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CN107226789B - 氨基二硫代甲酸酯类化合物、其制备方法以及在制备抗肿瘤药物中的用途 - Google Patents

氨基二硫代甲酸酯类化合物、其制备方法以及在制备抗肿瘤药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一系列氨基二硫代甲酸酯类化合物、其制备方法以及在制备抗肿瘤药物中的用途。本发明通过对小分子化合物库进行活性筛选，从中发现一种新结构类型的PKM2抑制剂，并根据该抑制剂设计合成了一系列具有通式I所示的结构的氨基二硫代甲酸酯类化合物。通过酶活性测试，证实该类化合物对PKM2的抑制活性和选择性都显著优于目前已有的PKM2抑制剂。对本发明中的化合物分别进行了丙酮酸激酶M2和M2亚型及MCF‑7、HCT116、Hela、H1299四种肿瘤细胞系的杀伤作用测试，活性测试证明此类化合物具有显著的抑制肿瘤细胞增殖的作用。

Description

氨基二硫代甲酸酯类化合物、其制备方法以及在制备抗肿瘤 药物中的用途
技术领域
本发明涉及新型氨基二硫代甲酸酯类化合物，其可药用盐、含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及此类化合物在制备具有选择性拮抗丙酮酸激酶M2亚型作用、诱导肿瘤细胞凋亡的抗肿瘤药物中的用途。同时还涉及这些类化合物的制备方法。本发明属于药物合成技术领域。
背景技术
抗肿瘤药物研究一直是全世界药物研究的热点领域之一。目前，有效的抗肿瘤药物很多，但是药效好、毒副作用低的抗肿瘤药物却很少。因此，目前抗肿瘤药物研究要解决的关键问题是发现疗效好、毒副作用低的抗肿瘤药物。利用肿瘤细胞与正常细胞在代谢过程中的区别，选择性地干预肿瘤细胞代谢过程中的关键环节，有可能达到既不损伤正常细胞，又可以抑制肿瘤细胞生长的目的。
葡萄糖代谢是机体重要的供能方式，其主要有两种形式——无氧酵解和有氧氧化。糖酵解是指在氧气不足的条件下，葡萄糖分解为丙酮酸或乳酸的过程，并伴有少量ATP的生成。而有氧条件下，丙酮酸可进入三羧酸循环进一步氧化分解生成CO2和H2O，产生更多的ATP，该过程称为糖的有氧氧化。正常细胞，在氧气充足的条件下，葡萄糖经过有养氧化，产生充足的ATP，只在氧气不足的情况下，才进行糖酵解从而产生乳酸和较少的ATP。而肿瘤细胞无论氧气充足与否，葡糖糖都通过糖酵解途径，最后丙酮酸代谢成乳酸，产生少量的ATP。糖代谢异常是肿瘤细胞的一个重要特征，这一现象在20世纪20年代由德国生物学家Otto Warburg发现，故称为Warburg效应(Warburg effect)(Warburg,O.On the origin ofcancer cells,Science,1956,123,309-314)。
虽然早在20世纪早期就发现了Warburg效应，但这种效应是怎么产生的，对肿瘤的发生发展有什么意义等问题一直不清楚。近年来随着肿瘤代谢研究的快速发展，科学家们慢慢揭示了Warburg效应对肿瘤的意义，即它为肿瘤细胞的增殖提供了物质基础。(Matthew,G.Understanding the Warburg Effect:The Metabolic Requirements ofCell Proliferation.Science,2009,324,1029-1033)。而在此过程中很关键的一个因素，就是催化糖酵解最后一步的关键酶-丙酮酸激酶。在肿瘤细胞中，丙酮酸激酶的M2亚型显著高表达，正是其把守在糖酵解的最后一个关卡，控制着葡糖糖碳源的走向，在给细胞提供能量的同时给肿瘤细胞的增殖提供了物质基础。2005年，Mazurek,S发现的肿瘤细胞中PKM2亚型表达显著增高(Mazurek,S.；Boschek,C.B.Pyruvate kinase type M2and its role intumor growth and spreading.Semin.Cancer Biol.,2005,15,300-308)，这一现象引起了人们的高度重视。越来越多的研究表明，PKM2的高表达与Warburg效应相关，促进了肿瘤细胞的生长(Ferguson E.C，Rathmell J.C.New roles for pyruvate kinase M2:workingout the Warburg effect.Trends Biochem Sci,2008,33,359-362)。丙酮酸激酶有4种亚型，即PKL、PKR、PKM1和PKM2亚型。PKL亚型特异性的表达于红细胞，PKR亚型表达于肝和肾；在正常细胞组织中，大多数的成熟组织都是表达PKM1亚型的，PKM2亚型只在胚胎形成期表达；然而，PKM2亚型在肿瘤细胞中高表达并且慢慢替代了原组织的正常亚型。
抑制PKM2从而对肿瘤产生抑制作用的机制在裸鼠的成瘤实验中已得到证实，该成果发表在2008年的Nature杂志上。(Christofk,H.R.；Vander Heiden,M.G.The M2spliceisoform of pyruvate kinase is important for cancer metabolism and tumourgrowth.Nature.2008,452,230-233)，因此，PKM2被认为是一个非常有价值的抗肿瘤药物新靶点。基于该靶点进行抗肿瘤药物研究，有可能发现高效、低毒的抗肿瘤新药，解决目前抗肿瘤药物研究中的关键问题。
PKM2在肿瘤细胞代谢过程中的分子机制研究取得的突破性进展，引起了药物化学家们的高度兴趣，近年来以PKM2为靶点的抗肿瘤新药研究开始受到重视。2008年，Spoden等开发出一些适配子肽，用于抑制PKM2形成，这些适配子被证明能够在低葡萄糖状态下抑制细胞增殖(Spoden,G.A.；Mazurek,S.；Morandell,D.；Bacher,N.；Ausserlechner,M.J.；Jansen-Durr,P.；Eigenbrodt,E.；Zwerschke,W.Isotype-specific inhibitors of theglycolytic key regulator pyruvate kinase subtype M2moderately deceleratetumor cell proliferation.Int J Cancer2008,123,312-321)。2010年，Matthew等通过高通量筛选技术获得三个PKM2小分子抑制剂，实验证实它们能够有效抑制H1299肿瘤细胞裂解液中PKM2的活性(Vander Heiden,M.G.；Christofk,H.R.；Schuman,E.；Subtelny,A.O.；Sharfi,H.；Harlow,E.E.；Xian,J.；Cantley,L.C.Identification of small moleculeinhibitors of pyruvate kinase M2.Biochem Pharmacol2010,79,1118-1124)。2011年，Chen等研究发现天然产物紫草素(Shikonin)及其类似物可以明显抑制A549和MCF-7肿瘤细胞的糖酵解(Chen,J.；Xie,J.；Jiang,Z.；Wang,B.；Wang,Y.；Hu,X.Shikonin and itsanalogs inhibit cancer cell glycolysis by targeting tumor pyruvate kinase-M2Oncogene 2011,30,4297-4306)。
虽然目前已经发现了几种PKM2的抑制剂，但活性低，且相对其它丙酮酸激酶亚型的选择性不理想。因此，我们对小分子化合物库进行活性筛选，从中发现一种新结构类型的PKM2抑制剂，并根据该抑制剂设计合成了一系列的化合物。通过酶活性测试，证实该类化合物对PKM2的抑制活性和选择性都显著优于目前已有的PKM2抑制剂。
对本发明中的化合物分别进行了丙酮酸激酶M2和M2亚型及MCF-7、HCT116、Hela、H1299四种肿瘤细胞系的杀伤作用测试。活性测试证明此类化合物具有显著的抑制肿瘤细胞增殖的作用。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型具有选择性拮抗丙酮酸激酶M2亚型作用的抗肿瘤化合物，以及这些化合物的制备方法和用途。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：
本发明的一种氨基二硫代甲酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，具有通式I所示的结构：
其中，
n为0-3的整数；
R为位于苯环上任意位置的取代基，R选自氢，C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基、羟基、氰基、巯基、硝基和氨基所组成的组；
R’和R”满足下述两种情形之一：(1)R’和R”各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基所组成的组；或者(2)R’和R”连同二者所连接的N原子共同形成5-6元杂环，所述杂环选自取代或非取代的以下基团：吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、噁唑基、异噁唑基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基；所述杂环任选被一个或多个取代基取代时，所述取代基各自独立地选自由烷基、酰基、烯基、炔基、苯基以及苄基所组成的组；
R”’选自氢，C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基、羟基、氰基、巯基、硝基、氨基所组成的组。
在本发明中，优选的，通式I中：
n为0或1；
R选自氢；
R’和R”满足下述两种情形之一：(1)R’和R”各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、羟乙基、烯丙基、环己基、C1-4烷基取代或非取代的哌嗪基、C1-4烷基取代或非取代的哌啶基、C1-4烷基取代或非取代的苄基以及C1-4烷基取代或非取代的吡啶烷基；或者(2)R’和R”连同二者所连接的N原子共同形成吗啉基、硫吗啉基、2,6-二甲基吗啉基、噻唑烷基、甲基哌嗪基、异丙基哌嗪基、乙酰基哌嗪基、苯基哌嗪基、苄基哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；
R”’选自甲基、氢、二乙基硫代氨甲酰硫甲基、二丙基硫代氨甲酰硫甲基、吗啉-4-硫代氨甲酰硫甲基、哌啶-1-硫代氨甲酰硫甲基、二羟乙基硫代氨甲酰硫甲基、二甲基硫代氨甲酰硫甲基、吡咯烷-4-硫代氨甲酰硫甲基、噻唑烷-4-硫代氨甲酰硫甲基、二烯丙基氨基硫代氨甲酰硫甲基、硫吗啉-4-硫代氨甲酰硫甲基所组成的组。
