CN107236056A - 胍基化壳聚糖衍生物、纳米粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种胍基化壳聚糖衍生物、纳米粒及其制备方法，涉及生物材料领域。胍基化壳聚糖衍生物的制备方法包括：于有机试剂中将盐酸胍与无机碱混合，加入氨基保护基团后反应，得第一胍基样品；将第一胍基样品溶于极性有机溶剂后通过有机碱活化，预冷，加入磺酸酐磺化反应，得第二胍基样品；用极性有机溶剂溶解羟基保护的壳聚糖，并活化壳聚糖的胺基后，加入第二胍基样品，于室温的条件下反应，得胍基化壳聚糖样品；脱除保护基，即得，其操作可控，反应周期短。纳米粒由上述胍基化壳聚糖衍生物、生物因子于三聚磷酸钠的催化作用下反应，即得，生物活性佳以及稳定性佳。
Description
技术领域
本发明涉及生物材料领域，且特别涉及一种胍基化壳聚糖衍生物、纳米粒及其制备方法。
背景技术
壳聚糖是自然界中广泛存在的几丁质经脱乙酰基得到的，具有无毒性、生物相容性和生物可降解性等许多优良的生物特性。目前研究发现壳聚糖在抑菌、药物载体、基因载体等领域具有非常广阔的前景。
胍基修饰的多种化合物被发现具有良好的抑菌活性，卡那霉素化合物上的氨基被胍基修饰之后，抑菌活性发生了明显的增强。壳聚糖通过多种连接手臂偶联胍基之后，抑菌活性均得到了不同程度的提升。
发明内容
本发明的目的在于提供一种胍基化壳聚糖衍生物，其活性高，抑菌效果佳，并且可作为载体运送具有生物活性的生物因子，同时实现控制释放生物因子的速度。
本发明的另一目的在于提供一种上述胍基化壳聚糖衍生物的制备方法，此方法操作可控，反应周期短。
本发明的另一目的在于提供一种胍基化壳聚糖包裹生物因子的纳米粒，其生物活性高，保留胍基壳聚糖衍生物良好的活性的同时，保护了负载生物因子的生物活性。
本发明的另一目的在于提供上述胍基化壳聚糖包裹生物因子的纳米粒的制备方法，虽然生物因子的稳定性较差，但通过该方法可有效保留的生物因子的生物活性以及稳定性。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
本发明提出一种胍基化壳聚糖衍生物，其化学结构式如下：
其中，R选自氢或卤素中的任一种。
m与n为任一非零自然数。
本发明提出一种上述胍基化壳聚糖衍生物的制备方法，该制备方法包括：
于有机试剂中将盐酸胍与无机碱混合，加入氨基保护基团后反应，得第一胍基样品。
将第一胍基样品溶于极性有机溶剂后通过有机碱活化，预冷，加入磺酸酐磺化反应，得第二胍基样品；用极性有机溶剂溶解羟基保护的壳聚糖，并活化壳聚糖的胺基后，加入第二胍基样品反应，得胍基化壳聚糖样品。
脱除胍基化壳聚糖样品的保护基，透析冻干，即得。
优选地，第一胍基样品磺化反应得到的产物进行卤胺化反应，得第二胍基样品。
优选地，产物与NaClO溶液进行卤胺化反应制得第二胍基样品。
本发明提出一种胍基化壳聚糖包裹生物因子的纳米粒，其包括上述胍基化壳聚糖衍生物，以及生物因子，胍基化壳聚糖衍生物包裹生物因子。
本发明提出一种上述胍基化壳聚糖包裹生物因子纳米粒的制备方法，将上述胍基化壳聚糖衍生物、生物因子于三聚磷酸钠的催化作用下反应，即得。
本发明实施例的胍基化壳聚糖衍生物、纳米粒及其制备方法的有益效果是：
胍基化壳聚糖衍生物，其活性高，抑菌效果佳，并且可作为载体运送具有生物活性的生物因子，同时实现控制释放生物因子的速度。而生物因子的稳定性较差，但纳米粒的制备方法可有效保留的生物因子的生物活性以及稳定性。
该方法以及胍基化壳聚糖衍生物的制备方法操作可控，反应周期短，制得的胍基化壳聚糖衍生物以及纳米粒的生物活性高。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明提供的胍基化壳聚糖包裹生物因子的纳米粒的结构示意图；
图2为本发明实施例1和2提供的N，N’-二-Boc胍的1HNMR谱图及分子式；
图3为本发明实施例1和2提供的N，N’-二-Boc-N”-三氟甲基磺酰胍的1HNMR谱图及分子式；
图4为N-(N，N’-二-Boc胍基)-3，6-O-二-叔丁基二甲基硅-壳聚糖的FTIR谱图及分子式；
