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CN107207531B - 作为TGF-β抑制剂的稠合的咪唑衍生物 - Google Patents

作为TGF-β抑制剂的稠合的咪唑衍生物 Download PDF

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CN107207531B CN201580074061.5A CN201580074061A CN107207531B CN 107207531 B CN107207531 B CN 107207531B CN 201580074061 A CN201580074061 A CN 201580074061A CN 107207531 B CN107207531 B CN 107207531B
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Abstract

本申请公开了咪唑化合物及其药物组合物和使用方法。一个实施方案为具有结构式(I)的化合物及其药用盐、前药和N‑氧化物(及其溶剂化物和水合物)，其中A、Z、X、R1、R2、m、p和α如本申请所述。在某些实施方案中，本申请化合物抑制TGF‑β且可用于通过阻断TGF‑β信号传导来治疗疾病。

Description

作为TGF-β抑制剂的稠合的咪唑衍生物
技术领域
本申请涉及化合物、药物组合物及使用所述化合物和含有其的组合物的方法的领域。本申请更具体地涉及以下领域：咪唑化合物及其药物组合物、用所述化合物抑制TGF-β的方法及用所述化合物治疗和/或预防疾病的方法。
背景技术
生长和分化因子-8(GDF-8)(也称为肌肉生长抑素)及TGF-β1是结构相关生长因子的转化生长因子-β(TGF-β)超家族的成员，其都具有生理学上重要的生长调节和形态发生性质(Kingsley等人(1994)Genes Dev.,8:133-46； Hoodless等人(1998)Curr.TopicsMicrobiol.Immunol.,228:235-72)。例如， TGF-β1信号传导的活化和细胞外基质的扩张为例如参与慢性肾病和血管疾病的纤维化病症的发生和进展的早期和持续促进因素。BorderW.A.等人,N. Engl.J.Med.,1994；331(19),1286-92。GDF-8为骨骼肌量的负性调节物。例如，GDF-8在发展中的和成人的骨骼肌中高度表达。转基因小鼠中的GDF-8 无效突变的特征在于骨骼肌的显著肥大和增生(McPherron等人(1997)Nature, 387:83-90)。骨骼肌量的类似增加在牛的GDF-8的自然突变中是明显的 (Ashmore等人(1974)Growth,38:501 507；Swatland和Kieffer(1994)J.Anim. Sci.,38:752-757；McPherron and Lee(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94: 12457-12461；和Kambadur等人(1997)Genome Res.,7:910-915)。因为GDF-8 在发展中的和成人的肌肉中都表达，所以不清楚其在发展期间或在成人中是否都调节肌肉量。最近的研究也已经显示人类中与HIV感染相关的肌肉消耗伴有GDF-8蛋白表达的增加(Gonzalez-Cadavid等人(1998)PNAS,95: 14938-43)。此外，GDF-8可调节肌肉特异性酶(例如肌酸激酶)的产生并调节成肌细胞的增殖(WO 00/43781)。
多种人类和动物病症与肌肉组织的损失或功能损害相关，包括肌营养不良、肌肉萎缩、充血性阻塞性肺病、肌肉消耗综合征、肌肉减少症和恶病质。迄今，就这些病症而言存在非常少的可靠或有效的疗法。然而，与这些病症相关的可怕症状可基本上通过使用在患有所述病症的患者中使肌肉组织的量得以增加的疗法来减轻。尽管不能治愈病况，但是上述疗法可显著改善这些患者的生活质量并可缓解这些疾病的一些作用。
除其在骨骼肌中的生长调节和形态发生性质外，GDF-8还可参与多种其它生理学过程，包括2型糖尿病的发展中的葡萄糖稳态和脂肪组织病症例如肥胖症。例如，GDF-8调节前脂肪细胞向脂肪细胞的分化(Kim等人 (2001)BBRC,281:902-906)。
还存在多种与骨的损失相关的病症，包括骨质疏松症，尤其是在年长者和/或绝经后女性中。目前可用的针对这些病况的疗法通过抑制骨再吸收而发挥作用。
如TGF-β-1、-2和-3那样，GDF-8蛋白被合成为由氨基末端前肽和羧基末端成熟域构成的前体蛋白(McPherron和Lee(1997)Proc.Natl.Acad.Sci. USA,94:12457-12461)。前体GDF-8蛋白在裂解前形成均二聚体。然后氨基末端前肽与成熟域裂解。裂解的前体可仍与成熟域二聚体以非共价方式结合，使其不具有生物学活性(Miyazono等人(1988)J.Biol.Chem.,263: 6407-6415；Wakefield等人(1988)J.Biol.Chem.,263:7646-7654；和Brown等人(1990)Growth Factors,3:35-43)。据信两个GDF-8前肽与GDF-8成熟二聚体结合(Thies等人(2001)Growth Factors,18:251-259)。由于该不具有活性的性质，前肽被称为“潜在相关肽”(LAP)且成熟域和前肽的复合物通常被称为“小潜在复合物”(Gentry和Nash(1990)Biochemistry,29:6851-6857；Derynck 等人(1995)Nature,316:701-705；和Massague(1990)Ann.Rev.Cell Biol.,12: 597-641)。还已知其它蛋白与GDF-8或结构相关蛋白结合并抑制其生物学活性。上述抑制性蛋白包括卵泡抑素且潜在地包括卵泡抑素相关蛋白(Gamer 等人(1999)Dev.Biol.,208:222-232)。据信当前肽被除去时，成熟域作为均二聚体是具有活性的。
GDF-8在各种物种中就序列和功能而言是高度保守的。如mRNA表达模式那样，鼠类和人类GDF-8的氨基酸序列是相同的(McPherron等人 (1997)Nature 387:83-90；Gonzalez-Cadavid等人(1998)Proc.Natl.Acad.Sci. USA 95:14938-14943)。这种序列和功能的保守提示在人类中抑制GDF-8可能具有与在小鼠中抑制GDF-8类似的效果。
美国专利7,320,789显示小鼠模型中的GDF-8抗体可提高肌肉力量(例如用于治疗肌肉减少症)，提高营养不良性肌肉中的肌肉量和力量(例如用于治疗迪谢内肌营养不良)，提高骨量和骨密度(例如用于预防和治疗骨质疏松症)，加强骨愈合(例如用于治疗所确定的肌肉或骨变性疾病(例如骨折修复和脊柱融合术)，预防与雌激素缺乏相关的骨量、微体系结构和力量的下降，增加小梁骨密度)且可用于治疗代谢病症例如2型糖尿病、葡萄糖耐量受损、代谢综合征(例如X综合征)、由创伤(例如烧伤)引起的胰岛素抵抗和脂肪组织病症(例如肥胖症)。
发明内容
基于先前所述，申请人认识到抑制GDF-8活性的新治疗剂可为有用的且因此针对治疗人类或动物的病症(其中肌肉组织的增加将会是治疗学上有益的)而言是理想的，具体地为肌肉和脂肪组织病症、骨变性疾病、神经肌肉病症和糖尿病。
因此，本申请包括化合物、药物组合物及使用它们通过抑制TGF-β来治疗和/或预防疾病的方法。
本申请描述了具有结构式(I)的化合物及其药用盐、前药和N-氧化物(及其溶剂化物和水合物)：
Figure GDA0001592347070000031
其中A、Z、R1、X、m和p如本申请所述。
本申请还描述了药物组合物。所述组合物的实例包括具有至少一种药用载体、稀释剂或赋形剂及本申请所述的化合物、其药用盐、前药或N-氧化物(或溶剂化物或水合物)的组合物。
本申请另一个方面包括通过阻断TGF-β来治疗和/或预防疾病的方法。因此，本申请还包括使用本申请化合物和药物组合物来治疗疾病的方法。
将本申请引用的所有出版物的全部内容通过引用的方式以达到它们不与本申请呈现的教导不一致的程度并入本申请。
具体实施方式
在一个方面，本申请包括抑制TGF-β的化合物。
在该方面的实施方案I1中，所述化合物具有结构式(I)：
Figure GDA0001592347070000041
或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物，
其中
键α为单键或双键；
X为-CH2-、-CH(Rx)-、-N(Ra)-或-O-，
其中Ra为氢、-C1-C6烷基、-卤代C1-C6烷基、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)R、 -S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、 -OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、
-N(R)S(O)R或-N(R)S(O)2R，且
其中当X为-CH(Rx)-且p≥1时，Rx与连接至与X相邻的碳的R1基团组合形成具有环内-N(Ra)-的5或6元杂环基；
m为1或2；
A为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一至五个R2基团，其中
每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-卤代C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、 C3-8Cak(C0-6烷基)、Hca(C0-6烷基)、Ar(C0-6烷基)、Het(C0-6烷基)、-O-(C0-C6烷基)-Ar、-O-(C0-C6烷基)-Het、-O-(C0-C6烷基)-Cak、-O-(C0-C6烷基)-Hca、 -NO2或-CN，其中所述Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有1、 2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR2、 -C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、 -S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、 -N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O)2R、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
Z为式
Figure GDA0001592347070000042
的稠合二环，其中
环A为Ar或5或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述基团各自独立为C3-8Cak(C0-6烷基)、Hca(C0-6烷基)、Ar(C0-6烷基)、Het(C0-6烷基)、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、 -S(O)2NR2、-S(O)2R、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、 -N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)(OR)2、-CH2-OP(O)(OR)、 -O-C1-6烷基-OR、-O-C1-6烷基-SR、-O-C1-6烷基-NR2、-O-C1-6烷基-Hca，其中每个Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2NR2、-S(O)2R、 -OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、 -N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)(OR)2、-CH2-OP(O)(OR)；
每个R1独立为卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、 C3-8Cak(C0-6烷基)、Hca(C0-6烷基)、Ar(C0-6烷基)、Het(C0-6烷基)、-O-(C0-C6烷基)-Ar、-O-(C0-C6烷基)-Het、-O-(C0-C6烷基)-Cak、-O-(C0-C6烷基)-Hca、 -C(O)OR、-NO2或-CN，其中所述Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、 -SR、-NR2、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、 -S(O)2OR、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、 -N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O)2R、 C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷基；
或当α为单键且两个R1基团连接至同一碳原子时，所述两个R1基团与和它们所连接的原子一起形成C3-C8Cak或C3-C8Hca环，其中所述Cak和 Hca环任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、 -S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O)2R、 C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷基；
p为0、1、2、3、4、5或6；且
每个R独立为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、-OH、-NH2、卤代C1-C6烷基或氰基。
在实施方案I’中，所述化合物为本申请任何一个实施方案，条件是所述化合物不为明确记载于以下中的任何化合物：国际公开WO 2004/014900 A1、 WO 2008/063287 A2或WO 2014/100533或Callahan等人,“Identification of Novel Inhibitors of theTransforming Growth Factorβ1(TGF-β1)Type 1 Receptor(ALK5)”J.Med.Chem.,2002,45(5),pp 999-1001。
在实施方案I2中，所述化合物为实施方案I1，条件是所述化合物不为：
1-异丁基-6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
1-异丙基磺酰基-2-氨基-6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)-苯并咪唑甲磺酸盐；
1-(异丙基磺酰基)-6-(2-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-1H-苯并三唑；
5-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-3-甲基-1H-吲唑；
6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑；
6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-1-甲基-1H-苯并三唑；
1-乙基-6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-1H-苯并三唑；
6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并三唑；
6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-3-氧化物；
6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-1-苯基-1H-苯并三唑；
6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-1-(2-甲基丙基)-1H-苯并三唑；
1-(1,1-二甲基乙基)-6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-1H-苯并三唑；
1-(2,2-二甲基丙基)-6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-1H-苯并三唑；
6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-1-(苯基甲基)-1H-苯并三唑；
1-环己基-6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-1H-苯并三唑；
1-(环丙基甲基)-6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-1H-苯并三唑；
6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-胺；
2-氨基-6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-1H-苯并咪唑-1-乙醇；
6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-1-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-胺；
1-(1,1-二甲基乙基)-6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
6-[6-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并三唑；
5-[6-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-3-(1-甲基乙基)-1,2-苯并异噁唑；
1-(2,2-二甲基丙基)-6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-1-(苯基甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺；
4-氟-6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-1-(2-甲基丙基)-1H-苯并三唑；
4-氟-6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-1-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-胺；
6-[6-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-α,α-二甲基-1H-苯并三唑-1-乙醇；
6-[6-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并三唑；
6-[6-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-β,β-二甲基-1H-苯并三唑-1-丙醇；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑；
6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺；
N-(6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺；
N-(6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺；
N-(6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-3-(吡啶-3-基)苯甲酰胺；
2-氟-N-(6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺；
2,6-二氟-N-(6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺；或
N-(6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-吗啉代异烟酰胺。
在实施方案I3中，所述化合物为实施方案I1，条件是
(a)当键α为双键，p为0，m为1且X为-O-时，所述化合物不为
(1)其中Z为苯并三唑基的化合物，或
(2)其中A为对氟苯基的化合物；
(b)当键α为单键，p为0，m为1且X为-CH2-时，所述化合物不为其中Z为苯并咪唑基的化合物；
(c)当键α为单键，p为0，m为1，X为-CH2-且A为2-吡啶基时，所述化合物不为其中Z为苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基的化合物；且
(d)当键α为单键，p为0，m为1，X为-CH2-且A为对氟苯基时，所述化合物不为其中Z为以下的化合物：
Figure GDA0001592347070000081
在实施方案I4中，所述化合物为实施方案I1，其中
Z为
(a)式
Figure GDA0001592347070000082
的稠合二环，其中
(1)环A为-Ar且环B为6元Het；或
(2)环A为6元Het且环B为5元Het；或
(b)
Figure GDA0001592347070000083
其中
x为CH、O或S；
y为CH、CH2或N；且
z为CH、O、S、N或N(Ra)；
其中Z任选被一个或两个-RZ基团取代；
条件是所述化合物不为：
5-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-3-甲基-1H-吲唑；
6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑；
6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-3-氧化物；
6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-胺；
2-氨基-6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-1H-苯并咪唑-1-乙醇；
6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-1-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-胺；
1-(1,1-二甲基乙基)-6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
5-[6-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-3-(1-甲基乙基)-1,2-苯并异噁唑；
1-(2,2-二甲基丙基)-6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-1-(苯基甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺；
4-氟-6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑-5-基]-1-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑；
6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺；
N-(6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺；
N-(6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺；
N-(6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-3-(吡啶-3-基)苯甲酰胺；
2-氟-N-(6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺；
2,6-二氟-N-(6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺；或
N-(6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-吗啉代异烟酰胺。
在实施方案I5中，所述化合物为实施方案I1，其中
Z为
(a)式
Figure GDA0001592347070000101
的稠合二环，其中
(1)环A为-Ar且环B为6元Het；或
(2)环A为6元Het且环B为5元Het；或
(b)
Figure GDA0001592347070000102
其中
x为CH、O或S；
y为CH、CH2或N；且
z为CH、O、S、N或N(Ra)；
其中Z任选被一个或两个-RZ基团取代。
在实施方案I6中，所述化合物为实施方案I1，其中
Z为
(a)式
Figure GDA0001592347070000103
的稠合二环，其中
(1)环A为-Ar且环B为6元Het；或
(2)环A为6元Het且环B为5元Het；或
(b)
Figure GDA0001592347070000104
其中
x为CH或S；
y为CH、CH2或N；且
z为CH、O、S、N或N(Ra)；
其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述基团各自独立为C3-8Cak(C0-6烷基)、Hca(C0-6烷基)、Ar(C0-6烷基)、Het(C0-6烷基)、卤素、氰基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2NR2、 -S(O)2R、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、 -N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)(OR)2、-CH2-OP(O)(OR)、-O-C1-6烷基 -OR、-O-C1-6烷基-SR、-O-C1-6烷基-NR2、-O-C1-6烷基-Hca，其中每个Ar、 Het、Cak、Hca和卤代烷基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2NR2、-S(O)2R、 -OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、 -N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)(OR)2或-CH2-OP(O)(OR)。
在实施方案I7中，所述化合物为实施方案I1，其中
Z为
(a)式
Figure GDA0001592347070000111
的稠合二环，
其中
环A为-Ar且环B为6元Het；或
(b)
Figure GDA0001592347070000112
其中
x为CH或S；
y为CH、CH2或N；且
z为CH、O、S、N或N(Ra)；或
(c)
Figure GDA0001592347070000113
其中
环B为5元Het；
其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述基团各自独立为C3-8Cak(C0-6烷基)、Hca(C0-6烷基)、Ar(C0-6烷基)、Het(C0-6烷基)、卤素、氰基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2NR2、 -S(O)2R、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、 -N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)(OR)2、-CH2-OP(O)(OR)、-O-C1-6烷基-OR、-O-C1-6烷基-SR、-O-C1-6烷基-NR2、-O-C1-6烷基-Hca，其中每个Ar、 Het、Cak、Hca和卤代烷基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2NR2、-S(O)2R、 -OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、 -N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)(OR)2或-CH2-OP(O)(OR)。
在实施方案I8中，所述化合物为实施方案I1，其中所述化合物具有结构式(I)或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物，其中
A为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一至五个R2基团，其中
每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-卤代C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-NO2或-CN，其中所述烷基、卤代烷基和烷氧基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)OR、-C(O)NR2、 -C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、 -OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、 -N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O)2R、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
Z为式
Figure GDA0001592347070000121
的稠合二环，其中
环A为Ar或5或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述基团各自独立为卤素、氰基、 C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6烷基-OR、-O-C1-6烷基-SR、 -O-C1-6烷基-NR2、-O-C1-6烷基-Hca或Het(C0-6烷基)，其中每个烷基、卤代烷基、烷氧基、Hca和Het基团任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR、-SR、 -NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2NR2、-S(O)2R、-OC(O)R、 -N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、 -N(R)S(O)2R、-OP(O)(OR)2或-CH2-OP(O)(OR)；
每个R1独立为卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(O)OR、 -NO2或-CN，其中所述烷基、卤代烷基和烷氧基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)OR、 -C(O)NR2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、 -N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)R或-N(R)S(O)2R；
或当α为单键且两个R1基团连接至同一碳原子时，所述两个R1基团与和它们所连接的原子一起形成C3-C8Cak或C3-C8Hca环，其中所述Cak和 Hca环任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、 -S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、 -N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O)2R、 C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷基；
p为0、1、2、3、4、5或6；且
每个R独立为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C1-C烷氧基，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选取代有卤素、-OH、-NH2或氰基。
在实施方案I9中，所述化合物为实施方案I1-I8或I’中的任何一个或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物，其中
X为-CH2-、-N(Ra)-或-O-。
本申请还包括式(I)的亚类，其中结构式(I)、A、Z、R1和p为如下定义的任何一组或组的组合(例如其中化合物具有如在上述实施方案中的任何一个中定义的结构式(I)且A为任选取代有一个R2基团的苯基，其中R2为卤素；或所述化合物为式(Ib)，A为组(1k)，Z为组(2g)，R1为组(3d)且p为组(4f))：
结构式(I)为式(Ia)-(Ig)中的一个：
Figure GDA0001592347070000131
Figure GDA0001592347070000141
A选自以下组(1a)-(1zz)中的一个：
(1a)A为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一至五个R2基团，其中R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-卤代C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、C3-8Cak(C0-6烷基)、 Hca(C0-6烷基)、Ar(C0-6烷基)、Het(C0-6烷基)、-O-(C0-C6烷基)-Ar、-O-(C0-C6烷基)-Het、-O-(C0-C6烷基)-Cak、-O-(C0-C6烷基)-Hca、-NO2或-CN，其中所述Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)OR、-C(O)NR2、 -C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、 -OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、 -N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O)2R、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。
(1b)A为苯基，其任选取代有一至五个R2基团，其中R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-卤代C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、C3-8Cak(C0-6烷基)、Hca(C0-6烷基)、 Ar(C0-6烷基)、Het(C0-6烷基)、-O-(C0-C6烷基)-Ar、-O-(C0-C6烷基)-Het、 -O-(C0-C6烷基)-Cak、-O-(C0-C6烷基)-Hca、-NO2或-CN，其中所述Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)R、 -S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、 -OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、 -N(R)S(O)R、-N(R)S(O)2R、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。
