[go: up one dir, main page]

CN107216277B - 一种lcz696药物杂质的制备方法 - Google Patents

一种lcz696药物杂质的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107216277B
CN107216277B CN201710483839.9A CN201710483839A CN107216277B CN 107216277 B CN107216277 B CN 107216277B CN 201710483839 A CN201710483839 A CN 201710483839A CN 107216277 B CN107216277 B CN 107216277B
Authority
CN
China
Prior art keywords
biphenyl
lcz696
dicarbonyl
preparation
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710483839.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107216277A (zh
Inventor
诸海滨
聂明杰
邓威
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Southeast University
Original Assignee
Southeast University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Southeast University filed Critical Southeast University
Priority to CN201710483839.9A priority Critical patent/CN107216277B/zh
Publication of CN107216277A publication Critical patent/CN107216277A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107216277B publication Critical patent/CN107216277B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种LCZ696药物杂质的制备方法，包括：将(2R，4S)‑5‑(联苯‑4‑基)‑4‑[(叔丁氧基羰基)氨基]‑2‑甲基戊酸在氯代剂中与有机醇反应，以得到的产物和丁二酸酐作为原料，制备(2R，4S)‑5‑联苯基‑4‑基‑4‑(2，5‑二羰基‑吡咯烷‑1‑基)‑2‑甲基戊酸酯；使(2R，4S)‑5‑联苯基‑4‑基‑4‑(2，5‑二羰基‑吡咯烷‑1‑基)‑2‑甲基戊酸酯在酸性条件下水解，制得(2R，4S)‑5‑联苯基‑4‑基‑4‑(2，5‑二羰基‑吡咯烷‑1‑基)‑2‑甲基戊酸。本发明的方法操作简单，成本低，能够为LCZ696药物的质量控制提供合格的对照品。