图5为N-胍基壳聚糖的FTIR谱图及分子式；
图6为CG、CGNP1和CGNP2的扫描电子显微镜图片。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的胍基化壳聚糖衍生物、纳米粒及其制备方法进行具体说明。
本发明提供一种胍基化壳聚糖衍生物，该胍基化壳聚糖衍生物的化学结构式如下：
其中，R选自氢或卤素中的任一种；例如，R为氢、氟、氯、溴或碘，在此不做限定。
其中，m与n为任一非零自然数，例如m/n＝0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、5、50或100等，其中m与n的比值不同，最终导致抑菌活性不同，本领域工作人员可根据实际的情况进行具体的m与n的比值选择。
该胍基化壳聚糖衍生物可以作为载体，其活性高，抑菌效果佳，并且可作为载体运送具有生物活性的生物因子，同时还可以实现控制释放生物因子的速度，使药效最佳。
本发明提供的上述胍基化壳聚糖衍生物的制备方法，该制备方法包括：
于有机试剂中将盐酸胍与无机碱混合，加入氨基保护基团后反应，得第一胍基样品；其中第一样品中的N1和N2被氨基保护基保护。
优选地，无机碱混合后，于室温下搅拌2～10min，使盐酸胍与无机碱充分混合，提高反应效率。
优选地，加入氨基保护基团后升温至30～60℃反应，更优选地，升温至30～50℃反应，例如30℃、35℃、40℃、45℃或50℃，有效促进反应效率。
优选地，搅拌48～72h，更优选地，搅拌50～60h，加快反应速率，有效节省时间。
优选地，有机试剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氯甲烷，溶解度高，且不与其他试剂进行反应。
优选地，无机碱为NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3或NaHCO3，碱性适中，便于反应。
更优选地，氨基保护基为邻苯二甲酰基、叔丁基氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)，一方面便于前期保护氨基，另一方面便于后期脱除。
同时，利用薄层色谱(TLC)检测反应直至反应完全，有效提高反应的成果转化率，充分利用各原料。优选地，将反应完全得到的N1和N2被保护的第一胍基样品的粗品经分离纯化得到N1和N2被保护的第一胍基样品，其纯度高，便于后期加工。
将第一胍基样品溶于极性有机溶剂后通过有机碱活化，预冷，加入磺酸酐磺化反应，得第二胍基样品，其中第二胍基样品中的N1和N2被保护。
其中，有机碱为三乙胺或吡啶，活化效率高。
由于磺酸酐酸性很强，常温下反应极危险，因此必须于冷却之后滴加，优选地，预冷至-40～-80℃，例如-40℃、-45℃、-50℃、60℃或-80℃。更优选地，预冷至-65～-80℃，例如-65℃、-70℃、-75℃或-80℃等。
由于温度过低，磺化反应很慢，几乎不能进行，因此需进行磺化反应前升温，优选地，升温至常温条件下反应，更优选地，磺化反应2～10h，例如2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h或10h等，更优选地，磺化反应3～6h，优选地，TLC跟踪点板检测反应，直至完全反应，有效提高反应的成果转化率，充分利用各原料。优选地，将磺化反应完成后得到的N1，N2和N3均被保护的胍基衍生物粗品经分离纯化得到N1，N2和N3均被保护的胍基衍生物，其纯度高，便于后期加工，有效提高最终产品的品质。
用极性有机溶剂溶解羟基保护的壳聚糖，并活化壳聚糖的胺基后，加入第二胍基样品，优选于室温的条件下反应，得胍基化壳聚糖样品。
其中，通过碱活化壳聚糖的胺基，碱为吡啶、三乙胺、NaHCO3或Na2CO3，有效活化壳聚糖的胺基，提高壳聚糖与第二胍基样品的反应效率。
最后，脱除胍基上的保护基和壳聚糖上的保护基，透析冻干，即得。其中，采用酸或碱脱除胍基和壳聚糖骨架上的保护基，本领域工作人员可根据实际情况选择适宜的酸或碱，再此不做具体的限定。
优选地，胍基样品磺化反应得到的产物进行卤胺化反应，将卤素引入，得第二胍基样品。
更优选地，将胍基样品磺化反应得到的产物与NaClO溶液，例如pH＝7的NaClO溶液卤胺化反应。
其中，pH＝7的NaClO溶液有以下方法制备：使用硫酸将NaClO的水溶液调节至pH＝7，加入第二胍基样品后，使第二胍基样品完全溶解并且产生较多的气泡，接着在室温的条件下磁力搅拌反应至少1h，反应完成之后用水稀释体系，随后透析2天，冻干得到第三胍基样品。
本发明还提供胍基化壳聚糖包裹生物因子的纳米粒，如图1所示，其中，大球体代表的是胍基化壳聚糖制备的纳米微粒，球中多种颜色不同的小球体代表的是各种不同种类和不同含量的生物因子。
该胍基化壳聚糖包裹生物因子的纳米粒包括上述胍基化壳聚糖衍生物，以及生物因子，其中胍基化壳聚糖衍生物包裹生物因子。其中，上述胍基化壳聚糖可以将生物因子活性高，保留胍基壳聚糖衍生物良好的活性的同时，保护了负载生物因子的生物活性。
优选地，生物因子包括维生素C、维生素D、维生素E或胰岛素中的至少一种，例如生物因子包括维生素C，或维生素D，或着生物因子包括维生素E和胰岛素，或生物因子包括维生素C、维生素D、维生素E和胰岛素等。
本发明还提供上述胍基化壳聚糖包裹生物因子纳米粒的制备方法：将上述胍基化壳聚糖衍生物、生物因子于三聚磷酸钠的催化作用下反应，即得。虽然生物因子的稳定性较差，但通过该方法可有效保留的生物因子的生物活性以及稳定性，同时缩短制备时间。
优选地，该催化反应于0～30℃的条件下进行，优选搅拌30min～3h。有效提高反应效率。以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
①N，N’-二-Boc胍的制备
取干净的三口烧瓶，称量200mg的KOH和265mg的Na2CO3放入烧瓶中，加50mL的DMSO，室温下搅拌均匀。称量239mg盐酸胍加入烧瓶，搅拌5min完全溶解。称量1.528g(Boc)2O加入烧瓶中，升温到40℃，搅拌反应60h。反应完毕之后，用500mL的H2O分散，产生大量的白色固体，抽滤收集固体。硅胶柱层析得到N，N’-二-Boc胍纯品，其1HNMR谱图及分子式如图2所示。
②N，N’-二-Boc-N”-三氟甲基磺酰胍的制备
称量0.3g的N，N’-二-Boc胍，用25mL的CH2Cl2溶解，加168μL的三乙胺，放在单口烧瓶中，预冷到-78℃。量取203μL的三氟甲基磺酸酐，用25mL的CH2Cl2溶解，在-78℃条件下用恒压低液漏斗滴加到单口烧瓶中，用时约1h，体系变成淡红色。滴完之后取出，室温下搅拌反应4h，反应完毕之后，停止搅拌，用2mol/L的NaHSO4水溶液洗涤CH2Cl2相两次，每次20mL，再用超纯水洗涤两次，每次20mL。洗完之后的体系的CH2Cl2溶液用无水Na2SO4干燥过夜，抽滤得到含N，N’-二-Boc-N”-三氟甲基磺酸胍的体系，硅胶柱层析得到纯品，其1HNMR谱图及分子式如图3所示。
③N-(N，N’-二-Boc胍基)-3，6-O-二-叔丁基二甲基硅-壳聚糖的制备
称量1g的3，6-O-二-叔丁基二甲基硅-壳聚糖加入单口烧瓶中，再加50mL的CH2Cl2作为溶剂，量取2.15mL的三乙胺加入体系中，搅拌混匀。称量1.02g的N，N’-二-Boc-N”-三氟甲基磺酰胍加入烧杯中，室温下搅拌均匀，并室温搅拌48h。反应完毕之后，用超纯水透析，然后冻干得到浅黄色固体，其FTIR谱图及分子式如图4所示。
④N-胍基壳聚糖(CG)的制备
称量0.5g的N-(N，N’-二-Boc胍基)-3，6-O-二-叔丁基二甲基硅-壳聚糖放入单口烧瓶中，加100mL甲醇搅拌混匀，预冷到0℃。量取13.4mL的HCl，用恒压滴液漏斗滴加到单口烧瓶中，用时30min。滴加完毕之后，撤掉冰水浴，恢复到室温反应48h。反应完之后，用1mol/L的NaOH水溶液调节pH值到6，然后用超纯水透析并且冻干，得到白色固体产物，其FTIR谱图及分子式如图5所示。
⑤CG包裹生物活性因子纳米粒(CGNP)的制备。