(1c)A为吡啶基，其任选取代有一至五个R2基团，其中R2独立为卤素、 -C1-C6烷基、-卤代C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、C3-8Cak(C0-6烷基)、Hca(C0-6烷基)、Ar(C0-6烷基)、Het(C0-6烷基)、-O-(C0-C6烷基)-Ar、-O-(C0-C6烷基)-Het、 -O-(C0-C6烷基)-Cak、-O-(C0-C6烷基)-Hca、-NO2或-CN，其中所述Ar、Het、 Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)R、 -S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、 -OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、 -N(R)S(O)R、-N(R)S(O)2R、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。
(1d)A为苯基，其任选取代有一至五个R2基团，其中R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-卤代C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、C3-8Cak(C0-6烷基)、Hca(C0-6烷基)、 Ar(C0-6烷基)、Het(C0-6烷基)、-O-(C0-C6烷基)-Ar、-O-(C0-C6烷基)-Het、-O-(C0-C6烷基)-Cak、-O-(C0-C6烷基)-Hca、-NO2或-CN。
(1e)A为苯基，其任选取代有一至五个R2基团，其中R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-卤代C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、C3-8Cak(C0-6烷基)、Hca(C0-6烷基)、 Ar(C0-6烷基)、Het(C0-6烷基)、-NO2或-CN。
(1f)A为苯基，其任选取代有一至五个R2基团，其中R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-卤代C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、C3-8Cak(C0-6烷基)、Hca(C0-6烷基)、 Ar(C0-6烷基)、Het(C0-6烷基)、-NO2或-CN。
(1g)A为苯基，其任选取代有一至五个R2基团，其中R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-卤代C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-NO2或-CN。
(1h)A为苯基，其任选取代有一至五个R2基团，其中R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-卤代C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基。
(1i)A为苯基，其任选取代有一至五个R2基团，其中R2独立为卤素、-C1-C6烷基或-卤代C1-C6烷基。
(1j)A为苯基，其取代有一至五个R2基团，其中R2独立为卤素或-C1-C6烷基。
(1k)A为苯基，其取代有一至五个R2基团，其中R2独立为卤素。
(1l)A为苯基，其取代有一至五个R2基团，其中R2独立为-C1-C6烷基或 -C1-C6烷氧基。
(1m)A为苯基，其取代有一至三个R2基团，其中R2独立为卤素或-C1-C6烷基。
(1n)A为苯基，其取代有三个R2基团，其中R2独立为卤素、-C1-C6烷基、 -卤代C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基。
(1o)A为苯基，其取代有三个R2基团，其中R2独立为卤素或-C1-C6烷基。
(1p)A为苯基，其取代有一个或两个R2基团，其中R2独立为卤素或-C1-C6烷基。
(1q)A为苯基，其取代有两个R2基团，其中R2独立为卤素、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基。
(1r)A为苯基，其取代有两个R2基团，其中R2独立为卤素或-C1-C6烷基。
(1s)A为苯基，其取代有一个R2基团，其中R2独立为卤素或-C1-C6烷基。
(1t)A为苯基。
(1u)A为苯基，其取代有一个R2基团，其中R2为卤素。
(1v)A为苯基，其取代有一个R2基团，其中R2为-C1-C6烷基。
(1w)A为苯基，其取代有一个R2基团，其中R2为-C1-C6烷氧基。
(1x)A为苯基，其取代有一至五个R2基团，其中R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-卤代C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-O-(C0-C6烷基)-Ar、-O-(C0-C6烷基)-Het、-O-(C0-C6烷基)-Cak、-O-(C0-C6烷基)-Hca、-NO2或-CN，其中所述 Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)OR、-C(O)NR2、 -C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、 -OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、 -N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O)2R、C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷基。
(1y)A为苯基，其取代有一至五个R2基团，其中R2独立为C3-8Cak(C0-6烷基)、Hca(C0-6烷基)、Ar(C0-6烷基)、Het(C0-6烷基)、-O-(C0-C6烷基)-Ar、 -O-(C0-C6烷基)-Het、-O-(C0-C6烷基)-Cak、-O-(C0-C6烷基)-Hca，其中所述 Ar、Het、Cak、Hca和烷基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)R、 -S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、 -OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、 -N(R)S(O)R、-N(R)S(O)2R、C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷基。
(1z)A为苯基，其取代有一至五个R2基团，其中R2独立为-O-(C0-C6烷基)-Ar、-O-(C0-C6烷基)-Het、-O-(C0-C6烷基)-Cak、-O-(C0-C6烷基)-Hca，其中所述Ar、Het、Cak、Hca和烷基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)OR、-C(O)NR2、 -C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、 -OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、 -N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O)2R、C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷基。
(1aa)A为苯基，其取代有一至五个R2基团，其中R2独立为C3-8Cak(C0-6烷基)、Hca(C0-6烷基)、Ar(C0-6烷基)、Het(C0-6烷基)，其中所述Ar、Het、 Cak、Hca和烷基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、 -OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)R、 -N(R)S(O)2R、C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷基。
(1bb)A为苯基，其取代有一至五个R2基团，其中R2独立为C3-8Cak(C0-6烷基)、Hca(C0-6烷基)、Ar(C0-6烷基)、Het(C0-6烷基)、-O-(C0-C6烷基)-Ar、 -O-(C0-C6烷基)-Het、-O-(C0-C6烷基)-Cak或-O-(C0-C6烷基)-Hca。
(1cc)A为苯基，其取代有一至五个R2基团，其中R2独立为-O-(C0-C6烷基)-Ar、-O-(C0-C6烷基)-Het、-O-(C0-C6烷基)-Cak或-O-(C0-C6烷基)-Hca。
(1dd)A为苯基，其取代有一至五个R2基团，其中R2独立为C3-8Cak(C0-6烷基)、Hca(C0-6烷基)、Ar(C0-6烷基)或Het(C0-6烷基)。
(1ee)A为苯基，其取代有一至五个R2基团，其中R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-卤代C1-C6烷基、C3-8Cak(C0-6烷基)、Hca(C0-6烷基)、Ar(C0-6烷基)、 Het(C0-6烷基)、-O-(C0-C6烷基)-Ar、-O-(C0-C6烷基)-Het、-O-(C0-C6烷基)-Cak、 -O-(C0-C6烷基)-Hca、-NO2或-CN，其中所述Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)R。
(1ff)A为吡啶基，其任选取代有一至五个R2基团，其中R2独立为卤素、 -C1-C6烷基、-卤代C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基。
(1gg)A为吡啶基，其任选取代有一至五个R2基团，其中R2独立为卤素、-C1-C6烷基或-卤代C1-C6烷基。
(1hh)A为吡啶基，其取代有一至五个R2基团，其中R2独立为卤素或 -C1-C6烷基。
(1ii)A为吡啶基，其取代有一至五个R2基团，其中R2独立为卤素。
(1jj)A为吡啶基，其取代有一至五个R2基团，其中R2独立为-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基。
(1kk)A为吡啶基，其取代有一至三个R2基团，其中R2独立为卤素或 -C1-C6烷基。
(1ll)A为吡啶基，其取代有三个R2基团，其中R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-卤代C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基。
(1mm)A为吡啶基，其取代有三个R2基团，其中R2独立为卤素或-C1-C6烷基。
(1nn)A为吡啶基，其取代有一个或两个R2基团，其中R2独立为卤素或-C1-C6烷基。
(1oo)A为吡啶基，其取代有两个R2基团，其中R2独立为卤素、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基。
(1pp)A为吡啶基，其取代有两个R2基团，其中R2独立为卤素或-C1-C6烷基。
(1qq)A为吡啶基，其取代有一个R2基团，其中R2独立为卤素或-C1-C6烷基。
(1rr)A为吡啶基。
(1ss)A为吡啶基，其取代有一个R2基团，其中R2为卤素。
(1tt)A为吡啶基，其取代有一个R2基团，其中R2为-C1-C6烷基。
(1uu)A为吡啶基，其取代有一个R2基团，其中R2为甲基。
(1vv)A为吡啶基，其取代有一个R2基团，其中R2为乙基。
(1ww)A为吡啶基，其取代有一个R2基团，其中R2为-C1-C6烷氧基。
(1xx)组(1a)、(1c)或(1ff)-(1uu)中的任何一组，其中吡啶基为2-吡啶基。
(1yy)组(1a)、(1c)或(1ff)-(1uu)中的任何一组，其中吡啶基为3-吡啶基。
(1zz)组(1a)、(1c)或(1ff)-(1uu)中的任何一组，其中吡啶基为4-吡啶基。
Z选自以下组(2a)-(2aaa)中的一个：
(2a)Z为式
Figure GDA0001592347070000181
的稠合二环，其中
环A为Ar或5或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述基团各自独立为C3-8Cak(C0-6烷基)、Hca(C0-6烷基)、Ar(C0-6烷基)、Het(C0-6烷基)、卤素、氰基、C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2NR2、 -S(O)2R、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、 -N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)(OR)2、-CH2-OP(O)(OR)、-O-C1-6烷基 -OR、-O-C1-6烷基-SR、-O-C1-6烷基-NR2或-O-C1-6烷基-Hca，其中每个Ar、 Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR、-SR、 -NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2NR2、-S(O)2R、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、 -N(R)S(O)2R、-OP(O)(OR)2或-CH2-OP(O)(OR)。
(2b)Z如在(2a)中所述，条件是Z不为
Figure GDA0001592347070000191
或其经取代的类似物。
(2c)Z如在(2a)中所述，条件是Z不为
Figure GDA0001592347070000192
或其经取代的类似物。
(2d)Z如在(2a)中所述，条件是Z不为
Figure GDA0001592347070000193
或其经取代的类似物。
(2e)Z为式
Figure GDA0001592347070000194
的稠合二环，其中
环A为Ar或5或6元Het；且
环B为5或6元Het；其中
如在以上(2a)中所述任选被取代。
(2f)Z为式
Figure GDA0001592347070000195
的稠合二环，其中
环A为Ar；且
环B为5或6元Het；其中
如在以上(2a)中所述任选被取代。
(2g)Z为式
Figure GDA0001592347070000196
的稠合二环，其中
环A为Ar；且
环B为5元Het；其中
如在以上(2a)中所述任选被取代。
(2h)Z为式
Figure GDA0001592347070000197
的稠合二环，其中
环A为Ar；且
环B为6元Het；其中
如在以上(2a)中所述任选被取代。
(2i)Z为式
Figure GDA0001592347070000198
的稠合二环，其中
环A为5元Het；且
环B为5或6元Het；其中
如在以上(2a)中所述任选被取代。
(2j)Z为式
Figure GDA0001592347070000201
的稠合二环，其中
环A为5元Het；且
环B为5元Het；其中
如在以上(2a)中所述任选被取代。
(2k)Z为式
Figure GDA0001592347070000202
的稠合二环，其中
环A为5元Het；且
环B为6元Het；其中
如在以上(2a)中所述任选被取代。
(2l)Z为式
Figure GDA0001592347070000203
的稠合二环，其中
环A为6元Het；且
环B为5或6元Het；其中
如在以上(2a)中所述任选被取代。
(2m)Z为式
Figure GDA0001592347070000204
的稠合二环，其中
环A为6元Het；且
环B为5元Het；其中
如在以上(2a)中所述任选被取代。
(2n)Z为式
Figure GDA0001592347070000205
的稠合二环，其中
环A为6元Het；且
环B为6元Het；其中
如在以上(2a)中所述任选被取代。
(2o)Z为
Figure GDA0001592347070000206
Figure GDA0001592347070000207
其中环A和B如在(2a)中所述且Z如在以上(2a)中所述任选被取代。
(2p)Z为
Figure GDA0001592347070000211
其中环B如在(2a)中所述且Z如在以上(2a)中所述任选被取代。
(2q)Z为
Figure GDA0001592347070000212
其中环A如在(2a)中所述且Z如在以上(2a)中所述任选被取代。
(2r)Z为
Figure GDA0001592347070000213
其中环B如在(2a)中所述且Z如在以上(2a)中所述任选被取代。
(2s)Z为
Figure GDA0001592347070000214
其中环A如在(2a)中所述且Z如在以上(2a)中所述任选被取代。
(2t)Z为
Figure GDA0001592347070000215
其中环A如在(2a)中所述且Z如在以上(2a)中所述任选被取代。
(2u)Z为
Figure GDA0001592347070000216
其中环A如在(2a)中所述且Z如在以上(2a)中所述任选被取代。
(2v)Z为
Figure GDA0001592347070000217
其中环A如在(2a)中所述且Z如在以上(2a)中所述任选被取代。
(2w)Z为
Figure GDA0001592347070000218
Figure GDA0001592347070000219
其各自如在以上(2a)中所述任选被取代，
或
Figure GDA00015923470700002110
(2x)Z为
Figure GDA00015923470700002111
其各自如在以上(2a)中所述任选被取代。
(2y)Z为
Figure GDA0001592347070000221
其各自如在以上(2a)中所述任选被取代，
或
Figure GDA0001592347070000222
(2z)Z为
Figure GDA0001592347070000223
其各自如在以上(2a)中所述任选被取代。
(2aa)Z为
Figure GDA0001592347070000224
Figure GDA0001592347070000225
其中每个RZ独立为氢或-O-C1-6烷基-NR2。
(2bb)Z为
Figure GDA0001592347070000226
其中RZ如在(2a)中所述。
(2cc)Z为
Figure GDA0001592347070000227
其中RZ独立为氢或-O-C1-6烷基-NR2。
(2dd)Z为
Figure GDA0001592347070000228
如在以上(2a)中所述任选被取代。
(2ee)Z为
Figure GDA0001592347070000229
如在以上(2a)中所述任选被取代。
(2ff)Z为
Figure GDA00015923470700002210
如在以上(2a)中所述任选被取代。
(2gg)Z为
Figure GDA0001592347070000231
如在以上(2a)中所述任选被取代。
(2hh)Z为
Figure GDA0001592347070000232
如在以上(2a)中所述任选被取代。
(2ii)Z为
Figure GDA0001592347070000233
如在以上(2a)中所述任选被取代。
(2jj)Z为
Figure GDA0001592347070000234
如在以上(2a)中所述任选被取代。
(2kk)Z为
Figure GDA0001592347070000235
其中RZ如在(2a)中所述。
(2ll)Z为
Figure GDA0001592347070000236
其中RZ如在(2a)中所述。
(2mm)Z为
Figure GDA0001592347070000237
其中RZ如在(2a)中所述。
(2nn)Z为
Figure GDA0001592347070000238
如在(2a)中所述任选取代有一个或两个RZ基团。
(2oo)Z为
Figure GDA0001592347070000239
如在(2a)中所述任选取代有一个或两个RZ基团。
(2pp)Z为
Figure GDA0001592347070000241
如在(2a)中所述任选取代有一个或两个RZ基团。
(2qq)Z为
Figure GDA0001592347070000242
如在(2a)中所述任选取代有一个或两个RZ基团。
(2rr)Z为
Figure GDA0001592347070000243
如在(2a)中所述任选取代有一个或两个RZ基团。
(2ss)Z为
Figure GDA0001592347070000244
如在(2a)中所述任选取代有一个或两个RZ基团。
(2tt)Z为
Figure GDA0001592347070000245
如在(2a)中所述任选取代有一个或两个RZ基团。
(2uu)Z为
Figure GDA0001592347070000246
(2vv)Z为
Figure GDA0001592347070000247
(2ww)Z为
Figure GDA0001592347070000248
(2xx)Z为
Figure GDA0001592347070000249
(2yy)Z为
Figure GDA00015923470700002410
(2zz)Z为
Figure GDA00015923470700002411
(2aaa)Z为
Figure GDA0001592347070000251
R1选自以下组(3a)-(3mm)中的一个：
(3a)每个R1独立为氢、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-8Cak(C0-6烷基)、Hca(C0-6烷基)、Ar(C0-6烷基)、Het(C0-6烷基)、-O-(C0-C6烷基)-Ar、 -O-(C0-C6烷基)-Het、-O-(C0-C6烷基)-Cak、-O-(C0-C6烷基)-Hca、-C(O)OR、 -NO2或-CN，其中所述Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有1、 2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR2、 -C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、 -S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、 -N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O)2R、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基，
或当α为单键时，两个R1基团当连接至同一碳原子时一起形成螺环，其中所述螺环为C3-C8Cak或C3-C8Hca且所述Cak和Hca任选取代有1、2、 3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR2、 -C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、 -S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、 -N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O)2R、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。
(3b)每个R1独立为氢、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-8Cak(C0-6烷基)、Hca(C0-6烷基)、Ar(C0-6烷基)、Het(C0-6烷基)、-O-(C0-C6烷基)-Ar、 -O-(C0-C6烷基)-Het、-O-(C0-C6烷基)-Cak、-O-(C0-C6烷基)-Hca、-C(O)OR、 -NO2或-CN，其中所述Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有1、 2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR2、 -C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、 -S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、 -N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O)2R、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。
(3c)当α为单键时，两个R1基团当连接至同一碳原子时一起形成螺环，其中所述螺环为C3-C8Cak或C3-C8Hca且所述Cak和Hca任选取代有1、2、 3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、 -S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O)2R、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。
(3d)当α为单键时，两个R1基团当连接至同一碳原子时一起形成螺环，其中所述螺环为C3-C8Cak且所述Cak任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)OR、-C(O)NR2、 -C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、 -OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、 -N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O)2R、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。
(3e)当α为单键时，两个R1基团当连接至同一碳原子时一起形成螺环，其中所述螺环为C3-C8Hca且所述Hca任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)OR、-C(O)NR2、 -C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、 -OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、 -N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O)2R、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。
(3f)每个R1独立为氢、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-8Cak(C0-6烷基)、Hca(C0-6烷基)、Ar(C0-6烷基)、Het(C0-6烷基)、-C(O)OR、-NO2或-CN，其中所述Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)OR、 -C(O)NR2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、 -S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、 -N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O)2R、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。
(3g)每个R1独立为氢、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-C(O)OR、 -NO2或-CN，其中所述烷基和卤代烷基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)OR、-C(O)NR2、 -C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、 -OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、 -N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O)2R、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。
(3h)每个R1独立为氢、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基，其中所述烷基和卤代烷基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、 -S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、 -N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O)2R、 C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。
(3i)每个R1独立为氢、卤素、C1-C6烷基，其中所述烷基任选取代有1、 2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR2、 -C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、 -S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、 -N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O)2R、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。
(3j)每个R1独立为氢、卤素、C1-C6烷基，其中所述烷基任选取代有1、 2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR2、 -C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)R。
(3k)每个R1独立为氢、C3-8Cak(C0-6烷基)、Hca(C0-6烷基)、Ar(C0-6烷基)、 Het(C0-6烷基)、-O-(C0-C6烷基)-Ar、-O-(C0-C6烷基)-Het、-O-(C0-C6烷基)-Cak、 -O-(C0-C6烷基)-Hca，其中所述Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、 -SR、-NR2、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、 -S(O)2OR、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、 -N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O)2R、 C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。
(3l)每个R1独立为氢、卤素、-O-(C0-C6烷基)-Ar、-O-(C0-C6烷基)-Het、 -O-(C0-C6烷基)-Cak、-O-(C0-C6烷基)-Hca，其中所述Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、 -S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、 -N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O)2R、 C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。
(3m)每个R1独立为氢、C3-8Cak(C0-6烷基)、Hca(C0-6烷基)、Ar(C0-6烷基)、 Het(C0-6烷基)，其中所述Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有 1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、 -NR2、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、 -S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O)2R、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。
(3n)每个R1独立为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-8Cak(C0-6烷基)、Hca(C0-6烷基)、Ar(C0-6烷基)、Het(C0-6烷基)、-O-(C0-C6烷基)-Ar、-O-(C0-C6烷基)-Het、-O-(C0-C6烷基)-Cak、-O-(C0-C6烷基)-Hca、-C(O)OR、-NO2或-CN。
(3o)每个R1独立为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-NO2或-CN。
(3p)每个R1独立为氢、卤代C1-C6烷基、-NO2或-CN。
(3q)每个R1独立为氢或C(O)OR。
(3r)每个R1独立为氢、C1-C6烷基或C(O)OR。
(3s)每个R1独立为氢或C1-C6烷基。
(3t)每个R1独立为氢或卤素。
(3u)每个R1独立为C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-NO2或-CN。
(3v)每个R1独立为卤代C1-C6烷基、-NO2或-CN。
(3w)每个R1独立为-NO2或-CN。
(3x)每个R1为C1-C6烷基。
(3y)每个R1为C(O)OR。
(3z)每个R1为氢。
(3aa)每个R1独立为氢、C3-8Cak(C0-6烷基)、Hca(C0-6烷基)、Ar(C0-6烷基)、 Het(C0-6烷基)、-O-(C0-C6烷基)-Ar、-O-(C0-C6烷基)-Het、-O-(C0-C6烷基)-Cak 或-O-(C0-C6烷基)-Hca。
(3bb)每个R1独立为氢、C3-8Cak(C0-6烷基)、Hca(C0-6烷基)、Ar(C0-6烷基) 或Het(C0-6烷基)。
(3cc)每个R1独立为氢、-O-(C0-C6烷基)-Ar、-O-(C0-C6烷基)-Het、 -O-(C0-C6烷基)-Cak或-O-(C0-C6烷基)-Hca。
(3dd)每个R1独立为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-NO2或-CN。
(3ee)每个R1独立为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-8Cak(C0-6烷基)、 Hca(C0-6烷基)、Ar(C0-6烷基)、Het(C0-6烷基)、-O-(C0-C6烷基)-Ar、-O-(C0-C6烷基)-Het、-O-(C0-C6烷基)-Cak、-O-(C0-C6烷基)-Hca、-C(O)OR、-NO2或-CN。