Description

一种LCZ696药物杂质的制备方法
技术领域
本发明属于对照品合成领域，特别涉及一种LCZ696药物杂质的制备方法。
背景技术
LCZ696药物是一种抗心衰的新药，与在临床中广泛应用的改善生存的血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)依那普利(enalapril)相比，LCZ696不仅使心血管疾病死亡率和首次住院率降低了五分之一，还降低了症状恶化、额外治疗和急诊治疗等的发生率。
对照品是用来检查药品质量的一种特殊的专用量具，是测量药品质量的基准，也是做为校正测试仪器与方法的物质标准，是控制药品质量必不可少的工具。对 LCZ696进行质量分析，要有下式所示化合物作为对照品。因此，需要开发出简单、高效地制备该化合物的方法。
Figure BDA0001329335650000011
发明内容
发明目的：本发明的目的在于提供一种以(2R，4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸为起始原料制备LCZ696药物杂质(2R，4S)-5-联苯基-4- 基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸的方法。
技术方案：本发明提供一种LCZ696药物杂质的制备方法，包括以下步骤：
1)将(2R，4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸与氯代试剂以及有机醇反应，制备(2R，4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸酯；
2)以步骤1)制得的(2R，4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸酯和丁二酸酐为原料，制备(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸酯；
3)使步骤2)制得的(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1- 基)-2-甲基戊酸酯在酸性条件下水解，制得(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5- 二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸。
其中，步骤1)具体为：将(2R，4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸、氯代试剂和有机醇混合均匀，搅拌加热回流，制备(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-氨基-2-甲基戊酸酯；加热回流的温度为30℃～80℃，时间为5h～8h；氯代试剂为SOCl2、三氯化磷或五氯化磷，氯代试剂摩尔量大于(2R，4S)-5- 联苯基-4-基-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸；有机醇为碳原子数为1～4的有机醇，有机醇的质量为(2R，4S)-5-联苯基-4-基-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸的10 倍～30倍。
其中，步骤2)具体为：将步骤1)制得的(2R，4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2- 甲基戊酸酯和丁二酸酐在乙酸中搅拌加热回流，制备(2R，4S)-5-联苯基-4-基 -4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸酯。其中加入的(2R，4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸酯和丁二酸酐的摩尔比为1∶1～5，加热回流的温度为80℃～130℃，时间为8h～16h。
其中，步骤3)中所述的水解是在有机溶剂与水组成的混合物溶剂中进行的，水解温度为30℃～150℃，水解时间为3h～8h；有机溶剂为碳原子数为1～10的有机溶剂，优选为碳原子数为1～4的有机溶剂，进一步优选1，4-二氧六环、甲醇、二氯甲烷、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或乙腈；混合物溶剂中还加入了盐酸，加入的盐酸中HCl的摩尔量为(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基) -2-甲基戊酸酯的2～10倍。
有益效果：本发明的制备LCZ696药物杂质(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5- 二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸的方法，操作简单，成本低，能够为LCZ696 药物的质量控制提供合格的对照品。
附图说明
图1是本发明制得的LCZ696药物杂质的核磁共振氢谱图；
图2是本发明制得的LCZ696药物杂质的质谱图。
具体实施方式
本发明实施例制备方法中使用的药物来源于如表1所示。
表1
Figure BDA0001329335650000031
Figure BDA0001329335650000041
实施例1LCZ696药物杂质的制备
一种LCZ696药物杂质的制备方法，包括以下步骤：
1)制备(2R，4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸乙酯
于100ml圆底烧瓶中加入1g(2R，4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸，30ml乙醇，同时在0℃加入0.6ml SOCl2，搅拌升温至50℃回流8小时，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1的混合溶剂作为展开剂)监控反应，结果表明原料消耗完全，生成强紫外点，极性变大。
减压蒸出溶剂，柱层析分离得到0.7g白色固体。
步骤1)反应式如式1所示：
Figure BDA0001329335650000042
2)制备(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸乙基酯
于100ml圆底烧瓶中加入0.7g(2R，4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸乙酯(0.0023mol)，30ml乙酸(乙酸作为溶剂，浓度99.5％)，0.75g丁二酸酐 (0.0075mol)，升温至110℃，搅拌回流12h，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1 的混合溶剂作为展开剂)监控反应，结果表明反应结束时原料消耗完全，生成一个极性变小的强荧光点。
减压蒸除去乙酸溶剂，得到无色油状物产品，过硅胶柱，洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝50∶1的混合溶剂作为洗脱剂得到白色固体0.3g。
步骤2)反应式如式2所示：
Figure BDA0001329335650000051
3)制备(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸
于100ml圆底烧瓶中加入0.3g(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基- 吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸乙基酯，1ml 4N盐酸(4mol/L盐酸)，10ml 1，4二氧六环，搅拌升温至70℃反应5h，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1的混合溶剂作为展开剂)监控反应，结果表明反应结束时原料消耗完全，生成强紫外荧光点，极性变的很大。
加入30ml水，用乙酸乙酯萃取有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除掉溶剂，得到0.18g白色固体，产率66.7％。
步骤3)反应式如式3所示：
Figure BDA0001329335650000052
实施例2LCZ696药物杂质的制备
一种LCZ696药物杂质的制备方法，包括以下步骤：
1)制备(2R，4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸异丙酯
于100ml圆底烧瓶中加入1g(2R，4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸，30ml异丙醇，同时在0℃加入0.6ml SOCl2，搅拌升温至80℃回流8小时，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1的混合溶剂作为展开剂)监控反应，结果表明原料消耗完全，生成强紫外点，极性变大。
减压蒸出溶剂，柱层析分离得到0.75g白色固体。
2)制备(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸异丙酯
于100ml圆底烧瓶中加入0.7g(2R，4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸异丙酯，30ml乙酸，0.75g丁二酸酐，升温至110℃，搅拌回流12h，薄层色谱法 (二氯甲烷∶甲醇＝20∶1的混合溶剂作为展开剂)监控反应，结果表明原料消耗完全，生成一个极性变小的强荧光点。
减压蒸除乙酸溶剂，得到无色油状物产品，过硅胶柱，洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝50∶1得到白色固体0.3g。
3)制备(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸
于100ml圆底烧瓶中加入0.3g(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸异丙酯，1ml 4N盐酸(4mol/L盐酸)，10ml甲醇，搅拌升温至70℃反应5h，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1的混合溶剂作为展开剂)监控反应，结果表明原料消耗完全，生成强紫外荧光点，极性变的很大。
加入30ml水，用乙酸乙酯萃取有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除掉溶剂，得到0.18g白色固体，产率69％，即为(2R，4S)-5- 联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸。
实施例3LCZ696药物杂质的制备
与实施例1基本相同，不同之处在于步骤1)采用三氯化磷代替二氯亚砜，步骤3)采用二氯甲烷代替1，4-二氧六环，产率60％。
实施例4LCZ696药物杂质的制备
与实施例1基本相同，不同之处在于步骤1)采用五氯化磷代替二氯亚砜，步骤3)采用乙腈代替1，4-二氧六环，产率63％
实施例5LCZ696药物杂质的制备
与实施例1基本相同，不同之处在于步骤1)反应回流温度为80℃，反应时间为5h，产率59％。
实施例6LCZ696药物杂质的制备
与实施例1基本相同，不同之处在于步骤1)反应回流温度为30℃，反应时间为8h。产率63％。
实施例7LCZ696药物杂质的制备
与实施例1基本相同，不同之处在于步骤2)丁二酸酐的质量为1.0g(0.01mol)，步骤3)水解温度为100℃，反应时间为3h，产率60％。
实施例8LCZ696药物杂质的制备
与实施例1基本相同，不同之处在于步骤2)中加入的(2R，4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸酯和丁二酸酐的摩尔比为1∶5，步骤3)水解温度为30℃，反应时间为8h，产率62％。
实施例9LCZ696药物杂质的制备
与实施例1基本相同，不同之处在于步骤2)中加入的(2R，4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸酯和丁二酸酐的摩尔比为1∶1，步骤3)水解温度为150℃，反应时间为3h，产率59％。
实施例10LCZ696药物杂质的制备
与实施例1基本相同，不同之处在于步骤2)加热回流的温度为80℃，加热回流的时间为16h，产率60％。
实施例11LCZ696药物杂质的制备
与实施例1基本相同，不同之处在于步骤2)加热回流的温度为130℃，加热回流的时间为8h，产率64％。
实施例12LCZ696药物杂质的制备
与实施例1基本相同，不同之处在于步骤3)水解过程中加入的盐酸中HCl 的摩尔量为(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸酯的2倍，产率58％。
实施例13LCZ696药物杂质的制备
与实施例1基本相同，不同之处在于步骤3)水解过程中加入的盐酸中HCl 的摩尔量为(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸酯的10倍，产率65％。
实施例1～13制备得到的产品表征：
(1)对终产品(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2- 甲基戊酸进行核磁分析，如图1所示。
核磁数据：1H NMR：(400MHz，CDCl3)，7.51-7.45(m，2H)，7.40(d， 2H)，7.34(dd，2H)，7.25(d，1H)，7.13(d，2H)，4.48(dt，1H)，3.20 (dd，1H)，2.96(dd，1H)，2.46-2.22(m，6H)，2.02(s，1H)，1.15(d，3H)
(2)对终产品(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2- 甲基戊酸进行质谱分析，如图2所示。
质谱数据：MS m/s 364(M-H)-
通过对核磁谱图和质谱图进行分析，可以得出结论，实验所得到的产品为目标产物。