在本发明中，优选的，所述的氨基二硫代甲酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，选自以下化合物所组成的组：
二乙基氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
二丙基氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
二丁基氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
双二羟乙基氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
二烯丙基氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
吗啉-4-氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
硫代吗啉-4-氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
2,6-二甲基吗啉-4-氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
噻唑烷-3-氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
吡咯烷-1-氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
哌啶-1-氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
4-甲基哌嗪-1-氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
4-异丙基哌嗪-1-氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
4-乙酰基哌嗪-1-氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
环己基甲基氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
甲氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
(4-甲基哌嗪-1)-二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
2-二乙氨基乙基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
哌啶-1-二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
苄基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
吡啶-3-甲基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
吡啶-2-甲基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
吡啶-4-甲基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
4-苯基哌嗪-1-二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
4-苄基哌嗪-1-二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
二乙基氨基二硫代甲酸-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
吗啉-4-氨基二硫代甲酸-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
哌啶-1-氨基二硫代甲酸-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
4-苯基哌嗪-1-氨基二硫代甲酸--1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
二丙基氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-酯；
吗啉-4-氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-酯；
哌啶-1-氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-酯；
4-乙酰基哌嗪-1-氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-酯；
二乙基氨基二硫代甲酸-3-二乙基硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
二丙基氨基二硫代甲酸-3-二丙基硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
吗啉-4-氨基二硫代甲酸-3-吗啉-4-硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
哌啶-1-氨基二硫代甲酸-3-哌啶-1-硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
二羟乙基氨基二硫代甲酸-3-二羟乙基硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
二甲基氨基二硫代甲酸-3-二甲基硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
吡咯烷-4-氨基二硫代甲酸-3-吡咯烷-4-硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
噻唑烷-4-氨基二硫代甲酸-3-噻唑烷-4-硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
二烯丙基氨基二硫代甲酸-3-二烯丙基氨基硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
硫吗啉-4-氨基二硫代甲酸-3-硫吗啉-4-硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯。
更进一步的，本发明还提出了制备所述的氨基二硫代甲酸酯类化合物或其药学上可接受的盐方法，包括以下步骤：
以甲萘醌为原料，在醋酸溶剂中与甲醛和氯化氢发生亲核加成和取代反应生成2-氯甲基-3-甲基萘醌，即化合物1，2-氯甲基-3-甲基萘醌在溶剂中与二硫化碳和不同的胺反应生成目标化合物2-26；以AIBN作为引发剂，甲萘醌和NBS发生溴代反应生成2-溴甲基萘醌，即化合物27，2-溴甲基萘醌在溶剂中与二硫化碳和不同的胺反应生成目标化合物28-31；甲萘醌在溶剂中与二硫化碳和不同的胺直接反应生成目标化合物32-35；以萘醌为原料，在醋酸溶剂中与甲醛和氯化氢发生亲核加成和取代反应生成2，3-二氯甲基萘醌，即化合物36，2，3-二氯甲基萘醌在溶剂中与二硫化碳和不同的胺反应生成目标化合物37-46；
更进一步的，本发明还提出了所述的氨基二硫代甲酸酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。所述的化合物或其药学上可接受的盐对PKM2具有选择性抑制的作用。
其中，优选的，所述的肿瘤包括结肠癌、乳腺癌、宫颈癌细胞和肺癌。
再进一步的，本发明还提出了一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其含有所述的氨基二硫代甲酸酯类化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的药物组合物可单独给药也可与其它抗肿瘤药物联合用药。
所述的药物组合物可为口服药物、喷雾剂、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药或注射剂。本发明的药物组合物可采用下面的任意方式施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、局部用药、非肠道用药，如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心内室、胸骨内或静脉内给药方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体可包括填充剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂。填充剂可包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素。润滑剂包括但不限于硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、氧化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉。崩解剂可包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉及其衍生物、低取代羟丙基纤维素、
泡腾崩解剂。粘合剂可包括但不限于羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精、糖粉、糖浆、胶浆、纤维素及其衍生物。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬乳液制剂则是将活性成分与适宜的悬浮剂混合使用，悬浮剂可包括但不限于润湿剂、絮凝剂、反絮凝剂。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1-46中分别给出了如下表1所示的化合物的制备方法：
表1化合物编号及其结构式
实施例1：2-氯甲基-3-甲基-1,4-萘醌的制备(1)
将甲萘醌(1g，5.81mmol)溶解在冰醋酸(10ml)中，加入36％的甲醛水溶液(3ml)，冰浴条件下通入氯化氢气体，搅拌反应30min，直至溶液变成红色，常温搅拌反应过夜。溶液变为深褐色，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到黄色固体1，960mg，产率75.0％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13-8.18(m,2H,ArH),7.76-7.78(m,2H,ArH),4.64(s,2H,CH2S),2.35(s,3H,C＝CCH3).