称量0.1g的CG用100mL的水溶解，加入生物活性因子。称取少量的TPP，用水溶解至10mg/mL，然后用恒压滴液漏斗滴加13.3mL的TPP到体系中，室温下搅拌反应1h。用0.22μm的水相滤膜过滤，用超纯水透析之后冻干得到CGNP。具体地，通过控制添加的生物活性因子的量不同，制备CGNP1和CGNP2。CG、CGNP1和CGNP2的扫描电子显微镜图片如图6所示。根据图6，可明显看出，CGNP1和CGNP2因负载有生物活性因子，颗粒变大，并且相容性佳。
实施例2
①N，N’-二-Boc胍的制备
取干净的三口烧瓶，称量200mg的KOH和265mg的Na2CO3放入烧瓶中，加50mL的DMSO，室温下搅拌均匀。称量239mg的盐酸胍加入烧瓶，搅拌5min完全溶解。称量1.528g的(Boc)2O加入烧瓶中，升温到40℃，搅拌反应60h。反应完毕之后，用500mL的H2O分散，产生大量的白色固体，抽滤收集固体。硅胶柱层析得到N，N’-二-Boc胍纯品，其1HNMR谱图及分子式如图1所示。
②N，N’-二-Boc-N”-三氟甲基磺酰胍的制备
称量0.3g的N，N’-二-Boc胍，用25mL的CH2Cl2溶解，加168μL的三乙胺，放在单口烧瓶中，预冷到-78℃。量取203μL的三氟甲基磺酸酐，用25mL的CH2Cl2溶解，在-78℃条件下用恒压低液漏斗滴加到单口烧瓶中，用时约1h，体系变成淡红色。滴完之后取出，室温下搅拌反应4h，反应完毕之后，停止搅拌，用2mol/L的NaHSO4水溶液洗涤CH2Cl2相两次，每次20mL，再用超纯水洗涤两次，每次20mL。洗完之后的体系的CH2Cl2溶液用无水Na2SO4干燥过夜，抽滤得到含N，N’-二-Boc-N”-三氟甲基磺酸胍的体系，硅胶柱层析得到纯品，其1HNMR谱图及分子式如图2所示。
③N-(N，N’-二-Boc胍基)-3，6-O-二-叔丁基二甲基硅-壳聚糖的制备
称量1g的3，6-O-二-叔丁基二甲基硅-壳聚糖加入单口烧瓶中，再加50mLCH2Cl2作为溶剂，量取2.15的mL三乙胺加入体系中，搅拌混匀。称量1.02g的N，N’-二-Boc-N”-三氟甲基磺酰胍加入烧杯中，室温下搅拌均匀，并室温搅拌48h。反应完毕之后，用超纯水透析，然后冻干得到浅黄色固体，其FTIR谱图及分子式如图3所示。
④N-卤胺-N’-(N，N’-二-Boc胍基)-3，6-O-二-叔丁基二甲基硅-壳聚糖的制备
取干净的单口烧瓶，加入0.5g的N-(N，N’-二-Boc胍基)-3，6-O-二-叔丁基二甲基硅-壳聚糖，配置NaClO水溶液，并以并以1N的硫酸溶液调节NaClO水溶液pH为7；取30mL配制好的NaClO水溶液倒入烧瓶中，N-(N，N’-二-Boc胍基)-3，6-O-二-叔丁基二甲基硅-壳聚糖完全溶解并且产生较多的气泡，在室温的条件下磁力搅拌反应1h，反应完之后用水稀释体系，使N-(N，N’-二-Boc胍基)-3，6-O-二-叔丁基二甲基硅-壳聚糖的质量浓度为5％。随后透析2天，冻干得到第三胍基样品，即N-卤胺-N’-(N，N’-二-Boc胍基)-3，6-O-二-叔丁基二甲基硅-壳聚糖。
⑤N-卤胺胍基化壳聚糖衍生物的制备
称量0.5g的N-卤胺-N’-(N，N’-二-Boc胍基)-3，6-O-二-叔丁基二甲基硅-壳聚糖放入单口烧瓶中，加100mL甲醇搅拌混匀，预冷到0℃。量取13.4mL的HCl，用恒压滴液漏斗滴加到单口烧瓶中，用时30min。滴加完毕之后，撤掉冰水浴，恢复到室温反应48h。反应完之后，用1mol/L的NaOH水溶液调节pH值到6，然后用超纯水透析并且冻干，得到N-卤胺胍基化壳聚糖衍生物。
⑥N-卤胺胍基化壳聚糖衍生物包裹生物活性因子纳米粒的制备。
称量0.1g的N-卤胺胍基化壳聚糖衍生物用100mL的水溶解，加入适宜的生物活性因子。称取少量的TPP，用水溶解至10mg/mL，然后用恒压滴液漏斗滴加13.3mLTPP到体系中，室温下搅拌反应1h。用0.22μm的水相滤膜过滤，用超纯水透析之后冻干得到纳米粒。
试验例
wistar大鼠伤口愈合实验