Claims (1)

1.一种LCZ696药物杂质的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
1）于100ml圆底烧瓶中加入1g(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸，30ml异丙醇，同时在0℃加入0.6ml SOCl2，搅拌升温至80℃回流8小时制备（2R，4S）-5-联苯基-4-基-4-氨基-2-甲基戊酸酯；
2）于100ml圆底烧瓶中加入0.7g（2R,4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸异丙酯，30ml乙酸，0.75g丁二酸酐，升温至110℃，搅拌回流12h制备（2R，4S）-5-联苯基-4-基-4-（2,5-二羰基-吡咯烷-1-基）-2-甲基戊酸酯；
3）于100ml圆底烧瓶中加入0.3g（2R，4S）-5-联苯基-4-基-4-（2,5-二羰基-吡咯烷-1-基）-2-甲基戊酸异丙酯，1ml 4N盐酸，10ml甲醇，搅拌升温至70℃反应5h，制得（2R，4S）-5-联苯基-4-基-4-（2,5-二羰基-吡咯烷-1-基）-2-甲基戊酸。
CN201710483839.9A 2017-06-22 2017-06-22 一种lcz696药物杂质的制备方法 Active CN107216277B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710483839.9A CN107216277B (zh) 2017-06-22 2017-06-22 一种lcz696药物杂质的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710483839.9A CN107216277B (zh) 2017-06-22 2017-06-22 一种lcz696药物杂质的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107216277A CN107216277A (zh) 2017-09-29
CN107216277B true CN107216277B (zh) 2020-04-24