(3ff)每个R1独立为氢或C3-8Cak(C0-6烷基)。
(3gg)每个R1独立为氢或Hca(C0-6烷基)。
(3hh)每个R1独立为氢或Ar(C0-6烷基)。
(3ii)每个R1独立为氢或Het(C0-6烷基)。
(3jj)每个R1独立为氢或-O-(C0-C6烷基)-Ar。
(3kk)每个R1独立为氢或-O-(C0-C6烷基)-Het。
(3ll)每个R1独立为氢或-O-(C0-C6烷基)-Cak。
(3mm)每个R1独立为氢或-O-(C0-C6烷基)-Hca。
p选自以下组(4a)-(4m)中的一个：
(4a)p为0、1、2、3、4、5或6。
(4b)p为0、1、2、3、4或5。
(4c)p为0、1、2、3或4。
(4d)p为0、1、2或3。
(4e)p为0、1或2。
(4f)p为0或1。
(4g)p为0。
(4h)p为1。
(4i)P为2。
(4j)P为3。
(4k)P为4。
(4l)P为5。
(4m)P为6。
本申请该方面的具体实施方案包括式(I)、(I’)和(Ia)-(Ig)中的任何一个的化合物，其各自如在以下各排中所定义(或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物)，其中每个条目为如上定义的组编号(例如(3y)是指R1为C(O)OR)且破折号“-”表示变量如在实施方案I1中定义或根据可应用的变量定义(1a)-(4m)中的任何一个定义[例如当R1为破折号时，其可如在实施方案 I1-I9中的任何一个或定义(3a)-(3mmm)中的任何一个定义]：
Figure GDA0001592347070000291
Figure GDA0001592347070000301
Figure GDA0001592347070000311
Figure GDA0001592347070000321
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)-(Ig)、(II)或(IIa)-(IIh)的化合物为以下化合物中的一个(或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物)：
Figure GDA0001592347070000322
Figure GDA0001592347070000331
Figure GDA0001592347070000341
Figure GDA0001592347070000351
Figure GDA0001592347070000361
Figure GDA0001592347070000371
Figure GDA0001592347070000381
Figure GDA0001592347070000391
Figure GDA0001592347070000401
Figure GDA0001592347070000411
Figure GDA0001592347070000421
Figure GDA0001592347070000431
Figure GDA0001592347070000441
Figure GDA0001592347070000451
Figure GDA0001592347070000461
Figure GDA0001592347070000471
Figure GDA0001592347070000481
Figure GDA0001592347070000491
Figure GDA0001592347070000501
Figure GDA0001592347070000511
Figure GDA0001592347070000521
Figure GDA0001592347070000531
Figure GDA0001592347070000541
Figure GDA0001592347070000551
Figure GDA0001592347070000561
Figure GDA0001592347070000571
Figure GDA0001592347070000581
Figure GDA0001592347070000591
Figure GDA0001592347070000601
Figure GDA0001592347070000611
Figure GDA0001592347070000621
Figure GDA0001592347070000631
Figure GDA0001592347070000641
Figure GDA0001592347070000651
Figure GDA0001592347070000661
Figure GDA0001592347070000671
Figure GDA0001592347070000681
Figure GDA0001592347070000691
Figure GDA0001592347070000701
Figure GDA0001592347070000711
Figure GDA0001592347070000721
Figure GDA0001592347070000731
Figure GDA0001592347070000741
Figure GDA0001592347070000751
Figure GDA0001592347070000761
Figure GDA0001592347070000771
Figure GDA0001592347070000781
Figure GDA0001592347070000791
Figure GDA0001592347070000801
Figure GDA0001592347070000811
Figure GDA0001592347070000821
Figure GDA0001592347070000831
Figure GDA0001592347070000841
Figure GDA0001592347070000851
在该方面的实施方案II1中，本申请包括具有式(II)的结构的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物：
Figure GDA0001592347070000861
其中
键α为单键或双键；
m为1或2，
Y为-CH-或-N-；
X为-CH2-、-O-或-N(Ra)-、
其中Ra为氢或-C(O)R；
p为0或1；
Z为
(a)
Figure GDA0001592347070000862
Figure GDA0001592347070000863
任选被一个或两个-RZ基团取代，所述基团各自独立为C3-8Cak(C0-6烷基)、Hca(C0-6烷基)、Ar(C0-6烷基)、Het(C0-6烷基)、卤素、氰基、C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、 -S(O)2NR2、-S(O)2R、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、 -N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)(OR)2、-CH2-OP(O)(OR)、 -O-C1-6烷基-OR、-O-C1-6烷基-SR、-O-C1-6烷基-NR2、-O-C1-6烷基-Hca，其中每个Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2NR2、-S(O)2R、 -OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、 -N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)(OR)2或-CH2-OP(O)(OR)；或
(b)
Figure GDA0001592347070000871
R1为氢、C1-C6烷基或-C(O)OR，
其中所述烷基任选取代有1、2、3或4个-OR基团；
每个R2独立为卤素或-C1-C6烷基；
n为0、1、2或3；且
每个R独立为氢或C1-C6烷基。
在该方面的实施方案II2中，本申请包括实施方案II1的化合物，其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述基团各自独立为卤素、氰基、 C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6烷基-OR、-O-C1-6烷基-SR、 -O-C1-6烷基-NR2、-O-C1-6烷基-Hca或Het(C0-6烷基)，其中每个烷基、卤代烷基、烷氧基、Hca或Het基团任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个-RZ2独立为卤素、氰基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、 -C(O)NR2、-S(O)2NR2、-S(O)2R、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、 -OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)(OR)2或 -CH2-OP(O)(OR)。
在该方面的实施方案II3中，本申请包括实施方案II1的化合物，其具有式(II)的结构：
Figure GDA0001592347070000872
或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物，
其中
键α为单键，m为1，X为-CH2-且p为0；或
键α为单键，m为1，X为-N(Ra)-且p为1，
其中Ra为氢或-C(O)R；或
键α为双键，m为1，X为-O-且p为0；或
键α为单键，m为2，X为-NH-且p为0；
Z为
(a)
Figure GDA0001592347070000881
Figure GDA0001592347070000882
任选被一个或两个-RZ基团取代，所述基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8Cak(C0-6烷基)、Hca(C0-6烷基)、Ar(C0-6烷基)、Het(C0-6烷基)、-O-C1-6烷基-OR、-O-C1-6烷基-SR、-O-C1-6烷基-NR2或-O-C1-6烷基-Hca，其中每个Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR、-SR、 -NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2NR2、-S(O)2R、-OC(O)R、 -N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、 -N(R)S(O)2R、-OP(O)(OR)2或-CH2-OP(O)(OR)；或
(b)
Figure GDA0001592347070000883
R1为氢、C1-C6烷基或-C(O)OR，
其中所述烷基任选取代有1、2、3或4个-OR基团；
每个R独立为氢或C1-C6烷基；
每个R2独立为卤素或-C1-C6烷基；且
n为0、1、2或3。
在该方面的实施方案II4中，本申请包括实施方案II3的化合物，其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述基团各自独立为卤素、氰基、 C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6烷基-OR、-O-C1-6烷基-SR、 -O-C1-6烷基-NR2、-O-C1-6烷基-Hca或Het(C0-6烷基)，其中每个烷基、卤代烷基、烷氧基、Hca或Het基团任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个-RZ2独立为卤素、氰基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、 -C(O)NR2、-S(O)2NR2、-S(O)2R、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、 -OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)(OR)2或 -CH2-OP(O)(OR)。
在该方面的实施方案II5中，本申请包括实施方案II4的化合物，其中
Z为
Figure GDA0001592347070000891
Figure GDA0001592347070000892
在该方面的实施方案II6中，本申请包括实施方案II1-II5中的任何一个的化合物，其中X为-CH-。
在该方面的实施方案II7中，本申请包括实施方案II1-II5中的任何一个的化合物，其中X为-N-。
在实施方案II8中，本申请化合物为式(IIa)-(IIh)中的一个，其中R1、R2、 n、p和Ra如以上在实施方案II1-II7中定义：
结构式(II)为式(IIa)-(IIh)中的一个:
Figure GDA0001592347070000893
Figure GDA0001592347070000901
本申请该方面的具体实施方案包括式(II)和(IIa)-(IIh)中的任何一个的化合物，其各自如在以下各排中所定义(或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物)，其中每个条目为如上定义的组编号(例如(3y)是指R1为 C(O)OR)且破折号“-”表示变量如在实施方案I1中定义或根据可应用的变量定义(1a)-(1y)、(2a)-(2aaa)和(3a)-(3mm)中的任何一个定义[例如当R1为破折号时，其可如在实施方案II1-II4中的任何一个或可应用的定义(3a)-(3mm)中的任何一个定义]：
Figure GDA0001592347070000902
Figure GDA0001592347070000911
Figure GDA0001592347070000921
在一些实施方案中，式(II)或(IIa)-(IIh)化合物为以下化合物中的一个(或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物)：
1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、 32、36、37、38、39、44、45、46、49、50、51、52、53、54、55、56、57、 61、64、65、66、67、68、69、73、74、81、82、83、90、92、93、94、96、98、99、100、101、102、103、105、106、107、108、109、110、111、112、 113、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、 128、129、130、133、134、135、136、137、139、140、141、142、143、 144、145、146、147、148、149、150、151、152、154、155、156、157、 158、159、160、161、162、163、164、165、166、168、169、170、171、 172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、 185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、 214、217、218、219、220、221、222、224、225、226、227、228、229、 230、231、232、235、236、237、238、240、247、260、261、262、263、 264、265、266、267、268、269、270、271、276、280、281、282、283、 288、289、290、291、293、296、297、298、299、301、305、308、309、 310、311、313、316、317、318、319、328、329、332、337、338、339、340、342、343、344、345、346、347、348、349、350、353、354、355、 356、357、358、359、360、362、363、364、365、366、367、368、369或 370。
在该方面的实施方案III1中，本申请包括具有式(III)的结构的化合物：
Figure GDA0001592347070000931
或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物，
其中
键α为单键，X为-CH2-且p为0；或
键α为单键，X为-N(Ra)-且p为1，
其中Ra为氢或-C(O)R；或
键α为双键，X为-O-且p为0；
Y为-CH-或-N-；且
Z为
Figure GDA0001592347070000932
Figure GDA0001592347070000933
其中每个RZ独立为氢、-NR2、-OC(O)NR2、-O-C1-6烷基-OR、Het(C0-6烷基)或-O-C1-6烷基-NR2；
R1为氢、C1-C6烷基或-C(O)OR，
其中所述烷基任选取代有1、2、3或4个-OR基团；
每个R独立为氢或C1-C6烷基；
每个R2独立为卤素或-C1-C6烷基；且
n为0、1、2或3。
在实施方案III2中，本申请化合物为式(IIIa)-(IIIr)中的一个，其中A、Z 和R1如以上在实施方案III1中定义：
Figure GDA0001592347070000941
Figure GDA0001592347070000951
本申请该方面的具体实施方案包括式(III)和(IIIa)-(IIIr)中的任何一个的化合物，其各自如在以下各排中所定义(或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物)，其中每个条目为如上定义的组编号(例如(3y)是指R1为 C(O)OR)，“X”表示变量按照该实施方案中的另一组定义(例如在以下实施方案(3)-1中，Z在(IIIa)中定义)且破折号“-”表示变量如在实施方案I1中定义或根据可应用的变量定义(1a)-(1zz)、(2a)-(2aaa)和(3a)-(3mm)中的任何一个定义 [例如当R1为破折号时，其可如在实施方案III1或可应用的定义(3a)-(3mm) 中的任何一个定义]：
Figure GDA0001592347070000952
Figure GDA0001592347070000961
Figure GDA0001592347070000971
在一些实施方案中，式(III)或(IIIa)-(IIIr)化合物为以下化合物中的一个 (或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物)：
9、12、14、36、38、39、51、52、82、83、93、94、96、102、103、 105、106、107、108、109、110、111、112、116、118、119、120、121、125、 126、127、129、135、137、139、140、141、142、143、144、147、148、 149、150、151、152、154、156、158、159、168、169、170、172、173、 180、190、191、201、203、218、219、264、268、269、270、271、289、 337、338、339、345、346、348、349、354、357、360、363、364、365、 366、367、369或370。
在一些实施方案中，式(III)或(IIIa)-(IIIr)化合物为以下化合物中的一个 (或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物)：
38、82、83、94、96、103、105、106、107、108、109、110、111、112、116、118、119、120、121、127、139、140、141、142、143、151、337、 338、339、346、357、360、363、364、365、367或370。
在另一个方面，本申请包括药物组合物，其包含根据本申请任何一个前述方面或其任何实施方案的化合物连同药用赋形剂、稀释剂或载体。
在另一个方面，本申请包括通过本申请任何一个前述方面或其任何实施方案所述的化合物在制备用于治疗医学疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症受益于抑制细胞因子信号传导。在该方面涉及的医学病症包括本申请所述的所有疾病和病症。
上述式(I)、(Ia)-(Ig)、(II)、(IIa)-(IIh)、(III)和(IIIa)-(IIIr)的化合物可用作激酶抑制剂和/或细胞因子信号传导抑制剂。本申请化合物所抑制的示例性激酶包括但不限于ACVR1、ACVR1B(ALK-4)、ACVR1C、ACVR2A、ACVR2B、 ACVRL1、BMPR1A、BMPR1B、BMPR2、TGFBR1(ALK-5)、PI3K和MAP4K4(HGK)。本申请化合物抑制其信号传导的示例性细胞因子包括但不限于TGF-β亚家族，包括Activin、Nodal、TGF-β1和GDF-8。在一个方面，本申请化合物对一种或多种激酶和/或细胞因子信号传导通路具有选择性。例如，示例性化合物抑制TGF-β1信号传导、GDF-8信号传导或两者。在一个方面，本申请化合物优先于TGF-β1信号传导而抑制GDF-8信号传导，由此使GDF8信号传导较强效地被抑制至少约1.5倍或较强效地被抑制约1.1倍至约25倍。在一个实施方案中，某些化合物较强效地抑制GDF8信号传导至少约5倍，例如较强效地抑制约8倍至约50倍或至少约10倍，例如较强效地抑制约15倍至约300倍。
具体地，本申请化合物可用于治疗病症，例如肺动脉高压、慢性肾病、急性肾病、伤口愈合、关节炎、骨质疏松症、肾病、充血性心力衰竭、溃疡、眼部病症、角膜损伤、糖尿病性肾病、神经功能受损、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、腹膜和皮下粘连、肾纤维化、肺纤维化(包括特发性肺纤维化)和肝纤维化、乙型肝炎、丙型肝炎、由酒精诱导型肝炎、癌症、血色病、原发性胆汁性肝硬化、再狭窄、腹膜后纤维化、肠系膜纤维化、子宫内膜异位、瘢痕疙瘩、癌症、骨功能异常、炎性病症、瘢痕形成和皮肤光老化。
可用本申请化合物治疗的具体增殖性疾病包括选自以下的那些疾病：良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃部肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌症(尤其是结肠癌或结肠直肠癌)或头颈肿瘤、表皮过度增殖、黑色素瘤、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮性状瘤形成、白血病和淋巴瘤、乳腺癌或白血病。其它疾病包括Cowden综合征、Lhermitte-Dudos病和Bannayan-Zonana综合征或其中 PI3K/PKB通路异常活化的疾病。
本申请所述化合物还包括经同位素标记的化合物，其中一个或多个原子具有与自然界常见原子量不同的原子量。可掺入本申请所述化合物的同位素的实例包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、18F等。因此，与上述同位素的自然丰度相比，本申请所述化合物可富含一种或多种这些同位素。如本领域技术人员所知，上述富含同位素的化合物可用于多种目的。例如，用较重同位素例如氘(2H)进行的代替可提供由于较好的代谢稳定性而引起的某些治疗优势。用正电子发射同位素例如18F进行的代替可用于正电子发射断层扫描术(PET)研究。例如，氘(2H)的自然丰度为约0.015％。因此，对于在自然界中出现的约每6,500个氢原子来说，有一个氘原子。本申请意欲具体涵盖在一个或多个位置富含氘的化合物。因此，本申请含氘化合物在一个或多个位置具有丰度大于0.015％的氘(根据具体情况而定)。
在另一个方面，本申请包括用于治疗包括恶性前和恶性肿瘤在内的癌症的组合疗法。在该方面，本申请包括治疗癌症的方法，其包括向受试者给予本申请化合物与癌症治疗性处置的组合。在本申请一些实施方案中，本申请化合物用于与癌症标准抗增殖治疗护理组合。本申请化合物用于组合疗法的量为以下量，其足以抑制由TGF-β超家族的成员例如Nodal和Activin(其促进癌症干细胞的存活和/或分化)进行的信号传导且由此提高治疗性处置的效果。用本申请化合物进行的治疗由此阻断癌症干细胞使通过用标准护理进行治疗而破坏的肿瘤得以重新生成的能力。治疗效果可通过本领域知晓的针对所治疗的具体癌症所通常使用的任何方法来确定且包括例如使肿瘤生长得以阻滞、抑制或消退。
当提及“组合疗法”和用本申请化合物与其它治疗性处置的组合进行治疗时，是指所述化合物和其它治疗性处置可同时或先后给予以使所得治疗与每种单独治疗相比是较有效的。
对受试者中的癌症进行治疗的一个实施方案包括向有此需要的受试者给予上述量的本申请化合物及给予治疗有效量的一种或多种化学治疗剂，其中所述一种或多种化学治疗剂选自抗代谢剂、烷化剂、配位化合物、铂络合物、DNA交联化合物、转录酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、DNA小沟结合化合物、长春花生物碱、紫杉烷类、抗肿瘤抗生素、激素、芳香酶抑制剂、酶、生长因子受体抗体、细胞因子、细胞表面标志物抗体、HDAC抑制剂、HSP 90抑制剂、BCL-2抑制剂、B-raf 抑制剂、MEK抑制剂、mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂和单克隆抗体。
可用于本申请的BCL-2抑制剂为ABT-199。
对受试者进行治疗的方法的其它实施方案包括向受试者给予一定量(如上所述)的本申请化合物及给予治疗有效量的一种或多种化学治疗剂，所述一种或多种化学治疗剂独立选自氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、乙烯亚胺、甲基三聚氰胺、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、阿糖胞苷、巯嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、长春碱、长春新碱、紫杉醇、多西他赛、秋水仙碱、放线菌素D、柔红霉素、博来霉素、L-天冬酰胺酶、顺铂、卡铂、奥沙利铂、泼尼松、地塞米松、氨鲁米特、福美坦、阿那曲唑、己酸羟孕酮、甲羟孕酮、他莫昔芬、安吖啶、米托蒽醌、托泊替康、伊立替康、喜树碱、阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、硼替佐米、卡非佐米、卡博替尼、西地尼布、克唑替尼、达沙替尼、达拉菲尼、依罗莫司、依鲁替尼、LDK378、LGX818、MEK162、瑞格菲尼、鲁索替尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼罗替尼、帕博西尼、帕唑帕尼、普纳替尼、司马沙尼、西罗莫司、舒尼替尼、替西罗莫司、瓦他拉尼、凡德他尼、抗Her2抗体、干扰素-α、干扰素-γ、白细胞介素2、GM CSF、抗CTLA4 抗体、利妥昔单抗、抗CD33抗体、MGCD0103、伏立诺他、17-AAG、沙利度胺、来那度胺、雷帕霉素、CCI-779、阿霉素、吉西他滨、美法仑、NPI052、吉妥单抗、阿仑单抗、西妥昔单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、碘-131托西莫单抗、曲妥单抗、阿多曲妥单抗依酯、奥妥珠单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗和抗TRAIL死亡受体抗体。
可用于本申请CTLA 4抗体为伊匹单抗，其由Bristol-Myers Squibb以
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销售。
其它化学治疗剂包括检查点通路抑制剂例如PD-1抑制剂例如尼鲁单抗和兰布鲁单抗及PD-L1抑制剂例如派姆单抗、MEDI-4736和 MPDL3280A/RG7446。用于与本申请化合物组合的其它检查点通路抑制剂包括抗LAG-3剂例如BMS-986016(MDX-1408)。
用于与本申请TGF-β信号传导抑制剂组合的其它化学治疗剂包括抗 SLAMF7剂例如人源化单克隆抗体埃罗妥珠单抗(BMS-901608)、抗KIR剂例如抗KIR单克隆抗体利利单抗(BMS-986015)和抗CD137剂例如完全人单克隆抗体乌瑞鲁单抗(BMS-663513)。
下表显示了可用本申请组合疗法及与本申请化合物一起使用的治疗性药物和/或其它治疗进行治疗的示例性癌症：
癌症 药物或治疗
胶质瘤 洛莫司汀、替莫唑胺和/或放射
肝细胞癌 索拉非尼、瑞格菲尼
骨髓增生异常综合征 地西他滨或氮胞苷
胰腺癌 吉西他滨
卵巢癌例如上皮性卵巢癌 卡铂、顺铂、多柔比星、吉西他滨、紫杉醇
乳腺癌 曲妥单抗
基底和鳞状皮肤癌 5-氟尿嘧啶、咪喹莫特、光动力学疗法(例如用5-氨基乙酰丙酸)
头颈癌 博来霉素、顺铂、西妥昔单抗、多西他赛、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤
三阴性乳腺癌 紫杉醇
前列腺癌 阿比特龙、恩杂鲁胺
在另一个方面，本申请包括确定和测量本申请化合物对由TGF-β超家族的成员例如Nodal和Activin进行的信号传导进行抑制的能力的方法，从而鉴别癌症且更具体为肿瘤。在一个实施方案中，易受上述组合疗法影响的肿瘤可通过测试Nodal和Activin信号传导活性使用本领域技术人员已知的技术来鉴别，包括例如在Lonardo,E.等人(2011)CellStem Cell 9,433-446(将其全部内容通过引用的方式并入本申请)中描述的测定。任选地，在该实施方案中，其中发现所测试的化合物在所测试的肿瘤中抑制TGF-β超家族的成员例如Nodal和Activin的信号传导，所述化合物随后如本申请所述那样用于组合疗法以治疗肿瘤。
定义
本申请使用的术语可前置和/或后置有单破折号“-”或双破折号“＝”以表示所描述的取代基与其母体部分之间的键的键级；单破折号表示单键且双破折号表示双键或在螺取代基的情况下表示一对单键。在没有单破折号或双破折号的情况下，应理解的是，单键在取代基与其母体部分之间形成；此外，除非破折号另有说明，否则取代基意在“由左向右”阅读。例如，芳基烷基、芳基烷基-和-烷基芳基表示相同的官能团。
为了简单起见，化学部分经定义且在通篇中主要是指单价化学部分(例如烷基、芳基等)。然而，上述术语在对于本领域技术人员来说清楚的适当结构情况下也用于表示相应的多价部分。例如，尽管“烷基”部分可指单价基团(例如CH3-CH2-)，但是在一些情况下二价连接部分可为“烷基”，在所述情况下本领域技术人员将理解烷基为二价基团(例如-CH2-CH2-)，其与术语“亚烷基”是等同的。(类似地，在二价部分被需要且被描述为“芳基”的情况下，本领域技术人员将理解术语“芳基”是指相应的二价部分即亚芳基)。应理解的是，所有原子都具有其用于键形成的正常化合价(即对于碳为4、对于N为3、对于O为2且对于S为2、4或6(取决于S的氧化状态))。本申请化合物中的氮可为超价的，例如N-氧化物或四取代的铵盐。有时可将部分定义为例如(A)a-B-，其中a为0或1。在上述情况下，当a为0时，所述部分为B-且当a为1时，所述部分为A-B-。
本申请使用的术语“烷基”包括具有指定碳原子数的烷基、烯基及炔基，例如1至6个碳(即包括1及6)、1至6个碳、1至3个碳或1个、2个、3 个、4个、5个或6个碳。术语“Cm-Cn烷基”意指具有m至n个碳原子(即包括m及n)的烷基。术语“Cm-Cn烷基”意指具有m至n个碳原子的烷基。例如，“C1-C6烷基”为具有1至6个碳原子的烷基。烷基可为直链或支链且取决于上下文而可为单价基团或二价基团(即亚烷基)。在烷基具有零个碳原子(即“C0烷基”)的情况下，若所述基团为二价基团，则其仅为单一共价键，或若所述基团为单价基团，则其为氢原子。例如，部分“-(C0-C6烷基)-Ar”表示任选经取代的芳基经由单键或具有1至6个碳的亚烷基桥来连接。“烷基”的实例包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基、3-己烯基及炔丙基。若未指定碳原子数，则目标“烷基”具有1至6个碳。
术语“卤代烷基”为经一个或多个卤素原子(例如F、Cl、Br及I)取代的烷基。例如，较具体的术语“氟烷基”为经一个或多个氟原子取代的烷基。“氟烷基”的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、六氟异丙基等。在本申请化合物的某些实施方案中，每个卤代烷基为氟烷基。
术语“芳基”或“Ar”表示具有单环的芳族环系(例如苯基)，所述单环任选与其它芳族烃环或非芳族烃环稠合。“芳基”包括具有多个缩合环且其中至少一个为芳族碳环的环系(例如1,2,3,4-四氢萘基、萘基)。芳基的实例包括苯基、 1-萘基、2-萘基、茚满基、茚基、二氢萘基、芴基、四氢萘基及6,7,8,9-四氢 -5H-苯并[a]环庚烯基。在某些实例中，芳基包括第一芳族碳环与芳族或脂族杂环稠合的那些芳基，例如2,3-二氢苯并呋喃基。本申请芳基为未经取代的或当指定为“任选经取代”时，除非另有说明，否则可如下所述在一个或多个可取代的位置经各种基团取代。
术语“杂芳基”或“Het”是指在芳族环中含有至少一个选自氮、氧及硫的杂原子的芳族环系。最通常地，杂芳基将具有1个、2个、3个或4个杂原子。杂芳基可与一个或多个非芳族环例如环烷基或杂环烷基环稠合，其中环烷基 (Cak)及杂环烷基(Hca)环如本申请所描述。在本申请化合物的一个实施方案中，杂芳基经由杂芳基芳族环中的原子与结构的其余部分键合。在另一个实施方案中，杂芳基经由非芳族环原子与结构的其余部分键合。杂芳基的实例包括例如吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吲嗪基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、苯并[1,4]噁嗪基、三唑基、四唑基、异噻唑基、萘啶基、异色满基、色满基、四氢异喹啉基、异吲哚啉基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并二氧杂环戊烯基、三嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、色酮基、色满酮基、吡啶基N- 氧化物、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚酮基、苯并二噁烷基、苯并噁唑烷酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、吲哚啉基N-氧化物、异喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、酞嗪基N-氧化物、咪唑基 N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、吲嗪基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基 N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并噻喃基S-氧化物、苯并噻喃基S,S-二氧化物。优选的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基及咪唑基、吡唑基、吲唑基、噻唑基及苯并噻唑基。在某些实施方案中，每个杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、异噻唑基、吡啶基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物及四唑基N-氧化物。优选的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吲唑基、噻唑基及苯并噻唑基。本申请杂芳基为未经取代的或当指定为“任选经取代”时，除非另有说明，否则可如下所述在一个或多个可取代的位置经各种基团取代。