实施例2：二乙基氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(2)
将二乙胺(123μL，1.2mmol)溶解在乙腈(10ml)中，加入二硫化碳(72μL，1.2mmol)，常温搅拌反应30min，分批加入2-氯甲基-3-甲基-1,4-萘醌(220mg,1mmol),常温搅拌反应，TLC检测原料点消失，终止反应，减压旋干溶剂，加入少量水，用乙酸乙酯萃取，合并酯层,饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到黄色固体2，298mg，产率89.6％，mp 155-156℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.14(m,2H,ArH),7.73-7.74(m,2H,ArH),4.65(s,2H,CH2S),4.06(q,2H,NCH2),3.73(q,2H,NCH2),2.37(s,3H,C＝CCH3),1.30(t,6H,2CH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.49,184.81,183.95,146.42,141.66,133.67,133.63,132.19,131.92,126.49,49.92,46.80,33.85,13.70,12.53,11.57.HR-MS(ESI+)m/z:334.0936[M+H]+.Found:334.0932[M+H]+.
实施例3：二丙基氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(3)
使用如上化合物2的合成方法，以2-氯甲基-3-甲基-1,4-萘醌和二丙胺为反应物得到黄色固体3，收率86.0％，mp 80-81℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-8.14(m,2H,ArH),7.72-7.74(m,2H,ArH),4.63(s,2H,CH2S),3.93(t,2H,NCH2),3.61(t,2H,NCH2),2.35(s,3H,C＝CCH3),1.70-1.82(m,4H,2CH2CH3),0.92-0.98(m,6H,2CH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.02,184.79,183.89,146.48,141.64,133.62,132.19,131.93,126.49,57.25,54.43,33.92,20.70,19.62,13.66,11.18.HR-MS(ESI+)m/z:362.1249[M+H]+.Found:362.1244[M+H]+.
实施例4：二丁基氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(4)
使用如上化合物2的合成方法，以2-氯甲基-3-甲基-1,4-萘醌和二丁胺为反应物得到黄色固体4，收率90.5％，黄色粘稠状液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.15(m,2H,ArH),7.73-7.75(m,2H,ArH),4.63(s,2H,CH2S),3.98(t,2H,NCH2),3.64(t,2H,NCH2),2.36(s,3H,C＝CCH3),1.67-1.75(m,4H,2CH2CH2CH3),1.32-1.41(m,4H,2CH2CH2CH3),0.93-1.00(m,6H,2CH2CH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.80,184.81,183.88,146.48,141.67,133.60,132.21,131.97,126.48,55.46,52.60,33.93,29.69,29.38,26.36,20.12，13.81，13.65.HR-MS(ESI+)m/z:390.1562[M+H]+.Found:390.1558[M+H]+.
实施例5：双二羟乙基氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(5)
使用如上化合物2的合成方法，以2-氯甲基-3-甲基-1,4-萘醌和二羟乙基胺为反应物得到黄色固体5，收率82.4％，mp 91-92℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-8.12(m,2H,ArH),7.73-7.75(m,2H,ArH),4.61(s,2H,CH2S),3.98-4.33(m,8H,2NCH2CH2),2.78(s,2H,2OH),2.35(s,3H,C＝CCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.91,184.62,183.85,146.68,141.64,133.78,133.72,132.13,131.83,126.56,126.50,60.65,59.35,57.57,57.52,34.19,13.69.HR-MS(ESI+)m/z:366.0834[M+H]+.Found:366.0830[M+H]+.
实施例6：二烯丙基氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(6)
使用如上化合物2的合成方法，以2-氯甲基-3-甲基-1,4-萘醌和二烯丙基胺为反应物得到黄色固体6，收率75.0％，mp 95-96℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-8.12(m,2H,ArH),7.72-7.75(m,2H,ArH),5.81-5.91(m,2H,2CH＝CH2)，5.20-5.28(m,4H,2CH＝CH2),4.68(m,2H,NCH2),4.65(s,2H,CH2S),4.31(m,2H,NCH2),2.35(s,3H,C＝CCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.95,184.72,183.83,146.51,141.44,133.65,133.62,132.19,131.92,130.98,130.92,130.31,126.48,118.74,56.86,53.71,34.25,13.65.HR-MS(ESI+)m/z:358.0936[M+H]+.Found:358.0934[M+H]+.
实施例7：吗啉-4-氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(7)
使用如上化合物2的合成方法，以2-氯甲基-3-甲基-1,4-萘醌和吗啉为反应物得到黄色固体7，收率86.4％，mp 132-133℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.14(m,2H,ArH),7.74-7.76(m,2H,ArH),4.68(s,2H,CH2S),4.32(m,2H,NCH2),3.99(m,2H,NCH2),3.78(m,4H,CH2CH2),2.38(s,3H,C＝CCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.44,184.71,183.93,146.54,141.26,133.76,133.71,132.15,131.86,126.56,126.50,66.26,66.17,53.63,33.70,13.74.HR-MS(ESI+)m/z:348.0728[M+H]+.Found:348.0727[M+H]+.
实施例8：硫代吗啉-4-氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(8)
使用如上化合物2的合成方法，以2-氯甲基-3-甲基-1,4-萘醌和硫吗啉为反应物得到黄色固体8，收率88.4％，mp 157-158℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12-8.13(m,2H,ArH),7.73-7.75(m,2H,ArH),4.67(s,2H,CH2S),4.55(t,2H,NCH2),4.36(t,2H,NCH2),2.77(s,4H,CH2SCH2),2.37(s,3H,C＝CCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.78,184.68,183.91,146.54,141.27,133.74,133.69,132.16,131.87,126.54,126.49,60.19,54.19,33.92,27.27,13.71.HR-MS(ESI+)m/z:364.0500[M+H]+.Found:364.1151[M+H]+.
实施例9：2,6-二甲基吗啉-4-氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(9)
使用如上化合物2的合成方法，以2-氯甲基-3-甲基-1,4-萘醌和二甲基吗啉为反应物得到黄色固体9，收率76.5％，mp 141-142℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.14(m,2H,ArH),7.73-7.76(m,2H,ArH),5.48(m,1H,NCH2CH),4.68(s,2H,CH2S),4.42(m,1H,NCH2CH),3.67(t,2H,NCH2),2.83(t,2H,NCH2),2.37(s,3H,C＝CCH3),1.25(d,3H,CHCH3),1.24(d,3H,CHCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.87,184.70,183.97,146.52,141.33,133.75,133.69,132.16,131.86,126.55,126.49,71.33,71.30,33.65,18.56,13.71.HR-MS(ESI+)m/z:376.1041[M+H]+.Found:376.1039[M+H]+.
