt靶#1：5′-UACAGUUGUUGGGGUUGGU-3′(SEQ ID NO：440)
LDHA-365 19 nt靶#2：5′-UUACAGUUGUUGGGGUUGG-3′(SEQ ID NO：512)
LDHA-365 19 nt靶#3：5′-AUUACAGUUGUUGGGGUUG-3′(SEQ ID NO：584)
LDHA-366 19 nt靶#1：5′-ACAGUUGUUGGGGUUGGUG-3′(SEQ ID NO：441)
LDHA-366 19 nt靶#2：5′-UACAGUUGUUGGGGUUGGU-3′(SEQ ID NO：513)
LDHA-366 19 nt靶#3：5′-UUACAGUUGUUGGGGUUGG-3′(SEQ ID NO：585)
LDHA-367 19 nt靶#1：5′-CAGUUGUUGGGGUUGGUGC-3′(SEQ ID NO：442)
LDHA-367 19 nt靶#2：5′-ACAGUUGUUGGGGUUGGUG-3′(SEQ ID NO：514)
LDHA-367 19 nt靶#3：5′-UACAGUUGUUGGGGUUGGU-3′(SEQ ID NO：586)
LDHA-369 19 nt靶#1：5′-GUUGUUGGGGUUGGUGCUG-3′(SEQ ID NO：443)
LDHA-369 19 nt靶#2：5′-AGUUGUUGGGGUUGGUGCU-3′(SEQ ID NO：515)
LDHA-369 19 nt靶#3：5′-CAGUUGUUGGGGUUGGUGC-3′(SEQ ID NO：587)
LDHA-370 19 nt靶#1：5′-UUGUUGGGGUUGGUGCUGU-3′(SEQ ID NO：444)
LDHA-370 19 nt靶#2：5′-GUUGUUGGGGUUGGUGCUG-3′(SEQ ID NO：516)
LDHA-370 19 nt靶#3：5′-AGUUGUUGGGGUUGGUGCU-3′(SEQ ID NO：588)
LDHA-397 19 nt靶#1：5′-CCUGUGCCAUCAGUAUCUU-3′(SEQ ID NO：445)
LDHA-397 19 nt靶#2：5′-GCCUGUGCCAUCAGUAUCU-3′(SEQ ID NO：517)
LDHA-397 19 nt靶#3：5′-GGCCUGUGCCAUCAGUAUC-3′(SEQ ID NO：589)
LDHA-398 19 nt靶#1：5′-CUGUGCCAUCAGUAUCUUA-3′(SEQ ID NO：446)
LDHA-398 19 nt靶#2：5′-CCUGUGCCAUCAGUAUCUU-3′(SEQ ID NO：518)
LDHA-398 19 nt靶#3：5′-GCCUGUGCCAUCAGUAUCU-3′(SEQ ID NO：590)
LDHA-399 19 nt靶#1：5′-UGUGCCAUCAGUAUCUUAA-3′(SEQ ID NO：447)
LDHA-399 19 nt靶#2：5′-CUGUGCCAUCAGUAUCUUA-3′(SEQ ID NO：519)
LDHA-399 19 nt靶#3：5′-CCUGUGCCAUCAGUAUCUU-3′(SEQ ID NO：591)
LDHA-400 19 nt靶#1：5′-GUGCCAUCAGUAUCUUAAU-3′(SEQ ID NO：448)
LDHA-400 19 nt靶#2：5′-UGUGCCAUCAGUAUCUUAA-3′(SEQ ID NO：520)
LDHA-400 19 nt靶#3：5′-CUGUGCCAUCAGUAUCUUA-3′(SEQ ID NO：592)
LDHA-401 19 nt靶#1：5′-UGCCAUCAGUAUCUUAAUG-3′(SEQ ID NO：449)
LDHA-401 19 nt靶#2：5′-GUGCCAUCAGUAUCUUAAU-3′(SEQ ID NO：521)
LDHA-401 19 nt靶#3：5′-UGUGCCAUCAGUAUCUUAA-3′(SEQ ID NO：593)
LDHA-402 19 nt靶#1：5′-GCCAUCAGUAUCUUAAUGA-3′(SEQ ID NO：450)
LDHA-402 19 nt靶#2：5′-UGCCAUCAGUAUCUUAAUG-3′(SEQ ID NO：522)
LDHA-402 19 nt靶#3：5′-GUGCCAUCAGUAUCUUAAU-3′(SEQ ID NO：594)
LDHA-403 19 nt靶#1：5′-CCAUCAGUAUCUUAAUGAA-3′(SEQ ID NO：451)
LDHA-403 19 nt靶#2：5′-GCCAUCAGUAUCUUAAUGA-3′(SEQ ID NO：523)
LDHA-403 19 nt靶#3：5′-UGCCAUCAGUAUCUUAAUG-3′(SEQ ID NO：595)
LDHA-404 19 nt靶#1：5′-CAUCAGUAUCUUAAUGAAG-3′(SEQ ID NO：452)
LDHA-404 19 nt靶#2：5′-CCAUCAGUAUCUUAAUGAA-3′(SEQ ID NO：524)
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LDHA-1513 19 nt靶#1：5′-ACUGGUUAGUGUGAAAUAG-3′(SEQ ID NO：488)
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LDHA-1514 19 nt靶#1：5′-CUGGUUAGUGUGAAAUAGU-3′(SEQ ID NO：489)
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LDHA-1516 19 nt靶#1：5′-GGUUAGUGUGAAAUAGUUC-3′(SEQ ID NO：490)
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LDHA-1684 19 nt靶#1：5′-AUCCAGUGUAUAAAUCCAA-3′(SEQ ID NO：491)
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LDHA-1736 19 nt靶#1：5′-CUUAUUUUGUGAACUAUAU-3′(SEQ ID NO：493)
LDHA-1736 19 nt靶#2：5′-UCUUAUUUUGUGAACUAUA-3′(SEQ ID NO：565)
LDHA-1736 19 nt靶#3：5′-AUCUUAUUUUGUGAACUAU-3′(SEQ ID NO：637)
LDHA-1750 19 nt靶#1：5′-UAUAUCAGUAGUGUACAUU-3′(SEQ ID NO：494)
LDHA-1750 19 nt靶#2：5′-CUAUAUCAGUAGUGUACAU-3′(SEQ ID NO：566)
LDHA-1750 19 nt靶#3：5′-ACUAUAUCAGUAGUGUACA-3′(SEQ ID NO：638)
LDHA-1753 19 nt靶#1：5′-AUCAGUAGUGUACAUUACC-3′(SEQ ID NO：495)
LDHA-1753 19 nt靶#2：5′-UAUCAGUAGUGUACAUUAC-3′(SEQ ID NO：567)
LDHA-1753 19 nt靶#3：5′-AUAUCAGUAGUGUACAUUA-3′(SEQ ID NO：639)
LDHA-1754 19 nt靶#1：5′-UCAGUAGUGUACAUUACCA-3′(SEQ ID NO：496)
LDHA-1754 19 nt靶#2：5′-AUCAGUAGUGUACAUUACC-3′(SEQ ID NO：568)
LDHA-1754 19 nt靶#3：5′-UAUCAGUAGUGUACAUUAC-3′(SEQ ID NO：640)
LDHA-1805 19 nt靶#1：5′-CAACCAACUAUCCAAGUGU-3′(SEQ ID NO：497)
LDHA-1805 19 nt靶#2：5′-GCAACCAACUAUCCAAGUG-3′(SEQ ID NO：569)
LDHA-1805 19 nt靶#3：5′-UGCAACCAACUAUCCAAGU-3′(SEQ ID NO：641)
LDHA-1806 19 nt靶#1：5′-AACCAACUAUCCAAGUGUU-3′(SEQ ID NO：498)
LDHA-1806 19 nt靶#2：5′-CAACCAACUAUCCAAGUGU-3′(SEQ ID NO：570)
LDHA-1806 19 nt靶#3：5′-GCAACCAACUAUCCAAGUG-3′(SEQ ID NO：642)
LDHA-1807 19 nt靶#1：5′-ACCAACUAUCCAAGUGUUA-3′(SEQ ID NO：499)
LDHA-1807 19 nt靶#2：5′-AACCAACUAUCCAAGUGUU-3′(SEQ ID NO：571)
LDHA-1807 19 nt靶#3：5′-CAACCAACUAUCCAAGUGU-3′(SEQ ID NO：643)
LDHA-1808 19 nt靶#1：5′-CCAACUAUCCAAGUGUUAU-3′(SEQ ID NO：500)
LDHA-1808 19 nt靶#2：5′-ACCAACUAUCCAAGUGUUA-3′(SEQ ID NO：572)
LDHA-1808 19 nt靶#3：5′-AACCAACUAUCCAAGUGUU-3′(SEQ ID NO：644)
LDHA-1811 19 nt靶#1：5′-ACUAUCCAAGUGUUAUACC-3′(SEQ ID NO：501)
LDHA-1811 19 nt靶#2：5′-AACUAUCCAAGUGUUAUAC-3′(SEQ ID NO：573)
LDHA-1811 19 nt靶#3：5′-CAACUAUCCAAGUGUUAUA-3′(SEQ ID NO：645)
LDHA-1812 19 nt靶#1：5′-CUAUCCAAGUGUUAUACCA-3′(SEQ ID NO：502)
LDHA-1812 19 nt靶#2：5′-ACUAUCCAAGUGUUAUACC-3′(SEQ ID NO：574)
LDHA-1812 19 nt靶#3：5′-AACUAUCCAAGUGUUAUAC-3′(SEQ ID NO：646)
LDHA-1815 19 nt靶#1：5′-UCCAAGUGUUAUACCAACU-3′(SEQ ID NO：503)
LDHA-1815 19 nt靶#2：5′-AUCCAAGUGUUAUACCAAC-3′(SEQ ID NO：575)
LDHA-1815 19 nt靶#3：5′-UAUCCAAGUGUUAUACCAA-3′(SEQ ID NO：647)
LDHA-1816 19 nt靶#1：5′-CCAAGUGUUAUACCAACUA-3′(SEQ ID NO：504)
LDHA-1816 19 nt靶#2：5′-UCCAAGUGUUAUACCAACU-3′(SEQ ID NO：576)
LDHA-1816 19 nt靶#3：5′-AUCCAAGUGUUAUACCAAC-3′(SEQ ID NO：648)
表7：选择的鼠抗乳酸脱氢酶DsiRNA试剂(不对称的)
5′-CAAGGACCAGCUGAUUGUGAAUCtt-3′(SEQ ID NO：649)
3′-GAGUUCCUGGUCGACUAACACUUAGAA-5′(SEQ ID NO：697)
LDHA-m367靶：5′-CTCAAGGACCAGCTGATTGTGAATCTT-3′(SEQ ID NO：745)
5′-AAGGACCAGCUGAUUGUGAAUCUtc-3′(SEQ ID NO：650)
3′-AGUUCCUGGUCGACUAACACUUAGAAG-5′(SEQ ID NO：698)
LDHA-m368靶：5′-TCAAGGACCAGCTGATTGTGAATCTTC-3′(SEQ ID NO：746)
5′-ACCAGCUGAUUGUGAAUCUUCUUaa-3′(SEQ ID NO：651)
3′-CCUGGUCGACUAACACUUAGAAGAAUU-5′(SEQ ID NO：699)
LDHA-m372靶：5′-GGACCAGCTGATTGTGAATCTTCTTAA-3′(SEQ ID NO：747)
5′-GCUGAUUGUGAAUCUUCUUAAGGaa-3′(SEQ ID NO：652)
3′-GUCGACUAACACUUAGAAGAAUUCCUU-5′(SEQ ID NO：700)
LDHA-m376靶：5′-CAGCTGATTGTGAATCTTCTTAAGGAA-3′(SEQ ID NO：748)
5′-CUUGUGCCAUCAGUAUCUUAAUGaa-3′(SEQ ID NO：653)
3′-CCGAACACGGUAGUCAUAGAAUUACUU-5′(SEQ ID NO：701)
LDHA-m456靶：5′-GGCTTGTGCCATCAGTATCTTAATGAA-3′(SEQ ID NO：749)
5′-CCCUUGUUGACGUCAUGGAAGACaa-3′(SEQ ID NO：654)
3′-ACGGGAACAACUGCAGUACCUUCUGUU-5′(SEQ ID NO：702)
LDHA-m501靶：5′-TGCCCTTGTTGACGTCATGGAAGACAA-3′(SEQ ID NO：750)
5′-GUUGACGUCAUGGAAGACAAACUca-3′(SEQ ID NO：655)
3′-AACAACUGCAGUACCUUCUGUUUGAGU-5′(SEQ ID NO：703)
LDHA-m506靶：5′-TTGTTGACGTCATGGAAGACAAACTCA-3′(SEQ ID NO：751)
5′-UUGACGUCAUGGAAGACAAACUCaa-3′(SEQ ID NO：656)
3′-ACAACUGCAGUACCUUCUGUUUGAGUU-5′(SEQ ID NO：704)
LDHA-m507靶：5′-TGTTGACGTCATGGAAGACAAACTCAA-3′(SEQ ID NO：752)
5′-AUUGUCUCCAGCAAAGACUACUGtg-3′(SEQ ID NO：657)
3′-UUUAACAGAGGUCGUUUCUGAUGACAC-5′(SEQ ID NO：705)
LDHA-m584靶：5′-AAATTGTCTCCAGCAAAGACTACTGTG-3′(SEQ ID NO：753)
5′-CGAAACGUGAACAUCUUCAAGUUCa-3′(SEQ ID NO：658)
3′-UCGCUUUGCACUUGUAGAAGUUCAAGU-5′(SEQ ID NO：706)
LDHA-m689靶：5′-AGCGAAACGTGAACATCTTCAAGTTCA-3′(SEQ ID NO：754)
5′-CGUGAACAUCUUCAAGUUCAUCAtt-3′(SEQ ID NO：659)
3′-UUGCACUUGUAGAAGUUCAAGUAGUAA-5′(SEQ ID NO：707)
LDHA-m694靶：5′-AACGTGAACATCTTCAAGTTCATCATT-3′(SEQ ID NO：755)
5′-GUGAACAUCUUCAAGUUCAUCAUtc-3′(SEQ ID NO：660)
3′-UGCACUUGUAGAAGUUCAAGUAGUAAG-5′(SEQ ID NO：708)
LDHA-m695靶：5′-ACGTGAACATCTTCAAGTTCATCATTC-3′(SEQ ID NO：756)
5′-CCGAGUAAUUGGAAGUGGUUGCAat-3′(SEQ ID NO：661)
3′-UUGGCUCAUUAACCUUCACCAACGUUA-5′(SEQ ID NO：709)
LDHA-m823靶：5′-AACCGAGTAATTGGAAGTGGTTGCAAT-3′(SEQ ID NO：757)
5′-ACGAGGUGAUCAAGCUGAAAGGUta-3′(SEQ ID NO：662)
3′-GAUGCUCCACUAGUUCGACUUUCCAAU-5′(SEQ ID NO：710)
LDHA-m1071靶：5′-CTACGAGGTGATCAAGCTGAAAGGTTA-3′(SEQ ID NO：758)
5′-GCUGAGAGCAUAAUGAAGAACCUta-3′(SEQ ID NO：663)
3′-ACCGACUCUCGUAUUACUUCUUGGAAU-5′(SEQ ID NO：711)
LDHA-m1133靶：5′-TGGCTGAGAGCATAATGAAGAACCTTA-3′(SEQ ID NO：759)
5′-GAUUAAGGGUCUCUAUGGAAUCAat-3′(SEQ ID NO：664)
3′-UACUAAUUCCCAGAGAUACCUUAGUUA-5′(SEQ ID NO：712)
LDHA-m1183靶：5′-ATGATTAAGGGTCTCTATGGAATCAAT-3′(SEQ ID NO：760)
5′-AAAAUGGAAUCUCGGAUGUUGUGaa-3′(SEQ ID NO：665)
3′-UGUUUUACCUUAGAGCCUACAACACUU-5′(SEQ ID NO：713)
LDHA-m1245靶：5′-ACAAAATGGAATCTCGGATGTTGTGAA-3′(SEQ ID NO：761)
5′-GGAAUCUCGGAUGUUGUGAAGGUga-3′(SEQ ID NO：666)
3′-UACCUUAGAGCCUACAACACUUCCACU-5′(SEQ ID NO：714)
LDHA-m1250靶：5′-ATGGAATCTCGGATGTTGTGAAGGTGA-3′(SEQ ID NO：762)
5′-CGGAUGUUGUGAAGGUGACACUGac-3′(SEQ ID NO：667)
3′-GAGCCUACAACACUUCCACUGUGACUG-5′(SEQ ID NO：715)
LDHA-m1257靶：5′-CTCGGATGTTGTGAAGGTGACACTGAC-3′(SEQ ID NO：763)
5′-GAUGCAUAUCUUGUGCAUAAAUGtt-3′(SEQ ID NO：668)
3′-UACUACGUAUAGAACACGUAUUUACAA-5′(SEQ ID NO：716)
LDHA-m1687靶：5′-ATGATGCATATCTTGTGCATAAATGTT-3′(SEQ ID NO：764)
5′-AUGCAUAUCUUGUGCAUAAAUGUtg-3′(SEQ ID NO：669)
3′-ACUACGUAUAGAACACGUAUUUACAAC-5′(SEQ ID NO：717)
LDHA-m1688靶：5′-TGATGCATATCTTGTGCATAAATGTTG-3′(SEQ ID NO：765)
5′-GCAUAUCUUGUGCAUAAAUGUUGta-3′(SEQ ID NO：670)
3′-UACGUAUAGAACACGUAUUUACAACAU-5′(SEQ ID NO：718)
LDHA-m1690靶：5′-ATGCATATCTTGTGCATAAATGTTGTA-3′(SEQ ID NO：766)
5′-CAUAUCUUGUGCAUAAAUGUUGUac-3′(SEQ ID NO：671)
3′-ACGUAUAGAACACGUAUUUACAACAUG-5′(SEQ ID NO：719)
LDHA-m1691靶：5′-TGCATATCTTGTGCATAAATGTTGTAC-3′(SEQ ID NO：767)
5′-AUAUCUUGUGCAUAAAUGUUGUAca-3′(SEQ ID NO：672)
3′-CGUAUAGAACACGUAUUUACAACAUGU-5′(SEQ ID NO：720)
LDHA-m1692靶：5′-GCATATCTTGTGCATAAATGTTGTACA-3′(SEQ ID NO：768)
5′-AUCUUGUGCAUAAAUGUUGUACAgg-3′(SEQ ID NO：673)
3′-UAUAGAACACGUAUUUACAACAUGUCC-5′(SEQ ID NO：721)
LDHA-m1694靶：5′-ATATCTTGTGCATAAATGTTGTACAGG-3′(SEQ ID NO：769)
5′-UCUUGUGCAUAAAUGUUGUACAGga-3′(SEQ ID NO：674)
3′-AUAGAACACGUAUUUACAACAUGUCCU-5′(SEQ ID NO：722)
LDHA-m1695靶：5′-TATCTTGTGCATAAATGTTGTACAGGA-3′(SEQ ID NO：770)
5′-UUGUGCAUAAAUGUUGUACAGGAta-3′(SEQ ID NO：675)
3′-AGAACACGUAUUUACAACAUGUCCUAU-5′(SEQ ID NO：723)
LDHA-m1697靶：5′-TCTTGTGCATAAATGTTGTACAGGATA-3′(SEQ ID NO：771)
5′-UGUGCAUAAAUGUUGUACAGGAUat-3′(SEQ ID NO：676)
3′-GAACACGUAUUUACAACAUGUCCUAUA-5′(SEQ ID NO：724)
LDHA-m1698靶：5′-CTTGTGCATAAATGTTGTACAGGATAT-3′(SEQ ID NO：772)
5′-GUGCAUAAAUGUUGUACAGGAUAtt-3′(SEQ ID NO：677)
3′-AACACGUAUUUACAACAUGUCCUAUAA-5′(SEQ ID NO：725)
LDHA-m1699靶：5′-TTGTGCATAAATGTTGTACAGGATATT-3′(SEQ ID NO：773)
5′-UGCAUAAAUGUUGUACAGGAUAUtt-3′(SEQ ID NO：678)
3′-ACACGUAUUUACAACAUGUCCUAUAAA-5′(SEQ ID NO：726)
LDHA-m1700靶：5′-TGTGCATAAATGTTGTACAGGATATTT-3′(SEQ ID NO：774)
5′-GCAUAAAUGUUGUACAGGAUAUUtt-3′(SEQ ID NO：679)
3′-CACGUAUUUACAACAUGUCCUAUAAAA-5′(SEQ ID NO：727)
LDHA-m1701靶：5′-GTGCATAAATGTTGTACAGGATATTTT-3′(SEQ ID NO：775)
5′-CAUAAAUGUUGUACAGGAUAUUUta-3′(SEQ ID NO：680)
3′-ACGUAUUUACAACAUGUCCUAUAAAAU-5′(SEQ ID NO：728)
LDHA-m1702靶：5′-TGCATAAATGTTGTACAGGATATTTTA-3′(SEQ ID NO：776)
5′-AUAAAUGUUGUACAGGAUAUUUUat-3′(SEQ ID NO：681)
3′-CGUAUUUACAACAUGUCCUAUAAAAUA-5′(SEQ ID NO：729)
LDHA-m1703靶：5′-GCATAAATGTTGTACAGGATATTTTAT-3′(SEQ ID NO：777)
5′-UAAAUGUUGUACAGGAUAUUUUAta-3′(SEQ ID NO：682)
3′-GUAUUUACAACAUGUCCUAUAAAAUAU-5′(SEQ ID NO：730)
LDHA-m1704靶：5′-CATAAATGTTGTACAGGATATTTTATA-3′(SEQ ID NO：778)
5′-AAAUGUUGUACAGGAUAUUUUAUat-3′(SEQ ID NO：683)
3′-UAUUUACAACAUGUCCUAUAAAAUAUA-5′(SEQ ID NO：731)
LDHA-m1705靶：5′-ATAAATGTTGTACAGGATATTTTATAT-3′(SEQ ID NO：779)
5′-AAUGUUGUACAGGAUAUUUUAUAta-3′(SEQ ID NO：684)
3′-AUUUACAACAUGUCCUAUAAAAUAUAU-5′(SEQ ID NO：732)
LDHA-m1706靶：5′-TAAATGTTGTACAGGATATTTTATATA-3′(SEQ ID NO：780)
5′-AUGUUGUACAGGAUAUUUUAUAUat-3′(SEQ ID NO：685)
3′-UUUACAACAUGUCCUAUAAAAUAUAUA-5′(SEQ ID NO：733)
LDHA-m1707靶：5′-AAATGTTGTACAGGATATTTTATATAT-3′(SEQ ID NO：781)
5′-UGUUGUACAGGAUAUUUUAUAUAtt-3′(SEQ ID NO：686)
3′-UUACAACAUGUCCUAUAAAAUAUAUAA-5′(SEQ ID NO：734)
LDHA-m1708靶：5′-AATGTTGTACAGGATATTTTATATATT-3′(SEQ ID NO：782)
5′-GUUGUACAGGAUAUUUUAUAUAUta-3′(SEQ ID NO：687)
3′-UACAACAUGUCCUAUAAAAUAUAUAAU-5′(SEQ ID NO：735)
LDHA-m1709靶：5′-ATGTTGTACAGGATATTTTATATATTA-3′(SEQ ID NO：783)
5′-UUGUACAGGAUAUUUUAUAUAUUat-3′(SEQ ID NO：688)
3′-ACAACAUGUCCUAUAAAAUAUAUAAUA-5′(SEQ ID NO：736)
LDHA-m1710靶：5′-TGTTGTACAGGATATTTTATATATTAT-3′(SEQ ID NO：784)
5′-GUCUGUAGUGUGCAUUGCAAUAUta-3′(SEQ ID NO：689)
3′-CACAGACAUCACACGUAACGUUAUAAU-5′(SEQ ID NO：737)
LDHA-m1739靶：5′-GTGTCTGTAGTGTGCATTGCAATATTA-3′(SEQ ID NO：785)
5′-GUAGUGUGCAUUGCAAUAUUAUGtg-3′(SEQ ID NO：690)
3′-GACAUCACACGUAACGUUAUAAUACAC-5′(SEQ ID NO：738)
LDHA-m1743靶：5′-CTGTAGTGTGCATTGCAATATTATGTG-3′(SEQ ID NO：786)
5′-UAGUGUGCAUUGCAAUAUUAUGUga-3′(SEQ ID NO：691)
3′-ACAUCACACGUAACGUUAUAAUACACU-5′(SEQ ID NO：739)
LDHA-m1744靶：5′-TGTAGTGTGCATTGCAATATTATGTGA-3′(SEQ ID NO：787)
5′-GUGUGCAUUGCAAUAUUAUGUGAga-3′(SEQ ID NO：692)
3′-AUCACACGUAACGUUAUAAUACACUCU-5′(SEQ ID NO：740)
LDHA-m1746靶：5′-TAGTGTGCATTGCAATATTATGTGAGA-3′(SEQ ID NO：788)
5′-CAUUGCAAUAUUAUGUGAGAUGUaa-3′(SEQ ID NO：693)
3′-ACGUAACGUUAUAAUACACUCUACAUU-5′(SEQ ID NO：741)
LDHA-m1751靶：5′-TGCATTGCAATATTATGTGAGATGTAA-3′(SEQ ID NO：789)
5′-AUUGCAAUAUUAUGUGAGAUGUAag-3′(SEQ ID NO：694)
3′-CGUAACGUUAUAAUACACUCUACAUUC-5′(SEQ ID NO：742)
LDHA-m1752靶：5′-GCATTGCAATATTATGTGAGATGTAAG-3′(SEQ ID NO：790)
5′-GCAAUAUUAUGUGAGAUGUAAGAtc-3′(SEQ ID NO：695)
3′-AACGUUAUAAUACACUCUACAUUCUAG-5′(SEQ ID NO：743)
LDHA-m1755靶：5′-TTGCAATATTATGTGAGATGTAAGATC-3′(SEQ ID NO：791)
5′-CAAUAUUAUGUGAGAUGUAAGAUct-3′(SEQ ID NO：696)
3′-ACGUUAUAAUACACUCUACAUUCUAGA-5′(SEQ ID NO：744)
LDHA-m1756靶：5′-TGCAATATTATGTGAGATGTAAGATCT-3′(SEQ ID NO：792)
表8：选择的鼠抗乳酸脱氢酶，未修饰的双链体(不对称的)
5′-CAAGGACCAGCUGAUUGUGAAUCUU-3′(SEQ ID NO：793)
3′-GAGUUCCUGGUCGACUAACACUUAGAA-5′(SEQ ID NO：697)
LDHA-m367靶：5′-CTCAAGGACCAGCTGATTGTGAATCTT-3′(SEQ ID NO：745)
5′-AAGGACCAGCUGAUUGUGAAUCUUC-3′(SEQ ID NO：794)
3′-AGUUCCUGGUCGACUAACACUUAGAAG-5′(SEQ ID NO：698)
LDHA-m368靶：5′-TCAAGGACCAGCTGATTGTGAATCTTC-3′(SEQ ID NO：746)
5′-ACCAGCUGAUUGUGAAUCUUCUUAA-3′(SEQ ID NO：795)
3′-CCUGGUCGACUAACACUUAGAAGAAUU-5′(SEQ ID NO：699)
LDHA-m372靶：5′-GGACCAGCTGATTGTGAATCTTCTTAA-3′(SEQ ID NO：747)
5′-GCUGAUUGUGAAUCUUCUUAAGGAA-3′(SEQ ID NO：796)
3′-GUCGACUAACACUUAGAAGAAUUCCUU-5′(SEQ ID NO：700)
LDHA-m376靶：5′-CAGCTGATTGTGAATCTTCTTAAGGAA-3′(SEQ ID NO：748)
5′-CUUGUGCCAUCAGUAUCUUAAUGAA-3′(SEQ ID NO：797)
3′-CCGAACACGGUAGUCAUAGAAUUACUU-5′(SEQ ID NO：701)
LDHA-m456靶：5′-GGCTTGTGCCATCAGTATCTTAATGAA-3′(SEQ ID NO：749)
5′-CCCUUGUUGACGUCAUGGAAGACAA-3′(SEQ ID NO：798)
3′-ACGGGAACAACUGCAGUACCUUCUGUU-5′(SEQ ID NO：702)
LDHA-m501靶：5′-TGCCCTTGTTGACGTCATGGAAGACAA-3′(SEQ ID NO：750)
5′-GUUGACGUCAUGGAAGACAAACUCA-3′(SEQ ID NO：799)
3′-AACAACUGCAGUACCUUCUGUUUGAGU-5′(SEQ ID NO：703)
LDHA-m506靶：5′-TTGTTGACGTCATGGAAGACAAACTCA-3′(SEQ ID NO：751)
5′-UUGACGUCAUGGAAGACAAACUCAA-3′(SEQ ID NO：800)
3′-ACAACUGCAGUACCUUCUGUUUGAGUU-5′(SEQ ID NO：704)
LDHA-m507靶：5′-TGTTGACGTCATGGAAGACAAACTCAA-3′(SEQ ID NO：752)
5′-AUUGUCUCCAGCAAAGACUACUGUG-3′(SEQ ID NO：801)
3′-UUUAACAGAGGUCGUUUCUGAUGACAC-5′(SEQ ID NO：705)
LDHA-m584靶：5′-AAATTGTCTCCAGCAAAGACTACTGTG-3′(SEQ ID NO：753)
5′-CGAAACGUGAACAUCUUCAAGUUCA-3′(SEQ ID NO：802)
3′-UCGCUUUGCACUUGUAGAAGUUCAAGU-5′(SEQ ID NO：706)