术语“杂环烷基”或“Hca”是指含有至少一个优选选自氮、氧及硫的杂原子的非芳族环或环系，其中所述杂原子在非芳族环中。杂环烷基可具有1个、 2个、3个或4个杂原子。杂环烷基可为饱和(即杂环烷基)或部分不饱和(即杂环烯基)。杂环烷基包括单环基团(具有3至8个环原子)及二环及多环环系 (包括桥接及稠合系统，其中每个环包括3至8个环原子)。杂环烷基环任选与其它杂环烷基环和/或非芳族烃环和/或苯基环稠合。在某些实施方案中，杂环烷基在一个环中具有3至7个成员。在其它实施方案中，杂环烷基在一个环中具有5个或6个成员。在一些实施方案中，杂环烷基在一个环中具有 3个、4个、5个、6个或7个成员。杂环烷基的实例包括例如氮杂二环[2.2.2] 辛基(在每种情况下也为“奎宁环基”或奎宁环衍生物)、氮杂二环[3.2.1]辛基、 2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基S-氧化物、硫吗啉基S,S-二氧化物、2-噁唑烷酮基，哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪酮基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、异吲哚烷二酮基、高哌啶基、高吗啉基、高硫吗啉基、高硫吗啉基S,S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、咪唑烷酮基、四氢噻吩基S-氧化物、四氢噻吩基S,S-二氧化物及高硫吗啉基S-氧化物。特别理想的杂环烷基包括吗啉基、3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基、四氢吡喃基、哌啶基、氮杂-二环[2.2.2]辛基、γ-丁内酯基(即经氧代取代的四氢呋喃基)、γ-丁内酰胺基(即经氧代取代的吡咯烷)、吡咯烷基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁基、硫吗啉基、硫吗啉基S,S-二氧化物、 2-噁唑烷酮基、咪唑烷酮基、异吲哚啉二酮基、哌嗪酮基。本申请杂环烷基为未经取代的或当指定为“任选经取代”时，除非另有说明，否则可如下所述在一个或多个可取代的位置经各种基团取代。
术语“环烷基”或“Cak”是指非芳族碳环或环系，其可为饱和(即环烷基) 或部分不饱和(即环烯基)。环烷基环任选与其它环烷基环稠合或以其它方式与其它环烷基环附接(例如桥接系统)。存在于本申请化合物中的环烷基的某些实例在一个环中具有3至7个成员，例如在一个环中具有5个或6个成员。在一些实施方案中，环烷基在一个环中具有3个、4个、5个、6个或7个成员。环烷基的实例包括例如环己基、环戊基、环丁基、环丙基、四氢萘基及二环[2.2.1]庚烷。本申请环烷基为未经取代的或当指定为“任选经取代”时，除非另有说明，否则可在一个或多个可取代的位置经各种基团取代。
术语“环系”涵盖单环及稠合和/或桥接多环。
术语“氧杂”意指链中的二价氧基团，其有时表示为-O-。
术语“氧代”意指以双键键合的氧，其有时表示为＝O，或例如当描述羰基时，“C(O)”可用于显示经氧代取代的碳。
术语“吸电子基团”意指与类似附接的氢原子相比由其所附接的结构吸引电子密度的基团。例如，吸电子基团可选自卤素(例如氟、氯、溴及碘)、氰基、-(C1-C4氟烷基)、-O-(C1-C4氟烷基)、-C(O)-(C0-C4烷基)、-C(O)O-(C0-C4烷基)、-C(O)N(C0-C4烷基)(C0-C4烷基)、-S(O)2O-(C0-C4烷基)、NO2和 -C(O)-Hca(其中Hca包括与-C(O)-键合的氮原子)，其中烷基、氟烷基或杂环烷基都未经含有芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基的基团取代。
除非另有说明，否则术语“取代”当用于修饰所指定的基团时意指所指定的基团的一个或多个氢原子各自彼此独立地经相同或不同的如下定义的取代基替代。
除非另有说明，否则用于替代所指定的基团中的饱和碳原子上的氢的取代基为-R60、卤素、-O-M+、＝O、-OR70、-SR70、-S-M+、＝S、-NR80R80、＝NR70、＝N-OR70、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、 -SO2R70、-SO2O-M+、-SO2OR70、-OSO2R70、-OSO2O-M+、-OSO2OR70、 -P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、 -C(NR70)R70、-C(O)O-M+、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、 -C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OC(O)O-M+、-OC(O)OR70、 -OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2 -M+、-NR70CO2R70、 -NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)NR80R80。每个R60独立选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其各自任选取代有1、2、 3、4或5个选自以下的基团：卤素、-O-M+、＝O、-OR71、-SR71、-S-M+、＝S、 -NR81R81、＝NR71、＝N-OR71、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-SO2R71、-SO2O-M+、-SO2OR71、-OSO2R71、-OSO2O-M+、 -OSO2OR71、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR71)O-M+、-P(O)(OR71)2、-C(O)R71、 -C(S)R71、-C(NR71)R71、-C(O)O-M+、-C(O)OR71、-C(S)OR71、-C(O)NR81R81、 -C(NR71)NR81R81、-OC(O)R71、-OC(S)R71、-OC(O)O-M+、-OC(O)OR71、 -OC(S)OR71、-NR71C(O)R71、-NR71C(S)R71、-NR71CO2 -M+、-NR71CO2R71、 -NR71C(S)OR71、-NR71C(O)NR81R81、-NR71C(NR71)R71和-NR71C(NR71)NR81R81。每个R70独立为氢或R60；每个R80独立为R70或两个R80’与和它们所连接的氮原子一起形成5、6或7元杂环烷基，其可任选包括1至4个相同或不同的选自O、N和S的额外杂原子，其中N可具有-H或C1-C3烷基取代；且每个M+为具有净单正电荷的抗衡离子。每个R71独立为氢或R61，其中R61为烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其各自任选取代有1、2、3、4或5个选自以下的基团：卤素、-O-M+、＝O、-OR72、-SR72、-S-M+、＝S、-NR82R82、＝NR72、＝N-OR72、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、 -SO2R71、-SO2O-M+、-SO2OR72、-OSO2R72、-OSO2O-M+、-OSO2OR72、 -P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR72)O-M+、-P(O)(OR72)2、-C(O)R72、-C(S)R72、 -C(NR72)R72、-C(O)O-M+、-C(O)OR72、-C(S)OR72、-C(O)NR82R82、 -C(NR72)NR82R82、-OC(O)R72、-OC(S)R72、-OC(O)O-M+、-OC(O)OR72、 -OC(S)OR72、-NR72C(O)R72、-NR72C(S)R72、-NR72CO2 -M+、-NR72CO2R72、 -NR72C(S)OR72、-NR72C(O)NR82R82、-NR72C(NR72)R72和-NR72C(NR72)NR82R82；且每个R81独立为R71或两个R81与和它们所连接的氮原子一起形成5、6或 7元杂环烷基，其可任选包括1至4个相同或不同的选自O、N和S的额外杂原子，其中N可具有-H或C1-C3烷基取代。每个R72独立为氢、(C1-C6烷基)或(C1-C6氟烷基)；每个R82独立为R72或两个R82与和它们所连接的氮原子一起形成5、6或7元杂环烷基，其可任选包括1、2、3或4个相同或不同的选自O、N和S的额外杂原子，其中N可具有-H或C1-C3烷基取代。每个M+可独立为例如碱金属离子，例如K+、Na+、Li+；铵根离子，例如+N(R60)4；或碱土金属离子，例如[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5或[Ba2+]0.5(下标0.5意指例如针对上述二价碱土金属离子的一个抗衡离子可为本申请化合物的离子化形式且另一个抗衡离子为典型的抗衡离子例如氯离子或两个经离子化的本申请分子可用作针对上述二价碱土金属离子的抗衡离子或双离子化的化合物可用作针对上述二价碱土金属离子的抗衡离子)。例如，-NR80R80意在包括-NH2、 -NH-烷基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、4-甲基-哌嗪-1-基和N-吗啉基。
除非另有说明，否则用于替代“经取代的”烯烃、炔烃、芳基及杂芳基中的不饱和碳原子上的氢的取代基为-R60、卤素、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、 -NR80R80、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-SO2R70、 -SO3 -M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3 -M+、-OSO3R70、-PO3 -2(M+)2、 -P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2 -M+、 -CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、 -OCO2 -M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、 -NR70CO2 -M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)NR80R80，其中R60、R70、R80和M+如上定义。
除非另有说明，否则用于替代“经取代的”杂烷基及杂环烷基中的氮原子上的氢的取代基为-R60、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-NR80R80、三卤代甲基、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2R70、-S(O)2O-M+、-S(O)2OR70、-OS(O)2R70、 -OS(O)2O-M+、-OS(O)2OR70、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、 -P(O)(OR70)(OR70)、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)OR70、-C(S)OR70、 -C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)-R70、-OC(S)R70、-OC(O)OR70、 -OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70C(O)OR70、-NR70C(S)OR70、 -NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)NR80R80，其中R60、R70、 R80和M+如上定义。
在本申请化合物的某些实施方案中，经取代的基团具有1个、2个、3 个或4个取代基、1个、2个或3个取代基、1个或2个取代基或1个取代基。
在某些实施方案中，“经取代的”烷基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基上的取代基为-卤素、-OH、-O-(C1-C4烷基)、-O-(卤代C1-C4烷基)、-N(C0-C4烷基)(C0-C4烷基)、-SH、-S(O)0-2-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-(卤代C1-C4烷基)、-C(O)-(C0-C4烷基)、-C(O)N(C0-C4烷基)(C0-C4烷基)、-N(C0-C4烷基)C(O)(C0-C4烷基)(C0-C4烷基)、-C(O)O-(C0-C4烷基)、-OC(O)-(C0-C4烷基)、 S(O)2-O(C0-C4烷基)和-NO2，其中烷基都未经进一步取代。
本申请化合物也可按药用盐形式提供。术语“药用盐”或“其药用盐”是指由药用无毒酸或碱(包括无机酸和碱及有机酸和碱)制备的盐。若化合物为碱性的，则盐可由药用无毒酸制备。上述盐可为例如至少一种以下酸的酸加成盐：苯磺酸、柠檬酸、α-葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(d、l或dl)、甲苯磺酸、戊酸、棕榈酸、扑酸、癸二酸、硬脂酸、月桂酸、乙酸、己二酸、碳酸、 4-氯苯磺酸、乙二磺酸、乙基琥珀酸、富马酸、半乳糖二酸(粘酸)、D-葡糖醛酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、马尿酸、羟乙磺酸(乙醇磺酸)、乳糖醛酸、马来酸、1,5-萘-二磺酸、2-萘-磺酸、特戊酸、对苯二甲酸、硫氰酸、胆酸、正十二烷基硫酸盐、3-羟基-2-萘甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、油酸、十一烯酸、抗坏血酸、(+)-樟脑酸、d-樟脑磺酸、二氯乙酸、乙磺酸、甲酸、氢碘酸、氢溴酸、盐酸、甲磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、苦味酸、L-焦谷氨酸、糖精、水杨酸、龙胆酸和/或4-乙酰氨基苯甲酸。
本申请化合物也可按前药形式提供。“前药”是指活性化合物(药物)的衍生物，其在使用条件下例如在体内经历转化以释放活性药物。前药通常但不必须为药理学上无活性的直到转化为活性药物。前药通常如下得到：用前基团(下文定义)屏蔽药物中据信为活性所部分需要的官能团以形成前部分，所述前部分在所指定的使用条件下经历转化例如裂解以释放所述官能团且因此释放活性药物。前部分的裂解可例如通过水解反应自发进行或其可通过其它试剂(例如通过酶)、通过光、通过酸或通过改变或暴露于物理或环境参数 (例如改变温度)来催化或诱导。所述试剂相对于使用条件可为内源性的(例如存在于给予前药的细胞中的酶或胃的酸性条件)或其可为外源性提供的。适于屏蔽活性药物中的官能团以产生前药的很多种前基团及所得前部分在本领域中是已知的。例如，可将羟基官能团屏蔽为磺酸酯、酯或碳酸酯前部分，所述前部分可在体内水解以提供所述羟基。可将氨基官能团屏蔽为酰胺、氨基甲酸酯、亚胺、脲、苯膦基、磷酰基或亚磺酰基前部分，所述前部分可在体内水解以提供所述氨基。可将羧基屏蔽为酯(包括甲硅烷基酯及硫代酯)、酰胺或酰肼前部分，所述前部分可在体内水解以提供所述羧基。适宜的前基团及其相应前部分的具体实例对于本领域技术人员来说将是明显的。
本申请化合物也可按N-氧化物形式提供。
本申请化合物、盐、前药及N-氧化物可按例如溶剂化物或水合物形式提供。
医药化学领域技术人员也将认识到的是，本申请结构意欲包括本申请化合物的同位素富集形式。本申请使用的“同位素”包括原子数相同但质量数不同的那些原子。如本领域技术人员所知，某些原子(例如氢)以不同的同位素形式存在。例如，氢包括三种同位素形式即氕、氘及氚。本领域技术人员当考虑本申请化合物时将明了的是，某些化合物可在给定的位置富含该位置的原子的具体同位素。例如，具有氟原子的化合物可合成为富含放射性氟同位素18F的形式。类似地，化合物可富含氢的重同位素即氘及氚；且可类似地富含碳的放射性同位素例如13C。上述同位素变体化合物经历不同的代谢途径且可用于例如研究泛蛋白化途径及其在疾病中的作用。
本申请使用的术语“细胞”意指体外、离体或体内细胞。在一些实施方案中，离体细胞可为由生物体例如哺乳动物切取的部分组织样品。在一些实施方案中，体外细胞可为细胞培养基中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞为在生物体例如哺乳动物中存活的细胞。
本申请使用的术语“接触”是指使所指示的部分在体外系统或体内系统中在一起。例如，使酶与化合物“接触”包括向个体或患者例如人类给予本申请化合物及例如将化合物引入到含有包含酶的细胞或纯化制品的样品中。
本申请使用的术语“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用，是指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物且最优选人类。
本申请使用的短语“治疗有效量”是指活性化合物或药物的以下量，其引起研究人员、兽医、医生或其他临床人员在组织、系统、动物、个体或人类中所寻求的生物或医药响应。
在某些实施方案中，治疗有效量可为适于以下的量：
(1)预防疾病；例如，在可倾向或易患疾病、病症或障碍但尚未经历或显示疾病的病理学或症状学的个体中预防疾病、病症或障碍；
(2)抑制疾病；例如，在正在经历或显示疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中抑制疾病、病症或障碍；或
(3)缓解疾病(包括其症状)；例如，在正在经历或显示疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中缓解疾病、病症或障碍(即逆转病理学和/或症状学)，例如降低疾病的严重性。
本申请使用的术语“治疗”意指(i)缓解所提及的疾病状态、病症或障碍(或其症状)，例如在正在经历或显示疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中缓解疾病、病症或障碍(即逆转或改善病理学和/或症状学)，例如降低疾病或其症状的严重性；或(ii)引起所提及的生物作用(例如调节或抑制GDF-8 或TGF-β1)。
通过抑制GDF-8或TGF-β1来缓解疾病病症的表现可需要同时或依序给予其它治疗剂，例如在癌症的情况下的抗瘤剂或在病毒性疾病的情况下的抗反转录病毒剂。例如，用于治疗癌症的GDF-8及TGF-β1抑制剂当作为单一药物使用时的给予不总是产生直接的抗肿瘤作用。然而，当与化学治疗药物 (抗瘤药)组合时，所观察到的抗肿瘤作用高于每种药物单独作用的总和。
本申请使用的术语“催化口袋”、“催化位点”、“活性位点”共同且大体是指酶的以下区域，其含有负责底物结合的氨基酸残基(电荷、疏水性、空间位阻)及充当质子供体或受体或负责结合辅因子并参与催化化学反应的催化性氨基酸残基。
本申请使用的短语“药用盐”是指药用酸和碱加成盐及溶剂化物。上述药用盐包括例如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、烷酸例如乙酸、其中n为0-4的HOOC-(CH2)n-COOH等酸的盐。无毒药物碱加成盐包括例如钠、钾、钙、铵等碱的盐。本领域技术人员将认识到很多种无毒药用加成盐。
药物制剂和剂型
结构式(I)-(III)的化合物可例如以含有一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂的剂量单位制剂形式经口服、经局部、经胃肠外、经吸入或喷雾或经直肠给予。本申请使用的术语“胃肠外”包括经皮、皮下、血管内(例如静脉内)、肌内或鞘内注射或输注技术等。
可使用本申请化合物制备药物组合物。例如，在一个实施方案中，药物组合物包含药用载体、稀释剂或赋形剂及以上就结构式(I)-(III)所描述的化合物。
在本申请药物组合物中，一种或多种结构式(I)-(III)的化合物可与一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂及其它活性成分(若期望)组合存在。含有结构式(I)-(III)的化合物的药物组合物可呈适于口服使用的形式，例如片剂、锭剂、糖锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。
意在口服使用的组合物可根据用于制备药物组合物的任何适宜的方法来制备且上述组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂及防腐剂的试剂以提供药物上美观和适口的制剂。片剂含有活性成分与适于制备片剂的无毒药用赋形剂的混合物。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂及崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可未经包衣或其可通过已知的技术来包衣。在一些情况下，上述包衣可通过适宜的技术来制备以延迟在胃肠道中的崩解和吸收且由此在较长的时段内提供持续的作用。例如，可使用例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延时材料。
用于口服使用的制剂也可按硬明胶胶囊剂形式提供，其中将活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或按软明胶胶囊剂形式提供，其中将活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
用于口服使用的制剂也可按糖锭剂形式提供。
水性混悬剂含有活性材料与适于制备水性混悬剂的赋形剂的混合物。上述赋形剂可为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶及阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，例如天然磷脂(例如卵磷脂)或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇)或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水性混悬剂也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂；及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油性混悬剂可通过将活性成分混悬在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油例如液体石蜡中来配制。油性混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂及矫味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。
适于通过添加水来制备水性混悬剂的可分散的粉末剂及颗粒剂提供活性成分与分散剂或润湿剂、助悬剂及一种或多种防腐剂的混合物。适宜的分散剂或润湿剂或助悬剂参见上述那些。也可存在其它赋形剂，例如甜味剂、矫味剂及着色剂。
药物组合物也可呈水包油型乳剂形式。油相可为植物油或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可为天然胶(例如阿拉伯胶或黄蓍胶)、天然磷脂(例如大豆卵磷脂)及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨醇单油酸酯) 及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。乳剂也可含有甜味剂及矫味剂。
在一些实施方案中，药用载体、稀释剂或赋形剂不为水。在其它实施方案中，水占组合物的小于50％。在一些实施方案中，包含小于50％水的组合物具有至少1％、2％、3％、4％或5％水。在其它实施方案中，水含量以痕量存在于组合物中。
在一些实施方案中，药用载体、稀释剂或赋形剂不为醇。在其它实施方案中，醇占组合物的小于50％。在一些实施方案中，包含小于50％醇的组合物具有至少1％、2％、3％、4％或5％醇。在其它实施方案中，醇含量以痕量存在于组合物中。
糖浆剂及酏剂可用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇、葡萄糖或蔗糖) 配制。上述制剂也可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂及着色剂。药物组合物可呈无菌注射用水性或油性混悬剂形式。该混悬剂可根据已知的技术使用上述那些适宜的分散剂或润湿剂及助悬剂来配制。无菌注射剂也可为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，可使用无菌不挥发性油作为溶剂或混悬介质。出于该目的而可使用包括合成甘油单酸酯或甘油二酸酯在内的任何温和的不挥发性油。另外，油酸等脂肪酸可用于制备注射剂。
结构式(I)-(III)的化合物也可按栓剂形式给予，例如用于直肠给予药物。这些组合物可通过将化合物与适宜的无刺激性的以下赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温为固体，但是在直肠温度为液体且由此将在直肠中融化以释放药物。上述材料包括可可脂及聚乙二醇。
结构式(I)-(III)的化合物也可在无菌介质中以胃肠外方式给予。药物取决于所使用的媒介物及浓度而可混悬或溶解在媒介物中。有利地，可将局部麻醉剂、防腐剂及缓冲剂等辅料溶解在媒介物中。
可将组合物配制成单位剂型，每个剂量含有约5mg至约100mg且更通常约10mg至约30mg活性成分。术语“单位剂型”是指物理上离散的适于作为单位剂量供人类受试者及其它哺乳动物使用的单位，每个单位含有经计算以产生所期望的治疗作用的预定数量的活性物质及适宜的药物赋形剂。
活性化合物可在宽的剂量范围内为有效的且通常以药物有效量给予。然而，应理解的是，化合物的实际给予量通常将由医生根据相关情况确定，包括待治疗的病症、所选择的给予途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重及响应、患者症状的严重性等。
为了制备固体组合物例如片剂，将主活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本申请化合物的均质混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均质时，活性成分通常均匀分散在整个组合物中，从而可容易地将组合物细分成等效的单位剂型，例如片剂、丸剂及胶囊剂。然后将该固体预制剂细分成上述类型的单位剂型，其包含例如0.1至约500mg活性成分即本申请化合物。
片剂或丸剂可经包衣或以其它方式复合以提供具有持久作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量及外部剂量组份，后者呈前者的包覆形式。这两种组份可通过肠溶层分开，所述肠溶层用于抵抗在胃中发生崩解并允许内部组份完整地进到十二指肠中或延迟释放。各种材料可用于上述肠溶层或包衣，上述材料包括多种聚合酸及聚合酸与虫胶、鲸蜡醇及乙酸纤维素等材料的混合物。
给予患者的化合物或组合物的量将取决于所给予的药物、给予的目的 (例如预防或治疗)、患者的状态、给予的方式等而变化。在治疗性应用中，可将组合物按以下量给予已患疾病的患者，所述量足以治愈或至少部分阻止疾病及其并发症的症状。有效剂量将取决于所治疗的疾病病症及主治医生根据疾病的严重性、患者的年龄、体重及一般状况等因素所作出的判断。
给予患者的组合物可呈上述药物组合物形式。这些组合物可通过常规灭菌技术来灭菌或可进行无菌过滤。可将水溶液包装以按原样使用或冻干，冻干制剂在给予前与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH通常将为3至11，更优选5至9且最优选7至8。应理解的是，某些上述赋形剂、载体或稳定剂的使用将导致药物盐的形成。
化合物的治疗剂量可根据例如所进行的治疗的具体用途、化合物的给予方式、患者的健康和状况及开具处方的医生的判断而变化。本申请化合物在药物组合物中的比例或浓度可取决于多种因素(包括剂量、化学性质(例如疏水性)及给予途径)而变化。例如，本申请化合物可按含有约0.1至约10％w/v 所述化合物的用于胃肠外给予的水性生理缓冲溶液形式提供。一些典型的剂量范围为每天约1μg/kg体重至约1g/kg体重。在一些实施方案中，剂量范围为每天约0.01mg/kg体重至约100mg/kg体重。剂量可能取决于疾病或病症的类型和进展程度、具体患者的总体健康状态、所选化合物的相对生物效能、赋形剂的配制及其给予途径等变量。可根据由体外或动物模型测试系统获得的剂量-响应曲线外推有效剂量。
本申请化合物也可与一种或多种其它活性成分组合配制，所述其它活性成分可包括任何药物，例如抗病毒剂、疫苗、抗体、免疫增强剂、免疫抑制剂、抗炎剂等。
实施例
一般合成方法
提供可用于合成本申请化合物的通常已知的化学合成方案及条件的许多一般参考文献是可利用的(参见例如Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,Fifth Edition, Wiley-Interscience,2001；或Vogel,A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including QualitativeOrganic Analysis,Fourth Edition,New York:Longman, 1978)。
如本申请化合物可通过本领域已知的任何方式来纯化，包括色谱方式，例如HPLC、制备型薄层色谱、快速柱色谱及离子交换色谱。可使用任何适宜的固定相，包括正相和反相及离子树脂。最典型地，本申请化合物经由硅胶和/或氧化铝色谱纯化。参见例如Introduction to Modern Liquid Chromatography,2nd Edition,ed.L.R.Snyder andJ.J.Kirkland,John Wiley and Sons,1979；和Thin Layer Chromatography,ed E.Stahl,Springer-Verlag, New York,1969。
在用于制备目标化合物的任何过程中可能需要和/或期望保护任何相关分子上的敏感性或反应性基团。这可通过如标准著作所描述的常规保护基团来实现，例如J.F.W.McOmie,“Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press,Londonand New York 1973；T.W.Greene and P.G.M.Wuts, “Protective Groups in OrganicSynthesis”,Third edition,Wiley,New York 1999；“The Peptides”；Volume 3(editors:E.Gross and J.Meienhofer),Academic Press, London and New York 1981；“Methodender organischen Chemie”, Houben-Weyl,4.sup.th edition,Vol.15/l,Georg ThiemeVerlag,Stuttgart 1974； H.-D.Jakubke and H.Jescheit,“Aminosauren,Peptide,Proteine”,Verlag Chemie, Weinheim,Deerfield Beach,and Basel 1982；和/或JochenLehmann,“Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide and Derivate”,Georg ThiemeVerlag, Stuttgart 1974。可在适宜的后续阶段使用本领域已知的方法除去保护基团。
可使用本领域技术人员熟悉及本申请操作制备本申请化合物。例如，可根据方案1-3或类似的合成方案制备结构式(I)的化合物。
本领域技术人员可调整方案1及2的反应顺序以适应所期望的目标分子。当然，在某些情况下，本领域技术人员将使用不同的试剂以影响各个步骤中的一个或多个或使用某些取代基的保护形式。另外，本领域技术人员可认识到的是，可将不同的途径一起使用来合成结构式(I)-(III)的化合物。
适用于本申请药物组合物的化合物包括上表的化合物。这些化合物可根据上述一般方案例如使用与以下在实施例中描述的操作类似的操作来制备。
以下实施例意欲进一步说明某些实施方案且不是意欲限制本申请化合物的范围。
实施例
实施例1：合成和表征
方案1：二环咪唑的一般合成
Figure GDA0001592347070001161
步骤1：在室温向2’,4’,5’-三氟苯乙酮(2.4g,14mmol)在二氯甲烷(16mL) 中的溶液中逐滴加入溴(2.2g,13.9mmol)在二氯甲烷(7mL)中的溶液。加入完成后，将所得的溶液在室温搅拌1h。然后将冰水加到反应烧瓶中并将混合物搅拌15min。分离有机层，用水洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩得到 2-溴-1-(2,4,5-三氟苯基)乙-1-酮，其为淡黄色油状物(3.0g,85％)。
步骤2：将2-溴-1-(2,4,5-三氟苯基)乙-1-酮(2.5g,10mmol)、3,4-二氢-2H- 吡咯-5-胺盐酸盐(3.6g,30mmol)和Na2CO3(5.3g,50mmol)在DMF(15mL)中的混合物在80℃搅拌18h。冷却至室温后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩得到残留物，将其经色谱纯化(用乙酸乙酯洗脱)得到2-(2,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a] 咪唑，其为淡白色固体(0.7g,30％)。
步骤3：在室温向2-(2,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑(0.7g,2.9mmol)在二氯甲烷(16mL)中的溶液中加入溴(0.5g,3.2mmol)。将所得的混合物在室温搅拌20min，然后经饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。分离有机层，经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩得到残留物，将其经色谱纯化(用乙酸乙酯/己烷(8/2)洗脱)得到3-溴-2-(2,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑，其为淡白色固体(0.5g,55％)。
步骤4：将3-溴-2-(2,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑(0.04g,0.13mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹喔啉(0.05g,0.18mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.2g,0.2mmol)和2.0M Na2CO3水溶液(4.0mL) 在1,2-二甲氧基乙烷(1.4mL)、EtOH(0.6mL)和水(0.4mL)中的混合物在微波下在150℃辐射0.5h。然后将混合物减压浓缩得到残留物，将其经色谱纯化(用乙酸乙酯洗脱)得到化合物219:6-(2-(2,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并 [1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉，其为淡白色固体(0.2g,42％).1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)8.05(d,J＝9.0Hz,1H),7.97(m,1H),7.69(m,1H),7.59(m,3H),7.45(m, 1H),4.20(t,J＝6.9Hz,2H),2.90(t,J＝6.9Hz,2H),2.60(m,2H)ppm；MS m/e: 367(M+H)+.