实施例10：噻唑烷-3-氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(10)
使用如上化合物2的合成方法，以2-氯甲基-3-甲基-1,4-萘醌和噻唑烷为反应物得到黄色固体10，收率76.3％，mp 148-149℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.14(m,2H,ArH),7.73-7.76(m,2H,ArH),5.07(s,1H,NCH2S),4.70(s,1H,NCH2S),4.67(s,2H,CH2S),4.35(t,1H,NCH2CH2S),3.98(t,1H,NCH2CH2S),3.21(t,1H,NCH2CH2S),3.14(t,1H,NCH2CH2S),2.38(s,3H,C＝CCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.87,184.80,183.98,146.43,141.25,133.78,133.71,132.16,131.83,126.56,126.49,56.61,52.58,33.82,31.18,13.78.HR-MS(ESI+)m/z:350.0343[M+H]+.Found:350.0339[M+H]+.
实施例11：吡咯烷-1-氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(11)
使用如上化合物2的合成方法，以2-氯甲基-3-甲基-1,4-萘醌和吡咯烷为反应物得到黄色固体11，收率91.0％，mp 171-172℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.12(m,2H,ArH),7.72-7.74(m,2H,ArH),4.68(s,2H,CH2S),3.97(t,2H,NCH2),3.64(t,2H,NCH2),2.38(s,3H,C＝CCH3),2.05-2.12(m,2H,CH2CH2CH2CH2),1.97-2.03(m,2H,CH2CH2CH2CH2).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.67,184.80,184.02,146.18,141.82,133.64,133.60,132.20,131.92,126.48,126.45,55.37,50.52,33.19,26.11,24.25,13.72.HR-MS(ESI+)m/z:332.0779[M+H]+.Found:332.0777[M+H]+.
实施例12：哌啶-1-氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(12)
使用如上化合物2的合成方法，以2-氯甲基-3-甲基-1,4-萘醌和哌啶为反应物得到黄色固体12，收率88.0％，mp 146-147℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-8.12(m,2H,ArH),7.72-7.74(m,2H,ArH),4.66(s,2H,CH2S),4.25(m,4H,CH2NCH2),2.37(s,3H,C＝CCH3),1.72(m,6H,CH2CH2CH2).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.53,192.77,184.77,183.94,146.38,141.68,133.63,133.60,132.20,131.94,126.47,53.47,51.41,33.90,25.74,24.22,13.66.HR-MS(ESI+)m/z:346.0936[M+H]+.Found:346.0932[M+H]+.
实施例13：4-甲基哌嗪-1-氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(13)
使用如上化合物2的合成方法，以2-氯甲基-3-甲基-1,4-萘醌和N-甲基哌嗪为反应物得到黄色固体13，收率97.2％，mp 124-125℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.12(m,2H,ArH),7.72-7.75(m,2H,ArH),4.66(s,2H,CH2S),4.37(m,2H,S＝CNCH2),3.96(m,2H,S＝CNCH2),2.52(m,4H,CH2NCH2),2.37(s,3H,NCH3),2.35(s,3H,C＝CCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.86,184.72,183.93,146.47,141.41,133.70,133.66,132.17,131.89,126.52,126.48,54.34,45.56,33.86,13.71.HR-MS(ESI+)m/z:361.1045[M+H]+.Found:361.1035[M+H]+.
实施例14：4-异丙基哌嗪-1-氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(14)
使用如上化合物2的合成方法，以2-氯甲基-3-甲基-1,4-萘醌和N-异丙基哌嗪为反应物得到黄色固体14，收率75.7％，mp 157-158℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.12(m,2H,ArH),7.72-7.75(m,2H,ArH),4.66(s,2H,CH2S),4.37(m,2H,S＝CNCH2),3.93(m,2H,S＝CNCH2),2.76(m,1H,NCH),2.61(m,4H,CH2NCH2),2.37(s,3H,NCH3),1.07(s,3H,CHCH3),1.06(s,3H,CHCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.35,184.75,183.94,146.45,141.48,133.69,133.64,132.18,131.90,126.51,54.35,48.13,33.78,18.39,13.71.HR-MS(ESI+)m/z:389.1358[M+H]+.Found:389.1348[M+H]+.
实施例15：4-乙酰基哌嗪-1-氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(15)
使用如上化合物2的合成方法，以2-氯甲基-3-甲基-1,4-萘醌和N-乙酰基哌嗪为反应物得到黄色固体15，收率92.8％，mp 157-158℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-8.12(m,2H,ArH),7.73-7.75(m,2H,ArH),4.66(s,2H,CH2S),4.12-4.18(m,4H,CH2NCH2),3.75(t,2H,S＝CNCH2),3.62(t,2H,S＝CNCH2),2.36(s,3H,O＝CCH3),2.15(s,3H,C＝CCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.75,184.64,183.90,169.30,146.59,141.06,133.81,133.74,132.12,131.82,126.56,126.50,45.20,40.56,33.91,21.36,13.75.HR-MS(ESI+)m/z:389.0994[M+H]+.Found:389.0991[M+H]+.
实施例16：环己基甲基氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(16)
使用如上化合物2的合成方法，以2-氯甲基-3-甲基-1,4-萘醌和N-甲基环己胺为反应物得到黄色固体16，收率75.0％，mp 128-129℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.12(m,2H,ArH),7.72-7.74(m,2H,ArH),4.66(s,2H,CH2S),3.17-3.42(d,3H,NCH3),2.36(s,3H,C＝CCH3),1.11-1.87(m,11H,NCHCH2CH2CH2CH2CH2).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.02,184.75,183.90,146.53,146.50,141.60,133.63,133.60,132.21,131.96,126.48,62.92,62.12,37.75,33.91,33.69,30.22,29.42,25.47,25.17,13.65.HR-MS(ESI+)m/z:374.1249[M+H]+.Found:374.1247[M+H]+.
实施例17：甲氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(17)
使用如上化合物2的合成方法，以2-氯甲基-3-甲基-1,4-萘醌和甲胺为反应物得到黄色固体17，收率90.7％，mp 106-107℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.13(m,2H,ArH),8.04(s,1H，NH)，7.75-7.77(m,2H,ArH),4.40(s,2H,CH2S),3.29(s,3H,NCH3),2.33(s,3H,C＝CCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.22,185.22,184.47,146.40,141.73,134.19,133.81,132.10,131.60,126.71,126.62,34.03,31.09,13.63.HR-MS(ESI+)m/z:292.0466[M+H]+.Found:292.0457[M+H]+.
实施例18：(4-甲基哌嗪-1)-二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(18)
使用如上化合物2的合成方法，以2-氯甲基-3-甲基-1,4-萘醌和4-甲基哌嗪-1-胺为反应物得到黄色固体18，收率95.9％，mp 162-163℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.11(s,1H，NH)，8.00-8.01(m,2H,ArH),7.85-7.87(m,2H,ArH),4.30(s,2H,CH2S),2.69-2.79(m,8H，2NCH2CH2)，2.20(s,3H,C＝CCH3),2.14(d,3H,NCH3).13C NMR(100MHz,DMSO)δ199.97,183.85,179.14,144.78,143.38,136.90,135.12,134.92,127.65,124.81,122.46,122.40,54.30,53.41,53.33,45.50,13.06.HR-MS(ESI+)m/z:376.1153[M+H]+.Found:374.1143[M+H]+.