Family

ID=59950362

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710483839.9A Active CN107216277B (zh) 2017-06-22 2017-06-22 一种lcz696药物杂质的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107216277B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104230865A (zh) * 2013-06-13 2014-12-24 上海翰森生物医药科技有限公司 联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物及其制备方法和用途
WO2015095227A3 (en) * 2013-12-16 2015-12-10 Genentech, Inc. Peptidomimetic compounds and antibody-drug conjugates thereof
CN105168205A (zh) * 2015-08-18 2015-12-23 泰力特医药（湖北）有限公司 一种血管紧张素ii受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂lcz696的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104230865A (zh) * 2013-06-13 2014-12-24 上海翰森生物医药科技有限公司 联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物及其制备方法和用途
WO2015095227A3 (en) * 2013-12-16 2015-12-10 Genentech, Inc. Peptidomimetic compounds and antibody-drug conjugates thereof
CN105168205A (zh) * 2015-08-18 2015-12-23 泰力特医药（湖北）有限公司 一种血管紧张素ii受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂lcz696的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN107216277A (zh) 2017-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106316889A (zh) 依度沙班中间体的制备方法
CN107216277B (zh) 一种lcz696药物杂质的制备方法
CA2706381C (en) Processes for preparing a substituted gamma-amino acid
CN112062712A (zh) 一种2-（5-溴-3-甲基吡啶-2-基）乙酸盐酸盐的制备方法
CN106146334B (zh) 2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物及其制备方法和应用
ZA200206494B (en) A method for synthesizing leflunomide.
Salehi et al. Catalytic Friedel–Crafts acylation of alkoxybenzenes mediated by aluminum hydrogensulfate in solution and solvent-free conditions
CN112321475A (zh) 一种γ-氨基酸类似物及其合成方法
JP2001261644A (ja) ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩およびその使用方法
JP4271494B2 (ja) ２−ヒドロキシブタン酸メチルの製造方法
CN102786489A (zh) 一种5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯的制备方法
WO2011141928A1 (en) Process for the preparation of highly pure bexarotene
CN113024405A (zh) 一种新的拉考沙胺杂质及其制备方法和用途
JPH0717899A (ja) カルボン酸クロリドの製造法
CN116143695B (zh) 一种1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成方法
CN111333529A (zh) 普瑞巴林的一种制备方法
CN115074404B (zh) 一种(2s, 4r)-2-氨基-4-甲基壬酸的合成方法
CN115572231B (zh) 一种双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐的合成方法
JP2517304B2 (ja) ブロモアセトニトリルの製造方法
O'Brien et al. Highly diastereoselective boron and titanium mediated aldol reactions of a mannitol derived 2, 3-butanediacetal ethyl ketone
Mezrai et al. A Novel Enantioselective Synthesis of Cryptophycins Unit A from Rocher’s Ester
Mazurkiewicz et al. Three New in situ Syntheses of N-Acyl-α-triphenylphosphonioglycinates
CN110922354B (zh) 一种1-r-3-氟哌啶-4-羧酸的化学拆分制备方法及其产物
Rivera et al. An Expeditious Synthesis Of 3-Amino B-Lactams Derived From Polyaromatic Compounds
WO2003062186A1 (fr) Sels metalliques d'acide (3s)-3-methoxycarbonyl-4-phenylbutyrique et utilisation de ceux-ci

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant