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CN107250716B - 动态高速高灵敏度成像装置及成像方法 - Google Patents

动态高速高灵敏度成像装置及成像方法 Download PDF

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CN107250716B CN201680011390.XA CN201680011390A CN107250716B CN 107250716 B CN107250716 B CN 107250716B CN 201680011390 A CN201680011390 A CN 201680011390A CN 107250716 B CN107250716 B CN 107250716B
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University of Tokyo NUC
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Osaka University NUC
University of Tokyo NUC
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Abstract

使用具有结构化的照明模式的光学系统或具有光特性不同的多个区域的结构化的检测系统中的任一者或双方。并且，在改变观测对象与光学系统或检测系统中任一者的相对位置的同时，用一个或少量像素检测元件检测来自观测对象的光信号，从而得到光信号的时间序列信号信息，从时间序列信号信息重建与观测对象相关的图像。

Description

动态高速高灵敏度成像装置及成像方法
技术领域
本发明涉及观测对象物和投射结构照明的光学系统或具有结构的检测系 统相对位移的动态高速高灵敏度成像技术。
本申请基于2015年2月24日在日本申请的日本特愿2015-033520号要 求优先权，其内容援用于本文。
背景技术
日本特开2014-175819号公报(专利文献1)公开了包括排列成二维阵 列状的电磁波检测元件的成像系统。使用了阵列型检测元件的成像装置存在 如下问题：因使元件动作的电性限制而造成拍摄速度有限，且价格昂贵，尺 寸也大。
日本特表2006-520893号公报(专利文献2)公开了单一像素检测装置。 另外，日本专利3444509号公报(专利文献3)公开了具有一个像素检测单 元的图像读取装置。进行一个像素检测的成像装置需要在时间空间上使照明 光结构化以拍摄图像。因此，进行一个像素检测的成像装置随着在时间空间 上改变照明光而产生机械/电性限制，从而在成像速度方面有限。
例如，共聚焦显微镜机械地空间扫描激光的速度有限，不能高速地拍摄 像。鬼成像(Ghost imaging)是使用空间光调制器等照射数量不同的大量结 构化照明，重复检测而重构图像的方法。对于该方法而言，由于受到照射照 明的速度的限制，所以成像的速度很低。
日本特开2013-15357号公报(专利文献4)公开了使用连续时间编码振 幅显微镜法(STEAM)的流式细胞仪。在该公报中，从激光照射部以恒定时 间间隔射出波长宽度足够宽的激光脉冲，由二维空间分散器使各脉冲的波长 二维分散。将由二维空间分散器分散的各波长的激光照射到试样上的不同位 置，进行反射。该被反射的各波长的激光反过来通过二维空间分散器，从而 返回到一个脉冲。使该脉冲通过傅立叶变换器，将频率分量转换为时间后， 用光电二极管检测。由于采用连续时间编码振幅显微镜法使频率(波长)与 试样上的位置相对应，并且采用傅立叶变换器将频率分量变换为时间，因此， 时间具有试样上的位置信息。即，将二维的强度分布变换为时间序列。能够 从如此获取的各脉冲的强度信号的时间变化得到被检测粒子的表面结构的信 息。
连续时间编码振幅显微镜法(STEAM)受到脉冲激光的重复频率的限制。 另外，使用STEAM的成像装置价格非常昂贵而且尺寸也大，适用的光波长 区域局限于长波长，在可见光区域难以实现高灵敏度。因此，STEAM存在 不能适用于应用到生命科学/医疗领域所需要的可见荧光波长区域的问题。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2014-175819号公报
专利文献2：日本特表2006-520893号公报
专利文献3：日本专利3444509号公报
专利文献4：日本特开2013-15357号公报
发明内容
发明要解决的问题
于是，本发明的目的在于，提供高速、高灵敏度、低成本且紧凑的成像 装置。
解决问题的技术方案
本发明的第一方面涉及高速成像方法。该方法使用具有结构化的照明模 式的光学系统或具有光特性不同的多个区域的结构化的检测系统中的任一者 或双方。而且，在改变观测对象与光学系统或检测系统中任一者的相对位置 的同时，用一个或少量像素检测元件检测来自观测对象的光信号，从而得到 光信号的时间序列信号信息，从时间序列信号信息重建与观测对象相关的图 像。
本发明的第二方面涉及成像装置。
该成像装置的第一方式涉及具有有着结构化的照明模式的光学系统的成 像装置。
该成像装置具有光学系统11、一个或少量像素检测元件15、相对位置控 制机构17以及像重建部19。
光学系统11是具有有着光特性不同的多个区域的结构化的照明模式的 光学系统。
一个或少量像素检测元件15是检测观测对象物13接受从光学系统11 放出的光而发出的光信号的检测元件。
相对位置控制机构17是使光学系统11与观测对象物13的相对位置发生 变动的机构。
像重建部19是用于使用一个或少量像素检测元件15检测到的光信号来 重建观测对象物的像的构件。
具有结构化的照明模式的光学系统11具有光特性不同的多个区域。
光信号的例子为，荧光、发光、透射光或反射光，但不限于此。
光特性的例子为，光强度、光波长和偏光中的任意一个以上的特性(例 如，透射特性)，但不限于此。
相对位置控制机构17的例子为，使观测对象物13的位置发生变动的机 构、或者使光学系统11的位置发生变动的机构。
像重建部19的例子为，使用一个或少量像素检测元件15检测到的光信 号以及与具有结构化的照明模式的光学系统11中包含的多个区域相关的信 息来重建观测对象物的像的构件。
该成像装置的第二方式涉及一个或少量像素检测元件55具有光特性不 同的多个区域的成像装置。
该成像装置具有：光学系统51、一个或少量像素检测元件55、相对位置 控制机构57以及像重建部59。
光学系统51是用于将光照射到观测对象物的构件。
一个或少量像素检测元件55是检测观测对象物53接受从光学系统51 放出的光而发出的光信号的构件。
相对位置控制机构57是使光学系统51与观测对象物53的相对位置或者 观测对象物53与一个或少量像素检测元件55的相对位置发生变动的机构。
像重建部59是用于使用一个或少量像素检测元件55检测到的光信号来 重建观测对象物的像的构件。
相对位置控制机构57的例子为，使观测对象物53的位置发生变动的机 构或者使一个或少量像素检测元件55的位置发生变动的机构。
像重建部59的例子为，使用一个或少量像素检测元件55检测到的光信 号以及与一个或少量像素检测元件57中包含的多个区域相关的信息来重建 观测对象物的像的构件。
发明效果
根据本发明，能够提供能够在世界上首次充分利用单一或非阵列型高速/ 高灵敏度检测元件的频带(信号检测极限速度)(若为～GHz，则109张(线) /秒)，大大超出以往的连续拍摄技术的速度界限的高速的成像装置。
根据本发明，通过有效利用普遍的光学系统，能够进行包括以往单一元 件成像不能实现的可见荧光成像的、通用且各种高灵敏度拍摄。而且，根据 本发明，由于能够采用简单的光学系统，因此，光信号难以丢失且噪声难以 进入，从而能够进行具有高S/N比的拍摄。
根据本发明，由于使用的光学系统和电系统简单，因此，与以往的所有 成像技术相比，能够大大降低成本，而且能够实现紧凑化。
附图说明
图1是表示成像装置的第一方式中观测对象物移动的成像装置的概略结 构图。
图2是表示成像装置的第一方式中具有使光学系统11的位置发生变动的 机构的成像装置的概略结构图。
图3是表示成像装置的第二方式中观测对象物移动的成像装置的概略结 构图。
图4是表示成像装置的第二方式中观测对象物移动的成像装置的概略结 构图。
图5是表示观测对象物通过模式(Pattern)化的照明的概念图。
图6是表示图5所示的观测对象物发出的荧光的情形的概念图。
图7是对图5所示的观测对象物发出的荧光进行检测时的检测信号的概 念图。
图8是表示根据检测信号的强度求出的荧光分子的位置和荧光强度的概 念图。
图9是用于说明像再现原理的图。
图10是用于说明图像再现工序的例子的图。
图11是表示图像重建过程的例子的流程图。
图12是用于说明矩阵H的图。
图13是用于说明对象数据矢量f的结构的图。
图14是表示本发明的成像装置的某一方式的概略图。
图15是表示本发明的成像装置的某一方式的概略图。
图16是实施例1中的装置的概略图。
图17是表示通过检测来自观测对象的反射光来再现像的结构的概略结 构图。
图18是表示通过检测来自观测对象的荧光来再现像的结构的概略结构 图。
图19是表示将OHP片材上印有黑三角的物体作为观测对象物并使该片 材移动时的成像的图。
图20表示每隔一段时间观察到的检测结果。随着从上向下表示时间经过 。
图21是表示在观测对象通过了模式照明时得到的光信号的总光量的时 间变化的曲线图。
图22是从图21的曲线图重建的观测对象的像。
具体实施方式
下面，使用附图对用于实施本发明的方式进行说明。本发明不限于以下 说明的方式，也包括本领域技术人员根据以下方式在显而易见的范围内适当 变更的方式。需要说明的是，代替以下说明的光信号，可以使用无线信号、 太赫兹信号、射频信号、音频信号、X射线、γ射线、粒子束或电磁波。在 这种情况下，代替光源，适当使用产生这些信号的物体，作为多个区域，可 以适当使用这些透射特性、反射特性等不同的多个区域。另外，作为结构化的照明模式、结构化的检测系统，能够适当采用使用了下述膜的照明模式、 检测系统，在该膜中部分涂抹或描画了铝、银或铅等使透射性改变的物质。
图1是表示成像装置的第一方式中观测对象物移动的成像装置的概略结 构图。成像装置的第一方式涉及具有有着结构化的照明模式的光学系统的成 像装置。结构化的照明模式是指在照射到观测对象物的光的区域内存在光特 性不同的多个区域。
如图1所示，该成像装置具有光学系统11、一个或少量像素检测元件15、 相对位置控制机构17以及像重建部19。
光学系统11是具有结构化的照明模式的光学系统(系统)，该结构化的 照明模式具有光特性不同的多个区域。光学系统11也可以具有未图示的光 源。即，光学系统的例子为，具有未图示的光源以及用于接受来自光源的光 而形成结构化的照明模式的滤波器的光学元件组。光学系统的又一例为，具 有构成照明模式的多个光源的光源组(或包括光源组和光学元件的光学元件 组)。例如，来自光源的光通过具有图示的光特性的模式的滤波器，从而采 用图示那样的光的模式照射到测定对象物。光源既可以为连续光也可以为脉冲光，但优选为连续光。光源既可以为白色光，也可以为单色光。光特性的 例子为，与光强度、光波长和偏光中的任意一项以上相关的特性(例如，透 射率)，但不限于此。具有光特性不同的多个区域的结构化的照明模式的例 子为，具有有第一光强度的多个区域和有第二光强度的多个区域的照明模式。 光特性不同的多个区域的例子为，具有在恒定区域内随机分散的光特性不同 的部位的区域。另外，光特性不同的多个区域的又一例子为，存在划分成格 子状的多个区域，且该多个区域至少具有有第一光强度的区域和有第二光强 度的区域。具有该光特性不同的多个区域的结构化的照明模式，除了实施例 中说明的照明模式以外，例如能够通过将来自光源的光照射到在透明膜上印 刷有图案的方式来得到。将上述结构化的照明模式照射到观测对象物上。
观测对象物13根据用途能够将各种物体作为观测对象物。观测对象物的 例子为细胞、体液和眼球(可以为移动的眼球)，但不限于此。
一个或少量像素检测元件15是检测观测对象物13接受从光学系统11 放出的光而发出的光信号的检测元件。光信号的例子为荧光、发光、透射光 或反射光。一个或少量像素检测元件的例子为光电倍增管、多通道板光电倍 增管，但不限于此。由于少量像素检测元件是紧凑的且能够使各元件并行地 高速动作，因此能够在本发明中优选使用。一个像素检测元件的例子在日本 专利4679507和日本专利3444509中公开。
相对位置控制机构17是使光学系统11和观测对象物13的相对位置发生 变动的机构。相对位置控制机构17的例子为，使观测对象物13的位置发生 变动的机构、或者使光学系统11的位置发生变动的机构。使观测对象物13 的位置发生变动的机构的例子为，具有能够搭载观测对象物13的载物台和使 该载物台移动的致动器的机构。使光学系统11的位置发生变动的机构例如 为，通过致动器等使光学系统11中形成具有多个区域的结构化的照明模式的 部分(例如为光源和滤波器、或者仅为光源)移动的机构。具有使观测对象 物13的位置发生变动的机构的成像装置例如能够用于细胞流式细胞仪。另 外，该方式的成像装置由于能够缩小尺寸，因此能够用作例如将移动中的人 眼作为观测对象物的穿戴设备中的成像装置。另外，具有使光学系统11的位 置发生变动的机构的成像装置能够用作显微镜中的成像装置。这种显微镜的 例子为，点扫描型显微镜、共聚焦显微镜、电子显微镜、光声显微镜和超声 波显微镜。
图2是表示成像装置的第一方式中具有使光学系统11的位置发生变动的 机构的成像装置的概略结构图。在图2所示的例子中，通过模式化的照明移 动，随着时间变化用与模式化的照明的模式相对应的光特性来照射观测对象 物13的各部位。
像重建部19是使用一个或少量像素检测元件15检测到的光信号来重建 观测对象物的像的装置。像重建部19的例子为，使用与一个或少量像素检测 元件15检测到的荧光以及与具有结构化的照明模式的光学系统11中包括的 多个区域相关的信息来重建观测对象物的像的装置。
像重建部19例如能够通过与一个或少量像素检测元件15连接的控制装 置(例如计算机)来实现。该控制装置使输入输出部、存储部、运算部和控 制部通过总线等连接且能够交换信息。另外，在存储部存储有各种程序、参 数等数值。当从输入输出部输入规定的信息时，该控制装置从存储部读出需 要的程序和数值，运算部根据程序进行规定的运算，并将运算结果适当地存 储在存储部以外，还从输入输出部输出。
例如，像重建部19具有：时间序列信号信息获取部，在恒定期间接收光 信号并获取光信号的时间序列信号信息；部分信号分离部，从时间序列信号 信息中分离观测对象的部分区域的部分时间序列信号信息；部分像重构部， 从得到的观测对象的部分时间序列信号信息提取或重构与观测对象的各部分 的像(发光强度等)相关的信息；以及图像重构部，使用部分像重构部重构 的观测对象的各部分的像来重建与观测对象相关的图像。
检测信号包括检测强度随时间变化的信息。
时间序列信号信息获取部获取光信号的时间序列信号信息。时间序列信 号信息获取部的例子为，将一个或少量像素检测元件15在恒定时间接收、检 测并存储的检测信号作为时间序列信号信息接受的构件。时间序列信号信息 获取部获取的时间序列信号信息可以适当存储在存储部。另外，可以将时间 序列信号信息获取部获取的时间序列信号信息发送至部分信号分离部以用于 部分信号分离部的运算处理。
部分信号分离部是用于从时间序列信号信息中分离观测对象的部分区域 中的部分时间序列信号信息的构件。时间序列信号信息可以包括来自观测对 象物的各部分的检测信号。因此，部分信号分离部从时间序列信号信息中分 离作为观测对象的各部分区域中的时间序列信号信息的部分时间序列信号信 息。此时，部分信号分离部读出存储的与照明模式相关的信息H，使用读出 的与照明模式相关的信息H和时间序列信号信息来分离部分时间序列信号信 息。即，由于时间序列信号信息存在和与照明模式相关的信息H相对应的变 动，因此，通过使用与照明模式相关的信息H，能够将时间序列信号信息分 离为部分时间序列信号信息。可以根据时间序列信号信息将作为观测对象的 各部分区域中的时间序列信号信息的部分时间序列信号信息适当地存储在存 储部。另外，可以将部分时间序列信号信息发送至部分像重构部以用于部分 像重构部的运算处理。
部分像重构部是用于从部分时间序列信号信息提取或重构与观测对象的 各部分的像(发光强度等)相关的信息的构件。由于部分时间序列信号信息 是各部分区域中的时间序列信号信息，因此，能够求出与各区域的光强度相 关的信息f。与观测对象的各部分的像(发光强度等)相关的信息可以适当 地存储在存储部。另外，可以将与观测对象的各部分的像(发光强度等)相 关的信息发送至图像重构部以用于图像重构部的运算处理。
图像重构部是使用部分像重构部重构的观测对象的各部分的像来重建与 观测对象相关的图像的构件。由于观测对象的各部分的像是观测对象物的各 个区域的像，因此，通过将该像合起来能够重建与观测对象相关的图像。
该成像装置的第二方式涉及一个或少量像素检测元件55具有光透射性 能不同的多个区域的成像装置。图3是表示成像装置的第二方式中观测对象 物移动的成像装置的概略结构图。如图3所示，该成像装置具有光学系统51、 一个或少量像素检测元件55、相对位置控制机构57以及像重建部59。对于 光学系统51而言，只要能够将光照射到观测对象物，就能够使用公知的光学 系统。也可以使用前面说明的成像装置的第一方式的光学系统11。