化合物98:2-(2-(2,3,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.06(m,1H),8.35(d,J＝5.4Hz, 1H),7.99(m,1H),7.64(m,1H),7.55(m,1H),7.23(m,1H),4.24(t,J＝6.9Hz,2H), 2.90(t,J＝6.9Hz,2H),2.62(m,2H)ppm；MS m/e:372(M+H)+.
化合物99:2-(2-(2,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.04(m,1H),8.37(d,J＝5.4Hz, 1H),7.96(m,1H),7.60(m,3H),4.24(t,J＝7.5Hz,2H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H), 2.62(m,2H)ppm；MS m/e:372(M+H)+.
化合物100:2-(2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.02(s,1H),8.33(m,1H),7.92(m, 1H),7.59(m,1H),7.51(m,1H),7.41(m,1H),7.23(m,2H),4.25(t,J＝6.9Hz,2H), 2.89(t,J＝6.9Hz,2H),2.59(m,2H)ppm；MS m/e:336(M+H)+.
化合物101:2-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.07(s,1H),8.39(m,1H),7.99(m, 1H),7.67(m,1H),7.53(m,2H),7.15(m,2H),4.09(t,J＝7.5Hz,2H),2.84(t, J＝7.5Hz,2H),2.55(m,2H)ppm；MS m/e:336(M+H)+.
化合物102:2-(2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基) 噻吩并[3,2-c]吡啶.MS m/e:370(M+H)+.
化合物1:6-(2-(间甲苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶.MS m/e:315(M+H)+.
化合物2:6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶.MS m/e:319(M+H)+.
化合物3:6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基) 咪唑并[1,2-a]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.68(m,1H),7.94(m,1H), 7.58(m,2H),7.45(m,1H),7.17(m,1H),7.09(m,1H),6.98(m,1H),3.96(t, J＝6.9Hz,2H),2.81(t,J＝6.9Hz,2H),2.54(m,2H),2.15(s,3H)ppm；MS m/e: 333(M+H)+.
化合物4:6-(2-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.MS m/e:369(M+H)+.
化合物5:6-(2-(3-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.MS m/e:331(M+H)+.
化合物6:6-(2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶.MS m/e:335(M+H)+.
化合物7:6-(2-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶.MS m/e:319(M+H)+.
化合物8:6-(2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶.MS m/e:319(M+H)+.
化合物9:6-(2-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.MS m/e:337(M+H)+.
化合物10:6-(2-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.MS m/e:337(M+H)+.
化合物11:6-(2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.MS m/e:337(M+H)+.
化合物12:6-(2-(2,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.57(m,1H),7.91(m,1H), 7.57(m,3H),7.45(m,1H),7.07(m,1H),4.07(t,J＝7.5Hz,2H),2.84(t,J＝7.5Hz, 2H),2.61(m,2H)ppm；MSm/e:355(M+H)+.
化合物13:6-(2-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.MS m/e:355(M+H)+.
化合物14:6-(2-(2,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.02(m,1H),8.52(s, 1H),7.83(m,1H),7.63(m,1H),7.43(m,2H),4.12(t,J＝6.9Hz,2H),2.86(t, J＝6.9Hz,2H),2.57(m,2H)ppm；MS m/e:356(M+H)+.
化合物15:6-(2-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.MS m/e:356(M+H)+.
化合物16:6-(2-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.19(m,1H),8.57(s, 1H),7.90(m,1H),7.55(m,1H),7.26(m,2H),4.00(t,J＝6.9Hz,2H),2.86(t, J＝6.9Hz,2H),2.56(m,2H)ppm；MS m/e:356(M+H)+.
化合物17:6-(2-(2,3,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.08(m,1H),8.54(s, 1H),7.86(m,1H),7.51(m,1H),7.43(m,1H),7.24(m,1H),4.12(t,J＝6.9Hz,2H), 2.89(t,J＝6.9Hz,2H),2.60(m,2H)ppm；MS m/e:356(M+H)+.
化合物18:6-(2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.MS m/e:372(M+H)+.
化合物19:6-(2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.MS m/e:371(M+H)+.
化合物22:3-异丙基-6-(2-(2,3,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶.MS m/e:398(M+H)+.
化合物21:3-异丙基-6-(2-(2,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶.MS m/e:398(M+H)+.
化合物20:6-(2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶.MS m/e:414(M+H)+.
化合物23:3-异丙基-6-(2-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶.MS m/e:398(M+H)+.
化合物24:6-(2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.MS m/e:364(M+H)+.
化合物25:6-(2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.MS m/e:363(M+H)+.
化合物26:6-(2-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.MS m/e:352(M+H)+.
化合物27:6-(2-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.MS m/e:351(M+H)+.
化合物28:6-(2-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.MS m/e:368(M+H)+.
化合物29:6-(2-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.MS m/e:367(M+H)+.
化合物30:6-(2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.MS m/e:360(M+H)+.
化合物31:6-(2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.MS m/e:359(M+H)+.
化合物32:6-(2-(4,5-二氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.MS m/e:351(M+H)+.
化合物33:3-(三氟甲基)-6-(2-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶.MS m/e:424(M+H)+.
化合物34:3-(三氟甲基)-6-(2-(2,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶.MS m/e:424(M+H)+.
化合物35:3-(三氟甲基)-6-(2-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶.MS m/e:424(M+H)+.
化合物36:6-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.MS m/e:354(M+H)+.
化合物37:6-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.72(m,1H),7.95(m,1H), 7.63(m,3H),7.30(m,2H),7.13(m,1H),3.96(t,J＝7.2Hz,2H),2.85(t,J＝7.2Hz, 2H),2.54(m,2H)ppm；MS m/e:353(M+H)+.
化合物38:6-(2-(2,4-二氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.96(m,1H),8.51(s, 1H),7.81(m,1H),7.53(m,1H),7.43(m,1H),7.06(m,1H),4.13(t,J＝7.2Hz,2H), 2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.57(m,2H),2.21(s,3H)ppm；MS m/e:352(M+H)+.
化合物39:6-(2-(2,4-二氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.54(m,1H),7.91(m,1H), 7.53(m,3H),7.04(m,2H),4.07(t,J＝7.2Hz,2H),2.86(t,J＝7.2Hz,2H),2.54(m, 2H),2.20(s,3H)ppm；MS m/e:351(M+H)+.
化合物40:6-(2-(3-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.MS m/e:368(M+H)+.
化合物41:6-(2-(3-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.73(m,1H),7.95(m, 1H),7.61(m,2H),7.34(m,2H),7.11(m,1H),3.97(t,J＝6.6Hz,2H),2.84(t, J＝6.6Hz,2H),2.54(m,2H),2.16(s,3H)ppm；MS m/e:367(M+H)+.
化合物42:6-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.MS m/e:348(M+H)+.
化合物43:6-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.MS m/e:347(M+H)+.
化合物44:6-(2-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.MS m/e:352(M+H)+.
化合物45:6-(2-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.99(s,1H),8.51(s, 1H),7.80(m,1H),7.39(m,2H),7.06(m,2H),4.14(t,J＝6.9Hz,2H),2.87(t, J＝6.9Hz,2H),2.54(m,2H),2.03(s,3H)ppm；MS m/e:352(M+H)+.
化合物46:6-(2-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.58(m,1H),7.92(m,1H), 7.52(m,2H),7.35(m,1H),7.01(m,2H),4.08(t,J＝7.2Hz,2H),2.88(t,J＝7.2Hz, 2H),2.56(m,2H),2.03(s,3H)ppm；MS m/e:351(M+H)+.
化合物47:6-(2-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.MS m/e:352(M+H)+.
化合物48:6-(2-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.56(m,1H),7.91(m,1H), 7.56(m,1H),7.53(m,1H),7.28(m,1H),7.04(m,2H),4.06(t,J＝6.9Hz,2H), 2.86(t,J＝6.9Hz,2H),2.56(m,2H),2.20(s,3H)ppm；MS m/e:351(M+H)+.
化合物49:6-(2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.MS m/e:372(M+H)+.
化合物50:6-(2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.MS m/e:371(M+H)+.
化合物51:6-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.55(m,1H),8.36(s, 1H),7.96(bs,1H),7.78(m,1H),7.64(m,1H),7.32(m,4H),3.94(t,J＝6.9Hz,2H), 2.85(t,J＝6.9Hz,2H),2.55(m,2H)ppm；MS m/e:396(M+H)+.
化合物52:6-(2-(4,5-二氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.55(m,1H), 8.36(m,1H),8.00(bs,1H),7.78(m,1H),7.64(m,1H),7.33(m,3H),3.94(t, J＝7.5Hz,2H),2.83(t,J＝7.5Hz,2H),2.52(m,2H)ppm；MS m/e:394(M+H)+.
化合物53:6-(2-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.56(s,1H),8.38(s, 1H),8.00(bs,1H),7.79(d,J＝9.3Hz,1H),7.41(m,2H),7.26(m,2H),3.94(t, J＝6.9Hz,2H),3.30(s,3H),2.86(t,J＝6.9Hz,2H),2.55(m,2H)ppm；MS m/e: 398(M+H)+.
化合物54:6-(2-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.MS m/e:334(M+H)+.
化合物55:6-(2-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.MS m/e:333(M+H)+.
化合物58:6-(2-(5-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.MS m/e:334(M+H)+.
化合物59:6-(2-(5-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.MS m/e:333(M+H)+.
化合物62:6-(2-(2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.MS m/e:316(M+H)+.
化合物63:6-(2-(2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.MS m/e:315(M+H)+.
化合物61:6-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.MS m/e:378(M+H)+.
化合物56:6-(2-(5-氯-4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.93(m,1H), 8.51(m,1H),7.79(m,1H),7.31(m,3H),4.16(t,J＝6.9Hz,2H),2.87(t,J＝6.9Hz, 2H),2.58(m,2H),2.07(s,3H)ppm；MS m/e:368(M+H)+.
化合物57:6-(2-(5-氯-4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.54(m,1H),7.92(s, 1H),7.56(m,1H),7.50(m,1H),7.28(m,2H),6.89(m,1H),4.11(t,J＝7.2Hz,2H), 2.86(t,J＝7.2Hz,2H),2.58(m,2H),2.06(s,3H)ppm；MS m/e:367(M+H)+.
化合物311:6-(2-(4-氟-2,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)喹啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.82(m,1H),8.27(m,1H),7.86(m, 2H),7.49(m,1H),7.37(m,1H),7.11(m,1H),6.95(m,1H),4.21(t,J＝6.6Hz,2H), 2.87(t,J＝6.6Hz,2H),2.60(m,2H),2.11(s,3H),1.93(s,3H)ppm；MS m/e: 358(M+H)+.
化合物64:6-(2-(4-氟-2,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.MS m/e:347(M+H)+.
化合物65:6-(2-(4-氟-2,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
化合物66:6-(2-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.86(m,1H), 8.49(m,1H),7.77(m,1H),7.30(m,2H),7.19(m,1H),4.19(t,J＝6.9Hz,2H), 2.88(t,J＝6.9Hz,2H),2.58(m,2H),2.21(s,3H)ppm；MS m/e:368(M+H)+.
化合物67:6-(2-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.52(m,1H),7.91(s, 1H),7.54(m,1H),7.47(m,1H),7.28(m,1H),7.17(m,1H),6.85(m,1H),4.13(t, J＝6.6Hz,2H),2.86(t,J＝6.6Hz,2H),2.58(m,2H),2.22(s,3H)ppm；MS m/e: 367(M+H)+.
化合物68:6-(2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.MS m/e:367(M+H)+.
化合物69:6-(2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.86(m,1H), 8.49(m,1H),7.79(m,1H),7.45(m,1H),7.32(m,2H),4.19(t,J＝6.6Hz,2H), 2.88(t,J＝6.6Hz,2H),2.58(m,2H),2.21(s,3H)ppm；MS m/e:368(M+H)+.
化合物70:2-氟-N-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并 [1,2-a]咪唑-2-基)苯基)苯磺酰胺.MS m/e:474(M+H)+.
化合物71:3’-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2’-(4-氟苯基)-5’H,7’H-螺[环戊烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑].MS m/e:374(M+H)+.
化合物72:2’-(4-氟苯基)-3’-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5’H,7’H-螺[环戊烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑].MS m/e:373(M+H)+.
化合物73:6-(2-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.MS m/e:368(M+H)+.
化合物74:6-(2-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.MS m/e:367(M+H)+.
化合物75:(3’-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2’-(4-氟苯基)-5’H,7’H-螺[环己烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-4-基)甲醇.MS m/e:418(M+H)+.
化合物76:3’-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2’-(4-氟苯基)-5’H,7’H-螺[环己烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-4-羧酸.MS m/e:432(M+H)+.
化合物77:3’-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2’-(4-氟苯基)-5’H,7’H-螺[环己烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-4-羧酸乙酯.MS m/e:460(M+H)+.
化合物81:6-(2-(3-氯-2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.MS m/e:372(M+H)+.
化合物78:3’-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2’-(4-氟苯基)-N-甲基 -5’H,7’H-螺[环己烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-4-甲酰胺.MS m/e:445(M+H)+.
化合物79:3’-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2’-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-5’H,7’H-螺[环己烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-4-甲酰胺.MS m/e:459(M+H)+.
化合物80:3’-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2’-(4-氟苯基)-5’H,7’H-螺[环己烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-4-甲酰胺.MS m/e:431(M+H)+.
化合物82:6-(2-(5-氯-2-氟)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.02(m,1H),8.52(m,1H), 7.83(m,1H),7.64(m,1H),7.49(m,1H),7.36(m,1H),7.14(m,1H),4.12(t, J＝6.9Hz,2H),2.89(t,J＝6.9Hz,2H),2.57(m,2H)ppm；MS m/e:354(M+H)+.
化合物83:6-(2-(5-氯-2-氟)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.60(m,1H),7.93(m,1H),7.60(m, 3H),7.34(m,1H),7.13(m,2H),4.08(t,J＝6.9Hz,2H),2.88(t,J＝6.9Hz,2H), 2.57(m,2H)ppm；MS m/e:353(M+H)+.
化合物88:3-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-(4-氟苯基)-5,5a,6,7,9,9a- 六氢-8H-咪唑并[1’,2’:1,2]吡咯并[3,4-c]吡啶-8-羧酸苄酯.MS m/e: 509(M+H)+.
化合物89:3-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-(4-氟苯基)-8-甲基 -5a,6,7,8,9,9a-六氢-5H-咪唑并[1’,2’:1,2]吡咯并[3,4-c]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.12(m,1H),8.54(s,1H),7.86(m,1H),7.48(m,3H), 7.08(m,2H),4.01(m,1H),3.76(m,1H),3.21(m,1H),2.84(m,1H),2.71(m,1H), 2.39(m,1H),2.25(m,4H),1.83(m,1H),1.55(m,1H),1.22(m,1H)ppm；MS m/e: 389(M+H)+.
化合物84:甲磺酸(3’-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2’-(4-氟苯基)-5’H,7’H-螺[环己烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-4-基)甲基酯.MS m/e: 496(M+H)+.
化合物85:3’-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(叠氮基甲基)-2’-(4-氟苯基)-5’H,7’H-螺[环己烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑].MS m/e:443(M+H)+.
化合物86:1-(3’-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2’-(4-氟苯基)-5’H,7’H-螺[环己烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-4-基)-N-甲基甲胺.MS m/e:431(M+H)+.
化合物87:1-(3’-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2’-(4-氟苯基)-5’H,7’H-螺[环己烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-4-基)-N,N-二甲基甲胺.MS m/e: 445(M+H)+.
化合物90:6-(2-(5-氯-2-甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.91(m,1H),8.50(s, 1H),7.79(m,1H),7.25(m,4H),4.17(t,J＝6.6Hz,2H),2.88(t,J＝6.6Hz,2H), 2.58(m,2H),2.05(s,3H)ppm；MS m/e:350(M+H)+.
化合物91:6-(2-(5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)9.16(m,1H),8.92(m,1H),8.48(s,2H),7.82(m,3H),7.66(m,2H), 7.36(m,2H),4.20(t,J＝6.9Hz,2H),2.90(t,J＝6.9Hz,2H),2.60(m,2H),2.11(s, 3H)ppm；MS m/e:433(M+H)+.
化合物92:6-(2-(2,5-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.90(m,1H), 8.50(m,1H),7.81(m,1H),7.55(m,1H),7.41(m,3H),4.18(t,J＝6.6Hz,2H), 2.89(t,J＝6.6Hz,2H),2.59(m,2H)ppm；MS m/e:370(M+H)+.
化合物94:6-(2-(5-氯-2,4-二氟)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.MS m/e:372(M+H)+.
化合物93:6-(2-(2,5-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.52(m,1H),7.92(m,1H), 7.54(m,3H),7.41(m,2H),6.96(m,1H),4.13(t,J＝6.6Hz,2H),2.88(t,J＝6.6Hz, 2H),2.59(m,2H)ppm；MS m/e:369(M+H)+.
化合物95:6-(2-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.MS m/e:332(M+H)+.
化合物96:6-(2-(2-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.93(m,1H),8.50(s, 1H),7.81(m,1H),7.42(m,2H),7.09(m,1H),6.94(m,1H),4.13(t,J＝6.9Hz,2H), 2.87(t,J＝6.9Hz,2H),2.54(m,2H),2.28(s,3H)ppm；MS m/e:334(M+H)+.
化合物168:5-(2-(间甲苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑.MS m/e:315(M+H)+.
化合物169:6-(2-(间甲苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑.MS m/e:315(M+H)+.
化合物170:6-(2-(间甲苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.40(s,1H),8.22(m,1H),8.07(m,1H), 7.47(m,1H),7.34(s,1H),7.08(m,2H),6.95(m,1H),3.96(t,J＝7.2Hz,2H),2.84(t, J＝7.2Hz,2H),2.53(m,2H),2.18(s,3H)ppm；MS m/e:332(M+H)+.
化合物171:5-(2-(间甲苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑.MS m/e:315(M+H)+.
化合物180:6-(2-(间甲苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.93(m,2H),8.10(m,1H),8.05(d,J＝9.0Hz, 1H),7.75(m,1H),7.35(m,1H),7.12(m,2H),7.00(m,1H),4.09(t,J＝7.2Hz,2H), 2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.57(m,2H),2.20(s,3H)ppm；MS m/e:327(M+H)+.
化合物172:5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑.MS m/e:333(M+H)+.
化合物177:6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)13.1(s,1H),8.07(m,1H),7.77(m, 1H),7.51(s,1H),7.75(m,1H),7.42(m,1H),7.10(m,2H),6.93(m,1H),3.94(t, J＝6.9Hz,2H),2.83(t,J＝6.9Hz,2H),2.53(m,2H),2.12(s,3H)ppm；MS m/e: 333(M+H)+.
化合物173:6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.41(s,1H),8.23(m,1H),8.07(m, 1H),7.47(m,1H),7.41(m,1H),7.12(m,1H),6.94(m,1H),3.96(t,J＝6.9Hz,2H), 2.84(t,J＝6.9Hz,2H),2.54(m,2H),2.12(s,3H)ppm；MS m/e:350(M+H)+.
化合物174:6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.41(s,1H),8.23(m,1H),8.09(m,1H), 7.43(m,3H),7.05(m,2H),3.95(t,J＝6.9Hz,2H),2.85(t,J＝6.9Hz,2H),2.53(m, 2H)ppm；MS m/e:336(M+H)+.
化合物175:5-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑.MS m/e:319(M+H)+.
化合物176:6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑.MS m/e:319(M+H)+.
化合物178:6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉.MS m/e:331(M+H)+.
化合物179:6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.93(m,2H),8.09(m,1H),8.06(m,1H), 7.74(m,1H),7.43(m,1H),7.15(m,1H),6.98(m,1H),4.08(t,J＝7.2Hz,2H), 2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.59(m,2H),2.15(s,3H)ppm；MS m/e:345(M+H)+.
化合物181:5-(2-(3-三氟甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-1H-吲唑.MS m/e:369(M+H)+.
化合物182:6-(2-(3-三氟甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-1H-吲唑.MS m/e:369(M+H)+.
化合物183:6-(2-(3-三氟甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:386(M+H)+.
化合物184:6-(2-(3-三氟甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉.MS m/e:381(M+H)+.
化合物185:5-(2-(3-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-1H-吲唑.MS m/e:331(M+H)+.
化合物186:6-(2-(3-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-1H-吲唑.MS m/e:331(M+H)+.
化合物187:6-(2-(3-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:348(M+H)+.
化合物188:6-(2-(3-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉.MS m/e:347(M+H)+.
化合物189:5-(2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)13.2(s,1H),8.10(m,1H),7.83(m,1H),7.59(m, 1H),7.47(m,1H),7.30(m,2H),7.17(m,2H),3.89(t,J＝7.5Hz,2H),2.84(t, J＝7.5Hz,2H),2.52(m,2H)ppm；MS m/e:335(M+H)+.
化合物190:6-(2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)13.1(s,1H),8.10(m,1H),8.10(m,1H),7.81(m, 1H),7.56(m,1H),7.48(m,1H),7.31(m,1H),7.16(m,3H),3.93(t,J＝7.2Hz,2H), 2.85(t,J＝7.2Hz,2H),2.53(m,2H)ppm；MS m/e:335(M+H)+.
化合物191:6-(2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:352(M+H)+.
化合物192:6-(2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉.MS m/e:351(M+H)+.
化合物193:5-(2-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑.MS m/e:319(M+H)+.
化合物194:6-(2-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑.MS m/e:319(M+H)+.
化合物195:6-(2-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:336(M+H)+.