LDHA-m689靶：5′-AGCGAAACGTGAACATCTTCAAGTTCA-3′(SEQ ID NO：754)
5′-CGUGAACAUCUUCAAGUUCAUCAUU-3′(SEQ ID NO：803)
3′-UUGCACUUGUAGAAGUUCAAGUAGUAA-5′(SEQ ID NO：707)
LDHA-m694靶：5′-AACGTGAACATCTTCAAGTTCATCATT-3′(SEQ ID NO：755)
5′-GUGAACAUCUUCAAGUUCAUCAUUC-3′(SEQ ID NO：804)
3′-UGCACUUGUAGAAGUUCAAGUAGUAAG-5′(SEQ ID NO：708)
LDHA-m695靶：5′-ACGTGAACATCTTCAAGTTCATCATTC-3′(SEQ ID NO：756)
5′-CCGAGUAAUUGGAAGUGGUUGCAAU-3′(SEQ ID NO：805)
3′-UUGGCUCAUUAACCUUCACCAACGUUA-5′(SEQ ID NO：709)
LDHA-m823靶：5′-AACCGAGTAATTGGAAGTGGTTGCAAT-3′(SEQ ID NO：757)
5′-ACGAGGUGAUCAAGCUGAAAGGUUA-3′(SEQ ID NO：806)
3′-GAUGCUCCACUAGUUCGACUUUCCAAU-5′(SEQ ID NO：710)
LDHA-m1071靶：5′-CTACGAGGTGATCAAGCTGAAAGGTTA-3′(SEQ ID NO：758)
5′-GCUGAGAGCAUAAUGAAGAACCUUA-3′(SEQ ID NO：807)
3′-ACCGACUCUCGUAUUACUUCUUGGAAU-5′(SEQ ID NO：711)
LDHA-m1133靶：5′-TGGCTGAGAGCATAATGAAGAACCTTA-3′(SEQ ID NO：759)
5′-GAUUAAGGGUCUCUAUGGAAUCAAU-3′(SEQ ID NO：808)
3′-UACUAAUUCCCAGAGAUACCUUAGUUA-5′(SEQ ID NO：712)
LDHA-m1183靶：5′-ATGATTAAGGGTCTCTATGGAATCAAT-3′(SEQ ID NO：760)
5′-AAAAUGGAAUCUCGGAUGUUGUGAA-3′(SEQ ID NO：809)
3′-UGUUUUACCUUAGAGCCUACAACACUU-5′(SEQ ID NO：713)
LDHA-m1245靶：5′-ACAAAATGGAATCTCGGATGTTGTGAA-3′(SEQ ID NO：761)
5′-GGAAUCUCGGAUGUUGUGAAGGUGA-3′(SEQ ID NO：810)
3′-UACCUUAGAGCCUACAACACUUCCACU-5′(SEQ ID NO：714)
LDHA-m1250靶：5′-ATGGAATCTCGGATGTTGTGAAGGTGA-3′(SEQ ID NO：762)
5′-CGGAUGUUGUGAAGGUGACACUGAC-3′(SEQ ID NO：811)
3′-GAGCCUACAACACUUCCACUGUGACUG-5′(SEQ ID NO：715)
LDHA-m1257靶：5′-CTCGGATGTTGTGAAGGTGACACTGAC-3′(SEQ ID NO：763)
5′-GAUGCAUAUCUUGUGCAUAAAUGUU-3′(SEQ ID NO：812)
3′-UACUACGUAUAGAACACGUAUUUACAA-5′(SEQ ID NO：716)
LDHA-m1687靶：5′-ATGATGCATATCTTGTGCATAAATGTT-3′(SEQ ID NO：764)
5′-AUGCAUAUCUUGUGCAUAAAUGUUG-3′(SEQ ID NO：813)
3′-ACUACGUAUAGAACACGUAUUUACAAC-5′(SEQ ID NO：717)
LDHA-m1688靶：5′-TGATGCATATCTTGTGCATAAATGTTG-3′(SEQ ID NO：765)
5′-GCAUAUCUUGUGCAUAAAUGUUGUA-3′(SEQ ID NO：814)
3′-UACGUAUAGAACACGUAUUUACAACAU-5′(SEQ ID NO：718)
LDHA-m1690靶：5′-ATGCATATCTTGTGCATAAATGTTGTA-3′(SEQ ID NO：766)
5′-CAUAUCUUGUGCAUAAAUGUUGUAC-3′(SEQ ID NO：815)
3′-ACGUAUAGAACACGUAUUUACAACAUG-5′(SEQ ID NO：719)
LDHA-m1691靶：5′-TGCATATCTTGTGCATAAATGTTGTAC-3′(SEQ ID NO：767)
5′-AUAUCUUGUGCAUAAAUGUUGUACA-3′(SEQ ID NO：816)
3′-CGUAUAGAACACGUAUUUACAACAUGU-5′(SEQ ID NO：720)
LDHA-m1692靶：5′-GCATATCTTGTGCATAAATGTTGTACA-3′(SEQ ID NO：768)
5′-AUCUUGUGCAUAAAUGUUGUACAGG-3′(SEQ ID NO：817)
3′-UAUAGAACACGUAUUUACAACAUGUCC-5′(SEQ ID NO：721)
LDHA-m1694靶：5′-ATATCTTGTGCATAAATGTTGTACAGG-3′(SEQ ID NO：769)
5′-UCUUGUGCAUAAAUGUUGUACAGGA-3′(SEQ ID NO：818)
3′-AUAGAACACGUAUUUACAACAUGUCCU-5′(SEQ ID NO：722)
LDHA-m1695靶：5′-TATCTTGTGCATAAATGTTGTACAGGA-3′(SEQ ID NO：770)
5′-UUGUGCAUAAAUGUUGUACAGGAUA-3′(SEQ ID NO：819)
3′-AGAACACGUAUUUACAACAUGUCCUAU-5′(SEQ ID NO：723)
LDHA-m1697靶：5′-TCTTGTGCATAAATGTTGTACAGGATA-3′(SEQ ID NO：771)
5′-UGUGCAUAAAUGUUGUACAGGAUAU-3′(SEQ ID NO：820)
3′-GAACACGUAUUUACAACAUGUCCUAUA-5′(SEQ ID NO：724)
LDHA-m1698靶：5′-CTTGTGCATAAATGTTGTACAGGATAT-3′(SEQ ID NO：772)
5′-GUGCAUAAAUGUUGUACAGGAUAUU-3′(SEQ ID NO：821)
3′-AACACGUAUUUACAACAUGUCCUAUAA-5′(SEQ ID NO：725)
LDHA-m1699靶：5′-TTGTGCATAAATGTTGTACAGGATATT-3′(SEQ ID NO：773)
5′-UGCAUAAAUGUUGUACAGGAUAUUU-3′(SEQ ID NO：822)
3′-ACACGUAUUUACAACAUGUCCUAUAAA-5′(SEQ ID NO：726)
LDHA-m1700靶：5′-TGTGCATAAATGTTGTACAGGATATTT-3′(SEQ ID NO：774)
5′-GCAUAAAUGUUGUACAGGAUAUUUU-3′(SEQ ID NO：823)
3′-CACGUAUUUACAACAUGUCCUAUAAAA-5′(SEQ ID NO：727)
LDHA-m1701靶：5′-GTGCATAAATGTTGTACAGGATATTTT-3′(SEQ ID NO：775)
5′-CAUAAAUGUUGUACAGGAUAUUUUA-3′(SEQ ID NO：824)
3′-ACGUAUUUACAACAUGUCCUAUAAAAU-5′(SEQ ID NO：728)
LDHA-m1702靶：5′-TGCATAAATGTTGTACAGGATATTTTA-3′(SEQ ID NO：776)
5′-AUAAAUGUUGUACAGGAUAUUUUAU-3′(SEQ ID NO：825)
3′-CGUAUUUACAACAUGUCCUAUAAAAUA-5′(SEQ ID NO：729)
LDHA-m1703靶：5′-GCATAAATGTTGTACAGGATATTTTAT-3′(SEQ ID NO：777)
5′-UAAAUGUUGUACAGGAUAUUUUAUA-3′(SEQ ID NO：826)
3′-GUAUUUACAACAUGUCCUAUAAAAUAU-5′(SEQ ID NO：730)
LDHA-m1704靶：5′-CATAAATGTTGTACAGGATATTTTATA-3′(SEQ ID NO：778)
5′-AAAUGUUGUACAGGAUAUUUUAUAU-3′(SEQ ID NO：827)
3′-UAUUUACAACAUGUCCUAUAAAAUAUA-5′(SEQ ID NO：731)
LDHA-m1705靶：5′-ATAAATGTTGTACAGGATATTTTATAT-3′(SEQ ID NO：779)
5′-AAUGUUGUACAGGAUAUUUUAUAUA-3′(SEQ ID NO：828)
3′-AUUUACAACAUGUCCUAUAAAAUAUAU-5′(SEQ ID NO：732)
LDHA-m1706靶：5′-TAAATGTTGTACAGGATATTTTATATA-3′(SEQ ID NO：780)
5′-AUGUUGUACAGGAUAUUUUAUAUAU-3′(SEQ ID NO：829)
3′-UUUACAACAUGUCCUAUAAAAUAUAUA-5′(SEQ ID NO：733)
LDHA-m1707靶：5′-AAATGTTGTACAGGATATTTTATATAT-3′(SEQ ID NO：781)
5′-UGUUGUACAGGAUAUUUUAUAUAUU-3′(SEQ ID NO：830)
3′-UUACAACAUGUCCUAUAAAAUAUAUAA-5′(SEQ ID NO：734)
LDHA-m1708靶：5′-AATGTTGTACAGGATATTTTATATATT-3′(SEQ ID NO：782)
5′-GUUGUACAGGAUAUUUUAUAUAUUA-3′(SEQ ID NO：831)
3′-UACAACAUGUCCUAUAAAAUAUAUAAU-5′(SEQ ID NO：735)
LDHA-m1709靶：5′-ATGTTGTACAGGATATTTTATATATTA-3′(SEQ ID NO：783)
5′-UUGUACAGGAUAUUUUAUAUAUUAU-3′(SEQ ID NO：832)
3′-ACAACAUGUCCUAUAAAAUAUAUAAUA-5′(SEQ ID NO：736)
LDHA-m1710靶：5′-TGTTGTACAGGATATTTTATATATTAT-3′(SEQ ID NO：784)
5′-GUCUGUAGUGUGCAUUGCAAUAUUA-3′(SEQ ID NO：833)
3′-CACAGACAUCACACGUAACGUUAUAAU-5′(SEQ ID NO：737)
LDHA-m1739靶：5′-GTGTCTGTAGTGTGCATTGCAATATTA-3′(SEQ ID NO：785)
5′-GUAGUGUGCAUUGCAAUAUUAUGUG-3′(SEQ ID NO：834)
3′-GACAUCACACGUAACGUUAUAAUACAC-5′(SEQ ID NO：738)
LDHA-m1743靶：5′-CTGTAGTGTGCATTGCAATATTATGTG-3′(SEQ ID NO：786)
5′-UAGUGUGCAUUGCAAUAUUAUGUGA-3′(SEQ ID NO：835)
3′-ACAUCACACGUAACGUUAUAAUACACU-5′(SEQ ID NO：739)
LDHA-m1744靶：5′-TGTAGTGTGCATTGCAATATTATGTGA-3′(SEQ ID NO：787)
5′-GUGUGCAUUGCAAUAUUAUGUGAGA-3′(SEQ ID NO：836)
3′-AUCACACGUAACGUUAUAAUACACUCU-5′(SEQ ID NO：740)
LDHA-m1746靶：5′-TAGTGTGCATTGCAATATTATGTGAGA-3′(SEQ ID NO：788)
5′-CAUUGCAAUAUUAUGUGAGAUGUAA-3′(SEQ ID NO：837)
3′-ACGUAACGUUAUAAUACACUCUACAUU-5′(SEQ ID NO：741)
LDHA-m1751靶：5′-TGCATTGCAATATTATGTGAGATGTAA-3′(SEQ ID NO：789)
5′-AUUGCAAUAUUAUGUGAGAUGUAAG-3′(SEQ ID NO：838)
3′-CGUAACGUUAUAAUACACUCUACAUUC-5′(SEQ ID NO：742)
LDHA-m1752靶：5′-GCATTGCAATATTATGTGAGATGTAAG-3′(SEQ ID NO：790)
5′-GCAAUAUUAUGUGAGAUGUAAGAUC-3′(SEQ ID NO：839)
3′-AACGUUAUAAUACACUCUACAUUCUAG-5′(SEQ ID NO：743)
LDHA-m1755靶：5′-TTGCAATATTATGTGAGATGTAAGATC-3′(SEQ ID NO：791)
5′-CAAUAUUAUGUGAGAUGUAAGAUCU-3′(SEQ ID NO：840)
3′-ACGUUAUAAUACACUCUACAUUCUAGA-5′(SEQ ID NO：744)
LDHA-m1756靶：5′-TGCAATATTATGTGAGATGTAAGATCT-3′(SEQ ID NO：792)
表9：鼠乳酸脱氢酶mRNA中DsiRNA靶序列(21mers)
LDHA-m367 21 nt靶：5′-CUCAAGGACCAGCUGAUUGUG-3′(SEQ ID NO：841)
LDHA-m368 21 nt靶：5′-UCAAGGACCAGCUGAUUGUGA-3′(SEQ ID NO：842)
LDHA-m372 21 nt靶：5′-GGACCAGCUGAUUGUGAAUCU-3′(SEQ ID NO：843)
LDHA-m376 21 nt靶：5′-CAGCUGAUUGUGAAUCUUCUU-3′(SEQ ID NO：844)
LDHA-m456 21 nt靶：5′-GGCUUGUGCCAUCAGUAUCUU-3′(SEQ ID NO：845)
LDHA-m501 21 nt靶：5′-UGCCCUUGUUGACGUCAUGGA-3′(SEQ ID NO：846)
LDHA-m506 21 nt靶：5′-UUGUUGACGUCAUGGAAGACA-3′(SEQ ID NO：847)
LDHA-m507 21 nt靶：5′-UGUUGACGUCAUGGAAGACAA-3′(SEQ ID NO：848)
LDHA-m584 21 nt靶：5′-AAAUUGUCUCCAGCAAAGACU-3′(SEQ ID NO：849)
LDHA-m689 21 nt靶：5′-AGCGAAACGUGAACAUCUUCA-3′(SEQ ID NO：850)
LDHA-m694 21 nt靶：5′-AACGUGAACAUCUUCAAGUUC-3′(SEQ ID NO：851)
LDHA-m695 21 nt靶：5′-ACGUGAACAUCUUCAAGUUCA-3′(SEQ ID NO：852)
LDHA-m823 21 nt靶：5′-AACCGAGUAAUUGGAAGUGGU-3′(SEQ ID NO：853)
LDHA-m1071 21 nt靶：5′-CUACGAGGUGAUCAAGCUGAA-3′(SEQ ID NO：854)
LDHA-m1133 21 nt靶：5′-UGGCUGAGAGCAUAAUGAAGA-3′(SEQ ID NO：855)
LDHA-m1183 21 nt靶：5′-AUGAUUAAGGGUCUCUAUGGA-3′(SEQ ID NO：856)
LDHA-m1245 21 nt靶：5′-ACAAAAUGGAAUCUCGGAUGU-3′(SEQ ID NO：857)
LDHA-m1250 21 nt靶：5′-AUGGAAUCUCGGAUGUUGUGA-3′(SEQ ID NO：858)
LDHA-m1257 21 nt靶：5′-CUCGGAUGUUGUGAAGGUGAC-3′(SEQ ID NO：859)
LDHA-m1687 21 nt靶：5′-AUGAUGCAUAUCUUGUGCAUA-3′(SEQ ID NO：860)
LDHA-m1688 21 nt靶：5′-UGAUGCAUAUCUUGUGCAUAA-3′(SEQ ID NO：861)
LDHA-m1690 21 nt靶：5′-AUGCAUAUCUUGUGCAUAAAU-3′(SEQ ID NO：862)
LDHA-m1691 21 nt靶：5′-UGCAUAUCUUGUGCAUAAAUG-3′(SEQ ID NO：863)
LDHA-m1692 21 nt靶：5′-GCAUAUCUUGUGCAUAAAUGU-3′(SEQ ID NO：864)
LDHA-m1694 21 nt靶：5′-AUAUCUUGUGCAUAAAUGUUG-3′(SEQ ID NO：865)
LDHA-m1695 21 nt靶：5′-UAUCUUGUGCAUAAAUGUUGU-3′(SEQ ID NO：866)
LDHA-m1697 21 nt靶：5′-UCUUGUGCAUAAAUGUUGUAC-3′(SEQ ID NO：867)
LDHA-m1698 21 nt靶：5′-CUUGUGCAUAAAUGUUGUACA-3′(SEQ ID NO：868)
LDHA-m1699 21 nt靶：5′-UUGUGCAUAAAUGUUGUACAG-3′(SEQ ID NO：869)
LDHA-m1700 21 nt靶：5′-UGUGCAUAAAUGUUGUACAGG-3′(SEQ ID NO：870)
LDHA-m1701 21 nt靶：5′-GUGCAUAAAUGUUGUACAGGA-3′(SEQ ID NO：871)
LDHA-m1702 21 nt靶：5′-UGCAUAAAUGUUGUACAGGAU-3′(SEQ ID NO：872)
LDHA-m1703 21 nt靶：5′-GCAUAAAUGUUGUACAGGAUA-3′(SEQ ID NO：873)
LDHA-m1704 21 nt靶：5′-CAUAAAUGUUGUACAGGAUAU-3′(SEQ ID NO：874)
LDHA-m1705 21 nt靶：5′-AUAAAUGUUGUACAGGAUAUU-3′(SEQ ID NO：875)
LDHA-m1706 21 nt靶：5′-UAAAUGUUGUACAGGAUAUUU-3′(SEQ ID NO：876)
LDHA-m1707 21 nt靶：5′-AAAUGUUGUACAGGAUAUUUU-3′(SEQ ID NO：877)
LDHA-m1708 21 nt靶：5′-AAUGUUGUACAGGAUAUUUUA-3′(SEQ ID NO：878)
LDHA-m1709 21 nt靶：5′-AUGUUGUACAGGAUAUUUUAU-3′(SEQ ID NO：879)
LDHA-m1710 21 nt靶：5′-UGUUGUACAGGAUAUUUUAUA-3′(SEQ ID NO：880)
LDHA-m1739 21 nt靶：5′-GUGUCUGUAGUGUGCAUUGCA-3′(SEQ ID NO：881)
LDHA-m1743 21 nt靶：5′-CUGUAGUGUGCAUUGCAAUAU-3′(SEQ ID NO：882)
LDHA-m1744 21 nt靶：5′-UGUAGUGUGCAUUGCAAUAUU-3′(SEQ ID NO：883)
LDHA-m1746 21 nt靶：5′-UAGUGUGCAUUGCAAUAUUAU-3′(SEQ ID NO：884)
LDHA-m1751 21 nt靶：5′-UGCAUUGCAAUAUUAUGUGAG-3′(SEQ ID NO：885)
LDHA-m1752 21 nt靶：5′-GCAUUGCAAUAUUAUGUGAGA-3′(SEQ ID NO：886)
LDHA-m1755 21 nt靶：5′-UUGCAAUAUUAUGUGAGAUGU-3′(SEQ ID NO：887)
LDHA-m1756 21 nt靶：5′-UGCAAUAUUAUGUGAGAUGUA-3′(SEQ ID NO：888)
表10：选择的鼠抗乳酸脱氢酶“平端/平端”DsiRNA
5′-CUCAAGGACCAGCUGAUUGUGAAUCUU-3′(SEQ ID NO：889)
3′-GAGUUCCUGGUCGACUAACACUUAGAA-5′(SEQ ID NO：697)
LDHA-m367靶：5′-CTCAAGGACCAGCTGATTGTGAATCTT-3′(SEQ ID NO：745)
5′-UCAAGGACCAGCUGAUUGUGAAUCUUC-3′(SEQ ID NO：890)
3′-AGUUCCUGGUCGACUAACACUUAGAAG-5′(SEQ ID NO：698)
LDHA-m368靶：5′-TCAAGGACCAGCTGATTGTGAATCTTC-3′(SEQ ID NO：746)
5′-GGACCAGCUGAUUGUGAAUCUUCUUAA-3′(SEQ ID NO：891)
3′-CCUGGUCGACUAACACUUAGAAGAAUU-5′(SEQ ID NO：699)
LDHA-m372靶：5′-GGACCAGCTGATTGTGAATCTTCTTAA-3′(SEQ ID NO：747)
5′-CAGCUGAUUGUGAAUCUUCUUAAGGAA-3′(SEQ ID NO：892)
3′-GUCGACUAACACUUAGAAGAAUUCCUU-5′(SEQ ID NO：700)
LDHA-m376靶：5′-CAGCTGATTGTGAATCTTCTTAAGGAA-3′(SEQ ID NO：748)
5′-GGCUUGUGCCAUCAGUAUCUUAAUGAA-3′(SEQ ID NO：893)
3′-CCGAACACGGUAGUCAUAGAAUUACUU-5′(SEQ ID NO：701)
LDHA-m456靶：5′-GGCTTGTGCCATCAGTATCTTAATGAA-3′(SEQ ID NO：749)
5′-UGCCCUUGUUGACGUCAUGGAAGACAA-3′(SEQ ID NO：894)
3′-ACGGGAACAACUGCAGUACCUUCUGUU-5′(SEQ ID NO：702)
LDHA-m501靶：5′-TGCCCTTGTTGACGTCATGGAAGACAA-3′(SEQ ID NO：750)
5′-UUGUUGACGUCAUGGAAGACAAACUCA-3′(SEQ ID NO：895)
3′-AACAACUGCAGUACCUUCUGUUUGAGU-5′(SEQ ID NO：703)
LDHA-m506靶：5′-TTGTTGACGTCATGGAAGACAAACTCA-3′(SEQ ID NO：751)
5′-UGUUGACGUCAUGGAAGACAAACUCAA-3′(SEQ ID NO：896)
3′-ACAACUGCAGUACCUUCUGUUUGAGUU-5′(SEQ ID NO：704)
LDHA-m507靶：5′-TGTTGACGTCATGGAAGACAAACTCAA-3′(SEQ ID NO：752)
5′-AAAUUGUCUCCAGCAAAGACUACUGUG-3′(SEQ ID NO：897)
3′-UUUAACAGAGGUCGUUUCUGAUGACAC-5′(SEQ ID NO：705)
LDHA-m584靶：5′-AAATTGTCTCCAGCAAAGACTACTGTG-3′(SEQ ID NO：753)
5′-AGCGAAACGUGAACAUCUUCAAGUUCA-3′(SEQ ID NO：898)
3′-UCGCUUUGCACUUGUAGAAGUUCAAGU-5′(SEQ ID NO：706)
LDHA-m689靶：5′-AGCGAAACGTGAACATCTTCAAGTTCA-3′(SEQ ID NO：754)
5′-AACGUGAACAUCUUCAAGUUCAUCAUU-3′(SEQ ID NO：899)
3′-UUGCACUUGUAGAAGUUCAAGUAGUAA-5′(SEQ ID NO：707)
LDHA-m694靶：5′-AACGTGAACATCTTCAAGTTCATCATT-3′(SEQ ID NO：755)
5′-ACGUGAACAUCUUCAAGUUCAUCAUUC-3′(SEQ ID NO：900)
3′-UGCACUUGUAGAAGUUCAAGUAGUAAG-5′(SEQ ID NO：708)
LDHA-m695靶：5′-ACGTGAACATCTTCAAGTTCATCATTC-3′(SEQ ID NO：756)
5′-AACCGAGUAAUUGGAAGUGGUUGCAAU-3′(SEQ ID NO：901)
3′-UUGGCUCAUUAACCUUCACCAACGUUA-5′(SEQ ID NO：709)
LDHA-m823靶：5′-AACCGAGTAATTGGAAGTGGTTGCAAT-3′(SEQ ID NO：757)
5′-CUACGAGGUGAUCAAGCUGAAAGGUUA-3′(SEQ ID NO：902)
3′-GAUGCUCCACUAGUUCGACUUUCCAAU-5′(SEQ ID NO：710)
LDHA-m1071靶：5′-CTACGAGGTGATCAAGCTGAAAGGTTA-3′(SEQ ID NO：758)
5′-UGGCUGAGAGCAUAAUGAAGAACCUUA-3′(SEQ ID NO：903)
3′-ACCGACUCUCGUAUUACUUCUUGGAAU-5′(SEQ ID NO：711)
LDHA-m1133靶：5′-TGGCTGAGAGCATAATGAAGAACCTTA-3′(SEQ ID NO：759)
5′-AUGAUUAAGGGUCUCUAUGGAAUCAAU-3′(SEQ ID NO：904)
3′-UACUAAUUCCCAGAGAUACCUUAGUUA-5′(SEQ ID NO：712)
LDHA-m1183靶：5′-ATGATTAAGGGTCTCTATGGAATCAAT-3′(SEQ ID NO：760)
5′-ACAAAAUGGAAUCUCGGAUGUUGUGAA-3′(SEQ ID NO：905)
3′-UGUUUUACCUUAGAGCCUACAACACUU-5′(SEQ ID NO：713)
LDHA-m1245靶：5′-ACAAAATGGAATCTCGGATGTTGTGAA-3′(SEQ ID NO：761)
5′-AUGGAAUCUCGGAUGUUGUGAAGGUGA-3′(SEQ ID NO：906)
3′-UACCUUAGAGCCUACAACACUUCCACU-5′(SEQ ID NO：714)
LDHA-m1250靶：5′-ATGGAATCTCGGATGTTGTGAAGGTGA-3′(SEQ ID NO：762)
5′-CUCGGAUGUUGUGAAGGUGACACUGAC-3′(SEQ ID NO：907)
3′-GAGCCUACAACACUUCCACUGUGACUG-5′(SEQ ID NO：715)
LDHA-m1257靶：5′-CTCGGATGTTGTGAAGGTGACACTGAC-3′(SEQ ID NO：763)
5′-AUGAUGCAUAUCUUGUGCAUAAAUGUU-3′(SEQ ID NO：908)
3′-UACUACGUAUAGAACACGUAUUUACAA-5′(SEQ ID NO：716)
LDHA-m1687靶：5′-ATGATGCATATCTTGTGCATAAATGTT-3′(SEQ ID NO：764)
5′-UGAUGCAUAUCUUGUGCAUAAAUGUUG-3′(SEQ ID NO：909)
3′-ACUACGUAUAGAACACGUAUUUACAAC-5′(SEQ ID NO：717)
LDHA-m1688靶：5′-TGATGCATATCTTGTGCATAAATGTTG-3′(SEQ ID NO：765)
5′-AUGCAUAUCUUGUGCAUAAAUGUUGUA-3′(SEQ ID NO：910)
3′-UACGUAUAGAACACGUAUUUACAACAU-5′(SEQ ID NO：718)
LDHA-m1690靶：5′-ATGCATATCTTGTGCATAAATGTTGTA-3′(SEQ ID NO：766)
5′-UGCAUAUCUUGUGCAUAAAUGUUGUAC-3′(SEQ ID NO：911)
3′-ACGUAUAGAACACGUAUUUACAACAUG-5′(SEQ ID NO：719)
LDHA-m1691靶：5′-TGCATATCTTGTGCATAAATGTTGTAC-3′(SEQ ID NO：767)
5′-GCAUAUCUUGUGCAUAAAUGUUGUACA-3′(SEO ID NO：912)
3′-CGUAUAGAACACGUAUUUACAACAUGU-5′(SEQ ID NO：720)
LDHA-m1692靶：5′-GCATATCTTGTGCATAAATGTTGTACA-3′(SEQ ID NO：768)
5′-AUAUCUUGUGCAUAAAUGUUGUACAGG-3′(SEQ ID NO：913)
3′-UAUAGAACACGUAUUUACAACAUGUCC-5′(SEQ ID NO：721)
LDHA-m1694靶：5′-ATATCTTGTGCATAAATGTTGTACAGG-3′(SEQ ID NO：769)
5′-UAUCUUGUGCAUAAAUGUUGUACAGGA-3′(SEQ ID NO：914)
3′-AUAGAACACGUAUUUACAACAUGUCCU-5′(SEQ ID NO：722)
LDHA-m1695靶：5′-TATCTTGTGCATAAATGTTGTACAGGA-3′(SEQ ID NO：770)
5′-UCUUGUGCAUAAAUGUUGUACAGGAUA-3′(SEQ ID NO：915)
3′-AGAACACGUAUUUACAACAUGUCCUAU-5′(SEQ ID NO：723)
LDHA-m1697靶：5′-TCTTGTGCATAAATGTTGTACAGGATA-3′(SEQ ID NO：771)
5′-CUUGUGCAUAAAUGUUGUACAGGAUAU-3′(SEQ ID NO：916)
3′-GAACACGUAUUUACAACAUGUCCUAUA-5′(SEQ ID NO：724)
LDHA-m1698靶：5′-CTTGTGCATAAATGTTGTACAGGATAT-3′(SEQ ID NO：772)
5′-UUGUGCAUAAAUGUUGUACAGGAUAUU-3′(SEQ ID NO：917)
3′-AACACGUAUUUACAACAUGUCCUAUAA-5′(SEQ ID NO：725)
LDHA-m1699靶：5′-TTGTGCATAAATGTTGTACAGGATATT-3′(SEQ ID NO：773)
5′-UGUGCAUAAAUGUUGUACAGGAUAUUU-3′(SEQ ID NO：918)
3′-ACACGUAUUUACAACAUGUCCUAUAAA-5′(SEQ ID NO：726)
LDHA-m1700靶：5′-TGTGCATAAATGTTGTACAGGATATTT-3′(SEQ ID NO：774)
5′-GUGCAUAAAUGUUGUACAGGAUAUUUU-3′(SEQ ID NO：919)
3′-CACGUAUUUACAACAUGUCCUAUAAAA-5′(SEQ ID NO：727)
LDHA-m1701靶：5′-GTGCATAAATGTTGTACAGGATATTTT-3′(SEQ ID NO：775)
5′-UGCAUAAAUGUUGUACAGGAUAUUUUA-3′(SEQ ID NO：920)
3′-ACGUAUUUACAACAUGUCCUAUAAAAU-5′(SEQ ID NO：728)
LDHA-m1702靶：5′-TGCATAAATGTTGTACAGGATATTTTA-3′(SEQ ID NO：776)
5′-GCAUAAAUGUUGUACAGGAUAUUUUAU-3′(SEQ ID NO：921)
3′-CGUAUUUACAACAUGUCCUAUAAAAUA-5′(SEQ ID NO：729)
LDHA-m1703靶：5′-GCATAAATGTTGTACAGGATATTTTAT-3′(SEQ ID NO：777)
5′-CAUAAAUGUUGUACAGGAUAUUUUAUA-3′(SEQ ID NO：922)
3′-GUAUUUACAACAUGUCCUAUAAAAUAU-5′(SEQ ID NO：730)
LDHA-m1704靶：5′-CATAAATGTTGTACAGGATATTTTATA-3′(SEQ ID NO：778)
5′-AUAAAUGUUGUACAGGAUAUUUUAUAU-3′(SEO ID NO：923)
3′-UAUUUACAACAUGUCCUAUAAAAUAUA-5′(SEQ ID NO：731)
LDHA-m1705靶：5′-ATAAATGTTGTACAGGATATTTTATAT-3′(SEQ ID NO：779)
5′-UAAAUGUUGUACAGGAUAUUUUAUAUA-3′(SEQ ID NO：924)
3′-AUUUACAACAUGUCCUAUAAAAUAUAU-5′(SEQ ID NO：732)
LDHA-m1706靶：5′-TAAATGTTGTACAGGATATTTTATATA-3′(SEQ ID NO：780)
5′-AAAUGUUGUACAGGAUAUUUUAUAUAU-3′(SEO ID NO：925)
3′-UUUACAACAUGUCCUAUAAAAUAUAUA-5′(SEQ ID NO：733)
LDHA-m1707靶：5′-AAATGTTGTACAGGATATTTTATATAT-3′(SEQ ID NO：781)
5′-AAUGUUGUACAGGAUAUUUUAUAUAUU-3′(SEQ ID NO：926)
3′-UUACAACAUGUCCUAUAAAAUAUAUAA-5′(SEQ ID NO：734)
LDHA-m1708靶：5′-AATGTTGTACAGGATATTTTATATATT-3′(SEQ ID NO：782)
5′-AUGUUGUACAGGAUAUUUUAUAUAUUA-3′(SEQ ID NO：927)
3′-UACAACAUGUCCUAUAAAAUAUAUAAU-5′(SEQ ID NO：735)
LDHA-m1709靶：5′-ATGTTGTACAGGATATTTTATATATTA-3′(SEQ ID NO：783)
5′-UGUUGUACAGGAUAUUUUAUAUAUUAU-3′(SEQ ID NO：928)
3′-ACAACAUGUCCUAUAAAAUAUAUAAUA-5′(SEQ ID NO：736)
LDHA-m1710靶：5′-TGTTGTACAGGATATTTTATATATTAT-3′(SEQ ID NO：784)
5′-GUGUCUGUAGUGUGCAUUGCAAUAUUA-3′(SEQ ID NO：929)
3′-CACAGACAUCACACGUAACGUUAUAAU-5′(SEQ ID NO：737)
LDHA-m1739靶：5′-GTGTCTGTAGTGTGCATTGCAATATTA-3′(SEQ ID NO：785)
5′-CUGUAGUGUGCAUUGCAAUAUUAUGUG-3′(SEQ ID NO：930)
3′-GACAUCACACGUAACGUUAUAAUACAC-5′(SEQ ID NO：738)
LDHA-m1743靶：5′-CTGTAGTGTGCATTGCAATATTATGTG-3′(SEQ ID NO：786)
5′-UGUAGUGUGCAUUGCAAUAUUAUGUGA-3′(SEQ ID NO：931)
3′-ACAUCACACGUAACGUUAUAAUACACU-5′(SEQ ID NO：739)
LDHA-m1744靶：5′-TGTAGTGTGCATTGCAATATTATGTGA-3′(SEQ ID NO：787)
5′-UAGUGUGCAUUGCAAUAUUAUGUGAGA-3′(SEQ ID NO：932)
3′-AUCACACGUAACGUUAUAAUACACUCU-5′(SEQ ID NO：740)
LDHA-m1746靶：5′-TAGTGTGCATTGCAATATTATGTGAGA-3′(SEQ ID NO：788)
5′-UGCAUUGCAAUAUUAUGUGAGAUGUAA-3′(SEQ ID NO：933)
3′-ACGUAACGUUAUAAUACACUCUACAUU-5′(SEQ ID NO：741)
LDHA-m1751靶：5′-TGCATTGCAATATTATGTGAGATGTAA-3′(SEQ ID NO：789)
5′-GCAUUGCAAUAUUAUGUGAGAUGUAAG-3′(SEQ ID NO：934)
3′-CGUAACGUUAUAAUACACUCUACAUUC-5′(SEQ ID NO：742)
LDHA-m1752靶：5′-GCATTGCAATATTATGTGAGATGTAAG-3′(SEQ ID NO：790)
5′-UUGCAAUAUUAUGUGAGAUGUAAGAUC-3′(SEQ ID NO：935)
3′-AACGUUAUAAUACACUCUACAUUCUAG-5′(SEQ ID NO：743)
LDHA-m1755靶：5′-TTGCAATATTATGTGAGATGTAAGATC-3′(SEQ ID NO：791)
5′-UGCAAUAUUAUGUGAGAUGUAAGAUCU-3′(SEQ ID NO：936)
3′-ACGUUAUAAUACACUCUACAUUCUAGA-5′(SEQ ID NO：744)
LDHA-m1756靶：5′-TGCAATATTATGTGAGATGTAAGATCT-3′(SEQ ID NO：792)
表11：鼠乳酸脱氢酶mRNA中DsiRNA组分19核苷酸靶序列
LDHA-m367 19 nt靶#1：5′-CAAGGACCAGCUGAUUGUG-3′(SEQ ID NO：937)
LDHA-m367 19 nt靶#2：5′-UCAAGGACCAGCUGAUUGU-3′(SEQ ID NO：985)
LDHA-m367 19 nt靶#3：5′-CUCAAGGACCAGCUGAUUG-3′(SEQ ID NO：1033)
LDHA-m368 19 nt靶#1：5′-AAGGACCAGCUGAUUGUGA-3′(SEQ ID NO：938)
LDHA-m368 19 nt靶#2：5′-CAAGGACCAGCUGAUUGUG-3′(SEQ ID NO：986)
LDHA-m368 19 nt靶#3：5′-UCAAGGACCAGCUGAUUGU-3′(SEQ ID NO：1034)
LDHA-m372 19 nt靶#1：5′-ACCAGCUGAUUGUGAAUCU-3′(SEQ ID NO：939)
LDHA-m372 19 nt靶#2：5′-GACCAGCUGAUUGUGAAUC-3′(SEQ ID NO：987)
LDHA-m372 19 nt靶#3：5′-GGACCAGCUGAUUGUGAAU-3′(SEQ ID NO：1035)
LDHA-m376 19 nt靶#1：5′-GCUGAUUGUGAAUCUUCUU-3′(SEQ ID NO：940)
LDHA-m376 19 nt靶#2：5′-AGCUGAUUGUGAAUCUUCU-3′(SEQ ID NO：988)
LDHA-m376 19 nt靶#3：5′-CAGCUGAUUGUGAAUCUUC-3′(SEQ ID NO：1036)
LDHA-m456 19 nt靶#1：5′-CUUGUGCCAUCAGUAUCUU-3′(SEQ ID NO：941)
LDHA-m456 19 nt靶#2：5′-GCUUGUGCCAUCAGUAUCU-3′(SEQ ID NO：989)
LDHA-m456 19 nt靶#3：5′-GGCUUGUGCCAUCAGUAUC-3′(SEQ ID NO：1037)
LDHA-m501 19 nt靶#1：5′-CCCUUGUUGACGUCAUGGA-3′(SEQ ID NO：942)
LDHA-m501 19 nt靶#2：5′-GCCCUUGUUGACGUCAUGG-3′(SEQ ID NO：990)
LDHA-m501 19 nt靶#3：5′-UGCCCUUGUUGACGUCAUG-3′(SEQ ID NO：1038)
LDHA-m506 19 nt靶#1：5′-GUUGACGUCAUGGAAGACA-3′(SEQ ID NO：943)
LDHA-m506 19 nt靶#2：5′-UGUUGACGUCAUGGAAGAC-3′(SEQ ID NO：991)
LDHA-m506 19 nt靶#3：5′-UUGUUGACGUCAUGGAAGA-3′(SEQ ID NO：1039)
LDHA-m507 19 nt靶#1：5′-UUGACGUCAUGGAAGACAA-3′(SEQ ID NO：944)
LDHA-m507 19 nt靶#2：5′-GUUGACGUCAUGGAAGACA-3′(SEQ ID NO：992)
LDHA-m507 19 nt靶#3：5′-UGUUGACGUCAUGGAAGAC-3′(SEQ ID NO：1040)
LDHA-m584 19 nt靶#1：5′-AUUGUCUCCAGCAAAGACU-3′(SEQ ID NO：945)
LDHA-m584 19 nt靶#2：5′-AAUUGUCUCCAGCAAAGAC-3′(SEQ ID NO：993)
LDHA-m584 19 nt靶#3：5′-AAAUUGUCUCCAGCAAAGA-3′(SEQ ID NO：1041)
LDHA-m689 19 nt靶#1：5′-CGAAACGUGAACAUCUUCA-3′(SEQ ID NO：946)
LDHA-m689 19 nt靶#2：5′-GCGAAACGUGAACAUCUUC-3′(SEQ ID NO：994)
LDHA-m689 19 nt靶#3：5′-AGCGAAACGUGAACAUCUU-3′(SEQ ID NO：1042)
LDHA-m694 19 nt靶#1：5′-CGUGAACAUCUUCAAGUUC-3′(SEQ ID NO：947)
LDHA-m694 19 nt靶#2：5′-ACGUGAACAUCUUCAAGUU-3′(SEQ ID NO：995)
LDHA-m694 19 nt靶#3：5′-AACGUGAACAUCUUCAAGU-3′(SEQ ID NO：1043)
LDHA-m695 19 nt靶#1：5′-GUGAACAUCUUCAAGUUCA-3′(SEQ ID NO：948)
LDHA-m695 19 nt靶#2：5′-CGUGAACAUCUUCAAGUUC-3′(SEQ ID NO：996)
LDHA-m695 19 nt靶#3：5′-ACGUGAACAUCUUCAAGUU-3′(SEQ ID NO：1044)
LDHA-m823 19 nt靶#1：5′-CCGAGUAAUUGGAAGUGGU-3′(SEQ ID NO：949)
LDHA-m823 19 nt靶#2：5′-ACCGAGUAAUUGGAAGUGG-3′(SEQ ID NO：997)
LDHA-m823 19 nt靶#3：5′-AACCGAGUAAUUGGAAGUG-3′(SEQ ID NO：1045)
LDHA-m1071 19 nt靶#1：5′-ACGAGGUGAUCAAGCUGAA-3′(SEQ ID NO：950)
LDHA-m1071 19 nt靶#2：5′-UACGAGGUGAUCAAGCUGA-3′(SEQ ID NO：998)
LDHA-m1071 19 nt靶#3：5′-CUACGAGGUGAUCAAGCUG-3′(SEQ ID NO：1046)
LDHA-m1133 19 nt靶#1：5′-GCUGAGAGCAUAAUGAAGA-3′(SEQ ID NO：951)
LDHA-m1133 19 nt靶#2：5′-GGCUGAGAGCAUAAUGAAG-3′(SEQ ID NO：999)
LDHA-m1133 19 nt靶#3：5′-UGGCUGAGAGCAUAAUGAA-3′(SEQ ID NO：1047)
LDHA-m1183 19 nt靶#1：5′-GAUUAAGGGUCUCUAUGGA-3′(SEQ ID NO：952)
LDHA-m1183 19 nt靶#2：5′-UGAUUAAGGGUCUCUAUGG-3′(SEQ ID NO：1000)
LDHA-m1183 19 nt靶#3：5′-AUGAUUAAGGGUCUCUAUG-3′(SEQ ID NO：1048)
LDHA-m1245 19 nt靶#1：5′-AAAAUGGAAUCUCGGAUGU-3′(SEQ ID NO：953)
LDHA-m1245 19 nt靶#2：5′-CAAAAUGGAAUCUCGGAUG-3′(SEQ ID NO：1001)
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LDHA-m1708 19 nt靶#1：5′-UGUUGUACAGGAUAUUUUA-3′(SEQ ID NO：974)
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LDHA-m1710 19 nt靶#1：5′-UUGUACAGGAUAUUUUAUA-3′(SEQ ID NO：976)
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LDHA-m1743 19 nt靶#1：5′-GUAGUGUGCAUUGCAAUAU-3′(SEQ ID NO：978)
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LDHA-m1743 19 nt靶#3：5′-CUGUAGUGUGCAUUGCAAU-3′(SEQ ID NO：1074)
LDHA-m1744 19 nt靶#1：5′-UAGUGUGCAUUGCAAUAUU-3′(SEQ ID NO：979)
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LDHA-m1746 19 nt靶#1：5′-GUGUGCAUUGCAAUAUUAU-3′(SEQ ID NO：980)
LDHA-m1746 19 nt靶#2：5′-AGUGUGCAUUGCAAUAUUA-3′(SEQ ID NO：1028)
LDHA-m1746 19 nt靶#3：5′-UAGUGUGCAUUGCAAUAUU-3′(SEQ ID NO：1076)
LDHA-m1751 19 nt靶#1：5′-CAUUGCAAUAUUAUGUGAG-3′(SEQ ID NO：981)
LDHA-m1751 19 nt靶#2：5′-GCAUUGCAAUAUUAUGUGA-3′(SEQ ID NO：1029)
LDHA-m1751 19 nt靶#3：5′-UGCAUUGCAAUAUUAUGUG-3′(SEQ ID NO：1077)
LDHA-m1752 19 nt靶#1：5′-AUUGCAAUAUUAUGUGAGA-3′(SEQ ID NO：982)
LDHA-m1752 19 nt靶#2：5′-CAUUGCAAUAUUAUGUGAG-3′(SEQ ID NO：1030)
LDHA-m1752 19 nt靶#3：5′-GCAUUGCAAUAUUAUGUGA-3′(SEQ ID NO：1078)
LDHA-m1755 19 nt靶#1：5′-GCAAUAUUAUGUGAGAUGU-3′(SEQ ID NO：983)
LDHA-m1755 19 nt靶#2：5′-UGCAAUAUUAUGUGAGAUG-3′(SEQ ID NO：1031)
LDHA-m1755 19 nt靶#3：5′-UUGCAAUAUUAUGUGAGAU-3′(SEQ ID NO：1079)
LDHA-m1756 19 nt靶#1：5′-CAAUAUUAUGUGAGAUGUA-3′(SEQ ID NO：984)
LDHA-m1756 19 nt靶#2：5′-GCAAUAUUAUGUGAGAUGU-3′(SEQ ID NO：1032)
LDHA-m1756 19 nt靶#3：5′-UGCAAUAUUAUGUGAGAUG-3′(SEQ ID NO：1080)
表12：其它的选择的人抗乳酸脱氢酶DsiRNA试剂(不对称的)
5′-CUGCCGGUCGGUUGUCUGGCUGCgc-3′(SEQ ID NO：1081)
3′-CAGACGGCCAGCCAACAGACCGACGCG-5′(SEQ ID NO：3095)
LDHA-27靶：5′-GTCTGCCGGTCGGTTGTCTGGCTGCGC-3′(SEQ ID NO：5109)
5′-UGCCGGUCGGUUGUCUGGCUGCGcg-3′(SEQ ID NO：1082)
3′-AGACGGCCAGCCAACAGACCGACGCGC-5′(SEQ ID NO：3096)
LDHA-28靶：5′-TCTGCCGGTCGGTTGTCTGGCTGCGCG-3′(SEQ ID NO：5110)
5′-GCCGGUCGGUUGUCUGGCUGCGCgc-3′(SEQ ID NO：1083)
3′-GACGGCCAGCCAACAGACCGACGCGCG-5′(SEQ ID NO：3097)
LDHA-29靶：5′-CTGCCGGTCGGTTGTCTGGCTGCGCGC-3′(SEQ ID NO：5111)
5′-GUCGGUUGUCUGGCUGCGCGCGCca-3′(SEQ ID NO：1084)
3′-GCCAGCCAACAGACCGACGCGCGCGGU-5′(SEQ ID NO：3098)
LDHA-33靶：5′-CGGTCGGTTGTCTGGCTGCGCGCGCCA-3′(SEQ ID NO：5112)
5′-GUGCCCCGCCUGGCUCGGCAUCCac-3′(SEQ ID NO：1085)
3′-GUCACGGGGCGGACCGAGCCGUAGGUG-5′(SEQ ID NO：3099)
LDHA-72靶：5′-CAGTGCCCCGCCTGGCTCGGCATCCAC-3′(SEQ ID NO：5113)
5′-CCGCCUGGCUCGGCAUCCACCCCca-3′(SEQ ID NO：1086)
3′-GGGGCGGACCGAGCCGUAGGUGGGGGU-5′(SEQ ID NO：3100)
LDHA-77靶：5′-CCCCGCCTGGCTCGGCATCCACCCCCA-3′(SEQ ID NO：5114)
5′-CGCCUGGCUCGGCAUCCACCCCCag-3′(SEQ ID NO：1087)
3′-GGGCGGACCGAGCCGUAGGUGGGGGUC-5′(SEQ ID NO：3101)
LDHA-78靶：5′-CCCGCCTGGCTCGGCATCCACCCCCAG-3′(SEQ ID NO：5115)
5′-CCUGGCUCGGCAUCCACCCCCAGcc-3′(SEQ ID NO：1088)
3′-GCGGACCGAGCCGUAGGUGGGGGUCGG-5′(SEQ ID NO：3102)
LDHA-80靶：5′-CGCCTGGCTCGGCATCCACCCCCAGCC-3′(SEQ ID NO：5116)
5′-UGGCUCGGCAUCCACCCCCAGCCcg-3′(SEQ ID NO：1089)
3′-GGACCGAGCCGUAGGUGGGGGUCGGGC-5′(SEQ ID NO：3103)
LDHA-82靶：5′-CCTGGCTCGGCATCCACCCCCAGCCCG-3′(SEQ ID NO：5117)
5′-GGCUCGGCAUCCACCCCCAGCCCga-3′(SEQ ID NO：1090)
3′-GACCGAGCCGUAGGUGGGGGUCGGGCU-5′(SEQ ID NO：3104)
LDHA-83靶：5′-CTGGCTCGGCATCCACCCCCAGCCCGA-3′(SEQ ID NO：5118)
5′-GCUCGGCAUCCACCCCCAGCCCGac-3′(SEQ ID NO：1091)
3′-ACCGAGCCGUAGGUGGGGGUCGGGCUG-5′(SEQ ID NO：3105)
LDHA-84靶：5′-TGGCTCGGCATCCACCCCCAGCCCGAC-3′(SEQ ID NO：5119)
5′-CUCGGCAUCCACCCCCAGCCCGAct-3′(SEQ ID NO：1092)
3′-CCGAGCCGUAGGUGGGGGUCGGGCUGA-5′(SEQ ID NO：3106)
LDHA-85靶：5′-GGCTCGGCATCCACCCCCAGCCCGACT-3′(SEQ ID NO：5120)
5′-UCGGCAUCCACCCCCAGCCCGACtc-3′(SEQ ID NO：1093)
3′-CGAGCCGUAGGUGGGGGUCGGGCUGAG-5′(SEQ ID NO：3107)
LDHA-86靶：5′-GCTCGGCATCCACCCCCAGCCCGACTC-3′(SEQ ID NO：5121)
5′-CGGCAUCCACCCCCAGCCCGACUca-3′(SEQ ID NO：1094)
3′-GACCCGUAGGUGGGGGUCGGGCUGAGU-5′(SEQ ID NO：3108)
LDHA-87靶：5′-CTCGGCATCCACCCCCAGCCCGACTCA-3′(SEQ ID NO：5122)
5′-GGCAUCCACCCCCAGCCCGACUCac-3′(SEQ ID NO：1095)
3′-AGCCGUAGGUGGGGGUCGGGCUGAGUG-5′(SEQ ID NO：3109)
LDHA-88靶：5′-TCGGCATCCACCCCCAGCCCGACTCAC-3′(SEQ ID NO：5123)
5′-GCAUCCACCCCCAGCCCGACUCAca-3′(SEQ ID NO：1096)
3′-GCCGUAGGUGGGGGUCGGGCUGAGUGU-5′(SEQ ID NO：3110)
LDHA-89靶：5′-CGGCATCCACCCCCAGCCCGACTCACA-3′(SEQ ID NO：5124)
5′-CAUCCACCCCCAGCCCGACUCACac-3′(SEQ ID NO：1097)
3′-CCGUAGGUGGGGGUCGGGCUGAGUGUG-5′(SEQ ID NO：3111)
LDHA-90靶：5′-GGCATCCACCCCCAGCCCGACTCACAC-3′(SEQ ID NO：5125)
5′-AUCCACCCCCAGCCCGACUCACAcg-3′(SEQ ID NO：1098)
3′-CGUAGGUGGGGGUCGGGCUGAGUGUGC-5′(SEQ ID NO：3112)
LDHA-91靶：5′-GCATCCACCCCCAGCCCGACTCACACG-3′(SEQ ID NO：5126)
5′-UCCACCCCCAGCCCGACUCACACgt-3′(SEQ ID NO：1099)
3′-GUAGGUGGGGGUCGGGCUGAGUGUGCA-5′(SEQ ID NO：3113)
LDHA-92靶：5′-CATCCACCCCCAGCCCGACTCACACGT-3′(SEQ ID NO：5127)
5′-CCACCCCCAGCCCGACUCACACGtg-3′(SEQ ID NO：1100)
3′-UAGGUGGGGGUCGGGCUGAGUGUGCAC-5′(SEQ ID NO：3114)
LDHA-93靶：5′-ATCCACCCCCAGCCCGACTCACACGTG-3′(SEQ ID NO：5128)
5′-CACCCCCAGCCCGACUCACACGUgg-3′(SEQ ID NO：1101)
3′-AGGUGGGGGUCGGGCUGAGUGUGCACC-5′(SEQ ID NO：3115)
LDHA-94靶：5′-TCCACCCCCAGCCCGACTCACACGTGG-3′(SEQ ID NO：5129)
5′-ACCCCCAGCCCGACUCACACGUGgg-3′(SEQ ID NO：1102)
3′-GGUGGGGGUCGGGCUGAGUGUGCACCC-5′(SEQ ID NO：3116)
LDHA-95靶：5′-CCACCCCCAGCCCGACTCACACGTGGG-3′(SEQ ID NO：5130)
5′-CCCCCAGCCCGACUCACACGUGGgt-3′(SEQ ID NO：1103)
3′-GUGGGGGUCGGGCUGAGUGUGCACCCA-5′(SEQ ID NO：3117)
LDHA-96靶：5′-CACCCCCAGCCCGACTCACACGTGGGT-3′(SEQ ID NO：5131)
5′-CCCCAGCCCGACUCACACGUGGGtt-3′(SEQ ID NO：1104)
3′-UGGGGGUCGGGCUGAGUGUGCACCCAA-5′(SEQ ID NO：3118)
LDHA-97靶：5′-ACCCCCAGCCCGACTCACACGTGGGTT-3′(SEQ ID NO：5132)
5′-CCCAGCCCGACUCACACGUGGGUtc-3′(SEQ ID NO：1105)
3′-GGGGGUCGGGCUGAGUGUGCACCCAAG-5′(SEQ ID NO：3119)
LDHA-98靶：5′-CCCCCAGCCCGACTCACACGTGGGTTC-3′(SEQ ID NO：5133)
5′-CCAGCCCGACUCACACGUGGGUUcc-3′(SEQ ID NO：1106)
3′-GGGGUCGGGCUGAGUGUGCACCCAAGG-5′(SEQ ID NO：3120)
LDHA-99靶：5′-CCCCAGCCCGACTCACACGTGGGTTCC-3′(SEQ ID NO：5134)
5′-CAGCCCGACUCACACGUGGGUUCcc-3′(SEQ ID NO：1107)
3′-GGGUCGGGCUGAGUGUGCACCCAAGGG-5′(SEQ ID NO：3121)
LDHA-100靶：5′-CCCAGCCCGACTCACACGTGGGTTCCC-3′(SEQ ID NO：5135)
5′-AGCCCGACUCACACGUGGGUUCCcg-3′(SEQ ID NO：1108)
3′-GGUCGGGCUGAGUGUGCACCCAAGGGC-5′(SEQ ID NO：3122)
LDHA-101靶：5′-CCAGCCCGACTCACACGTGGGTTCCCG-3′(SEQ ID NO：5136)
5′-GCCCGACUCACACGUGGGUUCCCgc-3′(SEQ ID NO：1109)
3′-GUCGGGCUGAGUGUGCACCCAAGGGCG-5′(SEQ ID NO：3123)
LDHA-102靶：5′-CAGCCCGACTCACACGTGGGTTCCCGC-3′(SEQ ID NO：5137)
5′-CCCGACUCACACGUGGGUUCCCGca-3′(SEQ ID NO：1110)
3′-UCGGGCUGAGUGUGCACCCAAGGGCGU-5′(SEQ ID NO：3124)
LDHA-103靶：5′-AGCCCGACTCACACGTGGGTTCCCGCA-3′(SEQ ID NO：5138)
5′-CCGACUCACACGUGGGUUCCCGCac-3′(SEQ ID NO：1111)
3′-CGGGCUGAGUGUGCACCCAAGGGCGUG-5′(SEQ ID NO：3125)
LDHA-104靶：5′-GCCCGACTCACACGTGGGTTCCCGCAC-3′(SEQ ID NO：5139)
5′-CGACUCACACGUGGGUUCCCGCAcg-3′(SEQ ID NO：1112)
3′-GGGCUGAGUGUGCACCCAAGGGCGUGC-5′(SEQ ID NO：3126)
LDHA-105靶：5′-CCCGACTCACACGTGGGTTCCCGCACG-3′(SEQ ID NO：5140)
5′-GACUCACACGUGGGUUCCCGCACgt-3′(SEQ ID NO：1113)
3′-GGCUGAGUGUGCACCCAAGGGCGUGCA-5′(SEQ ID NO：3127)
LDHA-106靶：5′-CCGACTCACACGTGGGTTCCCGCACGT-3′(SEQ ID NO：5141)
5′-ACUCACACGUGGGUUCCCGCACGtc-3′(SEQ ID NO：1114)
3′-GCUGAGUGUGCACCCAAGGGCGUGCAG-5′(SEQ ID NO：3128)
LDHA-107靶：5′-CGACTCACACGTGGGTTCCCGCACGTC-3′(SEQ ID NO：5142)
5′-CUCACACGUGGGUUCCCGCACGUcc-3′(SEQ ID NO：1115)
3′-CUGAGUGUGCACCCAAGGGCGUGCAGG-5′(SEQ ID NO：3129)
LDHA-108靶：5′-GACTCACACGTGGGTTCCCGCACGTCC-3′(SEQ ID NO：5143)
5′-UCACACGUGGGUUCCCGCACGUCcg-3′(SEQ ID NO：1116)
3′-UGAGUGUGCACCCAAGGGCGUGCAGGC-5′(SEQ ID NO：3130)
LDHA-109靶：5′-ACTCACACGTGGGTTCCCGCACGTCCG-3′(SEQ ID NO：5144)
5′-CACACGUGGGUUCCCGCACGUCCgc-3′(SEQ ID NO：1117)
3′-GAGUGUGCACCCAAGGGCGUGCAGGCG-5′(SEQ ID NO：3131)
LDHA-110靶：5′-CTCACACGTGGGTTCCCGCACGTCCGC-3′(SEQ ID NO：5145)
5′-ACACGUGGGUUCCCGCACGUCCGcc-3′(SEQ ID NO：1118)
3′-AGUGUGCACCCAAGGGCGUGCAGGCGG-5′(SEQ ID NO：3132)
LDHA-111靶：5′-TCACACGTGGGTTCCCGCACGTCCGCC-3′(SEQ ID NO：5146)
5′-CACGUGGGUUCCCGCACGUCCGCcg-3′(SEQ ID NO：1119)
3′-GUGUGCACCCAAGGGCGUGCAGGCGGC-5′(SEQ ID NO：3133)
LDHA-112靶：5′-CACACGTGGGTTCCCGCACGTCCGCCG-3′(SEQ ID NO：5147)
5′-CGGCCCCCCCCGCUGACGUCAGCat-3′(SEQ ID NO：1120)
3′-CGGCCGGGGGGGGCCACUGCAGUCGUA-5′(SEQ ID NO：3134)
LDHA-135靶：5′-GCCGGCCCCCCCCGCTGACGTCAGCAT-3′(SEQ ID NO：5148)
5′-GGCCCCCCCCGCUGACGUCAGCAta-3′(SEQ ID NO：1121)
3′-GGCCGGGGGGGGCGACUGCAGUCGUAU-5′(SEQ ID NO：3135)
LDHA-136靶：5′-CCGGCCCCCCCCGCTGACGTCAGCATA-3′(SEQ ID NO：5149)
5′-GCCCCCCCCGCUGACGUCAGCAUag-3′(SEQ ID NO：1122)
3′-GCCGGGGGGGGCGACUGCAGUCGUAUC-5′(SEQ ID NO：3136)
LDHA-137靶：5′-CGGCCCCCCCCGCTGACGTCAGCATAG-3′(SEQ ID NO：5150)
5′-CCCCCCCCGCUGACGUCAGCAUAgc-3′(SEQ ID NO：1123)
3′-CCGGGGGGGGCGACUGCAGUCGUAUCG-5′(SEQ ID NO：3137)
LDHA-138靶：5′-GGCCCCCCCCGCTGACGTCAGCATAGC-3′(SEQ ID NO：5151)