在手术当天，先用舒泰和速眠新麻醉大鼠，待大鼠完全昏迷，用剃毛器将背部即将进行手术的部位的毛全部剃掉，放在手术台上，用碘伏擦拭背部裸露的皮肤。在距离大鼠脊柱1cm处左右分别设置2个伤口，伤口大小分别为1cm×1cm，伤口深度达到真皮层。大鼠左侧伤口不加任何药物，作为对照组，右侧伤口加样品，作为实验组。将大鼠编号1-6。其中，1号和2号为壳聚糖组，3号和4号为CGNP1组，5号和6号为CGNP2组。为了防止大鼠对伤口的撕咬，用医用纱布包裹伤口，并且定期更换。在术后定期取下纱布，对大鼠的伤口进行拍照，并测量伤口的大小。实验期间每只大鼠放在一个笼子里，保持动物房的温度在25±2℃。
3、4、5、6号大鼠的伤口平均在23天时完全愈合，27天时伤口处新形成的皮肤颜色接近于正常肤色，愈合速度显著高于壳聚糖组。
采用包括实施例2提供的纳米粒进行伤口处理，相比于壳聚糖组同样得到有效促进伤口愈合的试验结果。
综上，本发明实施例的胍基化壳聚糖衍生物、纳米粒及其制备方法，本发明制备的胍基化壳聚糖结构简单，反应周期短，并且抑菌活性较好，在经过纳米粒制备之后负载活性因子，具有良好的生物活性。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (10)
1.一种胍基化壳聚糖衍生物，其特征在于，所述胍基化壳聚糖衍生物的化学结构式如下：
其中，R选自氢或卤素中的任一种；
m与n为任一非零自然数。
2.一种如权利要求1所述的胍基化壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
于有机试剂中将盐酸胍与无机碱混合，加入氨基保护基团后反应，得第一胍基样品；
将所述第一胍基样品溶于极性有机溶剂后通过有机碱活化，预冷，加入磺酸酐磺化反应，得第二胍基样品；
用极性有机溶剂溶解羟基保护的壳聚糖，并活化所述壳聚糖的胺基后，加入第二胍基样品反应，得胍基化壳聚糖样品；
脱除胍基化壳聚糖样品的保护基，透析冻干，即得；
优选地，所述胍基样品磺化反应得到的产物进行卤胺化反应，得第二胍基样品；
优选地，所述产物与NaClO溶液进行卤胺化反应制得所述第二胍基样品。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机试剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氯甲烷中的一种或几种；
优选地，所述无机碱选自NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3或NaHCO3中的一种或几种，
优选地，加入氨基保护基后升温至30-60℃反应制得所述第一胍基样品。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氨基保护基为邻苯二甲酰基、叔丁基氧羰基或笏甲氧羰基。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述极性有机溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；
优选地，所述有机碱为三乙胺或吡啶；
优选地，将所述第一胍基样品经所述有机碱活化后，预冷至-65～-80℃；
优选地，加入所述磺酸酐磺化反应包括：升温至15-35℃，反应3～6h。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，通过碱活化所述壳聚糖的胺基，所述碱选自吡啶、三乙胺、NaHCO3或Na2CO3中的一种或几种。
7.一种胍基化壳聚糖包裹生物因子的纳米粒，其特征在于，包括如权利要求1所述的胍基化壳聚糖衍生物，以及生物因子，所述胍基化壳聚糖衍生物包裹所述生物因子。
8.根据权利要求7所述的纳米粒，其特征在于，所述生物因子包括维生素C、维生素D、维生素E或胰岛素中的至少一种。
9.如权利要求7-8任意一项所述的纳米粒的制备方法，其特征在于，将所述胍基化壳聚糖衍生物、所述生物因子于三聚磷酸钠的催化作用下反应。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，反应于0～30℃的条件下进行。
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