化合物196:6-(2-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉.MS m/e:331(M+H)+.
化合物197:5-(2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑.MS m/e:319(M+H)+.
化合物198:6-(2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑.MS m/e:319(M+H)+.
化合物199:6-(2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:336(M+H)+.
化合物200:6-(2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉.MS m/e:331(M+H)+.
化合物201:5-(2-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-1H-吲唑.MS m/e:337(M+H)+.
化合物202:6-(2-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-1H-吲唑.MS m/e:337(M+H)+.
化合物203:6-(2-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.36(s,1H),8.12(m,1H),8.01(m,1H), 7.55(m,1H),7.32(m,1H),7.11(m,2H),4.10(t,J＝6.9Hz,2H),2.87(t,J＝6.9Hz, 2H),2.56(m,2H)ppm；MS m/e:354(M+H)+.
化合物204:6-(2-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉.MS m/e:349(M+H)+.
化合物205:5-(2-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-1H-吲唑.MS m/e:337(M+H)+.
化合物206:6-(2-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-1H-吲唑.MS m/e:337(M+H)+.
化合物207:6-(2-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:354(M+H)+.
化合物208:6-(2-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉.MS m/e:349(M+H)+.
化合物209:6-(2-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉. MSm/e:330(M+H)+.
化合物210:6-(2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉. MSm/e:330(M+H)+.
化合物211:6-(2-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉.MS m/e:348(M+H)+.
化合物212:5-(2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-1H-吲唑.MS m/e:337(M+H)+.
化合物213:6-(2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-1H-吲唑.MS m/e:337(M+H)+.
化合物214:6-(2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:354(M+H)+.
化合物215:6-(2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉.MS m/e:349(M+H)+.
化合物216:6-(2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉.MS m/e:348(M+H)+.
化合物220:5-(2-(2,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-1H-吲唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)13.1(s,1H),8.04(s,1H),7.68(m, 1H),7.523(m,2H),7.37(m,1H),7.19(m,1H),4.04(t,J＝6.9Hz,2H),2.85(t, J＝6.9Hz,2H),2.55(m,2H)ppm；MS m/e:355(M+H)+.
化合物217:6-(2-(2,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-1H-吲唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)13.0(s,1H),8.04(m,1H),7.72(m, 1H),7.53(m,1H),7.41(m,2H),6.99(m,1H),4.07(t,J＝6.9Hz,2H),2.86(t, J＝6.9Hz,2H),2.56(m,2H)ppm；MS m/e:355(M+H)+.
化合物218:6-(2-(2,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.38(m,1H),8.15(m,1H),8.02(m, 1H),7.56(m,1H),7.39(m,2H),4.10(t,J＝7.2Hz,2H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H), 2.56(m,2H)ppm；MS m/e:372(M+H)+.
化合物221:5-(2-(2,3,6-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-1H-吲唑.MS m/e:355(M+H)+.
化合物222:6-(2-(2,3,6-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:372(M+H)+.
化合物223:3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(3-氟苯基)-6,7-二氢 -5H-吡咯并[1,2-a]咪唑.MS m/e:323(M+H)+.
化合物224:6-(2-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.97(m,2H),8.15(m,1H),8.13(m,1H), 7.81(m,1H),7.23(m,2H),4.05(t,J＝6.9Hz,2H),2.85(t,J＝6.9Hz,2H),2.56(m, 2H)ppm；MS m/e:367(M+H)+.
化合物225:5-(2-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-1H-吲唑.MS m/e:355(M+H)+.
化合物226:6-(2-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:372(M+H)+.
化合物227:6-(2-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.97(m,2H),8.16(m,1H),8.13(m,1H), 7.81(m,1H),7.23(m,2H),4.06(t,J＝6.9Hz,2H),2.85(t,J＝6.9Hz,2H),2.54(m, 2H)ppm；MS m/e:367(M+H)+.
化合物228:5-(2-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-1H-吲唑.MS m/e:355(M+H)+.
化合物229:6-(2-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:372(M+H)+.
化合物230:5-(2-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-1H-吲唑.MS m/e:337(M+H)+.
化合物231:6-(2-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-1H-吲唑.MS m/e:337(M+H)+.
化合物232:6-(2-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:354(M+H)+.
化合物233:6-(2-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉.MS m/e:349(M+H)+.
化合物234:6-(2-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉.MS m/e:348(M+H)+.
化合物235:6-(2-(2,3,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:372(M+H)+.
化合物236:5-(2-(2,3,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-1H-吲唑.MS m/e:355(M+H)+.
化合物237:6-(2-(2,3,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉.MS m/e:366(M+H)+.
化合物238:6-(2-(2,3,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉.MS m/e:367(M+H)+.
化合物239:5-(2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑.MS m/e:371(M+H)+.
化合物240:6-(2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:388(M+H)+.
化合物241:6-(2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉.MS m/e:383(M+H)+.
化合物242:6-(2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉.MS m/e:382(M+H)+.
化合物243:5-(2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)-1H-吲唑.MS m/e:363(M+H)+.
化合物244:6-(2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:380(M+H)+.
化合物245:6-(2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)喹喔啉.MS m/e:375(M+H)+.
化合物246:6-(2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)喹啉.MS m/e:376(M+H)+.
化合物247:6-(2-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉.MS m/e:366(M+H)+.
化合物248:5-(2-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)-1H-吲唑.MS m/e:351(M+H)+.
化合物249:6-(2-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:368(M+H)+.
化合物250:6-(2-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉.MS m/e:363(M+H)+.
化合物251:6-(2-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)喹啉.MS m/e:362(M+H)+.
化合物252:6-(2-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑.MS m/e:367(M+H)+.
化合物253:6-(2-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:384(M+H)+.
化合物254:6-(2-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)喹喔啉.MS m/e:379(M+H)+.
化合物255:6-(2-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)喹啉.MS m/e:378(M+H)+.
化合物256:6-(2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a] 咪唑-3-基)-1H-吲唑.MS m/e:359(M+H)+.
化合物257:6-(2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a] 咪唑-3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:376(M+H)+.
化合物258:6-(2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a] 咪唑-3-基)喹喔啉.MS m/e:388(M+H)+.
化合物259:6-(2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a] 咪唑-3-基)喹啉.MS m/e:390(M+H)+.
化合物260:5-(2-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)-1H-吲唑.MS m/e:351(M+H)+.
化合物261:6-(2-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:368(M+H)+.
化合物262:6-(2-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)喹喔啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.89(m,2H),8.00(m,1H),7.89(m, 1H),7.57(m,1H),7.30(m,1H),7.18(m,1H),4.25(t,J＝6.3Hz,2H),2.92(t, J＝6.3Hz,2H),2.61(m,2H),2.00(s,3H)ppm；MS m/e:363(M+H)+.
化合物263:6-(2-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)喹啉.MS m/e:362(M+H)+.
化合物264:5-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-1H-吲唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)13.2(s,1H),8.10(s,1H),7.83(m, 1H),7.57(m,2H),7.51(m,1H),7.25(m,3H),3.89(t,J＝6.9Hz,2H),2.84(t, J＝6.9Hz,2H),2.54(m,2H)ppm；MS m/e:353(M+H)+.
化合物265:6-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基) 苯并[d]噻唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.43(s,1H),8.27(s,1H),8.12(d, J＝8.4Hz,1H),7.58(m,1H),7.51(m,1H),7.25(m,2H),3.95(t,J＝6.9Hz,2H), 2.85(t,J＝6.9Hz,2H),2.56(m,2H)ppm；MS m/e:370(M+H)+.
化合物266:6-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基) 喹喔啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.95(m,2H),8.13(m,1H),8.11(m,1H), 7.78(m,1H),7.61(m,1H),7.29(m,2H),4.07(t,J＝7.2Hz,2H),2.88(t,J＝7.2Hz, 2H),2.56(m,2H)ppm；MSm/e:365(M+H)+.
化合物267:6-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基) 喹啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.91(m,1H),8.37(m,1H),8.08(m,1H), 8.03(m,1H),7.69(m,1H),7.58(m,2H),7.29(m,2H),4.01(t,J＝6.9Hz,2H), 2.87(t,J＝6.9Hz,2H),2.53(m,2H)ppm；MS m/e:364(M+H)+.
化合物268:5-(2-(2,4-二氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)-1H-吲唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)13.2(s,1H),8.03(m,1H),7.65(m, 1H),7.46(m,2H),7.16(m,1H),6.98(m,1H),4.04(t,J＝6.9Hz,2H),2.84(t, J＝6.9Hz,2H),2.55(m,2H)ppm；MS m/e:351(M+H)+.
化合物269:6-(2-(2,4-二氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)苯并[d]噻唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.36(m,1H),8.12(m,1H), 8.00(m,1H),7.48(m,1H),7.31(m,1H),7.01(m,1H),4.10(t,J＝6.9Hz,2H), 2.86(t,J＝6.9Hz,2H),2.56(m,2H),2.20(s,3H)ppm；MS m/e:368(M+H)+.
化合物270:6-(2-(2,4-二氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)喹喔啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.90(m,2H),8.02(m,1H),7.94(m, 1H),7.67(m,1H),7.53(m,1H),7.06(m,1H),4.21(t,J＝7.2Hz,2H),2.89(t, J＝7.2Hz,2H),2.59(m,2H),2.20(s,3H)ppm；MS m/e:363(M+H)+.
化合物271:6-(2-(2,4-二氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)喹啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.85(m,1H),8.30(m,1H),7.92(m, 2H),7.51(m,3H),7.02(m,1H),4.16(t,J＝6.9Hz,2H),2.88(t,J＝6.9Hz,2H), 2.59(m,2H),2.21(s,3H)ppm；MS m/e:362(M+H)+.
化合物272:5-(2-(3-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)-1H-吲唑.MS m/e:367(M+H)+.
化合物273:6-(2-(3-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)苯并[d]噻唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.43(s,1H),8.27(m,1H), 8.11(m,1H),7.49(m,1H),7.29(m,2H),3.96(t,J＝6.9Hz,2H),2.85(t,J＝6.9Hz, 2H),2.53(m,2H),2.14(s,3H)ppm；MS m/e:384(M+H)+.
化合物274:6-(2-(3-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)喹喔啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.94(m,2H),8.12(m,1H),8.08(m, 1H),7.77(m,1H),7.32(m,2H),4.08(t,J＝6.9Hz,2H),2.87(t,J＝6.9Hz,2H), 2.58(m,2H),2.15(s,3H)ppm；MS m/e:379(M+H)+.
化合物275:6-(2-(3-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)喹啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.91(m,1H),8.37(m,1H),8.08(m, 1H),8.02(m,1H),7.67(m,1H),7.55(m,1H),7.31(m,2H),4.02(t,J＝6.9Hz,2H), 2.86(t,J＝6.9Hz,2H),2.55(m,2H),2.14(s,3H)ppm；MS m/e:378(M+H)+.
化合物276:5-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)-1H-吲唑.MS m/e:347(M+H)+.
化合物277:6-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:364(M+H)+.
化合物278:6-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)喹喔啉.MS m/e:359(M+H)+.
化合物279:6-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉.MS m/e:358(M+H)+.
化合物280:5-(2-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)-1H-吲唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)13.1(s,1H),8.03(m,1H),7.67(m, 1H),7.47(m,1H),7.28(m,1H),7.13(m,1H),6.99(m,1H),4.05(t,J＝6.9Hz,2H), 2.84(t,J＝6.9Hz,2H),2.52(m,2H),2.01(s,3H)ppm；MS m/e:347(M+H)+.
化合物281:6-(2-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)苯并[d]噻唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.36(s,1H),8.14(m,1H), 7.99(m,1H),7.31(m,2H),7.03(m,1H),4.11(t,J＝7.2Hz,2H),2.86(t,J＝7.2Hz, 2H),2.57(m,2H),2.02(s,3H)ppm；MS m/e:364(M+H)+.
化合物282:6-(2-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)喹喔啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.86(m,1H),8.31(m,1H),7.93(m, 2H),7.51(m,2H),7.35(m,1H),7.04(m,1H),4.18(t,J＝6.6Hz,2H),2.88(t, J＝6.6Hz,2H),2.59(m,2H),2.01(s,3H)ppm；MS m/e:359(M+H)+.
化合物283:6-(2-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)喹啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.90(m,2H),8.01(m,1H),7.96(m, 1H),7.65(m,1H),7.38(m,1H),7.07(m,1H),4.22(t,J＝7.2Hz,2H),2.89(t, J＝7.2Hz,2H),2.60(m,2H),2.02(s,3H)ppm；MS m/e:358(M+H)+.
化合物284:5-(2-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)-1H-吲唑.MS m/e:347(M+H)+.
化合物285:6-(2-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:364(M+H)+.
化合物286:6-(2-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)喹喔啉.MS m/e:359(M+H)+.
化合物287:6-(2-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)喹啉.MS m/e:358(M+H)+.
化合物288:5-(2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑.MS m/e:371(M+H)+.
化合物289:6-(2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:388(M+H)+.
化合物290:6-(2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉.MS m/e:382(M+H)+.
化合物291:6-(2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉.MS m/e:383(M+H)+.
化合物292:5-(2-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑.MS m/e:333(M+H)+.
化合物293:6-(2-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:350(M+H)+.
化合物294:6-(2-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉.MS m/e:345(M+H)+.
化合物295:6-(2-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉.MS m/e:344(M+H)+.
化合物296:5-(2-(5-氯-4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)-1H-吲唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)13.1(s,1H),8.03(m,1H),7.64(m, 1H),7.48(m,1H),7.25(m,2H),7.07(m,1H),4.08(t,J＝6.9Hz,2H),2.85(t, J＝6.9Hz,2H),2.56(m,2H),1.95(s,3H)ppm；MS m/e:367(M+H)+.
化合物297:6-(2-(5-氯-4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)苯并[d]噻唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.36(s,1H),8.13(m,1H), 7.98(m,1H),7.25(m,3H),4.14(t,J＝6.9Hz,2H),2.87(t,J＝6.9Hz,2H),2.59(m, 2H),1.97(s,3H)ppm；MSm/e:384(M+H)+.
化合物298:6-(2-(5-氯-4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)喹喔啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.89(m,2H),8.01(m,1H),7.89(m, 1H),7.57(m,1H),7.32(m,2H),4.25(t,J＝6.3Hz,2H),2.87(t,J＝6.3Hz,2H), 2.61(m,2H),2.01(s,3H)ppm；MS m/e:379(M+H)+.
化合物299:6-(2-(5-氯-4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)喹啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.84(m,1H),8.30(m,1H),7.89(m, 2H),7.51(m,1H),7.41(m,1H),7.28(m,2H),4.20(t,J＝6.9Hz,2H),2.86(t, J＝6.9Hz,2H),2.60(m,2H),1.97(s,3H)ppm；MS m/e:378(M+H)+.
化合物300:5-(2-(5-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑.MS m/e:333(M+H)+.
化合物301:6-(2-(5-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:350(M+H)+.
化合物302:6-(2-(5-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉.MS m/e:345(M+H)+.
化合物303:6-(5-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉.MS m/e:344(M+H)+.
化合物304:5-(2-(邻甲苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑.MS m/e:315(M+H)+.
化合物305:6-(2-(邻甲苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:332(M+H)+.
化合物306:6-(2-(邻甲苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉.MS m/e:327(M+H)+.
化合物307:6-(2-(邻甲苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉. MSm/e:326(M+H)+.
化合物308:5-(2-(4-氟-2,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)-1H-吲唑.MS m/e:347(M+H)+.
化合物309:6-(2-(4-氟-2,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:364(M+H)+.
化合物310:6-(2-(4-氟-2,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)喹喔啉.MS m/e:359(M+H)+.
化合物311:6-(2-(4-氟-2,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)喹啉.MS m/e:358(M+H)+.
化合物312:5-(2-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)-1H-吲唑.MS m/e:367(M+H)+.
化合物313:6-(2-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:384(M+H)+.
化合物314:6-(2-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)喹喔啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.87(m,2H),7.99(m,1H),7.86(m, 1H),7.57(m,1H),7.31(m,1H),7.20(m,1H),4.28(t,J＝7.2Hz,2H),2.88(t, J＝7.2Hz,2H),2.62(m,2H),2.22(s,3H)ppm；MS m/e:379(M+H)+.
化合物315:6-(2-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)喹啉.MS m/e:378(M+H)+.
化合物316:5-(2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)-1H-吲唑.MS m/e:367(M+H)+.
化合物317:6-(2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:384(M+H)+.
化合物318:6-(2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)喹喔啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.88(m,2H),8.00(m,1H),7.85(m, 1H),7.59(m,1H),7.45(m,1H),7.31(m,1H),4.26(t,J＝6.9Hz,2H),2.89(t, J＝6.9Hz,2H),2.59(m,2H),2.22(s,3H)ppm；MS m/e:379(M+H)+.
化合物319:6-(2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)喹啉.MS m/e:378(M+H)+.
化合物320:N-(3-(3-(1H-吲唑-5-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基)苯基)-2-氟苯磺酰胺.MS m/e:474(M+H)+.
化合物321:6-(2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)喹喔啉.MS m/e:486(M+H)+.
化合物322:6-(2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)喹啉.MS m/e:485(M+H)+.
化合物323:6-(2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:491(M+H)+.
化合物324:2’-(4-氟苯基)-3’-(1H-吲唑-5-基)-5’H,7’H-螺[环戊烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑].MS m/e:373(M+H)+.
化合物325:6-(2’-(4-氟苯基)-5’H,7’H-螺[环戊烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-3’-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:390(M+H)+.
化合物326:2’-(4-氟苯基)-3’-(喹喔啉-6-基)-5’H,7’H-螺[环戊烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑].MS m/e:385(M+H)+.
化合物327:2’-(4-氟苯基)-3’-(喹啉-6-基)-5’H,7’H-螺[环戊烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑].MS m/e:384(M+H)+.
化合物328:5-(2-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)-1H-吲唑.MS m/e:347(M+H)+.
化合物329:6-(2-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:364(M+H)+.
化合物330:6-(2-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)喹喔啉.MS m/e:359(M+H)+.
化合物331:6-(2-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 -3-基)喹啉.MS m/e:358(M+H)+.
化合物332:3’-(苯并[d]噻唑-6-基)-2’-(4-氟苯基)-5’H,7’H-螺[环己烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-4-羧酸.MS m/e:448(M+H)+.
化合物335:(3’-(苯并[d]噻唑-6-基)-2’-(4-氟苯基)-5’H,7’H-螺[环己烷 -1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-4-基)甲醇.MS m/e:434(M+H)+.
化合物336:(2’-(4-氟苯基)-3’-(喹喔啉-6-基)-5’H,7’H-螺[环己烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-4-基)甲醇.MS m/e:429(M+H)+.
化合物333:2’-(4-氟苯基)-3’-(喹喔啉-6-基)-5’H,7’H-螺[环己烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-4-羧酸乙酯.MS m/e:471(M+H)+.
化合物334:2’-(4-氟苯基)-3’-(喹喔啉-6-基)-5’H,7’H-螺[环己烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-4-羧酸.MS m/e:443(M+H)+.
化合物337:6-(2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基) 喹喔啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.91(m,2H),8.04(m,1H),7.97(m,1H), 7.71(m,1H),7.62(m,1H),7.39(m,1H),7.14(m,1H),4.02(t,J＝6.9Hz,2H), 2.88(t,J＝6.9Hz,2H),2.60(m,2H)ppm；MS m/e:365(M+H)+.
化合物338:6-(2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基) 喹啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.87(m,1H),8.31(m,1H),7.95(m,2H), 7.57(m,3H),7.34(m,1H),7.11(m,1H),4.15(t,J＝7.5Hz,2H),2.89(t,J＝7.5Hz, 2H),2.59(m,2H)ppm；MS m/e:364(M+H)+.
化合物339:6-(2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基) 苯并[d]噻唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.38(m,1H),8.15(m,1H),8.02(m, 1H),7.58(m,1H),7.34(m,2H),7.11(m,1H),4.09(t,J＝6.9Hz,2H),2.88(t, J＝6.9Hz,2H),2.59(m,2H)ppm；MS m/e:370(M+H)+.
化合物340:6-(2-(5-氯-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.85(m,1H),8.29(m,1H),7.88(m,2H), 7.50(m,1H),7.39(m,1H),7.21(m,l 3H),4.21(t,J＝6.3Hz,2H),2.89(t,J＝6.3Hz, 2H),2.60(m,2H),1.98(s,3H)ppm；MS m/e:360(M+H)+.
化合物341:6-(4-甲基-3-(3-(喹喔啉-6-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基)苯基)喹喔啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.88(m,4H),8.08(m,3H), 7.99(m,2H),7.71(m,3H),7.40(m,1H),4.29(t,J＝7.2Hz,2H),2.93(t,J＝7.2Hz, 2H),2.64(m,2H),2.13(s,3H)ppm；MS m/e:455(M+H)+.
化合物342:6-(2-(5-氯-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉.MS m/e:361(M+H)+.
化合物343:6-(2-(2,5-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉.MS m/e:380(M+H)+.
化合物344:6-(2-(2,3,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹唑啉-4-胺.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.37(s,1H),8.16(m,1H),7.81(bs, 2H),7.61(m,1H),7.53(m,1H),7.40(m,1H),7.19(m,1H),4.14(t,J＝7.5Hz,2H), 2.92(t,J＝7.5Hz,2H),2.58(m,2H)ppm；MS m/e:382(M+H)+.
化合物345:6-(2-(2,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹唑啉-4-胺.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.37(s,1H),8.13(m,1H),7.82(bs, 2H),7.59(m,3H),7.40(m,1H),4.14(t,J＝6.9Hz,2H),2.89(t,J＝6.9Hz,2H), 2.55(m,2H)ppm；MS m/e:382(M+H)+.
化合物346:6-(2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基) 喹唑啉-4-胺.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.36(s,1H),8.15(m,1H),7.79(bs, 2H),7.60(m,1H),7.56(s,1H),7.48(m,1H),7.33(m,1H),7.10(m,1H),4.14(t, J＝6.9Hz,2H),2.89(t,J＝6.9Hz,2H),2.60(m,2H)ppm；MS m/e:380(M+H)+.
化合物347:6-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基) 喹唑啉-4-胺.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.39(s,1H),8.28(m,1H),7.82(bs, 2H),7.66(s,2H),7.60(m,1H),7.25(m,2H),4.00(t,J＝6.9Hz,2H),2.87(t, J＝6.9Hz,2H),2.55(m,2H)ppm；MS m/e:380(M+H)+.
化合物348:6-(2-(2,5-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉.MS m/e:381(M+H)+.
化合物349:6-(2-(2,5-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.36(s,1H),8.09(m,1H),7.99(m,1H), 7.49(m,1H),7.40(m,2H),7.24(m,1H),4.16(t,J＝7.2Hz,2H),2.88(t,J＝7.2Hz, 2H),2.59(m,2H)ppm；MS m/e:386(M+H)+.
化合物350:6-(2-(5-氯-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:366(M+H)+.
化合物351:6-(2-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉.MS m/e:343(M+H)+.
化合物352:6-(2-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉.MS m/e:342(M+H)+.
化合物353:2-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-(2,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.57(s,1H),7.94(m, 1H),7.69(m,1H),7.61(m,1H),7.43(m,2H),4.53(m,2H),4.16(m,2H),3.72(m, 2H),3.29(s,3H),2.89(m,2H),2.58(m,2H)ppm；MS m/e:441(M+H)+.
化合物117:2-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-(2,3,5-三氟苯基)-5,6-二氢-7λ2-咪唑并[3,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.59(s,1H),7.97(m, 1H),7.73(m,1H),7.47(m,1H),7.24(m,1H),4.54(m,2H),4.16(m,2H),3.72(m, 2H),3.29(s,3H),2.90(m,2H),2.59(m,2H)ppm；MS m/e:441(M+H)+.