5′-CCCCCCCGCUGACGUCAGCAUAGct-3′(SEQ ID NO：1124)
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3′-GGCGGGCUGCACGUAAGGGCUAAGGAA-5′(SEQ ID NO：3209)
LDHA-255靶：5′-CCGCCCGACGTGCATTCCCGATTCCTT-3′(SEQ ID NO：5223)
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LDHA-699靶：5′-TTATTGTTTCAAATCCAGTGGATATCT-3′(SEQ ID NO：5647)
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3′-AUAACAAAGUUUAGGUCACCUAUAGAA-5′(SEQ ID NO：3634)
LDHA-700靶：5′-TATTGTTTCAAATCCAGTGGATATCTT-3′(SEQ ID NO：5648)
5′-UGUUUCAAAUCCAGUGGAUAUCUtg-3′(SEQ ID NO：1621)
3′-UAACAAAGUUUAGGUCACCUAUAGAAC-5′(SEQ ID NO：3635)
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5′-GAAGGUGACUCUGACUUCUGAGGaa-3′(SEQ ID NO：2114)
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在上述表2、3、5、7、8、10和12中，带下划线的残基指示2’-O-甲基残基，大写字母指示核糖核苷酸，且小写字母表示脱氧核糖核苷酸。上述表2-3、 7-8和12的DsiRNA试剂是具有平末端的25/27mer试剂。上述表2-3、7-8和 12的试剂的结构和/或修饰模式可以容易地适应于上述常规序列结构，例如，第二链的3’突出可被延长或缩短，第二链的2’-O-甲基化可朝向第二条链5′端扩展，可选地在交替位点等。这样的进一步的修饰是可选的，因为具有此类修饰的25/27mer DsiRNA也能够容易地从上述DsiRNA试剂来设计并且也被预计是乳酸脱氢酶表达的功能抑制剂。类似地，27mer“平端/平端”DsiRNA结构和/或上述表5和10中试剂的修饰模式也能够容易地适应于上述常规序列结构，例如，反义链的修饰模式应用于此类结构和/或此类序列适应于上述常规结构。
在某些具体实施方式中，每条链长度独立地是27个核苷酸的27mer DsiRNA被设计和合成用于靶向乳酸脱氢酶转录物内与本文表2-3、7-8和12 所示不对称“25/27”结构相同的位点。示例性“27/27”DsiRNA可选地以上述表5和10对DsiRNA所示的“平端/平端”结构来设计。
在某些具体实施方式中，本发明的dsRNA试剂要求第一链的例如至少19 个、至少20个、至少21个、至少22个、至少23个、至少24个、至少25 或至少26个残基与第二链的对应残基互补。在某些相关具体实施方式中，与第二链对应残基互补的这些第一链残基可选地是连续残基。
在本发明的某些DsiRNAmm(“DsiRNA错配”)具体实施方式中，错配的碱基对位于“错配容忍区”(mismatch tolerant region)内，在本文中，就相应靶核酸的预计的Ago2切割位点的位置来定义前述错配容忍区。错配容忍区位于靶链的预计的Ago2切割位点的“上游”。在这种情形中，将“上游”理解为 DsiRNAmm双链体的最靠近5’的部分，其中5’是指DsiRNA双链体的有义链的定向。因此，错配容忍区位于有义链(过客链)上对应于靶核酸的预计的Ago2 切割位点的碱基的上游(参看图1)；或者，当提到DsiRNAmm的反义链(引导链)时，错配容忍区也可以描述为位于与靶核酸的预计的Ago2切割位点互补的碱基下游，也就是说，DsiRNAmm反义链的最靠近3’的部分(其中反义链的 1位是反义链的5’末端核苷酸，参看图1)。
在一种具体上述方式中，例如用图1中所示的编号，当从双链体有义链的 5’端开始的核苷酸进行编号时，错配容忍区位于碱基对3-9之间且包括碱基对 3-9。因此，本发明的DsiRNAmm在右手延伸的DsiRNA的有义链的3、4、5、 6、7、8或9位中任一位置具有单一错配碱基对(其中1位是有义链5’末端的核苷酸，且9位是紧邻对应于有义链序列的靶标乳酸脱氢酶RNA序列预计的 Ago2切割位点5’的有义链核苷酸残基)。在某些具体上述方式中，对于在有义链3、4、5、6、7、8或9位中任一位置具有错配碱基对核苷酸的DsiRNAmm，反义链的相应错配碱基对核苷酸不仅与DsiRNAmm有义链序列形成错配碱基对，而且还与DsiRNAmm靶标乳酸脱氢酶RNA序列形成错配碱基对(因此，在DsiRNAmm内的错配碱基对处，反义链序列与有义链序列之间的互补性受到破坏，并且DsiRNAmm反义链序列与靶标乳酸脱氢酶RNA序列之间的互补性也同样受到破坏)。在替代的具体实施方式中，DsiRNAmm反义链的错配碱基对核苷酸只与DsiRNAmm有义链序列的相应核苷酸形成错配碱基对，而与其相应靶标乳酸脱氢酶RNA序列核苷酸碱基配对(因此，在DsiRNAmm内的错配碱基对处，反义链序列与有义链序列之间的互补性受到破坏，但 DsiRNAmm反义链序列与靶标乳酸脱氢酶RNA序列之间的互补性仍然保持)。
如上文所述在错配容忍区(错配区)内具有单一错配碱基对的本发明 DsiRNAmm(例如，在有义链3、4、5、6、7、8或9位中任一位置带有错配核苷酸残基的DsiRNAmm)能够进一步包括一个、两个或甚至三个另外的错配碱基对。在优选的具体实施方式中，DsiRNAmm中的这一个、两个或三个另外的错配碱基对出现在有义链的3、4、5、6、7、8和/或9位(以及反义链的对应残基处)。在DsiRNAmm内存在一个另外的错配碱基对的一个具体实施方式中，有义链的两个错配碱基对可出现在例如有义链的4位和6位的核苷酸处(且错配也可以出现在反义链的相应核苷酸残基处)。
在具有两个错配碱基对的DsiRNAmm试剂中，错配可连续出现(例如，在沿着有义链核苷酸序列的连续位置处)。或者，与反义链序列形成错配碱基对的有义链核苷酸可间杂有与反义链序列碱基配对的核苷酸(例如，对于在3位和6位具有错配核苷酸但在4位和5位不具有错配核苷酸的DsiRNAmm，有义链3位和6位的错配残基间杂有与反义链相应残基形成相配的碱基对的两个核苷酸)。例如，有义链中与相应反义链序列形成错配碱基对的两个残基(位于有义链的错配容忍区内)可与位于这些错配碱基对之间的0、1、2、3、4或5 个相配的碱基对一起出现。
对于具有3个错配碱基对的某些DsiRNAmm试剂，错配可连续出现(例如，沿着有义链核苷酸序列以三个一组)。或者，与反义链序列形成错配碱基对的有义链核苷酸可间杂有与反义链序列形成相配碱基对的核苷酸(例如，对于在 3、4和8位具有错配核苷酸但在5、6和7位不具有错配核苷酸的DsiRNAmm，有义链3位和4位的错配残基彼此相邻，而有义链4位和8位的错配残基间杂有三个与反义链相应残基形成相配碱基对的核苷酸)。例如，有义链中与相应反义链序列形成错配碱基对的三个残基(位于有义链的错配容忍区内)可与位于这些错配碱基对任意两个间的0、1、2、3或4个相配的碱基对一起出现。
对于具有4个错配碱基对的某些DsiRNAmm试剂，错配可连续出现(例如，沿有义链核苷酸序列以四个一组)。或者，与反义链序列形成错配碱基对的有义链核苷酸可间杂有与反义链序列形成相配碱基对的核苷酸(例如，对于在3、 5、7和8位具有错配核苷酸但在4位和6位不具有错配核苷酸的DsiRNAmm，有义链7位与8位的错残基彼此相邻，而有义链3位和5位的错配残基间杂有一个与反义链的相应残基形成相配碱基对的核苷酸-类似地，有义链5位和7 位的错配残基也间杂有一个与反义链相应残基形成相配碱基对的核苷酸)。例如，有义链中与相应反义链序列形成错配碱基对的四个残基(位于有义链的错配容忍区内)可与位于这些错配碱基对的任意两个间的0、1、2或3个相配的碱基对一起出现。
在另一具体实施方式中，例如也用图1中所示的编号，本发明的 DsiRNAmm包含错配容忍区，该错配容忍区在DsiRNA反义链的17、18、19、 20、21、22或23位中的任一位置具有单一错配碱基对核苷酸(其中1位是反义链5’末端核苷酸，且17位是紧邻与反义链序列充分互补的靶标乳酸脱氢酶 RNA序列的预计的Ago2切割位点的反义链3’(下游)的反义链核苷酸残基)。在某些具体实施方式中，对于相对于DsiRNAmm的有义链在反义链17、18、 19、20、21、22或23位中任一位置具有错配碱基对核苷酸的DsiRNAmm，反义链的错配碱基对核苷酸不仅与DsiRNAmm有义链序列形成错配碱基对，而且还与DsiRNAmm靶标乳酸脱氢酶RNA序列形成错配碱基对(因此，在 DsiRNAmm内的错配碱基对处，反义链序列与有义链序列之间的互补性受到破坏，并且DsiRNAmm反义链序列与靶标乳酸脱氢酶RNA序列之间的互补性也同样受到破坏)。在替代的具体实施方式中，DsiRNAmm反义链的错配碱基对核苷酸只与DsiRNAmm有义链序列的相应核苷酸形成错配碱基对，而与其相应靶标乳酸脱氢酶RNA序列核苷酸碱基配对(因此，在DsiRNAmm内的错配碱基对处，反义链序列与有义链序列之间的互补性受到破坏，但 DsiRNAmm反义链序列与靶标乳酸脱氢酶RNA序列之间的互补性仍然保持)。
如上文所述在错配容忍区内具有单一错配碱基对的本发明DsiRNAmm (例如，在反义链的17、18、19、20、21、22或23位处带有错配核苷酸残基的DsiRNAmm)能够进一步包括一个、两个或甚至三个另外的错配碱基对。在优选的具体实施方式中，DsiRNAmm的这一个、两个或三个另外的错配碱基对出现在反义链的17、18、19、20、21、22和/或23位(以及有义链的相应残基处)。在DsiRNAmm内存在一个另外的错配碱基对的一种具体实施方式中，反义链的两个错配碱基对可出现在例如反义链18位和20位的核苷酸处(且错配也出现在有义链的相应核苷酸残基处)。
在具有两个错配碱基对的DsiRNAmm试剂中，错配可连续出现(例如，在沿着反义链核苷酸序列的连续位置处)。或者，与有义链序列形成错配碱基对的反义链核苷酸可间杂有与有义链序列碱基配对的核苷酸(例如，对于在17位和20位具有错配核苷酸但在18位和19位不具有错配核苷酸的DsiRNAmm，反义链17位和20位的错配残基间杂有与有义链相应残基形成相配的碱基对的两个核苷酸)。例如，反义链中与相应有义链序列形成错配碱基对的两个残基 (位于有义链错配容忍区内)可与位于这些错配碱基对间的0、1、2、3、4、5、 6或7个相配的碱基对一起出现。
对于具有3个错配碱基对的某些DsiRNAmm试剂，错配可连续发生(例如，沿着反义链核苷酸序列以三个一组)。或者，与有义链序列形成错配碱基对的反义链的核苷酸可间杂有与有义链序列形成相配碱基对的核苷酸(例如，对于在17、18和22位具有错配核苷酸但在19、20和21位不具有错配核苷酸的 DsiRNAmm，反义链17位和18位的错配残基彼此相邻，而反义链18位和122 位的错配残基间杂有三个与有义链相应残基形成相配碱基对的核苷酸)。例如，反义链中与相应有义链序列形成错配碱基对的三个残基(位于反义链错配容忍区内)可与位于这些错配碱基对任意两个间的0、1、2、3、4、5或6个相配的碱基对一起出现。
对于具有4个错配碱基对的某些DsiRNAmm试剂，错配可连续发生(例如，沿着反义链核苷酸序列以四个一组)。或者，与有义链序列形成错配碱基对的反义链核苷酸可间杂有与有义链序列形成相配碱基对的核苷酸(例如，对于在 18、20、22和23位具有错配核苷酸但在19位和21位不具有错配核苷酸的 DsiRNAmm，反义链22位和23位的错配残基彼此相邻，而反义链18位和20 位的错配残基间杂有一个与有义链相应残基形成相配碱基对的核苷酸一类似地，反义链20位和22位的错配碱基也间杂有一个与有义链相应残基形成相配碱基对的核苷酸)。例如，反义链中与相应有义链序列形成错配碱基对的四个残基(位于反义链的错配容忍区内)可与位于这些错配碱基对的任意两个间的 0、1、2、3、4或5个相配的碱基对一起出现。
为清楚起见，上述DsiRNAmm试剂内错配核苷酸残基的位置根据 DsiRNAmm有义链或反义链的5’末端残基进行编号。位于反义链错配容忍区 (错配区)内的位置的编号可在有义链或反义链的5’末端附近向预计的Ago2裂解位点移位而且有变化。由此，反义链或有义链内优选的错配位点的位置也可以鉴别为这些错配向预计的Ago2切割位点的容许的接近。因此，在一个优选的具体实施方式中，DsiRNAmm有义链中错配核苷酸的位置是如下的有义链核苷酸残基：其位于相应靶标乳酸脱氢酶RNA序列的预计的Ago2裂解位点的5’端(上游)。在其它优选具体实施方式中，DsiRNAmm有义链的错配核苷酸位于有义链的核苷酸残基处，该核苷酸残基距预计的Ago2裂解位点5’端(上游)两个核苷酸、距预计的Ago2裂解位点5’端(上游)三个核苷酸、距预计的 Ago2裂解位点5’端(上游)四个核苷酸、距预计的Ago2裂解位点5’端(上游)五个核苷酸、距预计的Ago2裂解位点5’端(上游)六个核苷酸、距预计的Ago2 裂解位点5’端(上游)七个核苷酸、距预计的Ago2裂解位点5’端(上游)八个核苷酸或距预计的Ago2裂解位点5’端(上游)九个核苷酸。
示例性的含单一错配的25/27mer DsiRNA(DsiRNAmm)包括以下结构(这些含错配的结构也可并入本文所示其它示例性DsiRNA结构中)。
5′-XXMXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
5′-XXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
5′-XXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
5′-XXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
5′-XXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
5′-XXXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
5′-XXXXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
3′-XXXXXXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，“X’＝RNA，"D″＝DNA且“M”＝核酸残基(RNA、DNA或者非天然的或经过修饰的核酸)，当链退火时，所述核酸残基不与另一互补链的对应“M”残基碱基配对(氢键)。此类试剂的任何残基可任选为2′-O-甲基RNA单体- 如上所示，从下(第二)链的3′-末端残基开始，2′-O-甲基RNA单体的交替定位也可用于上述DsiRNAmm试剂中。对于上述错配结构，上链是有义链，且下链是反义链。
在某些具体实施方式中，本发明的DsiRNA可含有错配，这些错配根据靶标乳酸脱氢酶RNA序列存在，但未必作为DsiRNA两条链内的错配碱基对而存在-因此，DsiRNA可在DsiRNA第一链与第二链之间具有完美的互补性，但根据靶标乳酸脱氢酶RNA仍具有错配残基(在某些实施方案中，这一情形有利于促进作用的功效和/或效力和/或持续时间)。在反义链与靶标乳酸脱氢酶 RNA序列之间出现错配的某些具体实施方式中，错配的位置在反义链内位于对应于靶区中预计的Ago2切割位点的5′的有义链序列的位置处-例如，位于反义链内与靶序列中预计的Ago2切割位点互补的反义链残基3’的反义链残基。
根据靶序列带有单一错配残基的示例性25/27mer DsiRNA包括以下结构。
靶RNA序列：5′-...AXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX...-3′
DsiRNAmm有义链：5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
DsiRNAmm反义链：3′-EXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
靶RNA序列：5′-...XAXXXXXXXXXXXXXXXXXXX...-3′
DsiRNAmm有义链：5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
DsiRNAmm反义链：3′-XEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
靶3RNA序列：5′-...AXXXXXXXXXXXXXXXXXX...-3′
DsiRNAmm有义链：5′-BXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
DsiRNAmm反义链：3′-XXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
靶RNA序列：5′-...XAXXXXXXXXXXXXXXXXX...-3′
DsiRNAmm有义链：5′-XBXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
DsiRNAmm反义链：3′-XXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
靶RNA序列：5′-...XXAXXXXXXXXXXXXXXXX...-3′
DsiRNAmm有义链：5′-XXBXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
DsiRNAmm反义链：3′-XXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
靶RNA序列：5′-...XXXAXXXXXXXXXXXXXXX...-3′
DsiRNAmm有义链：5′-XXXBXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
DsiRNAmm反义链：3′-XXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
靶RNA序列：5′-...XXXXAXXXXXXXXXXXXXX...-3′
DsiRNAmm有义链：5′-XXXXBXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
DsiRNAmm反义链：3′-XXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
靶RNA序列：5′-...XXXXXAXXXXXXXXXXXXX...-3′
DsiRNAmm有义链：5′-XXXXXBXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
DsiRNAmm反义链：3′-XXXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
靶RNA序列：5′-...XXXXXXAXXXXXXXXXXXX...-3′
DsiRNAmm有义链：5′-XXXXXXBXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
DsiRNAmm反义链：3′-XXXXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
靶RNA序列：5′-...XXXXXXXAXXXXXXXXXXX...-3′
DsiRNAmm有义链：5′-XXXXXXXBXXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
DsiRNAmm反义链：3′-XXXXXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
靶RNA序列：5′-...XXXXXXXXAXXXXXXXXXX...-3′
DsiRNAmm有义链：5′-XXXXXXXXBXXXXXXXXXXXXXXDD-3′
DsiRNAmm反义链：3′-XXXXXXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXX-5′
其中，“X”＝RNA，"D″＝DNA且“E”＝核酸残基(RNA、DNA或者非天然的或经过修饰的核酸)，当链退火时，所述核酸残基不与另一互补(靶)链的对应“A”RNA残基碱基配对(氢键)，但是可选地与对应“B”残基(“B”残基也是RNA、DNA或者非天然的或经过修饰的核酸)碱基配对。此类试剂的任何残基可任选为2′-O-甲基RNA单体-如上所示，从下(第二)链的3′-末端残基开始，2′-O-甲基RNA单体的交替定位也可用于上述DsiRNA试剂中。
在某些具体实施方式中，沿靶基因序列的至少19个核苷酸与靶RNA(例如，mRNA)充分互补以便降低靶基因表达的本发明dsRNA的引导链并非与所述至少19个核苷酸长的靶基因序列完全互补。确切地说，应当理解的是，沿靶RNA序列的至少19个核苷酸与靶mRNA充分互补以便降低靶基因表达的本发明dsRNA的引导链可以具有与19个核苷酸或更长的靶链序列错配的1 个、2个、3个或者甚至4个或更多个核苷酸。因此，对于19个核苷酸靶RNA 序列，本发明的dsRNA的引导链可以与靶RNA序列充分互补以便降低靶基因水平而同时具有引导链和靶RNA序列之间的例如仅15/19、16/19、17/19 或18/19相配的核苷酸残基。
除了上述示例性的结构之外，本发明的dsRNA还可以具有与靶标乳酸脱氢酶RNA序列形成进一步错配的1个、2个或3个另外的残基。这样的错配可以是连续的，或者可以间杂有与靶标乳酸脱氢酶RNA序列形成相配碱基对的核苷酸。在间杂有形成相配碱基对的核苷酸的情况中，错配残基可以在单链内彼此分隔开，在这些形成错配的残基之间间隔1、2、3、4、5、6、7或甚至 8个碱基配对的核苷酸。
对于上述DsiRNAmm试剂而言，dsRNA(例如，DsiRNA)内与靶标乳酸脱氢酶RNA序列形成错配碱基对(但可能与或可能不与相应有义链核苷酸形成错配)的反义链核苷酸的优选位置是在反义链区域内，该区域位于与DsiRNA 的预计的Ago2切割位点互补的反义链序列的3’端(下游)(例如，在图1中，在预计的Ago2切割位点的3’端的反义链区域对于形成错配的残基来说是优选的，并且恰巧是位于图1中所示25/27mer试剂反义链的17-23位处)。因此，在一种优选的具体实施方式中，DsiRNAmm反义链中错配核苷酸的位置(相对于靶标乳酸脱氢酶RNA序列)是紧邻相应靶标乳酸脱氢酶RNA序列中预计的 Ago2裂解位点的反义链序列内3’端(下游)的反义链核苷酸残基。在其它优选的具体实施方式中，DsiRNAmm反义链的错配核苷酸(相对于靶标乳酸脱氢酶 RNA序列)位于反义链的核苷酸残基处，该核苷酸残基距相应预计的Ago2裂解位点3’端(下游)两个核苷酸、距相应预计的Ago2裂解位点3’端(下游)三个核苷酸、距相应预计的Ago2裂解位点3’端(下游)四个核苷酸、距相应预计的 Ago2裂解位点3’端(下游)五个核苷酸、距相应预计的Ago2裂解位点3’端(下游)六个核苷酸、距相应预计的Ago2裂解位点3’端(下游)七个核苷酸、距相应预计的Ago2裂解位点3’端(下游)八个核苷酸或距相应预计的Ago2裂解位点3’端(下游)九个核苷酸。
在反义链具有两个形成错配的核苷酸(其中形成错配的核苷酸相对于靶标乳酸脱氢酶RNA序列是形成错配的)的dsRNA试剂中，错配可连续出现(例如，在沿着反义链核苷酸序列的连续位置)。或者，与靶标乳酸脱氢酶RNA序列形成错配碱基对的反义链核苷酸可间杂有与靶标乳酸脱氢酶RNA序列碱基配对的核苷酸(例如，对于在17位和20位(从图1所示25/27mer试剂的反义链的 5’末端(1位)开始)具有形成错配的核苷酸但在18位和19位不具有形成错配的核苷酸的DsiRNA，有义链17位和20位的错配残基间杂有与靶标乳酸脱氢酶RNA序列相应残基形成相配碱基对的两个核苷酸)。例如，反义链中与相应靶标乳酸脱氢酶RNA序列形成错配碱基对的两个残基(位于反义链错配容忍区内)可与位于这些形成错配的碱基对间的0、1、2、3、4或5个相配的碱基对(就靶标乳酸脱氢酶RNA序列而言)一起存在。
对具有3个形成错配的碱基对(就靶标乳酸脱氢酶RNA序列而言为错配形成的)的某些dsRNA，形成错配的核苷酸可连续出现(例如，沿着反义链核苷酸序列以三个一组)。或者，反义链中与靶标乳酸脱氢酶RNA序列形成错配碱基对的核苷酸可间杂有与靶标乳酸脱氢酶RNA序列形成相配碱基对的核苷酸 (例如，对于在17、18和22位具有错配核苷酸，但在19、20和21位不具有错配核苷酸的DsiRNA，反义链17位和18位的形成错配的残基彼此相邻，而反义链18位和22位的形成错配的残基间杂有与靶标乳酸脱氢酶RNA的相应残基形成相配的碱基对的三个核苷酸)。例如，反义链中与相应靶标乳酸脱氢酶RNA序列形成错配碱基对的三个残基(位于反义链的错配容忍区内)可与位于这些形成错配的碱基对中任意两个间的0、1、2、3或4个相配的碱基对一起出现。
对于有4个形成错配的碱基对(就靶标乳酸脱氢酶RNA序列而言为错配形成的)的某些dsRNA，形成错配的核苷酸可连续出现(例如，沿着有义链核苷酸序列以四个一组)。或者，反义链中与靶标乳酸脱氢酶RNA序列形成错配碱基对的核苷酸可间杂有与靶标乳酸脱氢酶RNA序列形成相配的碱基对的核苷酸 (例如，对于在17、19、21和22位具有形成错配的核苷酸，但在18位和20 位不具有形成错配的核苷酸的DsiRNA，反义链21位和22位的形成错配的残基彼此相邻，而反义链17位和19位的形成错配的残基间杂有与靶标乳酸脱氢酶RNA序列的相应残基形成相配的碱基对的一个核苷酸一类似地，反义链 19位和21位的形成错配的残基也间杂有与靶标乳酸脱氢酶RNA序列的相应残基形成相配的碱基对的一个核苷酸)。例如，反义链中与相应靶标乳酸脱氢酶RNA序列形成错配碱基对的四个残基(位于反义链的错配容忍区内)可与位于这些形成错配的碱基对中任意两个间的0、1、2或3个相配的碱基对一起出现。
描述了以上DsiRNAmm和其它dsRNA结构，以便示例说明DsiRNAmm 和dsRNA试剂的某些结构。可使以上DsiRNAmm和dsRNA结构的设计适合于产生例如以下所示其它DsiRNA结构的DsiRNAmm形式。如上文示例说明的，dsRNA也可以设计成在dsRNA的反义链与靶序列间具有单一错配(或两个、三个或四个错配)，但是可选地能够保持dsRNA的有义链与反义链序列之间的完全互补性。
还应注意，以下示例性说明的dsRNA试剂也可在其双链和/或靶标乳酸脱氢酶RNA比对结构内具有插入/缺失(in/del)结构。因此，本发明的dsRNA可设计成在例如与靶标乳酸脱氢酶RNA序列相比较的反义链序列和/或与有义链序列相比较的反义链序列中具有in/del变异，其中用于放置这些in/del核苷酸的优选位置对应于上述用于放置错配的和/或形成错配的碱基对的那些位置。
也应注意，本发明的DsiRNA能够容忍在有义链3’-末端区域/反义链5’- 末端区域内的错配，因为该区域经模拟以被Dicer加工并从装载到RISC中的引导链序列中释放。带有这种错配的本发明示例性的DsiRNA结构包括下述：
靶RNA序列：5′-...XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXHXXX...-3′
DsiRNA有义链：5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXIXDD-3′
DsiRNA反义链：3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXJXXX-5′
靶RNA序列：5′-...XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXHXX...-3′
DsiRNA有义链：5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXIDD-3′
DsiRNA反义链：3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXJXX-5′
靶RNA序列：5′-...XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXHX...-3′
DsiRNA有义链：5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXID-3′
DsiRNA反义链：3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXJX-5′
靶RNA序列：5′-...XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXH...-3′
DsiRNA有义链：5′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDI-3′
DsiRNA反义链：3′-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXJ-5′
其中，“X”＝RNA，“D”＝DNA和“I”与“J”＝彼此不碱基配对(氢键)的核酸残基(RNA、DNA或者非天然的或经过修饰的核酸)，但可选地“J”与靶RNA 序列核苷酸“H”互补。此类试剂的任何残基可任选为2’-O-甲基RNA单体-从下(第二)链的3’-末端残基开始的2′-O-甲基RNA单体的交替定位，如上所示- 或上述任何甲基化模式-也可用于上述DsiRNA试剂中。上述错配也可以在本发明的DsiRNA内组合。
在以下示例性结构中，将这些错配引入不对称LDHA-1287 DsiRNA内(新引入的错配残基以斜体字表示)：
LDHA-1287 25/27mer DsiRNA，错配位置＝有义链的19位(从5’-末端开始)
5′-CAAUUUUAAAGUCUUCUGUUGUCat-3′(SEQ ID NO：7127)
3′-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACAGUA-5′(SEQ ID NO：108)
可选地，有义链19位错配′U′残基是′C′或′G′。
LDHA-1287 25/27mer DsiRNA，错配位置＝有义链的20位(从5’-末端开始)
5′-CAAUUUUAAAGUCUUCUGAAGUCat-3′(SEQ ID NO：7128)
3′-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACAGUA-5′(SEQ ID NO：108)
可选地，有义链20位错配′A′残基是′C′或′G′。
LDHA-1287 25/27mer DsiRNA，错配位置＝有义链的21位(从5’-末端开始)
5′-CAAUUUUAAAGUCUUCUGAUAUCat-3′(SEQ ID NO：7129)
3′-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACAGUA-5′(SEQ ID NO：108)
可选地，有义链21位错配′A′残基是′U′或′C′。
LDHA-1287 25/27mer DsiRNA，错配位置＝有义链的22位(从5’-末端开始)
5′-CAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGGCat-3′(SEQ ID NO：7130)
3′-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACAGUA-5′(SEQ ID NO：108)
可选地，有义链22位错配′G′残基是′A′或′C′。
LDHA-1287 25/27mer DsiRNA，错配位置＝有义链的23位(从5’-末端开始)
5′-CAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUAat-3′(SEQ ID NO：7131)
3′-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACAGUA-5′(SEQ ID NO：108)
可选地，有义链23位错配′A′残基是′U′或′G′。
LDHA-1287 25/27mer DsiRNA，错配位置＝有义链的24位(从5’-末端开始)
5′-CAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUCgt-3′(SEQ ID NO：7132)
3′-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACAGUA-5′(SEQ ID NO：108)
可选地，有义链24位错配′g′残基是′t′或′c′。
LDHA-1287 25/27mer DsiRNA，错配位置＝有义链的25位(从5’-末端开始)
5′-CAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUCaa-3′(SEQ ID NO：7133)
3′-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACAGUA-5′(SEQ ID NO：108)
可选地，有义链25位错配′a′残基是′c′或′g′。
LDHA-1287 25/27mer DsiRNA，错配位置＝反义链的1位(从5’-末端开始)
5′-CAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUCat-3′(SEQ ID NO：252)
3′-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACAGUU-5′(SEQ ID NO：7134)
可选地，反义链1位错配′U′残基是′G′或′C′。
LDHA-1287 25/27mer DsiRNA，错配位置＝反义链的2位(从5’-末端开始)
5′-CAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUCat-3′(SEQ ID NO：252)
3′-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACAGCA-5′(SEQ ID NO：7135)
可选地，反义链2位错配′C′残基是′A或′G′。
LDHA-1287 25/27mer DsiRNA，错配位置＝反义链的3位(从5′-末端开始)
5′-CAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUCat-3′(SEQ ID NO：252)
3′-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACAUUA-5′(SEQ ID NO：7136)
可选地，反义链3位错配′U′残基是′A′或′C′。
LDHA-1287 25/27mer DsiRNA，错配位置＝反义链的4位(从5’-末端开始)
5′-CAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUCat-3′(SEQ ID NO：252)
3′-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACCGUA-5′(SEQ ID NO：7137)
可选地，反义链4位错配′C′残基是′U′或′G′。
LDHA-1287 25/27mer DsiRNA，错配位置＝反义链的5位(从5’-末端开始)
5′-CAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUCat-3′(SEQ ID NO：252)
3′-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUAUAGUA-5′(SEQ ID NO：7138)
可选地，反义链5位错配′U′残基是′A′或′G′。
LDHA-1287 25/27mer DsiRNA，错配位置＝反义链的6位(从5’-末端开始)
5′-CAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUCat-3′(SEQ ID NO：252) 3′-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUUCAGUA-5′(SEQ ID NO：7139)
可选地，反义链6位错配′U′残基是′C或′G′。
LDHA-1287 25/27mer DsiRNA，错配位置＝反义链的7位(从5’-末端开始)
5′-CAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUCat-3′(SEQ ID NO：252)
3′-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACAACAGUA-5′(SEQ ID NO：7140)
可选地，反义链7位错配′A′残基是′C′或′G′。
对于上述寡核苷酸链序列，可预期的是，一个描绘的双链体的有义链序列可与另一描绘的双链体的反义链组合，从而形成独特的双链体-在某些情况下，这样的双链体含有关于乳酸脱氢酶靶标转录序列的错配残基，同时这样的有义链和反义链序列相对于彼此在该残基不存在错配(例如，包括SEQ ID NOs： 7127和7140；SEQ ID NOs：7128和7139；SEQ IDNOs：7129和7138等的双链体预计是这样的双链体的实例)。
在进一步的示例性结构中，将错配引入不对称的LDHA-370 DsiRNA内 (新引入的错配残基以斜体字表示)：
LDHA-370 25/27mer DsiRNA，错配位置＝有义链的19位(从5’-末端开始)
5′-UUGUUGGGGUUGGUGCUGAUGGCat-3′(SEQ ID NO：7145)
3′-UCAACAACCCCAACCACGACAACCGUA-5′(SEQ ID NO：84)
可选地，有义链19位错配′A′残基是′C′或′G′。
LDHA-370 25/27mer DsiRNA，错配位置＝有义链的20位(从5’-末端开始)
5′-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUAGGCat-3′(SEQ ID NO：7146)
3′-UCAACAACCCCAACCACGACAACCGUA-5′(SEQ ID NO：84)
可选地，有义链20位错配′A′残基是′C′或′G′。
LDHA-370 25/27mer DsiRNA，错配位置＝有义链的21位(从5’-末端开始)
5′-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUUAGCat-3′(SEQ ID NO：7147)
3′-UCAACAACCCCAACCACGACAACCGUA-5′(SEQ ID NO：84)
可选地，有义链21位错配′A′残基是′U′或′C′。
LDHA-370 25/27mer DsiRNA，错配位置＝有义链的22位(从5’-末端开始)
5′-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGUCat-3′(SEQ ID NO：7148)
3′-UCAACAACCCCAACCACGACAACCGUA-5′(SEQ ID NO：84)
可选地，有义链22位错配′U′残基是′A′或′C′。
LDHA-370 25/27mer DsiRNA，错配位置＝有义链的23位(从5’-末端开始)
5′-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGAat-3′(SEQ ID NO：7149)
3′-UCAACAACCCCAACCACGACAACCGUA-5′(SEQ ID NO：84)
可选地，有义链23位错配′A′残基是′U′或′G′。
LDHA-370 25/27mer DsiRNA，错配位置＝有义链的24位(从5’-末端开始)
5′-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGCgt-3′(SEQ ID NO：7150)
3′-UCAACAACCCCAACCACGACAACCGUA-5′(SEQ ID NO：84)
可选地，有义链24位错配′g′残基是′t′或′c′。
LDHA-370 25/27mer DsiRNA，错配位置＝有义链的25位(从5’-末端开始)
5′-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGCaa-3′(SEQ ID NO：7151)
3′-UCAACAACCCCAACCACGACAACCGUA-5′(SEQ ID NO：84)
可选地，有义链25位错配′a′残基是′c或′g′。
LDHA-370 25/27mer DsiRNA，错配位置＝反义链的1位(从5’-末端开始)
5′-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGCat-3′(SEQ ID NO：12)
3′-UCAACAACCCCAACCACGACAACCGUU-5′(SEQ ID NO：7152)
可选地，反义链1位错配′U′残基是′G′或′C′。
LDHA-370 25/27mer DsiRNA，错配位置＝反义链的2位(从5’-末端开始)
5′-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGCat-3′(SEQ ID NO：12)
3′-UCAACAACCCCAACCACGACAACCGCA-5′(SEQ ID NO：7153)
可选地，反义链2位错配′C′残基是′A′或′G′。
LDHA-370 25/27mer DsiRNA，错配位置＝反义链的3位(从5’-末端开始)
5′-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGCat-3′(SEQ ID NO：12)
3′-UCAACAACCCCAACCACGACAACCUUA-5′(SEQ ID NO：7154)
可选地，反义链3位错配′U′残基是′A′或′C′。
LDHA-370 25/27mer DsiRNA，错配位置＝反义链的4位(从5’-末端开始)
5′-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGCat-3′(SEQ ID NO：12)
3′-UCAACAACCCCAACCACGACAACAGUA-5′(SEQ ID NO：7155)
可选地，反义链4位错配′A′残基是′U′或′G′。
LDHA-370 25/27mer DsiRNA，错配位置＝反义链的5位(从5’-末端开始)
5′-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGCat-3′(SEQ ID NO：12)
3′-UCAACAACCCCAACCACGACAAUCGUA-5′(SEQ ID NO：7156)
可选地，反义链5位错配′U′残基是′A′或′G′。
LDHA-370 25/27mer DsiRNA，错配位置＝反义链的6位(从5’-末端开始)
5′-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGCat-3′(SEQ ID NO：12)
3′-UCAACAACCCCAACCACGACAUCCGUA-5′(SEQ ID NO：7157)
可选地，反义链6位错配′U′残基是′C或′G′。
LDHA-370 25/27mer DsiRNA，错配位置＝反义链的7位(从5’-末端开始)
5′-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGCat-3′(SEQ ID NO：12)
3′-UCAACAACCCCAACCACGACUACCGUA-5′(SEQ ID NO：7158)
可选地，反义链7位错配′U′残基是′C′或′G′。
作为另一实例，在下述结构中，将这样的错配引入不对称的LDHA-402 DsiRNA内(新引入的错配残基以斜体字表示)：
LDHA-402 25/27mer DsiRNA，错配位置＝有义链的19位(从5’-末端开始)
5′-GCCAUCAGUAUCUUAAUGUAGGAct-3′(SEQ ID NO：7159)
3′-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUGA-5′(SEQ ID NO：90)
可选地，有义链19位错配′U′残基是′C′或′G′。
LDHA-402 25/27mer DsiRNA，错配位置＝有义链的20位(从5’-末端开始)
5′-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAUGGAct-3′(SEQ ID NO：7160)
3′-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUGA-5′(SEQ ID NO：90)
可选地，有义链20位错配′U′残基是′C′或′G′。
LDHA-402 25/27mer DsiRNA，错配位置＝有义链的21位(从5’-末端开始)
5′-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAAGAct-3′(SEQ ID NO：7161)
3′-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUGA-5′(SEQ ID NO：90)
可选地，有义链21位错配′A′残基是′U或′C′。
LDHA-402 25/27mer DsiRNA，错配位置＝有义链的22位(从5’-末端开始)
5′-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGUAct-3′(SEQ ID NO：7162)
3′-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUGA-5′(SEQ ID NO：90)
可选地，有义链22位错配′U′残基是′A′或′C′。
LDHA-402 25/27mer DsiRNA，错配位置＝有义链的23位(从5’-末端开始)
5′-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGUct-3′(SEQ ID NO：7163)
3′-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUGA-5′(SEQ ID NO：90)
可选地，有义链23位错配′U′残基是′C′或′G′。
LDHA-402 25/27mer DsiRNA，错配位置＝有义链的24位(从5’-末端开始)
5′-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGAtt-3′(SEQ ID NO：7164)
3′-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUGA-5′(SEQ ID NO：90)
可选地，有义链24位错配′t′残基是′a′或′g′。
LDHA-402 25/27mer DsiRNA，错配位置＝有义链的25位(从5’-末端开始)
5′-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGAca-3′(SEQ ID NO：7165)
3′-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUGA-5′(SEQ ID NO：90)
可选地，有义链25位错配′a′残基是′c′或′g′。
LDHA-402 25/27mer DsiRNA，错配位置＝反义链的1位(从5’-末端开始)
5′-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGAct-3′(SEQ ID NO：18)
3′-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUGU-5′(SEQ ID NO：7166)
可选地，反义链1位错配′U′残基是′G′或′C′。
LDHA-402 25/27mer DsiRNA，错配位置＝反义链的2位(从5’-末端开始)
5′-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGACt-3′(SEQ ID NO：18)
3′-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUAA-5′(SEQ ID NO：7167)
可选地，反义链2位错配′A′残基是′U′或′C′。
LDHA-402 25/27mer DsiRNA，错配位置＝反义链的3位(从5’-末端开始)
5′-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGACt-3′(SEQ ID NO：18)
3′-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCAGA-5′(SEQ ID NO：7168)
可选地，反义链3位错配′A′残基是′C′或′G′。
LDHA-402 25/27mer DsiRNA，错配位置＝反义链的4位(从5’-末端开始)
5′-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGAct-3′(SEQ ID NO：18)
3′-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCAUGA-5′(SEQ ID NO：7169)
可选地，反义链4位错配′A′残基是′U′或′G′。
LDHA-402 25/27mer DsiRNA，错配位置＝反义链的5位(从5’-末端开始)
5′-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGAct-3′(SEQ ID NO：18)
3′-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUUUCUGA-5′(SEQ ID NO：7170)
可选地，反义链5位错配′U′残基是′A′或′G′。
LDHA-402 25/27mer DsiRNA，错配位置＝反义链的6位(从5’-末端开始)
5′-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGAct-3′(SEQ ID NO：18)
3′-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUACCUGA-5′(SEQ ID NO：7171)
可选地，反义链6位错配′A′残基是′C′或′G′。
LDHA-402 25/27mer DsiRNA，错配位置＝反义链的7位(从5’-末端开始)
5′-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGAct-3′(SEQ ID NO：18)
3′-CACGGUAGUCAUAGAAUUACAUCCUGA-5′(SEQ ID NO：7172)
可选地，反义链7位错配′A′残基是′C′或′G′。
作为另外的实例，在下述结构中，将这样的错配引入不对称的LDHA-723 DsiRNA内(新引入的错配残基以斜体字表示)：
LDHA-723 25/27mer DsiRNA，错配位置＝有义链的19位(从5’-末端开始)
5′-UUGACCUACGUGGCUUGGUAGAUaa-3′(SEQ ID NO：7173)
3′-AGAACUGGAUGCACCGAACCUUCUAUU-5′(SEQ ID NO：99)
可选地，有义链19位错配′U′残基是′C′或′G′。
LDHA-723 25/27mer DsiRNA，错配位置＝有义链的20位(从5’-末端开始)
5′-UUGACCUACGUGGCUUGGAUGAUaa-3′(SEQ ID NO：7174)
3′-AGAACUGGAUGCACCGAACCUUCUAUU-5′(SEQ ID NO：99)
可选地，有义链20位错配′U′残基是′C′或′G′。
LDHA-723 25/27mer DsiRNA，错配位置＝有义链的21位(从5′-末端开始)
5′-UUGACCUACGUGGCUUGGAAAAUaa-3′(SEQ ID NO：7175)
3′-AGAACUGGAUGCACCGAACCUUCUAUU-5′(SEQ ID NO：99)
可选地，有义链21位错配′A′残基是′U′或′C′。
LDHA-723 25/27mer DsiRNA，错配位置＝有义链的22位(从5’-末端开始)
5′-UUGACCUACGUGGCUUGGAAGGUaa-3′(SEQ ID NO：7176)
3′-AGAACUGGAUGCACCGAACCUUCUAUU-5′(SEQ ID NO：99)
可选地，有义链22位错配′G′残基是′U′或′C′。
LDHA-723 25/27mer DsiRNA，错配位置＝有义链的23位(从5’-末端开始)
5′-UUGACCUACGUGGCUUGGAAGAAaa-3′(SEQ ID NO：7177)
3′-AGAACUGGAUGCACCGAACCUUCUAUU-5′(SEQ ID NO：99)
可选地，有义链23位错配′A′残基是′C′或′G′。
LDHA-723 25/27mer DsiRNA，错配位置＝有义链的24位(从5’-末端开始)
5′-UUGACCUACGUGGCUUGGAAGAUga-3′(SEQ ID NO：7178)
3′-AGAACUGGAUGCACCGAACCUUCUAUU-5′(SEQ ID NO：99)
可选地，有义链24位错配′g′残基是′t′或′c′。
LDHA-723 25/27mer DsiRNA，错配位置＝有义链的25位(从5’-末端开始)
5′-UUGACCUACGUGGCUUGGAAGAUat-3′(SEQ ID NO：7179)
3′-AGAACUGGAUGCACCGAACCUUCUAUU-5′(SEQ ID NO：99)
可选地，有义链25位错配′t′残基是′c′或′g′。
LDHA-723 25/27mer DsiRNA，错配位置＝反义链的1位(从5’-末端开始)
5′-UUGACCUACGUGGCUUGGAAGAUaa-3′(SEQ ID NO：27)
3′-AGAACUGGAUGCACCGAACCUUCUAUA-5′(SEQ ID NO：7180)
可选地，反义链1位错配′A′残基是′G′或′C′。
LDHA-723 25/27mer DsiRNA，错配位置＝反义链的2位(从5’-末端开始)
5′-UUGACCUACGUGGCUUGGAAGAUaa-3′(SEQ ID NO：27)
3′-AGAACUGGAUGCACCGAACCUUCUACU-5′(SEQ ID NO：7181)
可选地，反义链2位错配′C′残基是′A或′G′。
LDHA-723 25/27mer DsiRNA，错配位置＝反义链的3位(从5’-末端开始)
5′-UUGACCUACGUGGCUUGGAAGAUaa-3′(SEQ ID NO：27)
3′-AGAACUGGAUGCACCGAACCUUCUUUU-5′(SEQ ID NO：7182)
可选地，反义链3位错配′U′残基是′C′或′G′。
LDHA-723 25/27mer DsiRNA，错配位置＝反义链的4位(从5’-末端开始)
5′-UUGACCUACGUGGCUUGGAAGAUaa-3′(SEQ ID NO：27)
3′-AGAACUGGAUGCACCGAACCUUCCAUU-5′(SEQ ID NO：7183)
可选地，反义链4位错配′C′残基是′A′或′G′。
LDHA-723 25/27mer DsiRNA，错配位置＝反义链的5位(从5’-末端开始)
5′-UUGACCUACGUGGCUUGGAAGAUaa-3′(SEQ ID NO：27)
3′-AGAACUGGAUGCACCGAACCUUUUAUU-5′(SEQ ID NO：7184)
可选地，反义链5位错配′U′残基是′A′或′G′。
LDHA-723 25/27mer DsiRNA，错配位置＝反义链的6位(从5’-末端开始)
5′-UUGACCUACGUGGCUUGGAAGAUaa-3′(SEQ ID NO：27)
3′-AGAACUGGAUGCACCGAACCUACUAUU-5′(SEQ ID NO：7185)
可选地，反义链6位错配′A′残基是′C′或′G′。
LDHA-723 25/27mer DsiRNA，错配位置＝反义链的7位(从5’-末端开始)
5′-UUGACCUACGUGGCUUGGAAGAUaa-3′(SEQ ID NO：27)
3′-AGAACUGGAUGCACCGAACCAUCUAUU-5′(SEQ ID NO：7186)
可选地，反义链7位错配′A′残基是′C′或′G′。
如上文所述，可以在本文所述任何DsiRNA上引入这些错配。
可将这些DsiRNA结构的错配进行组合以产生在有义链3’末端4-7个核苷酸/反义链5’末端4-7个核苷酸内具有例如2、3或甚至4个错配的DsiRNA。
事实上，鉴于可在有义链3’-末端残基/反义链5’-末端残基处并入DsiRNA 中的序列的灵活性，在某些具体实施方式中，本发明的不对称DsiRNA的序列要求可以表示为下述(极简单)结构(如对于示例性乳酸脱氢酶-1365 DsiRNA序列所示)：
5′-GUCCUUUUUAUCUGAUCUXXXXXX[X]n-3′(SEQ ID NO：7141)
3′-AACAGGAAAAAUAGACUAGAXXXXXX[X]n-5′(SEQ ID NO：7142)
其中，n＝1至5、1至10、1至20、1至30、1至50或1至80或者更多。
乳酸脱氢酶-1365 mRNA靶：
5’-UUGUCCUUUUUAUCUGAUCUXXXXXXX-3’(SEQ ID NO：7143)。
乳酸脱氢酶靶位点也可以是由互补靶位点与指定靶位点重叠的数个寡核苷酸中一者或多者所靶向的位点。例如，对于示例性乳酸脱氢酶-1365 DsiRNA，注意到，靶向重叠且仅略微偏移的乳酸脱氢酶序列的某些DsiRNA 可以表现与乳酸脱氢酶-1635(例如，上述表2中乳酸脱氢酶-1359至1372) 类似的活性水平。因此，在某些具体实施方式中，具有大量重叠序列的一系列 DsiRNA可有效靶向指定的靶序列区域。(例如，如果考虑乳酸脱氢酶-1359 至乳酸脱氢酶-1372靶位点的DsiRNA，那么更加包容的乳酸脱氢酶转录物靶序列可列举为，例如， 5′-UGCAUGUUGUCCUUUUUAUCUGAUCUGUGAUUAAAGCAGU-3′(SEQ ID NO：7144)，其中，任何给定的DsiRNA(例如，选自乳酸脱氢酶-1359至乳酸脱氢酶-1372的DsiRNA)只靶向这样的序列区域内的子序列，但是整个序列可被认为是这样的一系列DsiRNA的可行的靶标)。
另外和/或或者，如上文所述，有义链3’末端7个核苷酸/反义链5’末端7 个核苷酸内的错配可与位于其它错配容忍位置的错配组合。
鉴于本发明将上述Dicer底物试剂(DsiRNA)鉴别为通过靶向特定的乳酸脱氢酶序列抑制乳酸脱氢酶水平的抑制剂，也应认识到，还可以合成具有与本文所述类似结构的dsRNA，这些dsRNA靶向乳酸脱氢酶序列NM_005566.3 内或其变体内的其它序列(例如，与NM_005566.的序列具有80％同一性、90％同一性、95％同一性、96％同一性、97％同一性、98％同一性、99％或更高同一性的靶序列)。
抗乳酸脱氢酶DsiRNA设计/合成
根据经验已发现，与19-23mer siRNA试剂相比，25至35个核苷酸且尤其是25至30个核苷酸的较长dsRNA种类(DsiRNA)在效力和作用持续时间方面产生了预料不到的有效结果。不希望受dsRNA加工机制的基础理论的束缚，认为较长的dsRNA种类可用作细胞的细胞质中Dicer酶的底物。除了将本发明的dsRNA裂解成较短的片段外，还被认为Dicer有助于将源自于裂解的 dsRNA的单链裂解产物并入RISC复合物中，该RISC复合物负责破坏靶基因乳酸脱氢酶的(或与乳酸脱氢酶相关疾病或病症有关的其它基因)或源自于靶基因乳酸脱氢酶的细胞质RNA(例如，乳酸脱氢酶RNA)。先前的研究(RoSSi 等，美国专利申请第2007/0265220号)已经证实，Dicer对dsRNA种类(具体说来，DsiRNA试剂)的可裂解性与dsRNA种类的增加的效力和作用持续时间相应。
某些优选的抗乳酸脱氢酶DsiRNA试剂选自预先筛选的群。DsiRNA的设计可任选地涉及使用预测评分算法，这些算法执行跨序列区域的许多可能 DsiRNA试剂的预计活性/功效的计算机(in silico)评估。有关这些评分算法的设计的信息参见例如Gong等(BMCBioinformatics 2006，7：516)，虽然近期的“v4.3”算法提出一种在理论上相对于本领域中先前可用的siRNA评分算法有所改进的算法。(例如，“v3”和“v4”评分算法是一种机器学习算法，这些算法不依靠于人类序列的任何偏好。此外，“v3”和“v4”算法衍生自数据集，该数据集是衍生得到Gong等所述的较老的“v2”算法的数据集的很多倍。)
本发明DsiRNA试剂的第一与第二寡核苷酸不需要完全互补。事实上，在一种具体实施方式中，有义链3′-末端含有一个或多个错配。在一方面，两个错配被并入有义链3′末端处。在另一具体实施方式中，本发明的DsiRNA是含有两个RNA寡核苷酸的双链RNA分子，其中每个RNA寡核苷酸的长度为 27个核苷酸，并且当彼此退火时具有平末端并且在有义链3′末端(反义链5′末端)上具有两个核苷酸错配。已经提出，使用错配或降低热动力学稳定性(具体说来，在3′-有义链/5′-反义链位置处)可能通过影响与siRNA进入RISC一起发生的一些限速解链步骤来促进或便利反义链进入RISC(Schwarz等，2003，Cell 115：199-208；Khvorova等，2003，Cell 115：209-216)。因此，末端碱基组合物已经被包括在供选择活性21mer siRNA双链体的设计算法中(Ui-Tei等，2004， Nucleic Acids Res 32：936-948；Reynolds等，2004，Nat Biotechnol22：326-330)。通过用Dicer裂解该具体实施方式的dsRNA，含有错配的小端-末端序列将保持与反义链不配对(变为3′-突出的一部分)或从最终21-mer siRNA中完全裂解。因此，这些“错配”不是以错配形式保留在RISC的最终RNA组分中。在Dicer 底物有义链3′端的片段的碱基错配或不稳定可能通过促进由Dicer加工来提高 RNAi中合成双链体的效力的发现，是过去描述25-30mer dsRNA(本文中又称“DsiRNA”；Rossi等，美国专利申请第2005/0277610号、第2005/0244858号和第2007/0265220号)的设计和使用的工作的一项意外发现。
抗乳酸脱氢酶dsRNA的修饰
抑制双链RNA(“dsRNA”)作用的一个主要因素是核酸酶对dsRNA(例如， siRNA和DsiRNA)的降解。3′-核酸外切酶是血清中存在的主要核酸酶活性，并且修饰反义DNA寡核苷酸的3′-端对于防止降解至关重要(Eder等，1991， Antisense Res Dev，1：141-151)。已经鉴别出称为ERI-1的RNase-T家族核酸酶，该核酸酶具有涉及siRNA的调控和降解的3′到5′核酸外切酶活性(Kennedy等， 2004，Nature 427：645-649；Hong等，2005，Biochem J，390：675-679)。该基因在鼠中又称为Thexl(NM_02067)或在人中称为THEXl(NM_153332)，并且涉及组蛋白mRNA的降解；它还介导siRNA中3′-突出的降解，但不会降解双链体 RNA(Yang等，2006，J Biol Chem，281：30447-30454)。因此，预期dsRNA(包括本发明的DsiRNA)3′端稳定化将提高稳定性是合理的。
XRNl(NM_019001)是一种存在于P小体(P-body)中的5′到3′核酸外切酶，且涉及miRNA所靶向的mRNA的降解(Rehwinkel等，2005，RNA 11： 1640-1647)，而且还能负责完成由siRNA引导的由内部裂解起始的降解。XRN2 (NM_012255)是一种不同的5′到3′核酸外切酶，其涉及核RNA的加工。
RNase A是哺乳动物中主要的核酸酶内切活性，其降解RNA。它对ssRNA 具有特异性，并且在3′端的嘧啶碱基处裂解。在血清中孵育后，通过质谱法可检测到与RNase A裂解相符的siRNA降解产物(Turner等，2007，Mol Biosyst 3： 43-50)。3′-突出增强siRNA对RNase降解的敏感性。耗尽血清中的RNase A 将减少siRNA的降解；该降解确实显示出某种序列偏好，而且不太偏好在末端具有多聚A/U序列的序列(Haupenthal等，2006 BiochemPharmacol 71： 702-710)。这表明了这样的可能性：双链体中稳定性较低的区域可“呼吸(breathe)”并提供可供RNase A降解的瞬时单链物质。可以将RNase A抑制剂加入血清中，并提高siRNA寿命和效力(Haupenthal等，2007，Int J Cancer 121： 206-210)。
在21mer中，硫代磷酸或硼烷磷酸修饰直接使内部核苷磷酸键稳定。硼烷磷酸修饰的RNA具有较高核酸酶抗性，可有效作为沉默试剂，并且相对无毒。硼烷磷酸修饰的RNA不能使用标准化学合成方法进行制造，而是通过体外转录(IVT)来制备(Hall等，2004，Nucleic Acids Res 32：5991-6000；Hall等， 2006，Nucleic Acids Res 34：2773-2781)。硫代磷酸(PS)修饰易于放在RNA双链体中任何所需的位置，并且可以使用标准化学合成方法制备。PS修饰显示出剂量依赖性毒性，因此大多数研究人员推荐在siRNA中限量并入，偏向于3′端，其中在3′端防止受到核酸酶影响是最重要的(Harborth等，2003，AntisenseNucleic Acids Drug Dev 13：83-105；Chiu和Rana，2003，Mol Cell10：549-561； Braasch等，2003，Biochemistry 42：7967-7975；Amarzguioui等，2003，Nucleic Acids Research31：589-595)。更广泛的PS修饰可与有效RNAi活性相容；然而，使用糖修饰(例如2′-O-甲基RNA)可能是较优的(Choung等，2006，Biochem Biophys Res Commun 342：919-927)。
多种取代可位于核糖2′位处，此处的取代一般会增加双链体稳定性(Tm)，并且可极大地提高核酸酶抗性。2′-O-甲基RNA是哺乳动物核糖体RNA和转运RNA中所发现的天然发生的修饰。siRNA中的2′-O-甲基修饰是已知的，但是双链体内经过修饰的碱基的确切位置对于保持效力极为重要，并且用2′-O- 甲基RNA完全取代RNA将使siRNA失活。例如，采用交替2′-O-甲基碱基的模式可具有与未修饰的RNA相当的效力，并且在血清中非常稳定(Choung等， 2006，Biochem Biophys Res Commun 342：919-927；Czauderna等，2003，Nucleic Acids Research 31：2705-2716)。
2′-氟(2′-F)修饰也与dsRNA(例如siRNA和DsiRNA)的功能相容；这种修饰最常置于嘧啶位点(归因于试剂成本和可用性)，并且能与嘌呤位置处的2′-O- 甲基修饰组合；2′-F嘌呤是可利用的，并且也可以被使用。此类经过大量修饰的双链体在体外可以是RNAi的有效触发剂(Allerson等，2005，J Med Chem 48： 901-904；Prakash等，2005，J Med Chem48：4247-4253；Kraynack和Baker，2006， RNA 12：163-176)，并且当在体内使用时可提高性能并延长作用持续时间 (Morrissey等，2005，Hepatology 41：1349-1356；Morrissey等，2005，Nat Biotechnol 23：1002-1007)。Allerson教导了一种包含替代性2′-F和2′-O-Me碱基的特别有效的核酸酶稳定的平端19mer双链体。在这种设计中，交替 2′-O-Me残基以与Czauderna所采用的模式相同的模式定位，但其余RNA残基被转化成2′-F修饰的碱基。Morrissey所采用的特别有效的核酸酶抗性siRNA 采用了在体内特别有效的核酸酶抗性siRNA。除2′-O-Me RNA和2′-F RNA之外，此双链体还包括DNA、RNA、反向脱碱基残基和3′末端PS内部核苷键。尽管广泛的修饰具有某些益处，但双链体的更有限的修饰也可以改善体内性能，而且更简单且制造成本较低。Soutschek等(2004，Nature 432：173-178)在体内采用一种双链体，并且主要是具有两个2′-O-Me RNA碱基和限制性3′-末端 PS内部核苷键的RNA。
锁核酸(LNA)是一类不同的2′修饰，可用于使dsRNA(例如，siRNA和 DsiRNA)稳定。保持效力的LNA并入模式比2′-O-甲基或2′-F碱基更具局限性，因此优选限制性修饰(Braasch等，2003，Biochemistry 42：7967-7975；Grunweller 等，2003，Nucleic AcidsRes 31：3185-3193；Elmen等，2005，NucleicAcids Res 33： 439-447)。即使是有限的并入，使用LNA修饰也能提高dsRNA的体内性能，而且还可改变或提高脱靶效应特征(Mook等，2007，Mol Cancer Ther6： 833-843)。
引入细胞或活动物中的合成核酸可视为“外来的”，并能触发免疫响应。免疫刺激构成脱靶效应的一个主要类别，其可明显改变实验结果，甚至会导致细胞死亡。固有的免疫系统包括与介导这些反应的DNA和RNA特异性相互作用的受体分子集合，其中有一些位于细胞质中，而有一些则存在于核内体中 (Marques和Williams，2005，Nat Biotechnol 23：1399-1405；Schlee等，2006，Mol Ther 14：463-470)。利用阳离子脂质或脂质体递送siRNA会将siRNA暴露于细胞质和核内体的隔室，使触发体内和体外l型干扰素(IFN)响应的风险最大 (Morrissey等，2005，Nat Biotechnol 23：1002-1007；Sioud和Sorensen，2003，Biochem Biophys Res Commun 312：1220-1225；Sioud，2005，J Mol Biol 348： 1079-1090；Ma等，2005，Biochem Biophys Res Commun 330：755-759)。细胞内转录的RNA免疫源性较低(Robbins等，2006，Nat Biotechnol 24：566-571)，并且当使用基于脂质的方法递送时产生免疫性的合成RNA在使用机械方式引入细胞中(甚至体内)时会避开免疫刺激(Heidel等，2004，Nat Biotechnol 22： 1579-1582)。然而，基于脂质的递送方法很方便、有效并且被广泛使用。防止免疫响应的一些一般策略是必要的，尤其对于存在所有细胞类型且产生免疫响应的风险最高的体内应用来说。使用化学方式修饰的RNA可以解决大部分或甚至所有这些问题。
在某些具体实施方式中，修饰可包括在本发明的抗乳酸脱氢酶dsRNA试剂中，只要这种修饰不会阻止dsRNA试剂具有乳酸脱氢酶抑制活性即可。在一种具体实施方式中，可进行一种或多种修饰以增进DsiRNA试剂的Dicer加工(用于确定DsiRNA的Dicer加工的测定，如本文其他地方所述)。在第二种具体实施方式中，进行一种或多种修饰以引起更有效的乳酸脱氢酶抑制(如本文所述，dsRNA的乳酸脱氢酶抑制/乳酸脱氢酶抑制活性可通过本领域公认的用于测定RNA水平的方法或用于测定乳酸脱氢酶多肽水平的方法测定，这些水平的评估应代替或结合例如乳酸脱氢酶mRNA水平的评估)。在第三种具体实施方式中，进行一种或多种修饰以支持更高的乳酸脱氢酶抑制活性(测定乳酸脱氢酶抑制活性的方式如上文所述)。在第四种具体实施方式中，进行一种或多种修饰，使得欲递送到细胞中的每一dsRNA试剂分子具有更高的乳酸脱氢酶抑制活性的效力(乳酸脱氢酶抑制活性的效力如上文所述)。可将修饰并入 3′末端区域、5′末端区域、3′末端和5′末端区域，或在一些情况下并入序列内的各个位置。鉴于上文所述的限制，可将修饰的数量和组合并入dsRNA试剂中。在存在多个修饰的情况下，这些修饰可以相同或不同。涵盖了碱基、糖部分、磷酸骨架和其组合的修饰。任一5′末端都可被磷酸化。
对于磷酸骨架预期的修饰的实例包括膦酸(包括甲基膦酸)、硫代磷酸和磷酸三酯修饰(例如烷基磷酸三酯)等。对于糖部分预期的修饰的实例包括2′-烷基嘧啶，例如2′-O-甲基、2′-氟，氨基和脱氧修饰等(参见例如，Amarzguioui等，2003， Nucleic AcidResearch 31：589-595)。对于碱基预期的修饰的实例包括无碱基糖、 2-O-烷基修饰的嘧啶、4-硫尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-碘尿嘧啶和5-(3-氨基烯丙基)-尿嘧啶等。也可以并入锁核酸或LNA。许多其它修饰是已知的并且也可以被使用，只要满足上述标准即可。修饰的实例也公开于美国专利第5,684,143 号、第5,858,988号和第6,291,438号以及美国公开的专利申请第2004/0203 145 A1号中。其它修饰公开于Herdewiin(2000，Antisense NucleicAcid Drug Dev 10： 297-310)、Eckstein(2000，Antisense Nucleic Acid Drug Dev 10：117-21)、 Rusckowski等(2000，Antisense Nucleic Acid Drug Dev 10：333-345)、Stein等 (2001，Antisense Nucleic Acid Drug Dev 11：317-25)；Vorobjev等(2001，Antisense Nucleic Acid Drug Dev 11：77-85)中。
所预期的一种或多种修饰可以并入任一链中。dsRNA试剂中修饰的布置可极大地影响dsRNA试剂的特性，包括赋予较高效力和稳定性、减小毒性、增强Dicer加工和使免疫响应减到最少。在一种具体实施方式中，反义链或有义链或者两条链具有一个或多个2′-O-甲基修饰的核苷酸。在另一种具体实施方式中，反义链含有2′-O-甲基修饰的核苷酸。在另一种具体实施方式中，反义链含有包含2′-O-甲基修饰的核苷酸的3′突出。反义链还可以包括其它2′-O- 甲基修饰的核苷酸。
在某些具体实施方式中，本发明的抗乳酸脱氢酶DsiRNA试剂具有增强 Dicer对其加工的若干性质。根据这样的具体实施方式，DsiRNA具有足够使 Dicer对其进行加工以便产生siRNA的长度，并具有如下性质中的至少一者： (i)DsiRNA试剂是不对称的，例如在有义链上具有3′突出，以及(ii)DsiRNA 试剂在反义链上具有经过修饰的3′端，以引导dsRNA的Dicer结合和加工而成为活性siRNA的定向。根据这些具体实施方式，DsiRNA试剂中最长的链包括25-30个核苷酸。在一种具体实施方式中，有义链包括25-30个核苷酸且反义链包括25-28个核苷酸。因此，得到的dsRNA在有义链3′端上具有突出。该突出为1-4个核苷酸，例如2个核苷酸。反义链还可以具有5′磷酸。
在某些具体实施方式中，DsiRNA试剂的有义链被位于有义链3′端的适当修饰剂修饰以便于Dicer加工，即，DsiRNA试剂被设计成引导Dicer结合和加工的定向。适合的修饰剂包括核苷酸，例如脱氧核糖核苷酸、双脱氧核糖核苷酸、无环核苷酸等，以及空间位阻分子，例如荧光分子等。无环核苷酸利用 2-羟基乙氧基甲基取代dNMP中通常存在的2′-脱氧呋喃核糖基糖。其它核苷酸修饰剂可包括3′-脱氧腺苷(虫草素)、3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT)、2′，3′-双脱氧肌苷(ddI)、2′，3′-双脱氧-3′-硫代胞苷(3TC)、2′，3′-双脱氢-2′，3′-双脱氧胸苷 (d4T)，以及3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT)、2′，3′-双脱氧-3′-硫代胞苷(3TC)和2′，3′- 双脱氢-2′，3′-双脱氧胸苷(d4T)的单磷酸核苷酸。在一种具体实施方式中，使用脱氧核苷酸作为修饰剂。当利用核苷酸修饰剂时，用1-3个核苷酸修饰剂或2 个核苷酸修饰剂取代有义链3′端上的核糖核苷酸。当利用空间位阻分子时，这些分子附接到反义链3′端的核糖核苷酸。因此，该链的长度不会随修饰剂的并入而改变。在另一具体实施方式中，本发明涵盖取代dsRNA中的两个DNA 碱基，以引导Dicer加工的定向。进一步在本发明中，两个末端DNA碱基位于有义链3′端以取代两个核糖核苷酸，从而在反义链5′端和有义链3′端上形成双链体的平端，并且两个核苷酸RNA突出位于反义链3′端上。这是一种在平端上具有DNA且在突出端上具有RNA碱基的不对称组合物。
在某些其它具体实施方式中，DsiRNA试剂的反义链被位于反义链3′端的适当修饰剂修饰以便于Dicer加工，即，DsiRNA试剂被设计成引导Dicer结合和加工的定向。适合的修饰剂包括核苷酸，例如脱氧核糖核苷酸、双脱氧核糖核苷酸、无环核苷酸等，以及空间位阻分子，例如荧光分子等。无环核苷酸利用2-羟基乙氧基甲基取代dNMP中通常存在的2′-脱氧呋喃核糖基糖。其它核苷酸修饰剂可包括3′-脱氧腺苷(虫草素)、3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT)、2′，3′- 双脱氧肌苷(ddI)、2′，3′-双脱氧-3′-硫代胞苷(3TC)、2′，3′-双脱氢-2′，3′-双脱氧胸苷 (d4T)，以及3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT)、2′，3′-双脱氧-3′-硫代胞苷(3TC)和2′，3′- 双脱氢-2′，3′-双脱氧胸苷(d4T)的单磷酸核苷酸。在一种具体实施方式中，使用脱氧核苷酸作为修饰剂。当利用核苷酸修饰剂时，用1-3个核苷酸修饰剂或2 个核苷酸修饰剂取代反义链3′端上的核糖核苷酸。当利用空间位阻分子时，这些分子附接到反义链3′端的核糖核苷酸。因此，该链的长度不会随修饰剂的并入而改变。在另一具体实施方式中，本发明涵盖取代dsRNA中的两个DNA 碱基，以引导Dicer加工的定向。进一步在本发明中，两个末端DNA碱基位于反义链3′端以取代两个核糖核苷酸，从而在有义链5′端和反义链3′端上形成双链体的平端，并且两个核苷酸RNA突出位于有义链3′端上。这是一种在平端上具有DNA且在突出端上具有RNA碱基的不对称组合物。
在生物条件下，诸如细胞的细胞质中发现的条件下，有义链与反义链发生退火。此外，dsRNA的一个序列的区域，尤其是反义链序列的区域，具有至少19个核苷酸的长度，其中这些核苷酸邻近反义链3′端并且与靶标乳酸脱氢酶RNA的核苷酸序列充分互补。
另外，可对DsiRNA试剂的结构进行优化以便确保Dicer裂解产生的寡核苷酸片段(segment)是寡核苷酸中最有效抑制基因表达的部分。例如，在本发明的一种具体实施方式中，合成DsiRNA试剂结构的27-bp寡核苷酸，其中抑制基因表达的预期的21至22-bp片段位于反义链的3′端。位于反义链5′端的其余碱基由Dicer裂解并被丢弃。裂解的部分可以是同源的(即，基于靶序列的序列)或非同源的，并被加到延伸的核酸链。
US 2007/0265220公开了27mer DsiRNA，其显示了在血清中的超过相比较的21mer siRNA组合物的得到提高的稳定性，甚至是在没有化学修饰的情况下。当与添加5’磷酸相结合时，以上面详细描述的方式对DsiRNA试剂进行修饰，诸如在反义链包含2′-O-甲基RNA，能够提高DsiRNA试剂的稳定性。将5’-磷酸加入到合成的RNA双链体的所有链可能是赋予某种有限程度的核酸酶稳定性的便宜且生理学的方法。
本发明dsRNA试剂的化学修饰模式被设计成增强这些试剂的功效。因此，这些修饰被设计成避免降低dsRNA试剂的效力；避免干扰DsiRNA试剂的 Dicer加工；提高dsRNA试剂在生物流体中的稳定性(降低核酸酶敏感性)；或者阻断或避开固有免疫系统的检测。这些修饰还被设计成避免具有毒性以及避免增加成本或影响制造本发明dsRNA试剂的便利性。
在本发明的某些具体实施方式中，抗乳酸脱氢酶DsiRNA试剂具有下述性质的一种或多种：(i)DsiRNA试剂是不对称的，例如在反义链上具有3′突出，以及(ii)DsiRNA试剂在有义链上具有经过修饰的3′端，以引导dsRNA的Dicer 结合和加工而成为活性siRNA的定向。根据该具体实施方式，dsRNA中最长的链包含25-35个核苷酸(例如，25、26、27、28、29、30、31、32、33、34 或35个核苷酸)。在某些这样的具体实施方式中，DsiRNA试剂是不对称的，以致有义链包含25-34个核苷酸，且有义链的3’端与反义链的5’端形成平端，而反义链包含26-35个核苷酸，并在反义链3’端上形成突出。在一种具体实施方式中，DsiRNA试剂是不对称的，以致有义链包含25-28个核苷酸，且反义链包含25-30个核苷酸。因此，得到的dsRNA在反义链3′端上具有突出。该突出为1-4个核苷酸，例如2个核苷酸。有义链还可以具有5′磷酸。
DsiRNA试剂还可以具有以下其它性质的一种或多种：(a)反义链相对于典型21mer向右偏移(例如，DsiRNA包含延伸到DsiRNA内预计的Dicer裂解位点的5’端的一段反义链核苷酸，且这些反义链核苷酸与延伸有义链中预计的 Dicer裂解位点3’端的有义链的相应核苷酸碱基配对)，(b)这些链可以是不完全互补的，即，这些链可含有简单的错配碱基对(在某些具体实施方式中，本发明DsiRNA具有1、2、3、4或甚至5个或更多个错配碱基对，条件是具有错配碱基对的DsiRNA的乳酸脱氢酶抑制活性保持在充足水平(例如，与不具有错配碱基对的相应DsiRNA相比较，保持至少50％乳酸脱氢酶抑制活性或更高、至少60％乳酸脱氢酶抑制活性或更高、至少70％乳酸脱氢酶抑制活性或更高、至少80％乳酸脱氢酶抑制活性或更高、至少90％乳酸脱氢酶抑制活性或更高，或者至少95％乳酸脱氢酶抑制活性或更高。在某些具体实施方式中，错配碱基对存在于DsiRNA反义链与有义链之间。在一些具体实施方式中，错配碱基对存在于(或预期存在于)反义链与靶RNA之间。在某些具体实施方式中，反义链残基与靶RNA内位于预计的Ago2裂解位点的靶RNA序列中3’端的相应残基之间错配碱基对的存在保持并且可能甚至是增强本发明 DsiRNA的乳酸脱氢酶抑制活性)以及(c)碱基修饰，例如锁核酸，可包括在有义链5′端中。“典型”的21mer siRNA是使用常规技术而设计的。在一种技术中，常常平行测试或在含有对同一靶标具有特异性的几个不同siRNA双链体的库中测试多个位点，以期发现一种试剂是有效的(Ji等，2003，FEBS Lett 552： 247-252)。其它技术使用设计规则和算法以增加获得活性RNAi效应分子的可能性(Schwarz等，2003，Cell 115：199-208；Khvorova等，2003，Cell 115：209-216； Ui-Tei等，2004，NucleicAcid Res 32：936-948；Reynolds等，2004，Nat Biotechnol 22：326-330；Krol等，2004，JBiol Chem 279：42230-42239；Yuan等，2004，Nucl Acids Res 32(Webserver issue)：W130-134；Boese等，2005，Methods Enzymol 392： 73-96)。也已经开发出siRNA的高通量选择(美国公开的专利申请第 2005/0042641 A1号)。也可以通过二级结构预测来分析潜在靶位点(Heale等， 2005，Nucleic Acid Res 33(3)：e30)。然后使用该21mer来设计右侧偏移以在 21mer 5′端上包括3-9个其它核苷酸。这些其它核苷酸的序列不受限制。在一种具体实施方式中，加入的核糖核苷酸基于靶基因的序列。甚至在此具体实施方式中，不需要靶序列与反义siRNA之间完全互补。
本发明DsiRNA试剂的第一和第二寡核苷酸无需完全互补。它们只需充分互补以便在生物条件下退火并且为Dicer提供底物以产生与靶序列充分互补的 siRNA。锁核酸或LNA是本领域技术人员熟知的(Elmen等，2005，Nucleic Acid Res 33：439-447；Kurreck等，2002，Nucleic Acid Res 30：1911-1918；Crinelli等， 2002，Nucleic Acid Res 30：2435-2443；Braasch和Corey，2001，Chem Biol8：1-7； Bondensgaard等，2000，Chemistry 6：2687-2695；Wahlestedt等，2000，Proc Natl Acad Sci USA 97：5633-5638)。在一种具体实施方式中，LNA在有义链5′末端被并入。在另一种具体实施方式中，LNA在双链体中的有义链的5′末端被并入，该双链体被设计成在反义链上包括3′突出。
在某些具体实施方式中，本发明的DsiRNA试剂具有不对称结构，其中有义链的长度为25个碱基对，且反义链的长度是27个碱基对并具有2个碱基的 3′突出。在其它具体实施方式中，这一具有不对称结构的DsiRNA试剂在有义链的3′端还含有代替两个核糖核苷酸的2个脱氧核苷酸。
含有两个单独的寡核苷酸的某些DsiRNA试剂组合物可通过第三结构连接。该第三结构不会阻断Dicer对DsiRNA试剂的活性，而且不会干扰由靶基因转录的RNA的定向破坏。在一种具体实施方式中，第三结构可以是化学连接基团。许多适合的化学连接基团在本领域中是已知的并且都可以使用。或者，第三结构可以是这样的寡核苷酸：其以一定方式连接DsiRNA试剂的两个寡核苷酸，以致在构成dsRNA组合物的两个寡核苷酸退火后产生发夹结构。该发夹结构不会阻断Dicer对DsiRNA试剂的活性，并且不会干扰乳酸脱氢酶RNA 的定向破坏。
评估dsRNA乳酸脱氢酶抑制活性的体外测定
可以使用在无细胞体系中重现(recapitulate)RNAi的体外测定来评估靶向乳酸脱氢酶RNA序列的dsRNA构建体，并由此评估dsRNA的乳酸脱氢酶特异性基因抑制活性(本文中又称为乳酸脱氢酶抑制活性)。该测定包括Tuschl 等，1999，Genes and Development，13，3191-3197以及Zamore等，2000，Cell，101， 25-33中所述的系统，使该系统适合用于针对乳酸脱氢酶RNA的dsRNA (例如 DsiRNA)试剂。使用源自于合胞体胚层的果蝇(Drosophild)提取物在体外重建 RNAi活性。靶RNA是使用T7 RNA聚合酶由选择的乳酸脱氢酶表达质粒在体外转录产生或通过化学合成产生。有义和反义dsRNA链(例如各20μM)通过以下方式退火：在缓冲液(例如100mM乙酸钾、30mM HEPES-KOH，pH 7.4， 2mM乙酸镁)中于90℃下孵育1分钟，随后在37℃下孵育1小时，接着在裂解缓冲液(例如100mM乙酸钾、30mM pH7.4的HEPES-KOH、2mM乙酸镁) 中稀释。可通过在琼脂糖凝胶上于TBE缓冲液中进行凝胶电泳并用溴化乙锭染色来监测退火。使用去除卵膜并裂解的在酵母糖蜜琼脂上收集的OregonR 苍蝇的0至2小时大的胚胎来制备果蝇裂解物。将该裂解物离心，并分离上清液。本测定包括含有如下物质的反应混合物：50％裂解物[体积/体积]、RNA (10-50pM最终浓度)和含dsRNA(10nM最终浓度)的10％[体积/体积]裂解缓冲液。该反应混合物还含有10mM磷酸肌酸、10μg/ml肌酸磷酸激酶、100μm GTP、100μM UTP、100μM CTP、500μM ATP、5mM DTT、0.1U/μL RNA 酶(Promega)和100μM各氨基酸。在冰上预先组合各反应物，并在25℃下预先孵育10分钟，之后加入RNA，接着在25℃下再孵育60分钟。用4体积1.25x 被动裂解缓冲液(Promega)中止反应。借助RT-PCR分析或本领域中已知的其它方法测定靶RNA裂解，并与反应中不包含dsRNA的对照反应进行比较。
或者，通过在[α-32p]CTP存在下进行体外转录来制备供测定的内部标记的靶RNA，使其经过G50 Sephadex柱进行自旋色谱分离，并且不经进一步纯化即用作靶RNA。可选地，使用T4聚核苷酸激酶在靶RNA 5′端标记32P。如上文所述进行测定，并在凝胶的自体放射照片上可见靶RNA和由RNAi产生的特异性RNA裂解产物。通过对代表完整对照RNA或没有dsRNA的对照反应产生的RNA以及本测定所产生的裂解产物的带进行PHOSPHOR
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(放射自显影术)定量，来测定裂解百分比。
在一种具体实施方式中，使用这一测定来确定乳酸脱氢酶RNA靶中 dsRNA介导的RNAi裂解的靶位点，其中例如通过采用经过标记的靶RNA的电泳或采用northern印迹杂交以及本领域已知的其它方法分析测定反应，从而针对乳酸脱氢酶RNA靶的RNAi介导的裂解来筛选多种dsRNA构建体。
在某些具体实施方式中，如果例如在体系、细胞、组织或生物体中观察到相对于适合对照物的乳酸脱氢酶RNA水平的50％降低，那么就认为本发明的 dsRNA具有乳酸脱氢酶抑制活性。用于测定本发明dsRNA的乳酸脱氢酶抑制活性的其它限度和界限如上文所述。
抗乳酸脱氢酶dsRNA试剂的缀合与递送
在某些具体实施方式中，本发明涉及用于治疗患草酸积累、PH1和/或其它乳酸脱氢酶相关疾病或病症或者存在发展成草酸积累、PH1和/或其它乳酸脱氢酶相关疾病或病症风险的受试者的方法。在这样的具体实施方式中， dsRNA可充当用于控制草酸积累、PH1和/或其它乳酸脱氢酶相关疾病或病症的新型治疗剂。本方法包括对患者(例如，人)施用本发明的药物组合物，以降低乳酸脱氢酶RNA的表达、水平和/或活性。本发明的dsRNA也可能降低由乳酸脱氢酶RNA编码的多肽的表达、水平和/或活性，甚至在所述dsRNA是针对乳酸脱氢酶转录物的非编码区(例如，靶向5’UTR或3’UTR序列)的情形。由于本发明的dsRNA具有高度特异性，故其可任选以等位基因特异性方式(其中多态性等位基因存在于个体和/或群体内)特异性靶向细胞和组织的乳酸脱氢酶序列。
在治疗草酸积累、PH1和/或其它乳酸脱氢酶相关疾病或病症时，可使 dsRNA与受试者的细胞或组织接触，所述细胞或组织例如是被靶向以降低乳酸脱氢酶水平的受试者细胞或组织。对于疾病，诸如施用抗-LDHA试剂(例如本发明的dsRNA)可治疗或预防的PH1或者草酸积累的其它疾病或病症，优选递送至肝脏的LDHA的靶向抑制可通过使用dsRNA疗法诸如本文公开的那些以及本领域已知的dsRNA的递送模式(例如，脂质纳米颗粒和优先递送dsRNA至肝脏的其它部分)来进行。例如，可以使与全部或一部分乳酸脱氢酶RNA序列基本上相同的dsRNA在体外或体内与此类细胞接触或引入此类细胞中。类似地，可以将与全部或一部分乳酸脱氢酶RNA序列基本上相同的 dsRNA直接施用于患有该疾病或有病症风险的受试者，通过施用抗-LDHA试剂能够预防或治疗该疾病或病症。
本发明dsRNA试剂的治疗用途可涉及使用dsRNA试剂的制剂，其包含多种不同的dsRNA试剂序列。例如，可将两种或更多、三种或更多、四种或更多、五种或更多等先前所述的试剂组合以产生例如靶向乳酸脱氢酶RNA的多个不同区域的制剂，或者不仅靶向靶标乳酸脱氢酶RNA，而且还靶向例如与乳酸脱氢酶相关性疾病或病症有关的细胞靶基因的制剂。本发明的dsRNA试剂也可构造成以使dsRNA试剂中每一条链独立地靶向乳酸脱氢酶RNA的两个或更多个区域，或者使dsRNA试剂中的一条链靶向本领域中已知的乳酸脱氢酶的细胞靶基因。
使用靶向靶核酸分子中不止一个区域的多功能dsRNA分子还可以提供对乳酸脱氢酶RNA水平和表达的有效抑制。例如，本发明的单一多功能dsRNA 构建体能够同时靶向乳酸脱氢酶-402和乳酸脱氢酶-723位点；另外和/或或者，本发明的单一或多功能试剂可被设计成对乳酸脱氢酶的某一剪接变体的靶向选择性高于另一种。
因此，本发明的dsRNA试剂可单独或者组合或结合其它药物一起用于治疗、抑制、减轻或预防乳酸脱氢酶相关性疾病或病症。例如，在适于治疗的条件下，dsRNA分子可单独或与一种或多种药物组合施用于受试者，或者可施用于本领域技术人员显而易见的其它适合的细胞。
dsRNA分子还可以与其它已知的治疗联合使用以便治疗、抑制、减轻或预防受试者或生物体的PH1或者其它乳酸脱氢酶相关性疾病或病症。例如，所述分子可与一种或多种已知的化合物、治疗或方法联合使用以便治疗、抑制、减轻或预防本领域已知的受试者或生物体的PH1或者其它乳酸脱氢酶相关性疾病或病症。
本发明dsRNA试剂可以与另一部分(例如，非核酸部分，例如肽)、有机化合物(例如，染料、胆固醇等)缀合(例如，在其有义链或反义链的5’或3’末端)或未缀合。与相应未缀合的dsRNA试剂相比，按此方式修饰dsRNA试剂可以提高细胞吸收或增强所得dsRNA试剂衍生物的细胞靶向活性，可用于追踪细胞中的dsRNA试剂衍生物，或与相应未缀合的dsRNA试剂相比提高该 dsRNA试剂衍生物的稳定性。
引入核酸、载体和宿主细胞的方法
可以将本发明的dsRNA试剂直接引入细胞(即，经细胞内)中；或在细胞外引入生物体内腔、胞间隙、循环中，经由口引入，或者可以通过在含有核酸的溶液中浸浴细胞或生物体来引入。血管或血管外循环、血液或淋巴系统以及脑脊髓液都是可以引入核酸的位点。
本发明的dsRNA试剂可以使用本领域中已知的核酸递送方法引入，包括注射含有核酸的溶液、用覆盖有核酸的粒子轰击、在核酸溶液中浸泡细胞或生物体，或者在核酸存在下对细胞膜进行电穿孔。也可以使用本领域中已知的用于将核酸引入细胞中的其它方法，例如脂质介导的载体转运、化学制品介导的转运，和例如磷酸钙的阳离子型脂质体转染等。核酸可以与发挥以下一种或多种活性的其它组分一起引入：增强细胞对核酸的吸收，或以其它方式增加对靶标乳酸脱氢酶RNA的抑制。
具有靶标乳酸脱氢酶RNA的细胞可来自生殖系或体细胞、全能或多能、分裂或非分裂、实质或上皮、永生化或经过转化的细胞等。该细胞可以是干细胞或分化的细胞。分化的细胞类型包括脂肪细胞、成纤维细胞、肌细胞、心肌细胞、内皮细胞、神经元、神经胶质、血液细胞、巨核细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、白细胞、粒细胞、角化细胞、软骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、肝细胞和内分泌或外分泌腺的细胞。
取决于特定靶标乳酸脱氢酶RNA序列和所递送的dsRNA试剂的剂量，该方法可引起乳酸脱氢酶RNA功能的部分或完全丧失。例如，使靶细胞中 RNA的水平或表达(乳酸脱氢酶RNA表达或编码的多肽的表达)降低或损失至少50％、60％、70％、80％、90％、95％或者99％或更高。抑制乳酸脱氢酶RNA 水平或表达是指不存在(或明显降低)乳酸脱氢酶RNA或乳酸脱氢酶RNA编码的蛋白质的水平。特异性是指抑制乳酸脱氢酶RNA，同时对细胞中其它基因无明显影响的能力。抑制的结果可以通过检验细胞或生物体的外在性质或生物化学技术来确定，所述生物化学技术诸如RNA溶液杂交、核酸酶保护、 Northern杂交、逆转录、用微阵列监测基因表达、抗体结合、酶联免疫吸附测定(ELISA)、蛋白质印迹法、放射免疫测定(RIA)、其它免疫测定和荧光激活的细胞分析法(FACS)等。也可以根据在体外或体内施用本发明的dsRNA试剂对 PH1或其它乳酸脱氢酶相关性疾病或病症(例如，肿瘤形成、生长、转移等) 的发生/进展的影响，来测量dsRNA试剂对靶标乳酸脱氢酶RNA序列的抑制。可采用用于PH1和/或肾功能的本领域公知的测试来评估对任意这些症状的治疗，例如，测定肾功能和/或肾结石形成的百分比(例如，20％、30％、40％、 50％、60％、70％、80％或更大)，该百分比是相对于平均健康肾功能和/或合适的对照群体的结石形成而获得。在某些具体实施方式中，成功的治疗引起结石形成的减少或暂停或者与PH1或其它乳酸脱氢酶相关疾病或病症相关的总肾功能衰退的减少或暂停。在某些具体实施方式中，采用成功的治疗提高肾功能。
对于细胞系或全生物体中RNA介导的抑制，可以测量蛋白质产物易于测定的报告基因或药物抗性基因的表达。这些报告基因包括乙酰羟酸合成酶 (AHAS)、碱性磷酸酶(AP)、β半乳糖苷酶(LacZ)、β葡糖苷酶(GUS)、氯霉素乙酰转移酶(CAT)、绿色荧光蛋白(GFP)、辣根过氧化物酶(HRP)、荧光素酶 (Luc)、胭脂碱合成酶(NOS)、章鱼碱合成酶(OCS)和其衍生物。可以使用可赋予对氨苄青霉素、博莱霉素、氯霉素、庆大霉素、潮霉素、卡那霉素、林可霉素、甲氨蝶呤、草胺膦、嘌呤霉素和四环素的抗性的多种选择标记物。取决于测定，基因表达量的定量允许测定与根据本发明的未处理的细胞相比较超过 10％、33％、50％、90％、95％或99％的抑制程度。
较低剂量的注射物质和施用RNA沉默试剂后的较长时间可引起较少部分的细胞(例如，至少10％、20％、50％、75％、90％或95％的靶细胞)受到抑制。细胞中基因表达的定量可在靶标乳酸脱氢酶RNA积累或靶蛋白质翻译的水平下显示类似的抑制量。例如，可以通过评估细胞中基因产物的量来测定抑制效率；可以采用具有在用于抑制性dsRNA的区域外部的核苷酸序列的杂交探针检测RNA，或者，可以采用针对该区域的多肽序列产生的抗体检测翻译的多肽。
按照使每个细胞递送至少一个拷贝的量来引入dsRNA试剂。物质的较高剂量(例如，每个细胞至少5、10、100、500或1000个拷贝)可产生更有效的抑制；较低剂量也可用于特定应用。
药物组合物
在某些具体实施方式中，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明的 dsRNA试剂。dsRNA试剂样品可通过使足够部分的样品进入细胞中以诱导基因沉默(如果发生的话)的任何方式来适当地配制并引入细胞环境中。很多 dsRNA制剂在本领域是已知的并且都可以使用，只要该dsRNA能够进入靶细胞中以便其发挥作用即可。参见，例如，美国公开的专利申请第2004/0203145 A1和2005/0054598 A1号。例如，本发明的dsRNA试剂可在缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲的生理盐溶液)、脂质体、微胞结构和衣壳中配制。具有阳离子脂质的dsRNA试剂的制剂可用于促进将dsRNA试剂转染到细胞中。例如，可以使用阳离子脂质，例如lipofectin(美国专利第5,705,188号)、阳离子丙三醇衍生物、和聚阳离子分子，例如聚赖氨酸(公开的PCT国际申请WO 97/30731)。适合的脂质包括Oligofectamine、Lipofectamine(Life Technologies)(美国生命科技公司)、NC388(Ribozyme Pharmaceuticals，Inc.，Boulder，Colo.)(核酶制药公司，科罗拉多州博尔德市)或FuGene 6(Roche)(罗氏制药)，所有这些脂质都可以根据制造商的说明使用。
这样的组合物通常包含核酸分子和药学上可接受的载体。本文中使用的表述“药学上可接受的载体”包括生理盐水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等，这些都与药物的施用相适应。补充的活性化合物也可以并入组合物中。
配制药物组合物应与其预定的施用途径相适应。施用途径的实例包括肠胃外(例如，静脉内)、皮内、皮下、口服(例如，吸入)、透皮(局部)、透粘膜和直肠施用。用于肠胃外、皮内或皮下应用的溶液或悬浮剂可包含以下组分：无菌稀释剂，例如注射用水、生理盐水溶液、非挥发性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调整紧张性的试剂，例如氯化钠或右旋糖。pH值可以用酸或碱调整，例如用盐酸或氢氧化钠调整。肠胃外制剂可封闭在安瓿瓶中、一次性注射器或玻璃或塑料制的多剂量小瓶中。
适于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(在水溶性情况下)或分散液，以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内施用，适合的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor EL.TM.(聚氧乙烯蓖麻油)(BASF， Parsippany，N.J.)(巴斯夫，帕西波尼，新泽西州)或磷酸盐缓冲的生理盐水 (PBS)。在所有情况下，组合物都必须是无菌的，并且应该是液体以便于注射。其应在制造和储存条件下稳定，并且必须保藏免受微生物(例如细菌和真菌)的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，所述溶剂或分散介质含有例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇和液体聚乙二醇等)和其适合的混合物。例如，通过使用包衣诸如卵磷脂、在分散液情况下通过保持所需粒径以及通过使用表面活性剂，可以保持合适的流动性。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等，来实现预防微生物作用。在许多情况下，其优选在组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇(例如甘露醇、山梨醇)、氯化钠。通过在组合物中包含延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以延长可注射组合物的吸收。
无菌可注射溶液可以通过将所需量的活性化合物与(必要时)上文所列成分中的一种或成分的组合并入适当的溶剂中随后进行过滤灭菌来制备。一般说来，分散液是通过将活性化合物并入无菌媒介物中来制备，该无菌媒介物含有基础分散介质和选自上文所列成分的所需其它成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥法和冷冻干燥法，该方法得到含有活性成分与来自其先前无菌过滤的溶液的任何其它所需成分的粉末。
口服组合物一般包含惰性稀释剂或可食用的载体。出于口服治疗施用的目的，活性化合物可与赋形剂合并，并以片剂、锭剂或胶囊诸如明胶胶囊的形式使用。口服组合物也可以使用流体载体制备，以用作漱口药。可包含药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可含有以下具有类似性质的成分或化合物中任一种：粘合剂，例如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸、羧甲基淀粉 (Primogel)或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，例如胶状二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
对于通过吸入施用，化合物是以气雾剂喷雾形式递送，该气雾剂来自压力容器或含有适合推进剂(例如，气体，如二氧化碳)分配器，或喷雾器。这些方法包括美国专第6,468,798号中所述的那些。
全身性施用也可以通过透粘膜或透皮方式实现。对于透粘膜或透皮施用，在制剂中可以使用适于穿透屏障的渗透剂。这类渗透剂是本领域中通常已知的，并且包括例如适于透粘膜施用的清洁剂、胆汁盐和梭链孢酸衍生物。透粘膜施用可以通过使用鼻喷雾或栓剂实现。对于透皮施用，活性化合物被配制成本领域中通常已知的药膏、软膏、凝胶或乳膏。
化合物也可以以栓剂形式(例如，利用常规的栓剂基质，例如可可脂和其它甘油酯)被制备，或者保留灌肠剂形式供直肠递送。
还可以通过使用本领域中已知的方法转染或感染来施用化合物，所述方法包括但不限于McCaffrey等(2002)，Nature，418(6893)，38-9(水动力学转染)； Xia等(2002)，Nature Biotechnol.，20(10)，1006-10(病毒介导的递送)；或Putnam (1996)，Am.J.HealthSyst.Pharm.53(2)，151-160，Am.J.Health Syst.Pharm.勘误表53(3)，325(1996)中所述的方法。
化合物也可以通过适于施用核酸试剂例如DNA疫苗的方法施用。这些方法包括基因枪、生物注射器(bio injector)和皮肤贴片，以及无针方法，例如美国专利第6,194,389号中公开的微粒DNA疫苗技术，和美国专利第6,168,587 号中公开的利用粉末形式疫苗的哺乳动物透皮无针疫苗接种技术。另外，鼻内递送也是可能的，尤其是如Hamajima等(1998)，Clin.Immunol.Immunopathol.， 88(2)，205-10等中所述。还可以使用脂质体(例如，如美国专利第6,472,375号中所述)和微胶囊包封技术。也可以使用生物可降解的可靶向微粒递送系统(例如，如美国专利第6,471,996号中所述)。
在一种具体实施方式中，活性化合物是用保护化合物免于从身体迅速消除的载体来制备的，例如控制释放制剂，包括植入物和微胶囊包封的递送系统。可以使用生物可降解、生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。这类制剂可以使用标准技术制备。这些物质也可以从Alza Corporation(阿尔扎公司)和Nova Pharmaceuticals，Inc (新星制药公司)商购。脂质体悬浮液也可以用作药学上可接受的载体。这些都可以根据本领域技术人员已知的方法，例如美国专利第4,522,811号中所述的方法，来制备。
此类化合物的毒性和治疗功效可以在细胞培养物或实验动物中借助标准医药程序测定，例如测定LD50(对50％群体致死的剂量)和ED50(对50％群体治疗有效的剂量)。毒性与治疗作用的剂量比率就是治疗指数，而且它可以表示为比率LD50/ED50。优选表现高治疗指数的化合物。虽然可以使用表现毒副作用的化合物，但应小心设计使这些化合物靶向受影响组织的部位的递送系统，以便使对未受感染的细胞的潜在损害减到最小，并由此降低副作用。
从细胞培养测定和动物研究得到的数据可用于制定用于人的剂量范围。这类化合物的剂量优选处于包括ED50同时具有极小或无毒性的循环浓度的范围内。取决于所用剂型和所用施用途径，剂量可以在此范围内变动。对于本发明方法中使用的化合物，治疗有效剂量最初可由细胞培养测定估计。可以在动物模型中制定剂量，以达到包括如在细胞培养物中所测定的IC50(即，测试化合物达到症状的半数最大抑制的浓度)的循环血浆浓度范围。这类信息可用于更精确地确定适用于人的剂量。血浆水平可以例如通过高效液相色谱法测定。
如本文所定义，核酸分子的治疗有效量(即，有效剂量)取决于所选核酸。例如，范围是约1pg至1000mg的单剂量的dsRNA(或，例如，编码此类dsRNA 的构建体)可被施用；在一些具体实施方式中，10、30、100或1000pg，或者10、30、100或1000ng，或者10、30、100或1000μg，或者10、30、100 或1000mg可被施用。在一些具体实施方式中，1-5g的组合物可被施用。组合物可以每天施用一次或多次到每周施用一次或多次；包括每隔一天一次。本领域技术人员应理解，某些因素会影响有效治疗受试者所需的剂量和时程，这些因素包括但不限于，疾病或病症的严重程度、先前的治疗、受试者的一般健康状况和/或年龄，以及存在的其它疾病。此外，用治疗有效量的核酸(例如 dsRNA)、蛋白质、多肽或抗体治疗受试者可包括单次治疗，或优选可包括一系列治疗。
本发明的核酸分子可使用本领域中已知的方法(包括但不限于Xia等，(2002)，同上文中所述的那些方法)插入表达构建体中，例如病毒载体、逆转录病毒载体、表达盒或质粒病毒载体。表达构建体可通过例如吸入、口服、静脉内注射、局部施用(参见美国专利第5,328,470号)或通过定位注射(参见例如， Chen等(1994)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，3054-3057)递送给受试者。递送载体的药物制剂可包括溶于可接受的稀释剂中的载体，或者可包含其中包埋有递送媒介物的缓慢释放基质。或者，在由重组细胞完整产生整个递送载体(例如，逆转录病毒载体)的情况下，药物制剂可包含一个或多个产生基因递送系统的细胞。
表达构建体可以是适合适当表达的构建体，并且包括但不限于，逆转录病毒载体、线性表达盒、质粒和病毒或病毒源性载体，如本领域中所已知。这类表达构建体可包含一个或多个诱导性启动子、RNA Pol III启动子系统诸如U6 snRNA启动子或H1 RNA聚合酶III启动子，或者本领域中已知的其它启动子。构建体可包括siRNA的一条或两条链。表达两条链的表达构建体也可以包括连接两条链的环结构，或者每一条链可在相同构建体内由单独启动子分别转录。每一条链还可以由单独表达构建体转录，例如Tuschl(2002，NatureBiotechnol20：500-505)。
应理解，将dsRNA试剂引入细胞环境中的方法将取决于细胞类型和其环境组成。例如，当在液体内发现细胞时，一种优选的制剂是例如在lipofectamine 中与脂质制剂一起的制剂，并且可以将dsRNA试剂直接加入细胞的液体环境中。诸如通过静脉内、肌肉内或腹腔内注射，或者口服或者通过吸入或本领域中已知的其它方法，也可将脂质制剂施用于动物。当制剂适于施用于动物，例如哺乳动物且更具体为人时，制剂也是药学上可接受的。用于施用寡核苷酸的药学上可接受的制剂是已知的并且可以使用。在一些情况下，优选在缓冲液或生理盐水溶液中配制dsRNA试剂，并将配制好的dsRNA试剂直接注射到细胞中，如利用卵母细胞进行的研究中的那样。也可以直接注射dsRNA试剂双链体。有关引入dsRNA(例如，DsiRNA试剂)的适当方法，参见美国公开的专利申请第2004/0203145 A1号。
必须引入适量的dsRNA试剂，而且这些量可以使用标准方法凭经验确定。通常，在细胞环境中，单独dsRNA试剂种类的有效浓度将为50纳摩尔或更低、 10纳摩尔或更低，或者可以使用1纳摩尔或更低浓度的组合物。在另一具体实施方式中，可以在许多情况下使用利用200皮摩尔或更低、100皮摩尔浓或更低、50皮摩尔或更低、20皮摩尔或更低浓度且甚至10皮摩尔或更低、5皮摩尔或更低、2皮摩尔或更低或1皮摩尔或更低浓度的方法。
所述方法可以通过将dsRNA试剂组合物加到可使细胞存活的细胞外基质中来进行，条件是配制dsRNA试剂组合物以使足量的dsRNA试剂可进入细胞以发挥其作用。例如，所述方法适用于液体(例如液体培养物或细胞生长培养基)中、组织外植体中或全生物体(包括动物，例如哺乳动物，尤其是人)中存在的细胞。
乳酸脱氢酶RNA的水平或活性可通过本领域中现已知的或将来将研发的合适方法来测定。应了解，用于测量靶RNA和/或靶RNA表达的方法可以取决于靶RNA的性质。例如，在靶标乳酸脱氢酶RNA序列编码蛋白质的情况下，术语“表达”可指源自于乳酸脱氢酶基因(基因组或外源来源)的蛋白质或乳酸脱氢酶RNA/转录物。在这些情况下，可以通过直接测量乳酸脱氢酶RNA/ 转录物的量或通过测量乳酸脱氢酶蛋白质的量来测定靶标乳酸脱氢酶RNA的表达。蛋白质可以在蛋白质测定中测量，例如通过染色或免疫印迹法测量，或者如果蛋白质催化可测量的反应，那么可以通过测量反应速率来进行测量。所有这些方法都是本领域中已知的并且都可以使用。在测量靶标乳酸脱氢酶 RNA水平的情况下，可以使用本领域公认的用于检测RNA水平的方法(例如， RT-PCR、Northern杂交等)。在利用本发明的dsRNA试剂靶向乳酸脱氢酶RNA 时，预期也可以通过在体外或体内或者细胞提取物中测量dsRNA试剂降低受试者、组织、细胞中乳酸脱氢酶RNA或蛋白质水平的功效来确定PH1、草酸积累或其它乳酸脱氢酶相关疾病或病症表型(例如，肾功能、肾结石等)的减少程度。上述测量法可针对细胞、细胞提取物、组织、组织提取物或其它适合的源材料进行。
乳酸脱氢酶RNA的表达是否降低可以通过能可靠地检测RNA水平改变的适合方法来确定。通常，通过将未消化的dsRNA引入细胞环境中，以致该 dsRNA试剂的至少一部分进入细胞质中，并随后测量靶RNA的水平来确定。对同样的未经过处理的细胞进行相同测量，并比较由各测量获得的结果。
dsRNA试剂可以配制成药物组合物形式，该药物组合物包含药理学有效量的dsRNA试剂和药学上可接受的载体。药理学或治疗有效量是指有效产生预期药理学、治疗或预防结果的dsRNA试剂的量。短语“药理学有效量”或“治疗有效量”或简单地“有效量”是指有效产生预期药理学、治疗或预防结果的RNA的量。例如，如果当可测量的疾病或病症相关性参数降低至少20％时，认为给定的临床治疗是有效的，那么用于治疗该疾病或病症的药物的治疗有效量是实现该参数至少20％降低所需的量。
适当配制的本发明的药物组合物可借助本领域中已知的方式施用，例如通过肠胃外途径，包括静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下，透皮、气道(气雾剂)、直肠、阴道和局部(包括口腔和舌下)施用。在一些具体实施方式中，药物组合物是通过静脉内或肠胃内(intraparenteral)输注或注射施用。
一般说来，dsRNA的适当剂量单位将在每天每公斤接受者体重0.001至 0.25毫克的范围内，或在每天每公斤体重0.01至20微克的范围内，或在每天每公斤体重0.001至5微克的范围内，或在每天每公斤体重1至500纳克的范围内，或在每天每公斤体重0.01至10微克的范围内，或在每天每公斤体重0.10 至5微克的范围内，或在每天每公斤体重0.1至2.5微克的范围内。包含dsRNA 的药物组合物可每天施用一次。然而，治疗剂也可以用含有2、3、4、5、6 或更多亚剂量的剂量单位在一天中按适宜的时间间隔给药。在此情况下，每一亚剂量中所含的dsRNA必须相应地降低，以便达到总日剂量单位。剂量单位也可以混配用于单次剂量，经数天例如使用常规持续释放制剂施用，该持续释放制剂将使dsRNA在数天时间段内持续且一致地释放。持续释放制剂在本领域中是已知的。在该具体实施方式中，剂量单位含有相应的多个日剂量。不管制剂如何，药物组合物必须以足够抑制接受治疗的动物或人中靶基因表达的量来包含dsRNA。可以以多个单位的dsRNA的总和一起含有足够剂量的方式来混配组合物。
可以从细胞培养物测定和动物研究获得数据，以便制定适于人的剂量范围。本发明组合物的剂量应在包括ED50(通过已知方法测定)同时具有极小或无毒性的循环浓度的范围内。剂量可以根据所用剂型和所用施用途径而在此范围内变动。对于本发明方法中使用的化合物，治疗有效剂量最初可由细胞培养测定来估计。可以在动物模型中制定剂量，以达到包括如在细胞培养中测定的 IC50(即，达到半数最大抑制的测试化合物的浓度)的化合物的循环血浆浓度范围。这些信息可用于更精确地确定适用于人的剂量。血浆中dsRNA的水平可以通过标准方法测量，例如高效液相色谱法。
药物组合物可以与施用说明一起被包含在试剂盒、容器、包装或分配器中。
制剂能够具有营养性，且在该方面具有某些益处。特别是对于LDHA、 LDHB、LDHC是有利的。[[放弃关于组织特异性的论述-如果递送至肌肉不产生消极作用]]
治疗方法
本发明提供了用于治疗受试者的预防性和治疗性方法，所述受试者存在患如下的疾病或病症的风险(或易患有如下的疾病或病症)：所述疾病或病症全部或部分由乳酸脱氢酶(例如，乳酸脱氢酶转录物和/或乳酸脱氢酶蛋白质水平的错误调控和/或升高)引起，或者所述疾病或病症是通过选择性靶向乳酸脱氢酶可以治疗的。
在某些方面，本发明提供了通过向受试者施用治疗剂(例如，dsRNA试剂或载体或编码其的转基因)而在受试者中预防本文所述的疾病或病症(包括，例如，通过抑制乳酸脱氢酶表达预防受试者中PH1)的方法。采用例如本领域已知的诊断或预后方法(例如，在受试者中，识别AGT降低的功能或者草酸产生通路的其它改变的功能)的一种或组合能够识别存在患病风险的受试者。可在检测例如受试者中PH1之前或者在疾病或病症的特有的症状显示之前来施用预防剂，从而预防疾病或病症，或者延迟病程。
本发明另一方面涉及治疗性治疗受试者的方法，即，改变疾病或病症的症状发作的方法。这些方法可以在体外(例如，通过将细胞与dsRNA试剂一起培养)或在体内(例如，通过对受试者施用dsRNA试剂)进行。
对于预防和治疗性治疗方法，这些治疗可以根据从药物基因组学领域获得的知识特别定制或修改的。本文中使用的“药物基因组学”是指应用基因组技术，例如对临床研究中和市场上的药物进行基因测序、统计遗传学和基因表达分析。更具体说来，该术语是指有关患者的基因如何确定其对药物的反应(例如，患者的“药物反应表型”或“药物反应基因型”)的研究。因此，本发明另一方面提供根据个体的药物反应基因型利用本发明的靶标乳酸脱氢酶RNA 分子或靶标乳酸脱氢酶RNA调节剂定制个体的预防性或治疗性治疗的方法。药物基因组学使得临床医生或医师能够将预防性或治疗性治疗靶向能从该治疗获得最大益处的患者，并且避免治疗将经历药物相关毒副作用的患者。
除非另有说明，本发明的实践采用了本领域内的化学、分子生物学、微生物学、重组DNA、遗传性、免疫性、细胞生物学、细胞培养和转基因生物学的常规技术。参见，例如，Maniatis等，1982，Molecular Cloning(Cold Spring Harbor Laboratory Press，ColdSpring Harbor，N.Y.)；Sambrook等，1989， Molecular Cloning，第2版(Cold SpringHarbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.)；Sambrook和Russell，2001，Molecular Cloning，第3版.(Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold SpringHarbor，N.Y.)；Ausubel等，1992)， Current Protocols in Molecular Biology(JohnWiley&Sons，包括定期更新)； Glover，1985，DNA Cloning(IRL Press，Oxford)；Anand，1992；Guthrie和Fink， 1991；HarloW和Lane，1988，Antibodies，(Cold Spring HarborLaboratory Press， Cold Spring Harbor，N.Y.)；Jakoby and Pastan，1979；NucleicAcid Hybridization (B.D.Hames&S.J.Higgins编著.1984)；Transcription AndTranslation(B.D. Hames&S.J.Higgins编著.1984)；Culture Of Animal Cells(R.I.Freshney，Alan R.Liss，Inc.，1987)；Immobilized Cells And Enzymes(IRL Press，1986)；B.Perbal， A Practical Guide To Molecular Cloning (1984)； the treatise，Methods In Enzymology(Academic Press，Inc.，N.Y.)；Gene Transfer Vectors ForMammalian Cells(J.H.Miller和M.P.Calos编著，1987，Cold Spring HarborLaboratory)； Methods In Enzymology，154和155卷(Wu等编著)，ImmunochemicalMethods In Cell And Molecular Biology(Mayer和Walker，编著Academic Press，London， 1987)；Handbook Of Experimental Immunology，Volumes I-IV(D.M.Weir和C.C.Blackwell，编著，1986)；Riott，Essential Immunology，第6版，Blackwell ScientificPublications，Oxford，1988；Hogan等，Manipulating the Mouse Embryo， (Cold SpringHarbor Laboratory Press， Cold Spring Harbor，N.Y.， 1986)； Westerfield，M.，Thezebrafish book.A guidefor the laboratory use of zebrafish (Danio rerio)，(第4版，Univ.of Oregon Press，Eugene，2000).
除非另有定义，本文使用的所有技术和科技术语具有与本发明所属技术领域的技术人员通常理解的相同的含义。虽然与本文描述的方法和材料相似或等同的方法和材料能够用于本发明的实践或测试中，但是合适的方法和材料将在下面进行描述。本文中提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过引用整体并入本文中。在出现矛盾的情况下，以本说明书(包括定义)为准。此外，这些材料、方法和实施例仅是说明性的，并不旨在限制。
实施例
本发明将参照以下实施例进行描述，这些实施例只是通过说明而提供，而不旨在以任何方式限制本发明。将利用本领域中熟知的标准技术或下文具体描述的技术。
实施例1：双链RNA寡核苷酸的制备
寡核苷酸的合成和纯化
DsiRNA分子可设计成与RNA信使(例如，本文所述RNA序列内的靶序列)中各个位点相互作用。在目前的示例性试剂中，基于同源性预计唯一靶向人乳酸脱氢酶(LDHA)序列的48个DsiRNA、基于同源性预计唯一靶向鼠乳酸脱氢酶序列的48个DsiRNA和预计靶向人和鼠乳酸脱氢酶序列的另外24个 DsiRNA被选择用于评价。DsiRNA分子的一条链的序列与靶标乳酸脱氢酶位点序列互补。DsiRNA分子是使用本文描述的方法化学合成的。通常，使用关于19-23mer siRNA所述的固相寡核苷酸合成法来合成DsiRNA构建体(参见例如Usman等，美国专利第5,804,683号；第5,831,071号；第5,998,203号；第 6,117,657号；第6,353,098号；第6,362,323号；第6,437,117号；第6,469,158 号；Scaringe等，美国专利第6,111,086号；第6,008,400号；第6,111,086号)。
根据标准方法合成单独的RNA链并借助HPLC纯化(Integrated DNATechnologies，Coralville，Iowa)(整合DNA技术公司，克拉尔维尔，爱荷华州)。例如，使用固相亚磷胺化学法合成RNA寡核苷酸，使用标准技术去保护并在 NAP-5柱(AmershamPharmacia Biotech，Piscataway，N.J.)(安发玛西亚生物技术公司，皮斯卡塔韦，新泽西州)上脱盐(Damha和Olgivie，1993，Methods Mol Biol 20：81-114；Wincott等，1995，Nucleic Acids Res 23：2677-84)。使用离子交换高效液相色谱法(IE-HPLC)，在AmershamSource15Q柱(1.0cm×25cm；Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，N.J.)上使用15分钟的分级线性梯度纯化寡聚物。该梯度由90：10的缓冲液A：B变为52：48的缓冲液A：B，其中缓冲液A是 100mM Tris pH 8.5，且缓冲液B是100mM Tris pH 8.5、1M NaCl。在260nm 下监测样品，并收集对应于全长寡核苷酸种类的峰，汇集，在NAP-5柱上脱盐，并冻干。
通过毛细管电泳(CE)，在Beckman PACE 5000(Beckman Coulter，Inc.，Fullerton，Calif.)(贝克曼库尔特公司，富勒顿，加利福尼亚州)上测定每种寡聚物的纯度。CE毛细管的内径为100μm，并含有ssDNA 100R凝胶 (Beckman-Coulter)。通常，将约0.6nmol寡核苷酸注入毛细管中，在444V/cm 电场下进行电泳，并在260nm下检测UV吸光度。变性Tris-硼酸盐-7M尿素电泳缓冲液是购自Beckman-Coulter。得到经CE测定纯度为至少90％的寡核糖核苷酸，以供用于下述实验中。根据制造商推荐的方案，在Voyager DE.TM 生物光谱工作站(Applied Biosystems，Foster City，Calif.)(应用生物系统公司，福斯特市，加利福尼亚州)上，通过基质辅助激光解吸电离飞行时间 (MALDI-TOF)质谱法验证化合物的身份。获得所有寡聚物的相对分子质量，通常与预期分子质量的差异在0.2％范围内。
双链体的制备
将单链RNA(ssRNA)寡聚物以例如100μM的浓度再悬浮于由100mM乙酸钾、30mMHEPES(pH 7.5)组成的双链体缓冲液中。以等摩尔量混合互补的有义链和反义链，以产生例如50μM双链体的最终溶液。在RNA缓冲液(IDT) 中将样品加热到100℃，保持5分钟，并将其冷却到室温待用。在-20℃下储存双链RNA(dsRNA)寡聚物。将单链RNA寡聚物冻干储存或储存于-80℃的不含核酸酶的水中。
命名法
为保持一致，本说明书中采用以下命名法。提供给双链体的名称指示寡聚物的长度和突出的存在与否。“25/27”是具有25个碱基的有义链和27个碱基的反义链以及2个碱基的3′突出的不对称双链体。“27/25”是具有27个碱基的有义链和25个碱基的反义链的不对称双链体。
细胞培养和RNA转染
在补充有10％胎牛血清(HyClone)的DMEM(HyClone)中，在37℃和5％ CO2下，获得并维持海拉细胞。对于RNA转染，使用LipofectamineTM RNAiMAX (Invitrogen)并遵循制造商的说明，用最终浓度为1nM、0.1nM或0.03nM的 DsiRNA转染海拉细胞。简言之，对于例如下述实施例3中的0.1nM转染，将每种DsiRNA的储备液的一份与Opti-MEM I(Invitrogen)和LipofectamineTM RNAiMAX混合以达到150μL的体积(有0.3nM DsiRNA)。将得到的150μL 混合物在RT孵育20分钟，以形成DsiRNA：LipofectamineTM RNAiMAX复合物。同时，用胰蛋白酶处理靶细胞并将其重悬在培养基中。在20分钟复合反应结束时，将DsiRNA：RNAiMAX混合物加入96孔板中，每个孔50μL，一式三份。最后，将100μL细胞悬浮液加入各孔中(最终体积150μL)，并将板放入培养箱中，培养24小时。
LDHA抑制的评估
采用qRT-PCR测定乳酸脱氢酶靶基因敲低，针对HPRT和SFRS9管家基因和有对照DsiRNA和/或转染试剂对照的转染将值归一化。
RNA的分离和分析
抽吸培养基，并使用SV96试剂盒(Promega)提取总RNA。遵循制造商的说明，使用SuperscriptII，Oligo dT和随机六聚物逆转录总RNA。通常，使用对乳酸脱氢酶基因具有特异性的引物和探针以及对人基因HPRT-1和SFRS9 具有特异性的引物和探针采用qPCR分析得到的cDNA。ABI 7700用于扩增反应。每个样品一式三份进行测试。相对LDHA RNA水平归一化为HPRT1和 SFRS9 RNA水平并与转染对照样品中得到的RNA水平进行比较。
实施例2：LDHA的DsiRNA抑制