实施例19：2-二乙氨基乙基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(19)
使用如上化合物2的合成方法，以2-氯甲基-3-甲基-1,4-萘醌和2-二乙氨基乙基胺为反应物得到黄色固体19，收率73.3％，mp149-150℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.41(s,1H，NH)，8.01-8.03(m,2H,ArH),7.85-7.88(m,2H,ArH),4.94(s,2H,CH2S),3.99(m,2H,NHCH2),3.31(m,2H,NHCH2CH2),3.30(q,4H,CH3CH2NCH2CH3),2.23(s,3H,C＝CCH3)，1.22(t,6H,2CH2CH2).13C NMR(100MHz,DMSO)δ197.34,184.60,183.74,145.89,141.16,134.68,134.60,132.14,131.79,126.58,126.46,48.31,47.19,41.62,31.35,13.80,8.88.HR-MS(ESI+)m/z:377.1357[M+H]+.Found:377.1348[M+H]+.
实施例20：哌啶-1-二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(20)
使用如上化合物2的合成方法，以2-氯甲基-3-甲基-1,4-萘醌和哌啶-1-胺为反应物得到黄色固体20，收率90.9％，mp 166-167℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H，NH)，8.10-8.12(m,2H,ArH),7.72-7.74(m,2H,ArH),4.51(s,2H,CH2S),3.18(m,4H,CH2NCH2),2.34(s,3H,C＝CCH3)，1.68(m,6H,CH2CH2CH2).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ201.01,184.80,183.88,146.34,142.05,133.61,132.17,131.94,126.48,56.06,30.51,25.22,22.87,13.59.HR-MS(ESI+)m/z:361.1044[M+H]+.Found:361.1031[M+H]+.
实施例21：苄基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(21)
使用如上化合物2的合成方法，以2-氯甲基-3-甲基-1,4-萘醌和苄胺为反应物得到黄色固体21，收率84.8％，mp 113-114℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01-8.12(m,3H,PhH),7.73-7.76(m,2H,ArH),7.33-7.38(m,5H,ArH,NH),4.95(d,2H,CH2NH),4.44(s,2H,CH2S),2.34(s,3H,C＝CCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.66,184.82,184.51,146.32,141.60,135.93,134.08,133.74,132.09,131.56,128.88,128.46,128.14,126.64,126.60,51.35,31.19,13.65.HR-MS(ESI+)m/z:368.078[M+H]+.Found:368.077[M+H]+.
实施例22：吡啶-3-甲基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(22)
使用如上化合物2的合成方法，以2-氯甲基-3-甲基-1,4-萘醌和吡啶-3-甲基胺为反应物得到黄色固体22，收率76.1％，mp 140-141℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.58(t,1H,NH),8.48-8.54(m,2H,PyH),7.99-8.02(m,2H,ArH),7.84-8.86(m,2H,ArH),7.71-7.73(d,1H,PyH),7.37-7.40(m,1H,PyH),4.86(d,2H,CH2NH),4.49(s,2H,CH2S),2.21(s,3H,C＝CCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.82,184.60,183.79,149.57,148.95,145.79,141.40,136.08,134.64,134.56,133.24,132.13,131.77,126.56,126.44,124.03,47.94,31.34,13.81.HR-MS(ESI+)m/z:369.0731[M+H]+.Found:369.0722[M+H]+.
实施例23：吡啶-2-甲基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(23)
使用如上化合物2的合成方法，以2-氯甲基-3-甲基-1,4-萘醌和吡啶-2-甲基胺为反应物得到黄色固体23，收率72.5％，mp 149-150℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,1H,NH),8.09-8.12(m,2H,ArH),7.73-7.75(m,2H,ArH),7.25-7.73(m,4H,PyH),5.02(d,2H,CH2NH),4.62(s,2H,CH2S),2.38(s,3H,C＝CCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.13,184.75,184.20,153.96,148.76,146.00,141.70,137.11,133.81,133.69,132.13,131.80,126.55,126.52,122.85,122.22,51.27,31.67,13.72.HR-MS(ESI+)m/z:369.0731[M+H]+.Found:369.0719[M+H]+.
实施例24：吡啶-4-甲基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(24)
使用如上化合物2的合成方法，以2-氯甲基-3-甲基-1,4-萘醌和吡啶-4-甲基胺为反应物得到黄色固体24，收率78.5％，mp 131-132℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,1H,NH),8.55-8.57(m,2H,ArH),8.11-8.13(m,2H,PyH),7.72-7.77(m,2H,ArH),7.28(s,2H,PyH),5.01(d,2H,CH2NH),4.43(s,2H,CH2S),2.33(s,3H,C＝CCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.96,185.11,184.37,149.99,146.59,145.39,141.42,134.27,133.86,132.07,131.49,126.74,126.56,122.74,49.34,31.22,13.65.HR-MS(ESI+)m/z:369.0731[M+H]+.Found:369.0722[M+H]+.
实施例25：4-苯基哌嗪-1-二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(25)
使用如上化合物2的合成方法，以2-氯甲基-3-甲基-1,4-萘醌和4-苯基哌嗪-1-胺为反应物得到黄色固体25，收率96.4％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12-8.13(m,2H,ArH),7.74-7.76(m,2H,ArH),7.28-7.33(m,2H,PhH)，6.94-6.96(m,3H,PhH),4.69(s,2H,CH2S),4.11-4.51(m,4H,2NCH2),3.33(s,4H,2NCH2),2.39(s,3H,CH＝CHCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.09,184.71,183.95,146.52,141.34,133.74,133.68,132.18,131.88,129.36,126.55,126.50,120.82,116.45,48.87,33.85,13.74.HR-MS(ESI+)m/z:423.1201[M+H]+.Found:423.1192[M+H]+.
实施例26：4-苄基哌嗪-1-二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(26)
使用如上化合物2的合成方法，以2-氯甲基-3-甲基-1,4-萘醌和4-苄基哌嗪-1-胺为反应物得到黄色固体26，收率96.3％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.12(m,2H,ArH),7.72-7.75(m,2H,ArH),7.29-7.35(m,5H,PhH),4.66(s,2H,CH2S),3.94-4.38(m,4H,2NCH2),3.56(s,2H,CH2Ph),2.56(s,4H,2NCH2),2.36(s,3H,CH＝CHCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.63,184.72,183.92,146.48,141.42,133.69,132.17,131.89,129.13,128.42,127.46,126.51,62.46,52.34,33.84,13.70.HR-MS(ESI+)m/z:437.1357[M+H]+.Found:437.1351[M+H]+.
实施例27：2-溴甲基-1,4-萘醌的制备(27)
将甲萘醌(1g，5.9mmol)溶于醋酸酐(15ml)中，加入引发剂AIBN(0.05g,0.3mmol)，加热回流，分批加入NBS(1.05g,5.9mmol)，回流40min。将反应液倒入冰水中搅拌，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到黄色固体27，910mg，产率62.8％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-8.18(m,2H,ArH),7.70-7.81(m,2H,ArH),7.13(s,1H,C＝CH),4.42(s,2H,CH2Br).
实施例28：二乙基氨基二硫代甲酸-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(28)
将二乙胺(30μL，0.29mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入二硫化碳(18μL，0.3mmol)，常温搅拌反应30min，分批加入2-溴甲基-1,4-萘醌(72.5mg,0.29mmol),常温搅拌反应，TLC检测原料点消失，终止反应，减压旋干溶剂，加入少量水，用乙酸乙酯萃取，合并酯层,饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到黄色固体28，65mg，产率75.3％，mp 118-119℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-8.14(m,2H,ArH),7.75-7.79(m,2H,ArH),7.23(s,1H,C＝CH),4.59(s,2H,CH2S),4.03(q,2H,NCH2),3.78(q,2H,NCH2),1.27-1.34(m,6H,2CH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.65,185.11,184.76,146.42,135.88,133.90,133.72,132.21,132.08,126.63,126.20,50.14,46.84,34.42,12.63,11.54.HR-MS(ESI+)m/z:320.0779[M+H]+.Found:320.0770[M+H]+.
实施例29：吗啉-4-氨基二硫代甲酸-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(29)
使用如上化合物18的合成方法，以2-溴甲基-1,4-萘醌和吗啉为反应物得到黄色固体29，收率68.9％，mp 137-138℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-8.15(m,2H,ArH),7.75-7.78(m,2H,ArH),7.23(s,1H,C＝CH),4.61(s,2H,CH2S),4.27(m,2H,OCH2),4.01(m,2H,OCH2),3.78(m,4H,CH2NCH2).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.65,184.97,184.66,145.92,136.06,133.97,133.77,132.19,132.03,126.64,126.24,66.25,66.17,34.23,29.67,22.68.HR-MS(ESI+)m/z:334.0572[M+H]+.Found:334.0567[M+H]+.
实施例30：哌啶-1-氨基二硫代甲酸-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(30)
使用如上化合物18的合成方法，以2-溴甲基-1,4-萘醌和哌啶为反应物得到黄色固体30，收率70.9％，mp 122-123℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-8.14(m,2H,ArH),7.74-7.77(m,2H,ArH),7.23(s,1H,C＝CH),4.59(s,2H,CH2S),4.03(m,2H,CH2NCH2),3.78(m,2H,CH2NCH2),1.27-1.34(m,6H,CH2CH2CH2).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.65,185.60,184.78,146.41,135.92,133.90,133.71,132.20,132.08,126.63,126.20，54.62,53.58,34.44,25.97,25.48,24.21.HR-MS(ESI+)m/z:332.0779[M+H]+.Found:332.0770[M+H]+.
实施例31：4-苯基哌嗪-1-氨基二硫代甲酸--1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(31)
使用如上化合物18的合成方法，以2-溴甲基-1,4-萘醌和N-苯基哌嗪为反应物得到黄色固体31，收率72.7％，mp 144-145℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08-8.16(m,2H,ArH),7.75-7.78(m,2H,ArH),6.93-7.33(m,6H,PhH,C＝CH),4.63(s,2H,CH2S),4.49(m,2H,NCH2),4.15(m,2H,NCH2),3.33(m,4H,CH2NCH2).HR-MS(ESI+)m/z:409.1045[M+H]+.Found:409.1037[M+H]+.
实施例32：二丙基氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-酯的制备(32)
将二丙胺(273μL，2mmol)溶解在乙腈(10ml)中，加入二硫化碳(121μL，2mmol)，常温搅拌反应30min，分批加入甲萘醌(172mg,1mmol),常温搅拌反应，TLC检测产物点不再增多，终止反应，减压旋干溶剂，加入少量水，用乙酸乙酯萃取，合并酯层,饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到黄色固体32，226mg，产率65.1％，mp 129-130℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12-8.16(m,2H,ArH),7.73-7.76(m,2H,ArH),3.80-3.89(m,4H,CH2NCH2),2.40(s,3H,C＝CCH3),1.97(m,2H,CH2CH3),1.80(m,2H,CH2CH3),1.08(m,3H,CH2CH3),0.95(m,3H,CH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.34,184.09,180.30,151.16,142.25,133.80,133.50,132.15,127.20,126.24,57.37,56.19,21.28,19.71,15.95,11.28,11.19.HR-MS(ESI+)m/z:348.1092[M+H]+.Found:348.1088[M+H]+.
实施例33：吗啉-4-氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-酯的制备(33)
使用如上化合物32的合成方法，以甲萘醌和吗啉为反应物得到黄色固体33，收率54.2％，mp 140-141℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13-8.18(m,2H,ArH),7.75-7.78(m,2H,ArH),4.15-4.27(m,4H,CH2OCH2),3.86-3.87(m,4H,CH2NCH2),2.41(s,3H,C＝CCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.39,183.85,180.10,152.18,141.55,133.94,132.91,132.11,127.24,126.76,66.26,66.22,51.96,51.07,16.06.HR-MS(ESI+)m/z:334.0572[M+H]+.Found:334.0568[M+H]+.
实施例34：哌啶-1-氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-酯的制备(34)
使用如上化合物32的合成方法，以甲萘醌和哌啶为反应物得到黄色固体34，收率65.4％，mp 139-140℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13-8.17(m,2H,ArH),7.74-7.76(m,2H,ArH),4.21(m,2H,NCH2),4.08(m,2H,NCH2),2.41(s,3H,C＝CCH3),1.77-1.87(m,6H,CH2CH2CH2).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.63,184.07,180.36,151.21,141.96,133.83,133.53,133.10,132.14,127.22,126.66,53.34,52.44,26.37,25.28,24.03,15.94.HR-MS(ESI+)m/z:332.0779[M+H]+.Found:332.0775[M+H]+.
实施例35：4-乙酰基哌嗪-1-氨基二硫代甲酸-3-甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-酯的制备(35)
使用如上化合物32的合成方法，以甲萘醌和吗啉为反应物得到黄色固体35，收率69.5％，mp 119-120℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.18(m,2H,ArH),7.75-7.78(m,2H,ArH),4.18-4.30(m,4H,CH2NCH2),3.70-3.88(m,4H,CH2NCH2),2.41(s,3H,C＝CCH3),2.19(s,3H,O＝CCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ183.79,180.02,169.38,152.39,141.42,133.96,132.82,132.09,127.24,126.80,50.78,40.69,29.69,21.37,16.10.HR-MS(ESI+)m/z:375.0837[M+H]+.Found:375.0833[M+H]+.
实施例36：2,3-双氯甲基-1,4-萘醌的制备(36)
将萘醌(1g，6.33mmol)溶解在冰醋酸(10ml)中，加入36％的甲醛水溶液(3ml)，冰浴条件下通入氯化氢气体，搅拌反应30min，直至溶液变成红色，常温搅拌反应过夜。将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到黄色固体36，1.1g，产率68.9％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-8.20(m,2H,ArH),7.81-7.83(m,2H,ArH),4.72(s,4H,2CH2Cl).