一个或少量像素检测元件55是对观测对象物53接受从光学系统51放出 的光而发出的光信号进行检测的构件。一个或少量像素检测元件55不仅具有 前面说明的成像装置的第一方式的一个或少量像素检测元件15，还具有有着 光透射性能不同的多个区域的部位。该光透射性能不同的多个区域例如可以 由存在于检测部的前面的光滤波器构成。该光滤波器具有光透射性能不同的 多个区域。该多个区域例如被分成格子状，各格子的光透射性可以被分成两 个等级或两个以上的等级。
相对位置控制机构57是使光学系统51与观测对象物53的相对位置、或 者观测对象物53与一个或少量像素检测元件55的相对位置发生变动的机构。 相对位置控制机构57的例子为，使观测对象物53的位置发生变动的机构、 或者使一个或少量像素检测元件55的位置发生变动的机构。前者例如能够用 于细胞流式细胞仪、嵌入式微流式细胞仪和可穿戴设备。具有使一个或少量 像素检测元件55的位置发生变动的机构的成像装置例如能够用作安装于位 移部分(例如，车、车的车轮)的成像装置。
像重建部59是用于使用一个或少量像素检测元件55检测到的光信号来 重建观测对象物的像的构件。像重建部59可以使用前面说明的成像装置的第 一方式的像重建部19。像重建部59的例子为，使用一个或少量像素检测元 件55检测到的荧光以及与一个或少量像素检测元件57中包含的多个区域相 关的信息来重建观测对象物的像的构件。
接下来，说明本发明的成像装置的动作例。
图5是表示观测对象物通过模式化的照明的概念图。如图5所示，观测 对象物13被相对位置控制机构移动，通过光学系统中模式化的照明。该观测 对象物13具有光学空间信息，例如由F1～F4表示的荧光分子。而且，这些 荧光分子根据接受到的光的强度，不发出荧光、或者发出的荧光强度不同。 即，在该例子中，由F2表示的荧光分子首先发出荧光，其发光强度受到通过 的模式化的照明的影响。来自观测对象物13的光可以适当地由透镜等聚光。 于是，来自观测对象物13的光传递至一个或少量像素检测元件。在图5的例 子中，将观测对象物的前进方向设为x轴，在处于与x轴同一平面的垂直于 x轴的方向上设置y轴。在该例子中，观测到F1和F2为作为相同y坐标的 y1上的荧光(将其表示为H(x，y1))。另外，观测到F3和F4为作为相同 y坐标的y2上的荧光(将其表示为H(x，y2))。
图6是表示图5所示的观测对象物发出的荧光的情形的概念图。如图6 所示，从各荧光分子发出荧光，例如，由于F1和F2经历相同的照明模式， 因此认为具有类似的时间响应模式或输出模式。另一方面，认为F1和F2的 发光强度不同。因此，F1和F2的发光强度能够近似于作为各发光分子的特异 性系数的F1和F2、与在坐标y1上共同的时间响应模式的H(x，y1)的乘积。 对于F3和F4而言，也是同样的。
图7是对图5所示的观测对象物发出的荧光进行检测时的检测信号的概 念图。观测到该检测信号为图6所示的荧光信号的和信号。于是，该信号包 括多个强度的时间变化模式H(x，yn)。于是，根据该检测信号的强度(G (t))和H(x，yn)，能够求出各坐标以及各坐标上的荧光系数(荧光强 度)。
图8是表示根据检测信号的强度求出的荧光分子的位置和荧光强度的概 念图。如图8所示，根据检测信号G(t)能够求出荧光系数(荧光强度)F1～ F4。
更详细地说明上述原理。图9是用于说明像再现原理的图。例如，作为 对象内坐标，存在F(1)和F(2)。而且，在时间1，第一模式的光照射到 F(1)，而没有照射到F(2)。在时间2，第二模式的光照射到F(1)，第 一模式的光照射到F(2)。在时间3，光没有照射到F(1)，而第二模式的 光照射到F(2)。于是，检测信号G(t)如下。G(1)＝F(1)H(1)， G(2)＝F(1)H(2)+F(2)H(1)，G(3)＝F(2)H(2)。若解上 述式，则能够分析F(1)和F(2)。若使用该原理，则即使对象内坐标增 加也同样地进行分析，从而能够求出F(1)～F(n)。
接下来，在对象为二维的情况下，将观测对象物的内部坐标设为F(x、 y)。另一方面，模式照明也同样地具有坐标。将观测对象物的内部坐标在x 轴方向取值n，在y轴方向取值n时，则F(x、y)的未知数为n×n个。与 上述同样地测定信号，分析得到的信号G(t)，从而能够重建F(x、y)(0 ≤x≤n，0≤y≤n)。
图10是用于说明图像再现工序的例子的图。在该例子中，将像设为f(对 象位置信息矢量)，以行列式表示。而且，将模式化的照明表现为H(X，y)， X用随时间变化的变量表示。另外，将检测到的信号强度表现为g(计测信 号矢量)。于是，这些能够表现为g＝Hf。如图10所示，为了求出f，可以 将H的逆矩阵H-1从左相乘。另一方面，有时H过大而不能容易地求出H的 逆矩阵H-1。在这种情况下，例如可以使用H的转置矩阵Ht代替逆矩阵。使 用该关系能够求出f的初始推算值fint。接着，使用f的初始推算值fint最优化 f，从而能够再现观测对象的像。
换言之，图10是用于说明图像再现工序的例子的图。在该例子中，将像 设为f(对象位置信息矢量)，以行列式表现。而且，将模式化的照明表现 为H(X，y)，X用随时间变化的变量表示。另外，将检测到的信号强度表 现为g(计测信号矢量)。于是，这些能够表现为g＝Hf。如图10所示，为 了求出f，可以将H的逆矩阵H-1从左相乘。另一方面，有时H过大而不能容易地求出H的逆矩阵H-1。在这种情况下，例如能够作为H的转置矩阵HT与g的相乘结果而求出f的初始推算值finit。接着，使用f的初始推算值finit最优化f，从而能够再现观测对象的像。
图11是表示图像重建过程的例子的流程图。图12是用于说明矩阵H的 图。图13是用于说明对象数据矢量f的结构的图。
本发明的另一方式涉及的成像装置也通过应用上述原理，从而同样地能 够再现观测对象物的像。
图14是表示本发明的成像装置的又一方式的图。该成像装置是在图1 的成像装置中，具有在一个或少量像素检测元件上具有光透射性能不同的多 个区域的部位的成像装置。该成像装置能够分配照明侧和检测器侧的负担。 因此，能够观测例如散射过程的观测这样的对象特性中以往难以观测的特性。
图15是表示本发明的成像装置的又一方式的图。该成像装置是在图2 的成像装置中，具有在一个或少量像素检测元件上具有光透射性能不同的多 个区域的部位的成像装置。该成像装置能够分配照明侧和检测器侧的负担。 因此，能够观测例如散射过程的观测这样的对象特性中以往难以观测的特性。
接下来，对压缩传感进行说明。
使成像装置使用的结构化的照明模式的光特性在各像素中不同地随机分 布，从而在减少采样次数的同时，获取重建观测对象物的像所需要的信息。 即，基于通过结构化的随机的照明模式得到的散射光和观测对象物的稀疏性， 在减少采样次数的同时重建观测对象物的像。
具体而言，成像装置使用随机分布的结构化的照明模式对观测对象物进 行观测，多次进行像的重建，从而掌握观测对象物的大小的范围。接下来， 以能够覆盖重建观测对象物的像所需要的区域的方式，基于测定对象物的大 小的范围来缩小结构化的照明模式的区域。或者，配合观测对象物存在的区 域而扩大成像装置观测的区域。
通过这样设计结构化的照明模式，成像装置能够实现图像流式细胞仪中 的生产能力(throughput)的提高。
需要说明的是，也可以将结构化的照明模式设计成光结构与光结构本身 的自相关呈具有尖锐峰状态的δ函数状。通过设计成光结构的自相关呈δ函 数状，唯一地确定结构化的照明模式以及检测到观测对象物发出的荧光时的 检测信号，因此能够重建观测对象物的像。
另外，在结构化的照明模式中，如果设计成包括大量的不透光区域，则 检测到观测对象物发出的荧光时的检测信号的重叠减少，能够进行具有更高 S/N比的拍摄。
实施例1
下面，使用实施例具体地说明本发明。
图16是实施例1的装置的概略图。该装置涉及一种装置，其中，观测 对象移动，使用光源和镜得到照射到观测对象的照射模式，观测透过观测对 象的光，从而再现观测对象的像。
作为光源，使用M470L3-C1/蓝(波长47nm)日本奥林巴斯BX&美国 索雷博(Thorlabs)公司制造的IX用准直LED(1000mA)。此外，由于与 使用激光等相干光的情况相比，使用LED、灯等非相干光观测不到斑点，因 此精度提高。进一步地，使用连续光比使用脉冲光更适于高速拍摄。
作为镜，使用索雷博(Thorlabs)公司制的银反射镜。利用该银反射镜， 调整去往空间调制器的入射光的光轴。作为空间调制器，使用德州仪器(Texas Instrument)公司制的DMD：(数字微反射镜装置：Digital Micromirror Device) DLPLCR9000EVM。通过该空间调制器将来自光源的光结构化为具有照明模 式的光。此外，虽然在本实施例中使用了DMD，但只要能够进行空间调制， 就可以使用除DMD以外的物体进行结构化。例如，既可以使用对OHP片材 实施印刷且按照印刷而改变光的透射性的物体，也可以是具有微细结构的透 射片材。对于该照明模式化而言，特别优选二值(明和暗)调制。为了得到 照明模式，可以使用空间光调制器，但在使用空间光调制器的情况下会产生 零级衍射光等问题。
作为透镜，使用索雷博(Thorlabs)公司制的双凸透镜。使用透镜与物 镜一同构建4f系统，将空间调制器上的结构准确地光学传输到观测对象物 (样品)上。后一半(观测对象物的后方)的4f系统本质上是不重要的，只 要能够以良好的S/N检测出来自样品的透射光即可。
作为物镜，使用日本奥林巴斯公司制的UPLSAPO20X。物镜具有使作 为模式化的照明的结构照明在观测对象物上成像的功能和收集来自观测对象 物的光信号的功能。优选物镜具有高的数值孔径(NA)和广阔的视野以使大 量的结构化照明更精细地成像。
作为用于使观测对象物移动的样品台，使用西格玛光机株式会社制的电 动1轴载物台HPS60-20x-SET和两个旋转载物台KSPB-906M-M6。使用1 轴载物台使观测对象物移动的同时，使用两个旋转载物台在三维调整观测对 象物的方向。
作为检测器，使用日本滨松光子学株式会社sCMOS照相机Flash 4.0。 用计算机累计该照相机拍摄的图像的像素值，作为用一个像素检测元件可以 得到的透过信号。该照相机是用于原理验证实验的照相机，优选使用高速的 一个像素或少量检测元件。
图17是表示通过检测来自观测对象的反射光来再现像的结构的概略结 构图。图18是表示通过检测来自观测对象的荧光来再现像的结构的概略结构 图。
图19是表示将OHP片材上印有黑三角的物体作为观测对象物并使该片 材移动时的成像的图。图20表示每隔一段时间观察到的检测结果。随着从上 向下表示时间经过。在最上面的检测结果中，在左侧部位存在黑三角。而且， 越是下面的观测结果，黑三角的位置越向右方向移动。由此可知，若观测对 象物移动，则能够检测随着其位移而放出的信号。图21是表示在观测对象通 过了模式照明时得到的光信号的总光量的时间变化的曲线图。图22是从图 21的曲线图重建的观测对象的像。由图22示出了能够以能够掌握观测对象 物的形状的方式再现像。
实施例2
接下来，对彩色成像进行说明。彩色成像是通过组合多个光学元件观测 由多个细胞荧光标识染色为彩色的观察对象物来重建彩色图像的技术。需要 说明的是，观察对象物不限于细胞。另外，观测的光不限于荧光。进一步地， 对观察对象进行染色的方法不限于细胞荧光标识，也可以使用染料等。另外， 通过彩色成像观测的对象物不限于被染色的观测对象，也可以为观测对象物 本身具有颜色的对象物。
进一步地，通过在上述实施例1中示出的装置中组合使用多个细胞荧光 标识、分色镜、消色差透镜和带通滤波器，能够进行在以往的荧光激活细胞 分选(fluorescenceactivated cell sorting，FACS)中进行的将细胞核、细胞质 和细胞膜等染色成彩色的细胞彩色成像。此外，通过使用衍射元件等光学元 件代替分色镜，可以对来自染色成彩色的细胞的荧光发光进行分光。即，在 用于彩色成像的分光中，能够使用利用了折射、衍射的各种元件。
具体而言，实施例2中所示的装置分别重建荧光染色为红色的细胞膜的 图像、荧光染色为绿色的细胞质的图像和荧光染色为蓝色的细胞核的图像。 接下来，实施例2中所示的装置能够通过使重建的各图像重叠来生成染色为 彩色的细胞的图像。实施例2中所示的装置生成的染色为彩色的细胞的图像 即使与使用能够进行彩色拍摄的照相机拍摄的染色为彩色的细胞的图像相比 较，也是毫不逊色的图像。
此外，到目前为止，作为成像装置的一例，说明了下述装置：使用具有 结构化的照明模式的光学系统或具有光特性不同的多个区域的结构化的检测 系统中的任一者或双方，在改变观测对象与上述光学系统或检测系统中任一 者的相对位置的同时，用一个或少量像素检测元件检测来自观测对象的光信 号，从而得到光信号的时间序列信号信息，从时间序列信号信息重建与观测 对象相关的图像，但不限于此。即，成像装置得到上述光信号的时间序列信 号信息即可，不必从时间序列信号信息重建与观测对象相关的图像。
工业实用性
本发明基本上属于光学设备领域，但可以利用于医疗设备、可穿戴设备 等各种领域。
附图标记说明
11 具有结构化的照明模式的光学系统
13 观测对象物
15 一个或少量像素检测元件
17 相对位置控制机构
19 像重建部
51 光学系统
53 观测对象物
55 一个或少量像素检测元件