化合物354:7-(2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-2-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.57(s,1H), 7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(m,1H),7.61(m,1H),7.47(m,1H),7.37(m,1H), 7.13(t,J＝9.6Hz,1H),4.52(m,2H),4.15(m,2H),3.71(m,2H),3.29(s,3H), 2.89(m,2H),2.68(m,2H)ppm；MS m/e:439(M+H)+.
化合物355:7-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-2-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉.MS m/e:439(M+H)+.
化合物356:6-(2-(2-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.85(m,1H),8.29(m,1H),7.90(m,2H), 7.52(m,2H),7.40(m,1H),7.09(m,1H),6.92(m,1H),4.16(t,J＝6.6Hz,2H), 2.88(t,J＝6.6Hz,2H),2.61(m,2H),2.28(s,3H)ppm；MS m/e:344(M+H)+.
化合物358:7-(2-(2-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.54(m,1H), 7.91(m,1H),7.66(m,1H),7.42(m,2H),7.11(m,1H),6.94(m,1H),4.51(m,2H), 4.17(t,J＝6.6Hz,2H),3.71(m,2H),),3.29(s,3H),2.88(t,J＝6.6Hz,2H),2.48(m, 2H),2.29(s,3H)ppm；MS m/e:419(M+H)+.
化合物357:6-(2-(2-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.89(m,2H),8.01(m,1H),7.93(m,1H), 7.67(m,1H),7.43(m,1H),7.11(m,1H),6.94(m,1H),4.21(t,J＝6.9Hz,2H),2.89(t, J＝6.9Hz,2H),2.60(m,2H),2.29(s,3H)ppm；MS m/e:345(M+H)+.
化合物359:2-(1H-咪唑-1-基)-7-(2-(2,3,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉.MS m/e:433(M+H)+.
化合物360:7-(2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3- 基)-2-(1H-咪唑-1-基)喹喔啉.MS m/e:431(M+H)+.
化合物361:N,N-二甲基-2-((7-(2-(2,3,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并 [1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉-2-基)氧基)乙-1-胺.1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)8.56(s,1H),8.01(m,1H),7.95(m,1H),7.72(m,1H),7.44(m,2H), 7.22(m,1H),4.49(m,2H),4.16(m,2H),2.90(m,2H),2.67(m,2H),2.59(m,2H), 2.20(s,6H)ppm；MS m/e:454(M+H)+.
化合物362:N,N-二甲基-2-((7-(2-(2,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并 [1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉-2-基)氧基)乙-1-胺.1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)8.54(s,1H),7.94(m,1H),7.68(m,1H),7.61(m,1H),7.43(m,2H), 4.49(m,2H),4.16(m,2H),2.89(m,2H),2.66(m,2H),2.58(m,2H),2.20(s, 6H)ppm；MS m/e:454(M+H)+.
化合物363:2-((7-(2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉-2-基)氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺.1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)8.54(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(m,1H),7.61(m,1H),7.46(m, 1H),7.37(m,1H),7.13(t,J＝9.3Hz,1H),4.48(t,J＝5.7Hz,2H),4.16(t,J＝6.9Hz, 2H),2.89(t,J＝6.9Hz,2H),2.66(t,J＝5.7Hz,2H),2.58(m,2H),2.20(s,6H)ppm； MS m/e:452(M+H)+.
方案2：二环咪唑并[2,1-b]噁唑的一般合成
Figure GDA0001592347070001411
步骤1：在室温向2’,4’-二氟苯乙酮(8.0g,51.3mmol)在二氯甲烷(60mL) 中的溶液中逐滴加入溴(8.1g,50.9mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液。加入完成后，将所得的溶液在室温搅拌1h。然后将冰水加到反应烧瓶中并将混合物搅拌15min。分离有机层，用水洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩得到2-溴-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-酮，其为淡黄色油状物(10.2g,85％)。
步骤2：将2-溴-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-酮(8.4g,35.7mmol)和噁唑-2-胺 (2.0g,23.8mmol)在THF(36mL)和乙腈(60mL)中的混合物在室温搅拌20h。将所得的析出物经滤过收集，用乙腈洗涤并真空干燥为1-(2,4-二氟苯基)-2-(2- 亚氨基噁唑-3(2H)-基)乙-1-酮氢溴酸盐，其为白色固体(5.4g,71％)。
步骤3：在0℃向1-(2,4-二氟苯基)-2-(2-亚氨基噁唑-3(2H)-基)乙-1-酮氢溴酸盐(5.4g,16.9mmol)在甲苯(40mL)中的混合物中逐滴加入1.0M TiCl4在甲苯(44mL)中的溶液。加入完成后，将所得的混合物在0℃搅拌0.5h，然后加热至100℃且保持3h。将混合物冷却至室温。将甲苯倾出后，将冰加到反应烧瓶中。通过加入Na2CO3将混合物调节为pH 8，随后加入乙酸乙酯。将混合物搅拌1h，然后经硅藻土垫滤过。分离滤液，经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩得到残留物，将其经色谱纯化(用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脱)得到6-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑，其为淡白色固体(3.0g,80％)。
步骤4：将6-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑(3.0g,13.6mmol)和 NIS(3.2g,14.0mmol)在DMF(35mL)中的混合物在室温搅拌1h。然后将混合物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩得到残留物，将其经色谱纯化(用乙酸乙酯/己烷(2/3)洗脱)得到6-(2,4-二氟苯基)-5-碘咪唑并[2,1-b]噁唑，其为白色固体 (4.2g,83％)。
步骤5：将6-(2,4-二氟苯基)-5-碘咪唑并[2,1-b]噁唑(1.1g,3.2mmol)、 6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉(1.1g,4.4mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.2g,0.2mmol)和2.0M Na2CO3水溶液(4.0mL)在1,2-二甲氧基乙烷(21mL)、EtOH(9mL)和水(6mL)中的混合物在微波下在150℃辐射0.5h。然后将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩得到残留物，将其经色谱纯化(用乙酸乙酯洗脱)得到化合物158: 5-(喹啉-6-基)-6-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑，其为白色固体(0.8g,73％). 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.88(m,1H),8.37(m,2H),8.14(m,1H),8.03(m,1H),7.95(m,1H),7.65(m,1H),7.54(m,2H),7.20(m,2H)ppm；MS m/e: 348(M+H)+.
化合物126:6-(4-氟苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)13.2(s,1H),8.10(m,1H),7.99(m,2H),7.90(m,1H), 7.60(m,1H),7.50(m,2H),7.32(m,1H),7.09(m,2H)ppm；MS m/e:319(M+H)+.
化合物127:5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.42(m,1H),8.31(m,1H),8.10(m,2H),8.04(m,1H), 7.51(m,3H),7.13(m,2H)ppm；MS m/e:336(M+H)+.
化合物128:6-(4-氟苯基)-5-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)13.1(s,1H),8.10(m,1H),8.04(m,2H),7.82(m,1H), 7.56(m,3H),7.12(m,3H)ppm；MS m/e:319(M+H)+.
化合物129:6-(4-氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.80(m,1H),8.12(m,1H),8.03(m,1H),7.96(m, 1H),7.57(m,4H),7.14(m,3H)ppm；MS m/e:319(M+H)+.
化合物130:6-(4-氟苯基)-5-(喹喔啉-6-基)咪唑并[2,1-b]噁唑.MS m/e: 331(M+H)+.
化合物133:6-(3,4-二氟苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)13.2(s,1H),8.12(m,1H),8.00(m,2H),7.93(m,1H), 7.58(m,2H),7.36(m,3H)ppm；MS m/e:337(M+H)+.
化合物134:6-(3,4-二氟苯基)-5-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)13.2(s,1H),8.12(m,1H),8.04(m,2H),7.85(m,1H), 7.63(m,1H),7.47(m,1H),7.32(m,2H),7.15(m,1H)ppm；MS m/e:337(M+H)+.
化合物135:5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(3,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1HNMR(DMSO-d6,300MHz)9.44(m,1H),8.36(m,1H),8.14(m,2H),8.06(m,1H), 7.51(m,2H),7.31(m,2H)ppm；MS m/e:354(M+H)+.
化合物136:6-(3,4-二氟苯基)-5-(喹喔啉-6-基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.96(m,2H),8.24(m,1H),8.18(m,1H),8.11(m,2H), 7.85(m,1H),7.52(m,1H),7.34(m,2H)ppm；MS m/e:349(M+H)+.
化合物137:6-(3,4-二氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.82(m,1H),8.13(m,1H),8.05(m,1H), 7.97(m,1H),7.64(m,2H),7.54(m,1H),7.36(m,2H),7.16(m,1H)ppm；MS m/e: 337(M+H)+.
化合物139:6-(间甲苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)13.2(s,1H),7.98(m,2H),7.57(m,3H),7.36(m,2H), 7.20(m,1H),7.10(m,1H),7.00(m,1H)ppm；MS m/e:315(M+H)+.
化合物140:6-(间甲苯基)-5-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)13.1(s,1H),8.05(m,2H),7.80(m,1H),7.59(m,1H), 7.40(m,1H),7.22(m,1H),7.12(m,2H),7.03(m,2H)ppm；MS m/e:315(M+H)+.
化合物141:5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(间甲苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.42(s,1H),8.31(m,1H),8.12(m,1H),8.07(d, J＝8.4Hz,1H),8.03(m,1H),7.51(m,1H),7.39(m,1H),7.22(m,1H),7.14(m,1H), 7.05(m,1H)ppm；MS m/e:332(M+H)+.
化合物142:5-(喹喔啉-6-基)-6-(间甲苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.95(m,1H),8.25(m,1H),8.15(m,1H),8.08(m,1H), 8.03(m,2H),7.81(m,1H),7.42(s,1H),7.20(m,3H)ppm；MS m/e:327(M+H)+.
化合物143:6-(间甲苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)咪唑并[2,1-b]噁唑.MS m/e:315(M+H)+.
化合物144:5-(喹啉-6-基)-6-(间甲苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.90(m,1H),8.38(m,1H),8.21(m,1H),8.13(m,1H), 8.037(m,1H),7.99(m,1H),7.68(m,1H),7.56(m,1H),7.42(s,1H),7.25(m,1H), 7.16(m,1H),7.08(m,1H)ppm；MS m/e:326(M+H)+.
化合物145:5-(喹啉-6-基)-6-(3,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.93(m,1H),8.40(m,1H),8.18(m,2H),8.06(m,2H), 7.67(m,1H),7.56(m,2H),7.34(m,2H)ppm；MS m/e:348(M+H)+.
化合物146:5-(喹啉-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.90(m,1H),8.38(m,1H),8.20(m,1H),8.13(m,1H), 8.08(m,1H),8.01(m,1H),7.57(m,3H),7.16(m,3H)ppm；MS m/e:330(M+H)+.
化合物147:6-(2,4,5-三氟苯基)-5-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)13.0(s,1H),8.23(m,1H),8.08(m,2H),7.77(d, J＝8.4Hz,1H),7.55(m,3H),7.07(m,1H)ppm；MS m/e:355(M+H)+.
化合物148:6-(2,4,5-三氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.74(m,1H),8.26(m,1H),8.12(m,1H), 7.96(m,1H),7.60(m,4H),7.12(m,1H)ppm；MS m/e:355(M+H)+.
化合物149:5-(喹喔啉-6-基)-6-(2,4,5-三氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.93(m,2H),8.40(m,1H),8.16(m,1H),8.08(d, J＝9.0Hz,1H),8.03(m,1H),7.78(m,1H),7.70(m,1H),7.57(m,1H)ppm；MS m/e: 367(M+H)+.
化合物150:5-(喹啉-6-基)-6-(2,4,5-三氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.88(m,1H),8.37(m,2H),8.16(m,1H),8.04(m,1H), 7.97(m,1H),7.69(m,1H),7.57(m,3H)ppm；MS m/e:366(M+H)+.
化合物151:5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(2,4,5-三氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑.MS m/e:372(M+H)+.
化合物152:6-(2,4,5-三氟苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)13.2(s,1H),8.19(m,1H),8.07(m,2H),7.80(m,1H), 7.57(m,3H),7.23(m,1H)ppm；MS m/e:355(M+H)+.
化合物154:6-(2,4-二氟苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)13.1(s,1H),8.18(m,1H),8.06(m,2H),7.77(s,1H), 7.55(m,2H),7.16(m,3H)ppm；MS m/e:337(M+H)+.
化合物155:6-(2,4-二氟苯基)-5-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)13.0(s,1H),8.22(m,1H),8.07(m,2H),7.72(d, J＝8.7Hz,1H),7.59(m,2H),7.19(m,2H),7.05(m,1H)ppm；MS m/e:337(M+H)+.
化合物156:5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1HNMR(DMSO-d6,300MHz)9.39(m,1H),8.30(m,1H),8.23(m,1H),8.11(m,1H), 8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(m,1H),7.35(m,1H),7.21(m,2H)ppm；MS m/e: 354(M+H)+.
化合物157:6-(2,4-二氟苯基)-5-(喹喔啉-6-基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.91(m,2H),8.40(m,1H),8.15(m,1H),8.07(d, J＝8.7Hz,1H),7.99(m,1H),7.75(m,1H),7.65(m,1H),7.24(m,2H)ppm；MS m/e: 349(M+H)+.
化合物159:6-(2,4-二氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.70(m,1H),8.25(m,1H),8.17(s,1H),8.09(m, 1H),7.92(s,1H),7.58(m,3H),7.19(m,2H)ppm；MS m/e:337(M+H)+.
化合物160:6-(2,3,4-三氟苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)13.2(s,1H),8.20(m,1H),8.08(m,2H),7.82(m,1H), 7.59(m,1H),7.35(m,2H),2.23(m,1H)ppm；MS m/e:355(M+H)+.
化合物161:5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(2,3,4-三氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.40(s,1H),8.31(m,1H),8.27(m,1H),8.13(m, 1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(m,3H)ppm；MS m/e:372(M+H)+.
化合物162:5-(喹啉-6-基)-6-(2,3,4-三氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.88(m,1H),8.38(m,2H),8.16(m,1H),8.06(m,1H), 7.97(d,J＝8.7Hz,1H),7.58(m,2H),7.40(m,2H)ppm；MS m/e:366(M+H)+.
化合物163:5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(2,3,4-三氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑.MS m/e:355(M+H)+.
化合物164:5-(喹喔啉-6-基)-6-(2,3,4-三氟苯基)咪唑并[2,1-b]噁唑.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.94(m,2H),8.41(m,1H),8.17(m,1H),8.08(m,1H), 8.05(m,1H),7.76(m,1H),7.43(m,2H)ppm；MS m/e:367(M+H)+.
方案3：吡咯烷并咪唑的一般合成
Figure GDA0001592347070001461
步骤1：在室温向2’,3’,5’-三氟苯乙酮(8.9g,51.3mmol)在二氯甲烷(60mL) 中的溶液中逐滴加入溴(8.1g,50.9mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液。加入完成后，将所得的溶液在室温搅拌1h。然后将冰水加到反应烧瓶中并将混合物搅拌15min。分离有机层，用水洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩得到 2-溴-1-(2,3,5-三氟苯基)乙-1-酮，其为淡黄色油状物(10.6g,82％)。
步骤2：将2-溴-1-(2,3,5-三氟苯基)乙-1-酮(9.0g,35.6mmol)和1-乙酰基胍(10.8g,107.1mmol)在DMF(100mL)中的混合物在室温搅拌48h。然后将反应混合物减压浓缩得到残留物，将其经色谱纯化(用乙酸乙酯洗脱)得到 N-(4-(2,3,5-三氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙酰胺，其为淡白色固体(2.9g,32％)。
步骤3：将N-(4-(2,3,5-三氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙酰胺(0.3g,1.2mmol)、 1,2-二溴乙烷(0.7g,3.6mmol)、Cs2CO3(1.9g,5.8mmol)在DMF(15mL)中的混合物在80℃搅拌5h。冷却至室温后，将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩得到残留物，将其经色谱纯化 (用乙酸乙酯洗脱)得到1-(6-(2,3,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑 -1-基)乙-1-酮，其为淡白色固体(0.2g,59％)。
步骤4：在0℃向1-(6-(2,3,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-1-基)乙-1-酮(0.2g,0.7mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.1g,0.7mmol)。将所得的混合物在室温搅拌20min，然后在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩得到残留物，将其经色谱纯化(用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脱)得到1-(5-溴-6-(2,3,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-1-基)乙-1-酮，其为淡白色固体(0.2g, 79％)。
步骤5：将1-(5-溴-6-(2,3,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-1-基)乙-1-酮(0.1g,0.3mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基) 喹喔啉(0.1g,0.4mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.2g,0.02mmol)和K2CO3(0.07g, 0.5mmol)在甲苯(5mL)和EtOH(0.2mL)中的混合物在100℃搅拌18h。然后将混合物减压浓缩得到残留物，将其经色谱纯化(用乙酸乙酯/己烷(8/2)洗脱)得到1-(5-(喹喔啉-6-基)-6-(2,3,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-1-基) 乙-1-酮，其为淡白色固体(0.05g,41％)。
步骤6：将1-(5-(喹喔啉-6-基)-6-(2,3,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并 [1,2-a]咪唑-1-基)乙-1-酮(0.05g,0.1mmol)和1.0M NaOH水溶液(0.15mL)在 EtOH(5mL)中的混合物在60℃搅拌2h。然后将混合物减压浓缩得到残留物，将其经色谱纯化(用二氯甲烷/MeOH(10/0.5)洗脱)得到化合物111:6-(6-(2,3,5- 三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)喹喔啉，其为淡白色固体 (0.03g,61％).1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.88(m,2H),8.01(d,J＝8.7Hz,1H), 7.92(s,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.43(m,1H),7.20(m,1H),4.28(m,2H), 3.91(m,2H)ppm；MS m/e:368(M+H)+.
化合物103:6-(6-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)苯并[d]噻唑.MS m/e:373(M+H)+.
化合物104:1-(5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-(2,4,5-三氟苯基)-2,3- 二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-1-基)乙-1-酮.1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)9.05(m,1H),8.54(s,1H),7.85(m,1H),7.66(m,1H),7.50(m,2H), 4.33(m,4H),2.49(s,3H)ppm；MS m/e:399(M+H)+.
化合物105:6-(6-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5- 基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.MS m/e:357(M+H)+.
化合物106:6-(6-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)喹喔啉.MS m/e:368(M+H)+.
化合物107:6-(6-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)喹啉.MS m/e:367(M+H)+.
化合物108:6-(6-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.MS m/e:356(M+H)+.
化合物109:1-(5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-(2,3,5-三氟苯基)-2,3- 二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-1-基)乙-1-酮.1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)8.99(m,1H),8.51(s,1H),7.81(m,1H),7.47(m,1H),7.39(m,1H), 7.19(m,1H),6.40(s,1H),4.20(t,J＝7.5Hz,2H),3.87(t,J＝7.5Hz,2H)ppm；MS m/e:399(M+H)+.
化合物110:6-(6-(2,3,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)喹啉.MS m/e:367(M+H)+.
化合物112:2-(6-(2,3,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.00(m,1H),8.92(m,1H), 8.32(m,1H),7.93(m,1H),7.57(m,1H),7.20(m,1H),4.31(t,J＝8.1Hz,2H), 3.93(t,J＝8.1Hz,2H)ppm；MSm/e:373(M+H)+.
化合物113:6-(6-(2,3,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)喹唑啉-4-胺.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.35(s,1H),8.09(m,1H),7.77(bs, 1H),7.56(m,1H),7.49(m,1H),7.35(m,1H),7.14(m,1H),6.36(m,1H),4.22(t, J＝7.5Hz,2H),3.88(t,J＝7.5Hz,2H)ppm；MS m/e:383(M+H)+.
化合物116:2-(6-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.98(m,1H),8.30(m,1H), 7.90(m,1H),7.57(m,2H),7.45(s,1H),6.50(m,1H),4.31(t,J＝7.5Hz,2H),3.93(t, J＝7.5Hz,2H)ppm；MSm/e:373(M+H)+.
化合物114:1-(5-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉-6-基)-6-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-1-基)乙-1-酮.MS m/e:484(M+H)+.
化合物115:2-(2-甲氧基乙氧基)-7-(6-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)喹喔啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.52(m,1H),7.87(m, 1H),7.61(m,1H),7.48(m,3H),6.38(m,1H),4.52(m,2H),4.24(m,2H),3.89(m, 2H),3.72(m,2H),3.30(s,3H)ppm；MS m/e:442(M+H)+.
化合物118:5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-(2,3,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-羧酸.MS m/e:401(M+H)+.
化合物119:5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1-乙酰基-6-(2,3,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-羧酸.MS m/e:443(M+H)+.
化合物120:N,N-二甲基-2-((7-(6-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并 [1,2-a]咪唑-5-基)喹喔啉-2-基)氧基)乙-1-胺.1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)8.48(m,1H),7.87(m,1H),7.60(m,1H),7.55(m,1H),7.45(m,2H), 6.37(m,1H),4.48(t,J＝6.0Hz,2H),4.24(t,J＝7.5Hz,2H),3.89(t,J＝7.5Hz,2H), 2.66(t,J＝6.0Hz,2H),2.20(s,6H)ppm；MS m/e:455(M+H)+.
化合物121:(5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-(2,3,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-基)甲醇.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.99(m, 1H),8.51(m,1H),7.81(m,1H),7.46(m,1H),7.39(m,1H),7.19(m,1H),4.97(m, 1H),4.30(m,2H),3.95(m,1H),3.53(m,2H)ppm；MS m/e:387(M+H)+.
化合物122:4-(2-((7-(6-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)喹喔啉-2-基)氧基)乙基)吗啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.61(m,1H), 8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(m,1H),7.65(m,3H),7.52(m,1H),4.76(m,2H), 4.40(m,2H),4.12(m,4H),3.91(m,2H),3.72(m,2H),3.64(m,4H)ppm；MS m/e: MS m/e:497(M+H)+.
化合物123:(5-(喹啉-6-基)-6-(2,3,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-基)甲醇.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.84(m,1H),8.31(m,1H), 7.91(m,2H),7.53(m,2H),7.39(m,1H),7.16(m,1H),6.55(m,1H),4.99(m,1H), 4.33(m,2H),3.98(m,1H),3.54(m,2H)ppm；MS m/e:MS m/e:397(M+H)+.
化合物124:(5-(喹喔啉-6-基)-6-(2,3,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并 [1,2-a]咪唑-2-基)甲醇.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.88(m,2H),8.01(d, J＝9.0Hz,,1H),7.91(m,1H),7.66(m,1H),7.43(m,1H),7.20(m,1H),6.64(m,1H), 5.01(m,1H),4.36(m,2H),4.04(m,1H),3.55(m,2H)ppm；MS m/e:398(M+H)+.
化合物125:5-(喹喔啉-6-基)-6-(2,3,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并 [1,2-a]咪唑-2-羧酸.MS m/e:412(M+H)+.
化合物165:6-(2-(2,3,5-三氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)喹啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.87(m,1H),8.30(m,1H),7.95(m,1H), 7.84(m,1H),7.57(m,1H),7.52(m,1H),7.30(m,1H),7.10(m,1H),6.73(m,1H), 3.84(m,2H),3.27(m,2H),1.93(m,2H)ppm；MS m/e:381(M+H)+.
化合物166:6-(2-(2,3,5-三氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-3- 基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.92(m,1H), 8.51(m,1H),7.83(m,1H),7.53(m,1H),7.32(m,1H),7.16(m,1H),6.76(m,1H), 3.81(m,2H),3.26(m,2H),1.93(m,2H)ppm；MS m/e:371(M+H)+.