实施例37：二乙基氨基二硫代甲酸-3-二乙基硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(37)
将二乙胺(206μL，2.0mmol)溶解在乙腈(15ml)中，加入二硫化碳(120μL，2.0mmol)，常温搅拌反应30min，分批加入2,3-二氯甲基-1,4-萘醌(254mg,1mmol),常温搅拌反应24h，TLC检测产物点不再增多，终止反应，减压旋干溶剂，加入少量水，用乙酸乙酯萃取，合并酯层,饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到黄色固体37，453mg，产率94.3％，mp130-131℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12-8.14(m,2H,ArH),7.74-7.76(m,2H,ArH),4.83(s,4H,2CH2S),4.03(q,4H,2NCH2),3.72(m,4H,2NCH2),1.29(m,12H,4CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.15,183.87,144.02,133.84,132.06,126.66,49.89,46.84,34.02,12.60,11.57.HR-MS(ESI+)m/z:481.1112[M+H]+,503.0931[M+Na]+.Found:481.1111[M+H]+,503.0934[M+Na]+.
实施例38：二丙基氨基二硫代甲酸-3-二丙基硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(38)
使用如上化合物37的合成方法，以2,3-二氯甲基-1,4-萘醌和二丙胺为反应物得到黄色固体38，收率92.9％，mp 111-112℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12-8.14(m,2H,ArH),7.73-7.76(m,2H,ArH),4.80(s,4H,2CH2S),3.91(q,4H,2NCH2),3.60(m,4H,2NCH2),1.73-1.79(m,8H,4CH2CH3),0.93-0.95(m,12H,4CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.67,183.78,144.06,133.81,132.08,126.66,57.25,54.50,34.06,20.75,19.61,11.22.HR-MS(ESI+)m/z:537.1738[M+H]+.Found:537.1728[M+H]+,559.1567[M+Na]+.
实施例39：吗啉-4-氨基二硫代甲酸-3-吗啉-4-硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(39)
使用如上化合物37的合成方法，以2,3-二氯甲基-1,4-萘醌和吗啉为反应物得到黄色固体39，收率78.4％，mp 153-154℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.13(m,2H,ArH),7.75-7.77(m,2H,ArH),4.89(s,4H,2CH2S),3.99-4.28(m,8H,4OCH2),3.76(s,8H,4NCH2).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ196.10,183.92,143.72,134.00,131.95,126.70,66.28,66.20,33.96.HR-MS(ESI+)m/z:509.0697[M+H]+.Found:509.0686[M+H]+.
实施例40：哌啶-1-氨基二硫代甲酸-3-哌啶-1-硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(40)
使用如上化合物37的合成方法，以2,3-二氯甲基-1,4-萘醌和哌啶为反应物得到黄色固体40，收率84.2％，mp 142-143℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.13(m,2H,ArH),7.73-7.75(m,2H,ArH),4.86(s,4H,2CH2S),4.29(q,4H,2NCH2),3.87(q,4H,2NCH2),1.70(m,12H,2CH2CH2CH2).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.21,183.95,143.97,133.84,132.05,126.65,34.11,24.25.HR-MS(ESI+)m/z:505.1112[M+H]+,527.0931[M+Na]+.Found:505.1100[M+H]+,527.0903[M+Na]+.
实施例41：二羟乙基氨基二硫代甲酸-3-二羟乙基硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(41)
使用如上化合物37的合成方法，以2,3-二氯甲基-1,4-萘醌和二羟乙基胺为反应物得到黄色固体41，收率64.2％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03-8.05(m,2H,ArH),7.88-7.91(m,2H,ArH),4.89-5.04(m,4H,2CH2S),3.84-4.12(m,8H,4NCH2),3.63-3.73(m,8H,4HOCH2).HR-MS(ESI+)m/z:545.0908[M+H]+.Found:545.0918[M+H]+.
实施例42：二甲基氨基二硫代甲酸-3-二甲基硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(42)
使用如上化合物37的合成方法，以2,3-二氯甲基-1,4-萘醌和二甲基胺为反应物得到黄色固体42，收率92.0％，mp 157-158℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.13(m,2H,ArH),7.74-7.76(m,2H,ArH),4.83(s,4H,2CH2S),3.56(s,3H,NCH3),3.36(s,3H,NCH3).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ195.73,183.91,143.82,133.90,132.00,126.67,45.74,41.54,34.05.HR-MS(ESI+)m/z:425.0486[M+H]+,447.0305[M+Na]+.Found:425.0487[M+H]+,447.0304[M+Na]+.
实施例43：吡咯烷-4-氨基二硫代甲酸-3-吡咯烷-4-硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(43)
使用如上化合物37的合成方法，以2,3-二氯甲基-1,4-萘醌和吡咯烷为反应物得到黄色固体43，收率88.2％，mp 150-151℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.13(m,2H,ArH),7.73-7.75(m,2H,ArH),4.88(s,4H,2CH2S),3.95(q,4H,2NCH2),3.64(q,4H,2NCH2),1.96-2.09(m,8H,2CH2CH2).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.33,184.00,143.87,133.85,132.04,126.64,55.34,50.61,33.49,26.18,24.29.HR-MS(ESI+)m/z:477.0799[M+H]+,499.0618[M+Na]+.Found:477.0791[M+H]+,499.0626[M+Na]+.
实施例44：噻唑烷-4-氨基二硫代甲酸-3-噻唑烷-4-硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(44)
使用如上化合物37的合成方法，以2,3-二氯甲基-1,4-萘醌和噻唑烷为反应物得到黄色固体44，收率88.8％，mp 158-159℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.14(m,2H,ArH),7.75-7.77(m,2H,ArH),5.04(s,4H,2NCH2S),4.86(s,4H,2CH2S),3.96(q,4H,2NCH2CH2),3.21(q,4H,2NCH2CH2S).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.47,183.92,143.55,134.04,131.92,126.72,56.63,52.66,34.15,31.24,29.06.HR-MS(ESI+)m/z:512.9927[M+H]+,534.9747[M+Na]+.Found:512.9944[M+H]+,534.9720[M+Na]+.
实施例45：二烯丙基氨基二硫代甲酸-3-二烯丙基氨基硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(45)
使用如上化合物37的合成方法，以2,3-二氯甲基-1,4-萘醌和二烯丙基胺为反应物得到黄色粘稠状液体45，收率83.3％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.14(m,2H,ArH),7.74-7.76(m,2H,ArH),5.80-5.91(m,4H,4CH＝CH2),5.27(d,2H,CH＝CH2),5.25(d,2H,CH＝CH2),5.24(d,2H,CH＝CH2),5.20(d,2H,CH＝CH2),4.83(s,4H,4CH2S),4.66(d,4H,2NCH2),4.30(d,4H,2NCH2).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.56,183.79,143.87,133.89,132.00,131.03,130.34,126.68,118.85,118.67,56.85,53.75,34.41.HR-MS(ESI+)m/z:529.1112[M+H]+.Found:529.1113[M+H]+.
实施例46：硫吗啉-4-氨基二硫代甲酸-3-硫吗啉-4-硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯的制备(46)
使用如上化合物37的合成方法，以2,3-二氯甲基-1,4-萘醌和硫吗啉为反应物得到黄色固体46，收率90.7％，mp 146-147℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.13(m,2H,ArH),7.74-7.77(m,2H,ArH),4.66(s,4H,2CH2S),4.57-4.58(m,4H,2NCH2),4.26-4.29(m,4H,2NCH2),2.76(s,8H,4CH2S).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.33,183.88,143.77,134.02,131.93,126.72,34.16,27.28.HR-MS(ESI+)m/z:541.0240[M+H]+,563.0060[M+Na]+.Found:541.0343[M+H]+,563.0178[M+Na]+.
实施例47：对所合成通式I类化合物进行PKM2酶抑制活性评价
1、实验方法：
向96孔板每孔中加入40μL buffer+5μL FBP(终浓度2.5mM)+1μL化合物(DMSO溶液)+PKM2酶，室温孵育15min后加入stock溶液(30μL buffer+5μL PEP(终浓度0.5mM)+5μLADP(终浓度4mM)+5μL NADH(终浓度0.12mM)+5μLLDH(终浓度1unit))，立即通过荧光酶标仪检测荧光变化量(激发波长：340nm，发射波长460nm)，记录斜率。
设置空白组和对照组。空白组：buffer代替PKM2酶；对照组：DMSO代替化合物，其它试剂不变。
抑制率＝(Lt-L)/(Lb-L)*100％
其中，L为加药组斜率，Lt为对照组斜率，Lb为空白组斜率。
根据斜率，计算IC50值。
2、结果
部分目标化合物和阳性药紫草素对PKM2的抑制作用如下表2所示：
表2：部分目标化合物和阳性药紫草素对PKM2的抑制作用
由图表中数据可以看出，通式I化合物具有显著抑制PKM2的作用，大部分目标化合物的作用明显强于阳性对照药紫草素，其中化合物40活性最为显著。
实施例48：对所合成通式I类化合物进行PKM1酶选择性评价
1、实验方法：
向96孔板每孔中加入40μL buffer+5μL FBP(终浓度2.5mM)+1μL化合物(DMSO溶液)+PKM1酶，室温孵育15min后加入stock溶液(30μL buffer+5μL PEP(终浓度0.5mM)+5μLADP(终浓度4mM)+5μL NADH(终浓度0.12mM)+5μLLDH(终浓度1unit))，立即通过荧光酶标仪检测荧光变化量(激发波长：340nm，发射波长460nm)，记录斜率。
设置空白组和对照组。空白组：buffer代替PKM1酶；对照组：DMSO代替化合物，其它试剂不变。
抑制率＝(Lt-L)/(Lb-L)*100％
其中，L为加药组斜率，Lt为对照组斜率，Lb为空白组斜率。
根据斜率，计算IC50值。
2、结果
部分目标化合物和紫草素对PKM1的抑制作用如下表3所示：
表3：部分目标化合物和紫草素对PKM1的抑制作用
由以上数据可以看出，代表性目标化合物对PKM1的抑制作用明显低于PKM2，说明通式I类化合物对PKM2有选择性，且选择性优于紫草素。
实施例49：对所合成通式I类化合物进行细胞毒作用评价
1、实验方法：
细胞株：HCT116结肠癌细胞，MCF7乳腺癌细胞，Hela宫颈癌细胞，H1299肺癌细胞
筛选方法：MTT法
作用时间：48h
2、结果
细胞毒测试结果如下表4所示：
表4：细胞毒测试结果(IC50值单位μM.L-1)(“-”代表未检测)
由以上数据可以看出，通式I化合物对HCT116结肠癌细胞、MCF7乳腺癌细胞、Hela宫颈癌细胞和H1299肺癌细胞具有显著的杀伤作用。通式I化合物的对部分肿瘤细胞的杀伤作用强于紫草素，其中化合物2、7、8、12、22、24、37、40、42、43、44、46活性最为显著。

Claims (9)

1.氨基二硫代甲酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式I所示的结构：
其中，
n为1；
R选自氢；
R’和R”满足下述两种情形之一：(1)R’和R”各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、羟乙基、烯丙基、环己基、C1-4烷基取代或非取代的哌嗪基、C1-4烷基取代或非取代的哌啶基、C1-4烷基取代或非取代的苄基以及C1-4烷基取代或非取代的吡啶烷基；或者(2)R’和R”连同二者所连接的N原子共同形成吗啉基、硫吗啉基、2,6-二甲基吗啉基、噻唑烷基、甲基哌嗪基、异丙基哌嗪基、乙酰基哌嗪基、苯基哌嗪基、苄基哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；
R”’选自二乙基硫代氨甲酰硫甲基、二丙基硫代氨甲酰硫甲基、吗啉-4-硫代氨甲酰硫甲基、哌啶-1-硫代氨甲酰硫甲基、二羟乙基硫代氨甲酰硫甲基、二甲基硫代氨甲酰硫甲基、吡咯烷-4-硫代氨甲酰硫甲基、噻唑烷-4-硫代氨甲酰硫甲基、二烯丙基氨基硫代氨甲酰硫甲基、硫吗啉-4-硫代氨甲酰硫甲基所组成的组。
2.如权利要求1所述的氨基二硫代甲酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自以下化合物所组成的组：
二乙基氨基二硫代甲酸-3-二乙基硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
二丙基氨基二硫代甲酸-3-二丙基硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
吗啉-4-氨基二硫代甲酸-3-吗啉-4-硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
哌啶-1-氨基二硫代甲酸-3-哌啶-1-硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
二羟乙基氨基二硫代甲酸-3-二羟乙基硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
二甲基氨基二硫代甲酸-3-二甲基硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
吡咯烷-4-氨基二硫代甲酸-3-吡咯烷-4-硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
噻唑烷-4-氨基二硫代甲酸-3-噻唑烷-4-硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
二烯丙基氨基二硫代甲酸-3-二烯丙基氨基硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯；
硫吗啉-4-氨基二硫代甲酸-3-硫吗啉-4-硫代氨甲酰硫甲基-1,4-二氧-1,4-二氢萘-2-甲酯。
3.制备权利要求1或2所述的氨基二硫代甲酸酯类化合物或其药学上可接受的盐方法，其特征在于包括以下步骤：
以萘醌为原料，在醋酸溶剂中与甲醛和氯化氢发生亲核加成和取代反应生成2，3-二氯甲基萘醌，即化合物36，2，3-二氯甲基萘醌在溶剂中与二硫化碳和不同的胺反应生成目标化合物37-46；
其中，R’和R”的定义同权利要求1。
4.权利要求1或2所述的氨基二硫代甲酸酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的化合物或其药学上可接受的盐对PKM2具有选择性抑制的作用。
6.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤包括结肠癌、乳腺癌、宫颈癌细胞和肺癌。
7.一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其特征在于，含有权利要求1或2所述的氨基二硫代甲酸酯类化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，还包括其他抗肿瘤药物。
9.如权利要求7或8所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物为口服药物、喷雾剂、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药或注射剂。
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