如上文所述设计和合成靶向LDHA的DsiRNA分子，并在人海拉细胞(或者，HepG2或其它人细胞可被使用)和/或鼠B16-F10细胞中测试抑制功效。对于转染，退火的DsiRNA与转染试剂(LipofectamineTM RNAiMAX，Invitrogen) 混合并在室温孵育20分钟。使用胰蛋白酶处理海拉(人)或B16-F10(鼠) 细胞(或者，鼠Hepa 1-6或其它鼠细胞可被使用)，在培养基中重悬，并加入到孔中(每孔100uL)以得到最终DsiRNA浓度是1nM，体积是150μl。将每种DsiRNA转染混合物加入到3个孔用于三个重复的DsiRNA处理。在持续存在DsiRNA转染混合物的条件下，将细胞在37℃孵育24小时。在第24 小时，由每孔处理的细胞制备RNA。首先取出含有转染混合物的上清液，并丢弃，然后裂解细胞，并由每个孔制备RNA。处理后，利用qRT-PCR针对 LDHA靶基因评估靶LDHA RNA水平，并将值针对所得到的对照的值归一化。取三次重复数据的平均值，并测定每一处理的标准偏差。将归一化的数据制成表并绘图，并相比对照来确定活性DsiRNA使靶mRNA的降低(参见下面的表13和图3A至3J)。
表13：人海拉细胞和鼠B16-F10细胞中在1nM测定的DsiRNA的LDHA 抑制功效
Figure BDA0001315805650004841
Figure BDA0001315805650004851
Figure BDA0001315805650004861
Figure BDA0001315805650004871
实施例3：在体内，靶向乳酸脱氢酶的DsiRNA是针对LDHA mRNA和蛋白质的有效抑制剂
在鼠中检测了靶向LDHA的DsiRNA抑制LDHA mRNA和蛋白质水平的功效。如图4A至4C所示，靶向LDHA的DsiRNA有效地抑制了鼠肝脏中 mRNA和蛋白质表达(对具有M107/M48修饰的人-鼠交叉反应DsiRNAs LDHA-402、LDHA-723和LDHA-370测试了mRNA敲低，而LDHA-402蛋白质水平显示于图4A右侧，相对于GAPDH对照)。具体地，在DsiRNA注射后24小时观察到LDHA mRNA水平的强烈敲低。同时，甚至在以1mg/kg静脉注射后14天，在施用LDHA-402DsiRNA的小鼠中观察到LDHA蛋白质水平的剧烈降低。
实施例4：靶向乳酸脱氢酶的DsiRNA在减少草酸排出和预防PH1模型鼠中乙二醇诱导的肾损伤与草酸钙结晶方面展示了表型功效
检查了靶向乳酸脱氢酶的活性DsiRNA降低PH1鼠模型中乳酸脱氢酶水平的能力，采用的特定模型依赖于用靶向AGXT的DsiRNA对鼠进行预处理 (随着图5A至5D上面箭头的时间而施用；或者，如Hemandez-Femaud和 Salido(FEBS Journal 277：4766-74)描述的AGXT敲除鼠或者其它的PH1或其它草酸积累疾病的模型可被使用)。
基于标记水平将动物随机分配成组。使用含有指定的DsiRNA的脂质纳米颗粒(LNP)(采用了名称为EnCore-2072的LNP制剂)对动物进行定量给料。在指定时间点，以5mg/kg的剂量对动物进行给药(如图5A每个方形图所示，上面的箭头是AGXT DsiRNA注射或PBS，而下面的箭头表示LDHA DsiRNA 注射、PBS注射、PRODH2 DsiRNA注射或HAO1 DsiRNA注射)。对动物进行草酸排出水平的分析，其中草酸排出的降低表示PH1症状的改善/减少。如图5A至5D所示，与注射PBS的对照PH1模型鼠相比，且甚至与施用了靶向 DsiRNA草酸代谢通路组分乙醇酸氧化酶(HAO1)或PRODH2(脯氨酸脱氢酶 (氧化酶)2；参见图6)的PH1模型鼠相比，静脉注射靶向LDHA的DsiRNA 降低了PH1模型鼠(用AGXT DsiRNA预处理以模拟PH1的鼠)中草酸排出。图5A至5D的每个图中，在第0天和第14天向鼠(n＝5/组)注射靶向AGXT的 DsiRNA(每个系列的上面的箭头)。对于图5B和5D呈现的结果，在第28、 35和42天，再次施用靶向AGXT的DsiRNA。然后，在第3、10、17和24 天，向靶向AGXT的DsiRNA处理过的鼠分别静脉注射PBS(图5A至5D的实心圆形，图5A和5D左上的方形图)、抗-PRODH2 DsiRNA(图5A至5D 的实心方形，图5A和5D右上的方形图)、抗-HAO1 DsiRNA(图5A至5D 的实心菱形，图5A左下的方形图；5D右下的方形图)或抗-LDHA DsiRNA (图5A至5D的实心三角形，图5A右下的方形图；5D左下的方形图)，图 5B和5D显示了在第31和38天(抗-PRODH2 DsiRNA)或在第38天(抗-LDHADsiRNA或抗-HAO1 DsiRNA)另外施用此类DsiRNA的影响。在图5A和5C 中，在第0、7和14天对PBS-处理的PH1模型鼠测量草酸排出，而在第-4、7、 14、21和28天分析DsiRNA-处理的鼠中草酸排出水平。如图5B和5D所示，进行了分别显示在图5A和5C中的延伸研究，在第37和44天还测量了 DsiRNA-处理的鼠中草酸排出水平。当在AGXT DsiRNA注射后第7天进行测定时，观察到PBS-和PRODH2 DsiRNA-处理组的鼠展示了显著提高的草酸排出水平。当在最初AGXTDsiRNA注射后第21天进行测定时，还观察到 PRODH2 DsiRNA-处理组的鼠展示了进一步提高的草酸排出水平(而PBS-处理组的鼠只保持到第14天；图5A)。当在最初AGXT DsiRNA注射后第7 天或21天进行测定时，还观察到HAO1 DsiRNA-处理组的鼠展示了提高的草酸排出水平，虽然此类提高的水平与PBS-处理的或PRODH2 DsiRNA-处理的 PH1模型鼠(图5A)相比似乎是降低的。在整个延伸评估中，这些结果大部分都重复出现；然而，抗-HAO1 DsiRNA处理在延长的时间点上与抗-LDHA DsiRNA处理更相似(图5B)。
显著地，在上述相同注射方案下(LNP 2185中LDHA-402-M107/M48 DsiRNA，静脉注射施用，其中LNP 2185中AGXT-m1533-M107/M48也是采用静脉注射以mg/kg来施用)，在最初AGXT DsiRNA注射后第7天、第21 天和后面的时间点，采用靶向LDHA的DsiRNA处理PH1模型鼠显示了对草酸升高的强烈抑制。因此，水平降低的LDHA mRNA和蛋白质(如上述图4A 至4C所示)也翻译为PH1模型鼠中抑制草酸排出提高的表型效应。图5C和 5D显示在PH1模型鼠中测试的所有DsiRNA(靶向PRODH2、HAO1和LDHA 的DsiRNA)显示了对草酸浓度的至少一些抑制效果(例如，图5C左边的方形图)。然而，甚至与靶向HAO1的DsiRNA相比，靶向LDHA的DsiRNA 展示了草酸排出的最大的降低。这样的结果表明草酸浓度的降低对于观察草酸排出的下调是必要但不足够的。
在用乙烯乙二醇激发后(PH1模型)，评估Agxt-/-鼠的抗-LDHA DsiRNA 处理的影响。如图5E所示，当用乙烯乙二醇激发Agxt-/-鼠时，观察到LDHA DsiRNA(特别是，2185 LNP中LDHA-718-M24/M527(DP2685P：DP2692G)) 施用降低了尿草酸水平。如图5F和5G所示，观察到LDHA DsiRNA(2185 LNP 中LDHA-718-M24/M527(DP2685P：DP2692G))的施用防止了乙烯乙二醇诱导的肾损伤并防止了Agxt-/-鼠中乙烯乙二醇诱导的草酸钙结晶。
因此，PH1模型鼠中的体内结果证实了LDHA作为基因沉默途径(例如， RNAi途径)的有希望的治疗靶标，不仅是对PH1而且是对所有类型的PH。
实施例5：靶向乳酸脱氢酶的DsiRNA还有效降低了PH2模型鼠中尿草酸水平
通过DsiRNA介导的Grhpr敲低(Grhpr的作用参见图6)来产生PH2模型鼠。为了检验PH2模型系统中PH2的抗LDHA DsiRNA处理的功效，以及为了评估抗LDHA DsiRNA处理对PH2是否会发挥比靶向乙醛酸/草酸通路其它组分的DsiRNA更显著的影响，将抗-LDHADsiRNA注射与抗-PRODH2 DsiRNA注射和抗-HAO1 DsiRNA注射进行比较。如图5H所示，与靶向HAO1 和PRODH2的DsiRNA(它们不会降低PH2模型鼠中尿草酸水平)形成对照，静脉注射靶向LDHA的DsiRNA显著降低了PH2模型鼠中尿草酸水平。因此，与靶向乙醛酸/草酸通路的其它组分的DsiRNA相比，PH2的抗-LDHA DsiRNA 处理是特别有效的。
实施例6：四核苷酸环延伸形式的靶向LDHA的Dicer底物的功效
选择上述实施例中识别的活性DsiRNA用于合成此类Dicer底物分子的相应的具有四核苷酸环形式。图7A显示用于此类实验中的四核苷酸环序列和修饰模式。已经确认了四种修饰和具有四核苷酸环的构建体结构的最小集合在靶向HAO1构建体中的体内功效。对DsiRNAs LDHA-718(具有人、恒河猴和鼠共有的靶序列，含有四核苷酸环的过客链序列和引导链序列分别是SEQ ID NOs：7214和7215)、LDHA-723(具有人、恒河猴和鼠共有的靶序列)和 LDHA-1360(具有人和恒河猴共有的靶序列)，合成了被识别的修饰模式和含有四核苷酸环的构建体。
在海拉细胞中检测了四核苷酸环构建体的体外活性。如图7B所示，具有四核苷酸环序列的“M576/M491”修饰模式DsiRNA识别为在体外对 LDHA-718、LDHA-723和LDHA-1360靶标具有强烈的LDHA敲低性质，对 LDHA-723和LDHA-1360构建体甚至在极其低的浓度(0.01nM)仍观察到大约 50％或更大的敲低。如图7C所示，对源自LDHA-723和LDHA-1360DsiRNA 的具有四核苷酸环构建体获得剂量响应曲线。计算IC50值，并且识别强效的具有四核苷酸环的LDHA-723和LDHA-1360结构。LDHA-723-M576/M491 修饰的四核苷酸环试剂确定为IC50是20pM，其被选择用于扩大和缀合(例如缀合至GalNAc部分)，因为它是有效的和稳定的。注意到，LDHA-1360 (具有人和恒河猴共有的靶序列)四核苷酸环构建体耐受所有修饰模式。
进行针对有活性且稳定的具有四核苷酸环的试剂的更广泛的筛选。在此类实验中，25/27mer修饰模式内先前未修饰的残基转化为2’-F-修饰的残基，硫代磷酸连接和四核苷酸环结构被加入到“2’-F填充四核苷酸环筛选”。此类筛选的一个目的是使用2’-O-甲基修饰模式筛选结果来派生有效且稳定的LDHA 四核苷酸环构建体。为了这个目的，对LDHA-718的最有活性的2’-O-甲基修饰模式用2’-F以及硫代磷酸连接和四核苷酸环结构修饰填充。在海拉细胞中测试了总计96种不同的四核苷酸环结构(对12条序列采用8中修饰模式)。以图8A所示模式进行2’-O-甲基修饰模式的25/27mer DsiRNA向具有四核苷酸环的试剂的转化。如图8D至8E所示，很多高度修饰的具有四核苷酸环的构建体被识别为在海拉细胞分析中是有效的并被选择用于放大合成。因此，具有多种模式的多种序列作为四核苷酸环构建体是有活性的。注意到， M660/M594和M660/M604修饰模式被绝大多数测试序列所耐受。下述构建体被选择用于放大和体内测试：LDHA-355-M650/M595；LDHA-355-M624/M596；LDHA-402-M650/M595；LDHA-718-M660/M604；LDHA-723-M624/M595； LDHA-723-M649/M595；LDHA-892-M660/M594和LDHA-1360-M624/M595。可选地对此类构建体进行剂量曲线和稳定性分析。
还将LDHA-723M576/M491四核苷酸环构建体缀合至GalNAc部分并对其进行体内功效测试。如图9A所示，在两种测试的剂量方案(10mg/kg单剂量或4x 2.5mg/kg剂量)的任一种中，该试剂在敲低肝脏中鼠Ldha基因方面是高度有效的。尤其，在所有经过处理的动物中都观察到肝脏Ldha的大约 30％-60％或更大的敲低。施用后三天，单剂量动物的敲低的平均水平超过50％。因此，四核苷酸环和GalNAc-缀合形式的LDHA-723 M576/M491被证实在肝组织中是高度有活性的。
还评估了四核苷酸环和GalNAc-缀合形式的LDHA-723 M576/M49对PH1 模型鼠中尿草酸水平的影响。在这种实验中，对C57BL/6雄鼠每周静脉注射一次Agxt DsiRNA(在LNP2185制剂中)以诱导PH模型。然后，采用图9B 箭头所指示的剂量方案(静脉注射LNP-剂型的DsiRNA LDHA-718-M24/M527 (DP2685P：DP2692G)，皮下注射四核苷酸环和GalNAc-缀合形式的LDHA-723 M576/M491)注射靶向LDHA的DsiRNA构建体。在指定的时间点人工收集尿样品，10mg/kg的四核苷酸环和GalNAc-缀合形式的LDHA-723 M576/M491 被认为在PH1模型系统鼠中显著降低了尿草酸水平。
四核苷酸环和GalNAc-缀合形式的LDHA-723 M576/M491的尿草酸降低功效似乎是剂量依赖的，如图9C所进一步证实的。特别地，将不同剂量的LNP- 剂型的LDHA-718或者四核苷酸环和GalNAc-缀合形式的LDHA-723 M576/M491每周一次静脉注射至Agxt DsiRNA(LNP 2185-剂型)预处理过(并继续处理)的C57BL/6雄鼠中，在施用最后一剂之后7天获得尿样品并进行评估。观察到LNP-剂型的LDHA-718以及四核苷酸环和GalNAc-缀合形式的LDHA-723 M576/M491都展示对Ldha mRNA敲低和降低尿草酸水平(图9C) 的剂量依赖效果。也产生和测试了其它的四核苷酸环和GalNAc-缀合形式的靶向LDHA的DsiRNA，结果是确定了某些四核苷酸环和GalNAc-缀合形式的靶向LDHA的DsiRNA具有大约3.0mg/kg的单剂量IC50值(数据未显示)。因此，识别了具有高度活性的四核苷酸环和GalNAc-缀合形式的靶向LDHA的 DsiRNA。
实施例7：LNP-剂型的靶向LDHA的DsiRNA在体内敲低肿瘤细胞中LDHA 水平
在裸鼠中检测了LNP-剂型的LDHA RNAi试剂(特别是，LDHA-718- M571/M550 25/27mer DsiRNA)在Hep3B肿瘤模型中的效果。
在EnCore脂质纳米颗粒(LNP2540)中配制LDHA-718-M571/M550并在有 Hep3B肿瘤的鼠中对其进行测试。为了产生肿瘤模型，对裸鼠皮下植入5e6 Hep3B细胞和基质胶(matrigel)。当肿瘤达到200mm3的平均尺寸时，将它们分为3组(n＝6)，以便每组具有相似的平均肿瘤尺寸。然后，每天以3mpk用 PBS，LNP2540/对照DsiRNA或者用LNP2540/LDHADsiRNA处理这些组，处理3天。在间断4天之后，以相同的处理方案再继续一周。每周测量两次肿瘤尺寸以便监控LDHA处理期间的肿瘤生长。除监控肿瘤尺寸，在本研究中还喂养了另一组有肿瘤的鼠(n＝3)以便监控靶标敲低。第一轮给药之后24小时，收集卫星鼠(satellite mice)的肿瘤以便确定LDHA mRNA敲低(KD)。
图10A和10B所示，LNP2540/LDHA-718-M571/M550具有高水平的抗肿瘤功效(78％的TGI；图10A)，并且，在采用LNP/LDHA-718-M571/M550 DsiRNA的单轮给药之后，平均在处理的动物的Hep3B肿瘤中产生LDHA的＞75％的敲低(图10B)。
因此，LNP-剂型的LDHA DsiRNA被认为是体内肝肿瘤的强烈抑制剂，并且还被证实在此类肝肿瘤组织中产生对LDHA的急剧敲低。
实施例8：野生型鼠中肝脏特异性Ldha DsiRNA敲低是良好耐受的
鉴于肝LDHA在加工血浆乳酸中的作用，有可能的是肝中LDHA敲低会产生血浆乳酸水平的有害积累。为了检测LNP-剂型的靶向LDHA的DsiRNA 是否展示毒性(例如，这可能预料的到，如果肝中LDHA显著敲低会造成血浆乳酸积累)，以3mg/kg的浓度，每周一次，通过静脉注射，向野生型鼠施用LNP 2185中的LDHA-718-M24/M527 DsiRNA。如图11所示，观察到，在研究结束时，发现LNP-剂型的靶向LDHA的DsiRNA已将肝组织中mRNA 表达降低至小于对照水平的2％(图11，左侧)。同时，在处理的动物中没有观察到血浆乳酸水平升高(图11，中间和右侧)。此外，观察到肝酶、血液化学物质、体重和全身乳酸都正常。因此，LNP-剂型的靶向LDHA的DsiRNA 在体内是良好耐受的。
实施例9：LDHA的DsiRNA抑制-二次筛选
选择上述实验(例如实施例2-4)中不对称的DsiRNA(例如，24靶向 Hs LDHA，选择还靶向Mm乳酸脱氢酶的那些)还在第二次分析(“第2阶段”)中进行测试。特别地，在人海拉细胞环境中，在1nM、0.1nM和0.03nM 下，评估了从上述测试的那些中选择的不对称DsiRNA对人乳酸脱氢酶的抑制。然后，在鼠B16-F10细胞环境中，在1nM、0.1nM和0.03nM下，评估了这些不对称DsiRNA对鼠LDHA的抑制。当在海拉细胞环境中测试时，预计大部分不对称DsiRNA在次纳摩尔浓度重复展示了显著的LDHA抑制功效。此外，当在鼠B16-F10细胞环境中测定时，预计一定数目的不对称DsiRNA 在次纳摩尔浓度确定具有显著的鼠乳酸脱氢酶抑制功效。
实施例10：对体外降低乳酸脱氢酶水平的其它修饰形式的靶向LDHA的 DsiRNA进行识别
采用上述的2’-O-甲基引导链和过客链修饰模式来制备选择的(例如 12-24)上述初筛中的乳酸脱氢酶靶向DsiRNA；示例性的修饰包括“M107”修饰的过客链和上述引导链修饰模式“M8”、“M17”、“M35”和“M48”)。对于每个 DsiRNA序列，在海拉细胞环境中，在1.0nM、0.1nM和0.03nM浓度下，针对人海拉细胞中LDHA抑制，对具有四种引导链修饰模式M8、M17、M35和 M48的每一种的DsiRNA进行了分析。因此，完成了对允许DsiRNA保留体外显著乳酸脱氢酶抑制功效的修饰模式的识别，此类高活性修饰的DsiRNA序列具有如下修饰模式：当将此类DsiRNA在体内有效地施用至受试者时，所述修饰模式被认为是能够稳定此类DsiRNA和/或降低此类DsiRNA的免疫原性。
实施例11：引导链和过客链经过修饰的靶向LDHA的DsiRNA的其它形式
采用2’-O-甲基过客链和引导链修饰模式制备上述实验的其它靶向LDHA 的DsiRNA，所述修饰模式例如如上所述(包括，例如，过客链修饰模式“SM14”、“SM24”、“SM107”、“SM250”、“SM251”和“SM252”和引导链修饰模式“M48”、“M8”和“M17”)。对于每条DsiRNA序列，在海拉细胞环境中，在1.0nM、 0.1nM和0.03nM(30皮摩尔)浓度下，针对人海拉细胞中乳酸脱氢酶的抑制，对具有6种引导链修饰模式M14、M24、M107、M250、M251和M252的每一种以及一种优选的引导链修饰模式(选自引导链修饰模式M48、M8和M17) 的DsiRNA进行了分析。引导链和过客链有大量修饰的双链体被认为是仍使 DsiRNA保持体外显著的乳酸脱氢酶抑制功效。如此识别的高活性修饰的 DsiRNA序列具有如下修饰模式：当将此类DsiRNA在体内有效地施用至受试者时，所述修饰模式被认为是能够稳定此类DsiRNA和/或降低此类DsiRNA 的免疫原性。
实施例12：适应症
目前在乳酸脱氢酶研究方面的知识体系指示需要用于测定乳酸脱氢酶活性的方法以及能够调控乳酸脱氢酶表达以供研究、诊断和治疗用途的化合物。如本文所述，本发明的核酸分子可用于多种测定中以诊断/监控有可能被乳酸脱氢酶靶向试剂所治疗的疾病状态。此外，可以使用核酸分子来治疗此类疾病状态(例如，PH1)。
其它治疗剂可与本发明的核酸分子(例如DsiRNA分子)组合或联合使用。例如，为了治疗PH1，抗-LDHA和抗-乙醇酸氧化酶dsRNA(例如DsiRNAs) 可组合以阻止草酸产生。本领域技术人员将认识到，用于治疗本文描述的疾病和症状的其它化合物和疗法能够与本发明的核酸分子(例如siNA分子)组合且因此在本发明的范围内。例如，对于联合治疗，可以采用至少两种方法中的一种来制备本发明的核酸。第一，在制备核酸和其它试剂时，以物理方式组合各试剂，例如供静脉内施用的囊封在脂质体中的本发明核酸与溶于溶液中的其它试剂的混合物，其中两种试剂都以治疗有效的浓度存在(例如，溶于溶液中的其它试剂是按1000-1250mg/m2/天递送，且溶于相同溶液中的脂质体缔合的本发明核酸按0.1-100mg/kg/天递送)。或者，试剂各自按其有效剂量(例如， 1000-1250mg/m2/天其它试剂和0.1至100mg/kg/天本发明的核酸)单独但同时或相继施用。
实施例13：DsiRNA的血清稳定性
通过在37℃下，于50％胎牛血清中孵育DsiRNA试剂多个时间段(最多24 小时)，来评估DsiRNA试剂的血清稳定性。提取血清，并在20％非变性PAGE 上分离核酸，且通过Gelstar染色进行观察。评估保护DsiRNA(任选存在和不存在修饰)免受核酸酶降解的相对水平。
实施例14：PH模型鼠中肝脏靶向LDHA敲低效果
主要使用本发明的肝脏特异性靶向LDHA的试剂和制剂来测试慢性肾结石形成和慢性肾病的病因学。组合的PH1、PH2和PH3模型(例如，PH2/PH3、 PH1/PH3、PH1/PH2和/或PH1/PH2/PH3模型)在大量鼠中产生，引起单羧酸和二羧酸代谢的多种同时且相互的破坏。在这些动物中测试了LNP-剂型的靶向 LDHA的DsiRNA和对照，预期LDHA敲低将证明对每种经过处理和检测的模型是有益的/改善的。
实施例15：诊断用途
本发明的DsiRNA分子可以用于多种诊断应用中，例如，在如临床、工业、环境、农业和/或研究环境等多种应用中鉴别分子靶(例如，RNA)。DsiRNA分子的这些诊断用途涉及利用重建的RNAi系统，例如，使用细胞裂解物或部分纯化的细胞裂解物。本发明的DsiRNA分子可用作诊断工具，以检验患病细胞内的遗传漂变和突变。DsiRNA活性与靶标乳酸脱氢酶RNA结构之间的密切关系使得能检测乳酸脱氢酶分子区域中的突变，这改变了靶标乳酸脱氢酶 RNA的碱基配对和三维结构。通过使用多种本发明中所述的DsiRNA分子，技术人员将能够在体外以及细胞和组织中标示出对RNA结构和功能至关重要的核苷酸改变。可以通过用DsiRNA分子裂解靶标乳酸脱氢酶RNA来抑制基因表达，并确定特定基因产物在PH1或其它乳酸脱氢酶相关性疾病或病症进展方面的作用。按此方式，也可以将其它遗传靶确定为该疾病的重要介体。这些实验通过提供组合疗法的可能性(例如，靶向不同基因的多种DsiRNA分子、与已知的小分子抑制剂结合的DsiRNA分子，或用DsiRNA分子组合进行的间歇性治疗，和/或其它化学或生物分子)，将引起对疾病进展的更好治疗。本领域中熟知本发明DsiRNA分子的其它体外用途，并且这些用途包括检测与某一疾病或相关病况有关的RNA的存在。可以在用DsiRNA治疗后，通过使用如荧光共振放射转移(FRET)等标准方法测定裂解产物的存在，来检测该RNA。
本说明书中提到的所有专利和出版物都指示本发明所属领域技术人员的技术水平。本公开中引用的所有参考文献都以引用的方式并入本文中，引用的程度如同将各参考文献独立地以引用的方式整体并入本文中。
本领域技术人员将易于了解，本发明可较好地适于达到所提及的目的并获得所提及的以及其中固有的结果和益处。作为当前优选具体实施方式的代表的本文所述的方法和组合物是示例性的，并且不旨在限制本发明的范围。本领域技术人员可想到这些方法和组合物的改变和其它用途，这些都涵盖在由权利要求的范围所界定的本发明的精神范围内。
对本领域中的技术人员显而易见的是，在不背离本发明的范围和精神的情况下，可对本文公开的发明进行不同取代和修改。因此，这些其它的具体实施方式也在本发明和所附权利要求的范围内。本发明教导本领域中的技术人员测试本文所述化学修饰的各种组合和/或取代，以产生具有改进的介导RNAi活性的核酸构建体。该改进的活性可包含改进的稳定性、改进的生物利用率和/ 或改进的介导RNAi的细胞反应的激活作用。因此，本文所述的具体实施方式不是限制性的，并且本领域中的技术人员可容易地了解到，无需过多实验，就能测试本文所述修饰的特定组合，从而鉴别出具有改进的RNAi活性的 DsiRNA分子。
本文中说明性描述的本发明宜在不存在本文中未特别公开的任何一种或多种要素、一种或多种限制的情况下实施。因此，例如，在本文各情形中，术语“包含”、“实质上由......组成”和“由......组成”中任一者都可以用其它两个术语中的任一者替代。已采用的这些术语和表述是用作术语的描述而不是限制，并且不旨在使用这些术语和表述排除所示和所描述的特征或其部分的任何等同物，但应认识到，在所要求的本发明的范围内的各种修改都是可能的。因此，应了解，尽管已经通过优选的具体实施方式具体地公开了本发明，但本领域中的技术人员可以采用本文公开的观念的任选的特征、修改和变更，而且认为这些修改和变更在描述和所附权利要求所界定的范围内。
此外，在按照马库什组(Markush group)或另一替代性分组描述本发明的特征或方面时，本领域中的技术人员应认识到，同样可据此按照该马库什组或其它组的任一个别成员或成员小组来描述本发明。
除非本文中另外指明或上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中 (尤其是以下权利要求的上下文中)使用的术语“一个”、“一种”和“所述”以及相似的指代词语应解释为涵盖单数和复数。除非另外说明，否则术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应解释为开放式术语(即，表示“包括但不限于”之意)。本文中值的范围的列举仅旨在用作单独提及该范围内的各单独值的简写方法，除非本文中另外指明，否则各单独值都并入本说明书中，如同在本文中对其单独列举一样。除非本文中另外指明或上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法可按任何适合的次序进行。除非另外要求，否则对本文中提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如，“如”)的使用都仅旨在更好阐述本发明，而不是对本发明或权利要求的范围构成限制。说明书中没有语言应解释为指示任何非要求元素对于本发明的实施是必不可少的。
本文描述了本发明的具体实施方式，包括为本发明人所知用于实施本发明的最佳方式。在阅读了上述描述后，这些所述具体实施方式的变化对本领域的技术人员将变得显而易见。
本发明人预期熟练技术人员会酌情采用此类变化，而且本发明人希望能以除了本文具体描述的方式之外的方式来实施。因此，在适用法律允许的情况下，本发明包括对本文所附权利要求中陈述的主题进行的所有修改和等同物。此外，除非本文另外指明或上下文明显矛盾，否则其所有可能变化的任何上述要素组合都涵盖在本发明内。本领域中的技术人员仅仅使用常规实验就将认识到或能够确定本文所述本发明的具体实施方案的许多等同物。意图将这些等同物涵盖在以上权利要求中。

Claims (14)

1.降低LDHA基因表达的试剂在制备用于治疗乳酸脱氢酶敲低可治疗的疾病或病症的药物中的用途；
其中所述疾病或病症是慢性肾病或丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症；或者，所述疾病或病症选自由PH1、PH2、PH3和特发性高草酸尿症构成的组；
其中，所述试剂是RNAi分子。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述试剂以脂质纳米颗粒来被施用。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述试剂的施用不会降低受试者肌肉组织中的LDHA基因表达。
4.根据权利要求1所述的用途，其中，与受试者中LDHB基因表达相比，所述试剂优先降低LDHA基因表达，可选地，其中，受试者中LDHB基因表达不降低。
5.根据权利要求1所述的用途，其中降低LDHA基因表达的所述试剂是双链核酸(“dsNA”)。
6.根据权利要求1所述的用途，其中降低LDHA基因表达的所述试剂是包括发夹或四核苷酸环结构的RNAi分子。
7.根据权利要求1所述的用途，其中降低LDHA基因表达的所述试剂选自由RNAi分子和单链反义寡核苷酸构成的组。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述试剂是经过修饰的寡核苷酸，可选地包括选自由如下修饰构成的组的一种修饰：2′-氟(2′-F)，2′-O甲基(2′-OMe)和2′-甲氧基乙氧基(2′-MOE)糖修饰，反向脱碱基帽，脱氧核碱基，LNA和ENA。
9.根据权利要求1所述的用途，其中所述试剂包括长度是12至80或更多个核苷酸的寡核苷酸。
10.根据权利要求1所述的用途，其中降低LDHA基因表达的所述试剂是RNAi试剂，所述RNAi试剂包括选自由如下dsNA构成的组的结构：
具有第一寡核苷酸链和第二寡核苷酸链的dsNA，第一寡核苷酸链具有5'末端和3'末端，第二寡核苷酸链具有5'末端和3'末端，其中每个5'末端具有5'末端核苷酸且每个3'末端具有3'末端核苷酸，其中第一链的长度是15-30个核苷酸残基，其中从5'末端核苷酸开始，第一链的1至15位包括至少8个核糖核苷酸；第二链的长度是36-80个核苷酸残基，从3'末端核苷酸开始在与第一链的1至15位配对的位置包括至少8个核糖核苷酸以形成双链体；其中至少第二链的3'末端核苷酸与第一链不配对，并且多至6个连续的3'末端核苷酸与第一链不配对，从而形成1-6个核苷酸的3'单链突出；其中第二链的5'末端包括不与第一链配对的5-64个连续的核苷酸，从而形成5-64个核苷酸的单链5'突出；其中，当为了最大互补而对第一链和第二链进行比对时，至少第一链5'末端和3'末端核苷酸是与第二链的核苷酸配对的碱基，从而在第一链和第二链之间形成基本地双链体区；并且，当将双链核酸引入哺乳动物细胞时，第二链沿第二链长度的至少19个核糖核苷酸与靶RNA充分互补以降低靶基因表达；
具有第一寡核苷酸链和第二寡核苷酸链的dsNA，第一寡核苷酸链具有5'末端和3'末端，第二寡核苷酸链具有5'末端和3'末端，其中每个5'末端具有5'末端核苷酸且每个3'末端具有3'末端核苷酸，其中第二链的长度是19-30个核苷酸残基，其中从5'末端核苷酸开始，第二链的1至19位包括至少8个核糖核苷酸；第一链的长度是25-80个核苷酸残基并且在与第二链的1-19位配对的位置包括至少8个核糖核苷酸以形成双链体；其中第一链的3'末端核苷酸与第二链配对，形成平末端，或者多至6个连续的3'末端核苷酸与第二链不配对，从而形成1-6个核苷酸的3'单链突出；其中第一链的5'末端包括不与第二链配对的5-61个连续的核苷酸，从而形成5-61个核苷酸的单链5'突出；其中，当为了最大互补而对第一链和第二链进行比对时，至少第二链5'末端和3'末端核苷酸是与第一链的核苷酸配对的碱基，从而在第一链和第二链之间形成基本地双链体区；并且，当将双链核酸引入哺乳动物细胞时，第二链沿第二链长度的至少19个核糖核苷酸与靶RNA充分互补以降低靶基因表达；或者
具有第一链和第二链的dsNA，其中第一链和第二链形成长度是19-25个核苷酸的双链体区，其中第一链具有延伸到第一链-第二链双链体区之外的3’区域并且包括核苷酸连接子，并且dsNA进一步包括第一链的3’末端和第二链的5’末端之间的不连续性，并且，当将dsNA引入哺乳动物细胞时，第一链或第二链沿第一链或第二链长度的至少15个核苷酸与选自SEQ ID NOs:361-432的靶标乳酸脱氢酶mRNA序列充分互补以降低乳酸脱氢酶靶mRNA表达。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述核苷酸连接子包括四核苷酸环，可选地，其中，所述核苷酸连接子是四核苷酸环。
12.根据权利要求1所述的用途，其中所述试剂是包括正义链和反义链的dsRNA，其中所述反义链的长度是19-35个核苷酸，其中所述反义链沿所述反义链长度的至少19个核苷酸与SEQ ID NO:401的靶标乳酸脱氢酶mRNA序列互补，其中dsNA包括一个或多个修饰的核苷酸。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述反义链沿至少19个连续核苷酸具有SEQ IDNO:113的序列。
14.根据权利要求1-13任一项所述的用途，其中降低LDHA基因表达的所述试剂包括选自由动态聚缀合物和GalNAc缀合物构成的组的一种或多种部分。
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