57 相对位置控制机构
59 像重建部

Claims (12)

1.一种成像方法，其使用具有在观测对象物通过照明模式时使所述观测对象物的对象内坐标中的前进方向的坐标互不相同且所述对象内坐标中的与所述前进方向垂直的方向的坐标相同的所述观测对象物内的多个位置经历相同的照明模式的结构化的照明模式的光学系统、以及具有光学上与所述光学系统具有的所述照明模式建立联系且光特性不同的多个区域的一个或少量像素检测元件，
在改变所述观测对象物相对于所述光学系统的相对位置的同时，用所述一个或少量像素检测元件通过所述照明模式来检测来自所述观测对象物的光信号，从而得到表示所述光信号的强度的时间变化的时间序列信号信息，从所述时间序列信号信息重建所述观测对象物的图像。
2.一种成像装置，具有：
光学系统(11)，具有在观测对象物(13)通过照明模式时使所述观测对象物的对象内坐标中的前进方向的坐标互不相同且所述对象内坐标中的与所述前进方向垂直的方向的坐标相同的所述观测对象物内的多个位置经历相同的照明模式的光特性不同的多个区域的结构化的照明模式；
一个或少量像素检测元件(15)，检测所述观测对象物(13)接受从所述光学系统(11)放出的光而发出的光信号；
相对位置控制机构(17)，使所述光学系统(11)与所述观测对象物(13)的相对位置发生变动；以及
像重建部(19)，使用所述一个或少量像素检测元件(15)检测到的所述光信号，得到表示所述光信号的强度的时间变化的时间序列信号信息，从所述时间序列信号信息重建所述观测对象物的图像。
3.如权利要求2所述的成像装置，其中，
所述光信号为荧光、发光、透射光或反射光。
4.如权利要求2所述的成像装置，其中，
所述光特性为与光强度、光波长和偏振中的任意一个以上有关的特性。
5.如权利要求2所述的成像装置，其中，
所述相对位置控制机构(17)是使所述观测对象物(13)的位置发生变动的机构。
6.如权利要求2所述的成像装置，其中，
所述相对位置控制机构(17)是使所述光学系统(11)的位置发生变动的机构。
7.如权利要求2所述的成像装置，其中，
所述像重建部(19)是使用所述一个或少量像素检测元件(15)检测到的所述光信号以及与所述光学系统(11)中包含的所述多个区域的光特性相关的信息来重建所述观测对象物的图像的构件。
8.一种成像装置，其具有：
光学系统(51)；
一个或少量像素检测元件(55)，检测观测对象物(53)接受从所述光学系统(51)放出的光而发出的光信号；
相对位置控制机构(57)，使所述光学系统(51)与观测对象物(53)的相对位置或者所述观测对象物(53)与所述一个或少量像素检测元件(55)的相对位置发生变动；以及
像重建部(59)，使用所述一个或少量像素检测元件(55)检测到的所述光信号，得到表示所述光信号的强度的时间变化的时间序列信号信息，从所述时间序列信号信息重建所述观测对象物的图像，
所述一个或少量像素检测元件(55)具有由存在于所述一个或少量像素检测元件(55)的前面的光滤波器构成的光特性不同的多个区域。
9.如权利要求8所述的成像装置，其中，
所述相对位置控制机构(57)是使所述观测对象物(53)的位置发生变动的机构。
10.如权利要求8所述的成像装置，其中，
所述相对位置控制机构(57)是使所述一个或少量像素检测元件(55)的位置发生变动的机构。
11.如权利要求8所述的成像装置，其中，
所述像重建部(59)是使用所述一个或少量像素检测元件(55)检测到的所述光信号以及与所述一个或少量像素检测元件(55)中包含的所述多个区域的光特性相关的信息来重建所述观测对象物的图像的构件。
12.一种用于对观测对象物进行观察的时间序列信号信息获取方法，其使用具有在观测对象物通过照明模式时使所述观测对象物的对象内坐标中的前进方向的坐标互不相同且所述对象内坐标中的与所述前进方向垂直的方向的坐标相同的所述观测对象物内的多个位置经历相同的照明模式的结构化的照明模式的光学系统、以及具有光学上与所述光学系统具有的所述照明模式建立联系且光特性不同的多个区域的一个或少量像素检测元件，
在改变所述观测对象物相对于所述光学系统的相对位置的同时，用所述一个或少量像素检测元件通过所述照明模式来检测来自所述观测对象物的光信号，从而得到表示所述光信号的强度的时间变化的时间序列信号信息。
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