化合物167:2-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-(2,3,5-三氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)喹喔啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.56(m,1H),7.92(m, 1H),7.62(m,1H),7.42(m,1H),7.33(m,1H),7.11(m,1H),6.77(m,1H),4.53(m, 2H),3.87(m,2H),3.81(m,2H),3.30(m,5H),1.92(m,2H)ppm；MS m/e: 456(M+H)+.
方案4：2-(吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑的一般合成
Figure GDA0001592347070001501
步骤1：将2-溴-1-(吡啶-2-基)乙-1-酮氢溴酸盐(1.4g,5.0mmol)、3,4-二氢 -2H-吡咯-5-胺盐酸盐(2.5g,20mmol)和Na2CO3(3.2g,30mmol)在DMF(20mL) 中的混合物在80℃搅拌18h。冷却至室温后，将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩得到残留物，将其经色谱纯化(用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(15/1/0.05)洗脱)得到2-(吡啶-2- 基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑，其为棕色油状物(0.8g,86％)。
步骤2：在室温向2-(吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑(0.8g,4.3mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.8g, 4.3mmol)。将混合物在室温搅拌20min，然后经饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。分离有机层并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩得到残留物，将其用乙酸乙酯研磨得到3-溴-2-(吡啶-2-基)-6,7- 二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑，其为淡白色固体(1.0g,88％)。
步骤3：将3-溴-2-(吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑(0.13g,0.5mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉(0.15g, 0.6mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.03g,0.025mmol)和K2CO3(0.14g,1mmol)在甲苯(4.5mL)和EtOH(0.25mL)中的混合物在100℃搅拌18h。然后将混合物减压浓缩得到残留物，将其经色谱纯化(用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(7/1/0.05)洗脱) 得到6-(2-(吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉，其为白色固体(0.11g,71％)。
化合物364:6-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑.1H NMR(CD3OD,300MHz)9.27(s,1H),8.19(d,J＝1.2Hz,1H), 8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.38(d, J＝7.8Hz,1H),7.09(d,J＝7.9Hz,1H),4.12(t,J＝7.2Hz,2H),3.00(t,J＝7.6Hz,2H), 2.70(p,J＝7.3Hz,2H),2.33(s,3H)..MS m/e:333(M+H)+.
化合物365:5-(2-(吡啶-2-基)-3a,4,5,6-四氢环戊并[b]吡咯-3-基)-1H-吲唑.1H NMR(CD3OD,300MHz)8.36(m,1H),8.05(m,1H),7.82(m,1H),7.69(m,1H), 7.52(m,2H),7.32(m,1H),7.19(m,1H),4.05(t,J＝6.9Hz,2H),2.99(t,J＝6.9Hz, 2H),2.67(m,2H)ppm；MS m/e:301(M+H)+
化合物366:6-(2-(吡啶-2-基)-3a,4,5,6-四氢环戊并[b]吡咯-3-基)-1H-吲唑.1H NMR(CD3OD,300MHz)8.39(m,1H),8.05(m,1H),7.75(m,2H),7.54(m,2H), 7.22(m,1H),7.11(m,1H),4.10(t,J＝7.2Hz,2H),3.00(t,J＝7.2Hz,2H),2.66(m, 2H)ppm；MS m/e:301(M+H)+
化合物367:6-(2-(吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑.1H NMR(CD3OD,300MHz)9.26(m,1H),8.35(m,1H),8.13(m,1H), 8.04(m,1H),7.74(m,1H),7.60(m,1H),7.52(m,1H),7.22(m,1H),4.10(t, J＝7.5Hz,2H),2.99(t,J＝7.5Hz,2H),2.69(m,2H)ppm；MS m/e:319(M+H)+
化合物368:6-(2-(吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉.1H NMR(CD3OD,300MHz)8.86(m,2H),8.32(m,1H),8.14(m,1H),8.04(m, 1H),7.81(m,2H),7.72(m,1H),7.25(m,1H),4.19(t,J＝7.5Hz,2H),3.03(t, J＝7.5Hz,2H),2.72(m,2H)ppm；MS m/e:314(M+H)+
化合物369:6-(2-(吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.88(m,1H),8.34(m,1H),8.22(m,1H),8.10(m, 1H),7.94(m,1H),7.87(m,1H),7.76(m,2H),7.53(m,1H),7.12(m,1H),4.04(t, J＝6.9Hz,2H),2.89(t,J＝6.9Hz,2H),2.56(m,2H)ppm；MS m/e:313(M+H)+
化合物370:6-(2-(吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶.MS m/e:302(M+H)+.
实施例2：
Figure GDA0001592347070001511
SMAD3(p-Ser423/425)测定
p-SMAD-3(Ser423/425)
Figure GDA0001592347070001512
测定已被设计用于测量细胞溶胞物中内源性细胞p-SMAD-3(Ser423/425)的磷酸化且是对受体活化的调节剂(例如激动剂和拮抗剂)及在细胞内起效的药物(例如上游事件的小分子抑制剂)进行筛选的系统。所述测定将测量通过克隆的受体或内源性受体进行的 p-SMAD-3(Ser423/425)活化且可应用于原代细胞。
p-SMAD-3(Ser423/425)
Figure GDA0001592347070001513
测定方案
步骤A：缓冲液的制备
1×溶胞缓冲液：将1ml 5×溶胞缓冲液用4ml无菌水稀释。稀释后，可将过量的1×溶胞缓冲液冷冻和解冻至多5次而不丧失活性。
活化缓冲液：将缓冲液缓慢温热至37℃并轻柔混合以重新混悬。可将活化缓冲液在室温储存而不丧失活性。
反应缓冲液：当使用时，将缓冲液保持在4℃。
Figure GDA0001592347070001521
蛋白A IgG试剂盒：将试剂盒在4℃避光储存。
反应缓冲液+活化缓冲液+
Figure GDA0001592347070001522
受体珠子：将反应缓冲液(40份)、活化缓冲液(10份)和受体珠子(1份)混合且将混合物在室温储存并在当天使用。将混合物加到384孔板中；弃去过量的混合物。
稀释缓冲液+
Figure GDA0001592347070001523
供体珠子：将稀释缓冲液(20份)和供体珠子(1 份)混合且将混合物在室温储存并在当天使用。弃去过量的混合物。
测定对照样品：在250μl水中复溶后，溶胞物在-20℃呈单次使用等分液。
步骤B：样品和细胞的制备
用于293FT和RMS13粘附细胞的96孔测定方案可手动进行或用液体处理机器人以高通量形式进行。
在RPMI或FreeStyle培养基(Invitrogen)中将细胞(80μL细胞用于96孔板)铺在涂覆有胶原的组织培养板中并温育过夜。对于手动分析，6块板用于 GDF8，6块板用于TGFβ且任选地，6块板用于Alk5ca(具有ALK5组成性活性)。
化合物稀释板如下制备：将12μL DMSO转移到96孔板的第1列中并将16μL DMSO转移到96孔板的第2-12列中。将12μL化合物溶液转移到含 DMSO的96孔板的第1列中。进行三倍稀释直到含DMSO的96孔板的第 10列。
步骤C：处理和分析
将含细胞的板用化合物处理约10分钟，然后加入配体。向板中加入 GDF8或TGFb以进行刺激。将293FL细胞在37℃刺激90分钟；且将RMS13 细胞在37℃刺激60分钟。然后从细胞中除去培养基且加入1×溶胞缓冲液(约 25μL)并将板在板振荡器上轻柔摇动5-10分钟。
然后将溶胞物(5μL)置于384孔浅板中以避免产生气泡。向其中加入反应缓冲液+活化缓冲液+
Figure GDA0001592347070001524
受体珠子混合物(5μL)。将板用胶罩密封并避光(例如用金属箔)并在室温在板振荡器上轻柔摇动2小时。
然后加入稀释缓冲液+
Figure GDA0001592347070001525
供体珠子(2μL)并将板在板振荡器上再温育1 1/2小时。完成后，在Synergy-4或Enspire读板器上使用
Figure GDA0001592347070001531
设置对板进行读数。
对GDF8(数据＝GDF pSMAD(MPC11)(μM))和TGF-β(数据＝TGF-β pSMAD(MPC-11)(μM))信号传导进行抑制的代表性结果显示在表1中 (A＝<0.05μM,B＝0.05-<0.1μM,C＝0.1-<1.0μM,D＝≥1.0μM)：
表 1
Figure GDA0001592347070001532
Figure GDA0001592347070001541
Figure GDA0001592347070001551

Claims (38)

1.具有式(I)的结构的化合物或其药用盐：
Figure FDA0002931477320000011
其中
键α为单键或双键；
X为CH2、-CH(Rx)-或-N(Ra)-；
其中Ra为氢、-C1-C6烷基、-卤代C1-C6烷基、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)R或-N(R)S(O)2R，且
其中当X为-CH(Rx)-时，p≥1，且Rx与连接至与X相邻的碳的R1基团组合形成具有环内-N(Ra)-的5或6元杂环基；
m为1或2；
A为苯基，其任选取代有一至五个R2基团，其中
每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-卤代C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、C3-8环烷基(C0-6烷基)、-NO2或-CN，其中所述烷基和卤代烷基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O)2R、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
Z为
(a)
Figure FDA0002931477320000012
其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2NR2、-S(O)2R、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)(OR)2、-CH2-OP(O)(OR)、-O-C1-6烷基-OR、-O-C1-6烷基-SR、-O-C1-6烷基-NR2，其中每个烷基和卤代烷基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2NR2、-S(O)2R、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)(OR)2或-CH2-OP(O)(OR)；
或
(b)
Figure FDA0002931477320000021
每个R1独立为氢、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C(O)OR、-NO2或-CN，其中所述烷基和卤代烷基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O)2R、C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷基；
或当α为单键时，连接至同一碳原子的两个R1基团一起形成螺环，其中所述螺环为C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基且所述环烷基和杂环烷基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O)2R、C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷基；
p为0、1、2、3、4、5或6；且
每个R独立为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-苯基，其中所述苯基、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基。
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有式(Ia)的结构：
Figure FDA0002931477320000031
3.权利要求1的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有式(Ib)的结构：
Figure FDA0002931477320000032
4.权利要求1的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有式(Id)的结构：
Figure FDA0002931477320000033
5.一种化合物，其为：
6-(2-(间甲苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(3-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(2,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(2,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(2,3,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
3-异丙基-6-(2-(2,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
3-异丙基-6-(2-(2,3,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
3-异丙基-6-(2-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
6-(2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(4,5-二氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
3-(三氟甲基)-6-(2-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
3-(三氟甲基)-6-(2-(2,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
3-(三氟甲基)-6-(2-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(2,4-二氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(2,4-二氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(3-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(3-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(2-(4,5-二氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(2-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(2-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(5-氯-4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(5-氯-4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(5-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(5-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
6-(2-(2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶6-(2-(4-氟-2,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(4-氟-2,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
2-氟-N-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基)苯基)苯磺酰胺
3’-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2’-(4-氟苯基)-5’H,7’H-螺[环戊烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]
2’-(4-氟苯基)-3’-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5’H,7’H-螺[环戊烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]
6-(2-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
(3’-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2’-(4-氟苯基)-5’H,7’H-螺[环己烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-4-基)甲醇
3’-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2’-(4-氟苯基)-5’H,7’H-螺[环己烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-4-羧酸
3’-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2’-(4-氟苯基)-5’H,7’H-螺[环己烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-4-羧酸乙酯
3’-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2’-(4-氟苯基)-N-甲基-5’H,7’H-螺[环己烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-4-甲酰胺
3’-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2’-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-5’H,7’H-螺[环己烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-4-甲酰胺
3’-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2’-(4-氟苯基)-5’H,7’H-螺[环己烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-4-甲酰胺
6-(2-(3-氯-2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(5-氯-2-氟)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(5-氯-2-氟)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
甲磺酸(3’-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2’-(4-氟苯基)-5’H,7’H-螺[环己烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-4-基)甲基酯
3’-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(叠氮基甲基)-2’-(4-氟苯基)-5’H,7’H-螺[环己烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]
1-(3’-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2’-(4-氟苯基)-5’H,7’H-螺[环己烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-4-基)-N-甲基甲胺
1-(3’-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2’-(4-氟苯基)-5’H,7’H-螺[环己烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-4-基)-N,N-二甲基甲胺
3-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-(4-氟苯基)-5,5a,6,7,9,9a-六氢-8H-咪唑并[1’,2’:1,2]吡咯并[3,4-c]吡啶-8-羧酸苄酯
3-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-(4-氟苯基)-8-甲基-5a,6,7,8,9,9a-六氢-5H-咪唑并[1’,2’:1,2]吡咯并[3,4-c]吡啶
6-(2-(5-氯-2-甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(2,5-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(2,5-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(2-(5-氯-2,4-二氟)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(2-(2-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
2-(2-(2,3,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶
2-(2-(2,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶
2-(2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶
2-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶
2-(2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶
6-(6-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)苯并[d]噻唑
1-(5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-1-基)乙-1-酮
6-(6-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-(6-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)喹喔啉
6-(6-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)喹啉
6-(6-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
1-(5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-(2,3,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-1-基)乙-1-酮
6-(6-(2,3,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)喹啉
6-(6-(2,3,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)喹喔啉
2-(6-(2,3,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶
6-(6-(2,3,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)喹唑啉-4-胺
1-(5-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉-6-基)-6-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-1-基)乙-1-酮
2-(2-甲氧基乙氧基)-7-(6-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)喹喔啉
2-(6-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶
2-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-(2,3,5-三氟苯基)-5,6-二氢-7λ2-咪唑并[3,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-(2,3,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-羧酸
5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1-乙酰基-6-(2,3,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-羧酸
N,N-二甲基-2-((7-(6-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)喹喔啉-2-基)氧基)乙-1-胺
(5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-(2,3,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-基)甲醇
4-(2-((7-(6-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)喹喔啉-2-基)氧基)乙基)吗啉
(5-(喹啉-6-基)-6-(2,3,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-基)甲醇
(5-(喹喔啉-6-基)-6-(2,3,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-基)甲醇
5-(喹喔啉-6-基)-6-(2,3,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-羧酸
6-(2-(2,3,5-三氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)喹啉
6-(2-(2,3,5-三氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
2-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-(2,3,5-三氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)喹喔啉
5-(2-(间甲苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(间甲苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(间甲苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
5-(2-(间甲苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
5-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(2-(间甲苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
5-(2-(3-三氟甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(3-三氟甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(3-三氟甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(3-三氟甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
5-(2-(3-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(3-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(3-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(3-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
5-(2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
5-(2-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
5-(2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
5-(2-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
5-(2-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(2-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
6-(2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
6-(2-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
5-(2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
6-(2-(2,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(2,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(2,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
5-(2-(2,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
5-(2-(2,3,6-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(2,3,6-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑
6-(2-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
5-(2-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
5-(2-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
5-(2-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(2-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
6-(2-(2,3,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
5-(2-(2,3,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(2,3,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
6-(2-(2,3,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
5-(2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
5-(2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
6-(2-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
5-(2-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(2-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
6-(2-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(2-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
6-(2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
5-(2-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(2-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
5-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
5-(2-(2,4-二氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(2,4-二氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(2,4-二氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(2-(2,4-二氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
5-(2-(3-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(3-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(3-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(2-(3-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
5-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
5-(2-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(2-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
5-(2-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(2-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
5-(2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
6-(2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
5-(2-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(2-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
5-(2-(5-氯-4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(5-氯-4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(5-氯-4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(2-(5-氯-4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
5-(2-(5-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(5-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(5-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(5-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
5-(2-(邻甲苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(邻甲苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(邻甲苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(2-(邻甲苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
5-(2-(4-氟-2,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(4-氟-2,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(4-氟-2,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(2-(4-氟-2,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
5-(2-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(2-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
5-(2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
N-(3-(3-(1H-吲唑-5-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基)苯基)-2-氟苯磺酰胺
6-(2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
6-(2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
2’-(4-氟苯基)-3’-(1H-吲唑-5-基)-5’H,7’H-螺[环戊烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]
6-(2’-(4-氟苯基)-5’H,7’H-螺[环戊烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-3’-基)苯并[d]噻唑
2’-(4-氟苯基)-3’-(喹喔啉-6-基)-5’H,7’H-螺[环戊烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]
2’-(4-氟苯基)-3’-(喹啉-6-基)-5’H,7’H-螺[环戊烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]
5-(2-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1H-吲唑
6-(2-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(2-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
3’-(苯并[d]噻唑-6-基)-2’-(4-氟苯基)-5’H,7’H-螺[环己烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-4-羧酸
2’-(4-氟苯基)-3’-(喹喔啉-6-基)-5’H,7’H-螺[环己烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-4-羧酸乙酯
2’-(4-氟苯基)-3’-(喹喔啉-6-基)-5’H,7’H-螺[环己烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-4-羧酸
(3’-(苯并[d]噻唑-6-基)-2’-(4-氟苯基)-5’H,7’H-螺[环己烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-4-基)甲醇
(2’-(4-氟苯基)-3’-(喹喔啉-6-基)-5’H,7’H-螺[环己烷-1,6’-吡咯并[1,2-a]咪唑]-4-基)甲醇
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(5-氯-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
6-(4-甲基-3-(3-(喹喔啉-6-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基)苯基)喹喔啉
6-(2-(5-氯-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(2-(2,5-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
6-(2-(2,3,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹唑啉-4-胺
6-(2-(2,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹唑啉-4-胺
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹唑啉-4-胺
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹唑啉-4-胺
6-(2-(2,5-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(2-(2,5-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(5-氯-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
6-(2-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
2-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-(2,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
7-(2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉
7-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉
6-(2-(2-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹啉
6-(2-(2-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
7-(2-(2-氟-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉
2-(1H-咪唑-1-基)-7-(2-(2,3,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉
7-(2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-2-(1H-咪唑-1-基)喹喔啉
N,N-二甲基-2-((7-(2-(2,3,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉-2-基)氧基)乙-1-胺
N,N-二甲基-2-((7-(2-(2,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉-2-基)氧基)乙-1-胺
2-((7-(2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)喹喔啉-2-基)氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺
或其药用盐。
6.权利要求1的化合物或其药用盐，其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6烷基-OR、-O-C1-6烷基-SR、-O-C1-6烷基-NR2，其中每个烷基、卤代烷基或烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个-RZ2独立为卤素、氰基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2NR2、-S(O)2R、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)(OR)2或-CH2-OP(O)(OR)。
7.权利要求1的化合物或其药用盐，其中
键α为单键，m为1，X为-CH2-且p为0；或
键α为单键，m为1，X为-N(Ra)-且p为1，
其中Ra为氢或-C(O)R；或
键α为单键，m为2，X为-NH-且p为0；
Z为(a)
Figure FDA0002931477320000191
其中Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基-OR、-O-C1-6烷基-SR或-O-C1-6烷基-NR2，其中每个烷基和卤代烷基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2NR2、-S(O)2R、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)(OR)2或-CH2-OP(O)(OR)，或
(b)
Figure FDA0002931477320000192
8.权利要求7的化合物或其药用盐，其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6烷基-OR、-O-C1-6烷基-SR、-O-C1-6烷基-NR2，其中每个烷基、卤代烷基或烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个-RZ2独立为卤素、氰基、-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2NR2、-S(O)2R、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)(OR)2或-CH2-OP(O)(OR)。
9.权利要求1的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有式(IIa)的结构：
Figure FDA0002931477320000201
其中n为0、1、2或3，并且Y为CH。
10.权利要求1的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有式(IIb)的结构：
Figure FDA0002931477320000202
其中n为0、1、2或3。
11.权利要求1的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有式(IId)的结构：
Figure FDA0002931477320000203
其中n为0、1、2或3。
12.权利要求1的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有式(IIe)的结构：
Figure FDA0002931477320000211
其中n为0、1、2或3。
13.权利要求1的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有式(IIf)的结构：
Figure FDA0002931477320000212
其中n为0、1、2或3。
14.具有式(III)的结构的化合物或其药用盐：
Figure FDA0002931477320000213
其中
键α为单键，X为-CH2-且p为0；或
键α为单键，X为-N(Ra)-且p为1，
其中Ra为氢或-C(O)R；且
Y为CH；且
Z为
Figure FDA0002931477320000214
R1为氢、C1-C6烷基或-C(O)OR，
其中所述烷基任选取代有1、2、3或4个-OR基团；且
每个R独立为氢或C1-C6烷基；
每个R2独立为卤素或-C1-C6烷基；且
n为0、1、2或3。
15.权利要求14的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有式(IIIa)的结构：
Figure FDA0002931477320000221
16.权利要求14的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有式(IIIb)的结构：
Figure FDA0002931477320000222
17.权利要求14的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有式(IIIc)的结构：
Figure FDA0002931477320000223
18.权利要求14的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有式(IIIi)的结构：
Figure FDA0002931477320000224
Figure FDA0002931477320000231
19.权利要求14的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有式(IIIj)的结构：
Figure FDA0002931477320000232
20.权利要求14的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有式(IIIk)的结构：
Figure FDA0002931477320000233
21.权利要求14的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有式(IIIl)的结构：
Figure FDA0002931477320000234
22.权利要求14的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有式(IIIm)的结构：
Figure FDA0002931477320000241
23.权利要求14的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有式(IIIn)的结构：
Figure FDA0002931477320000242
24.权利要求14的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有式(IIIo)的结构：
Figure FDA0002931477320000243
25.权利要求14的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有式(IIIp)的结构：
Figure FDA0002931477320000244
26.一种药物组合物，其包含药用稀释剂、载体或赋形剂和权利要求1-25中任一项的化合物或其药用盐。
27.权利要求1-25中任一项的化合物或其药用盐或权利要求26的药物组合物在制备用于治疗由GDF-8或TGF-β介导的或涉及GDF-8或TGF-β的疾病或病症的药物中的用途。
28.权利要求27的用途，其中所述疾病或病症由GDF-8介导或涉及GDF-8。
29.权利要求27的用途，其中所述疾病或病症由TGF-β介导或涉及TGF-β。
30.权利要求27的用途，其中所述疾病或病症为肺动脉高压、伤口愈合、骨质疏松症、肾病、充血性心力衰竭、溃疡、眼部病症、角膜损伤、神经功能受损、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、腹膜或皮下粘连、肺纤维化、特发性肺纤维化、肝纤维化、乙型肝炎、丙型肝炎、由酒精诱导型肝炎、癌症、血色病、原发性胆汁性肝硬化、再狭窄、腹膜后纤维化、肠系膜纤维化、子宫内膜异位、瘢痕疙瘩、骨功能异常、炎性病症、瘢痕形成或皮肤光老化。
31.权利要求27的用途，其中所述疾病或病症为慢性肾病、急性肾病、糖尿病性肾病、肾纤维化或关节炎。
32.权利要求27的用途，其中所述疾病或病症为脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃部肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌症、结肠直肠癌、头颈肿瘤、表皮过度增殖、黑色素瘤、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮性状瘤形成、白血病或淋巴瘤。
33.权利要求27的用途，其中所述疾病或病症为良性或恶性肿瘤。
34.权利要求27的用途，其中所述疾病或病症为Cowden综合征、Lhermitte-Dudos病、Bannayan-Zonana综合征或其中PI3K/PKB通路异常活化的其它疾病。
35.权利要求1-25中任一项的化合物或其药用盐或权利要求26的药物组合物在制备用于与一种或多种化学治疗剂组合治疗癌症的药物中的用途。
36.权利要求35的用途，其中所述一种或多种化学治疗剂独立选自抗代谢剂、烷化剂、配位化合物、铂络合物、DNA交联化合物、转录酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、DNA小沟结合化合物、长春花生物碱、紫杉烷类、抗肿瘤抗生素、激素、芳香酶抑制剂、酶、生长因子受体抗体、细胞因子、细胞表面标志物抗体、HDAC抑制剂、HSP 90抑制剂、BCL-2抑制剂、B-raf抑制剂、MEK抑制剂、mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂和单克隆抗体。
37.权利要求36的用途，其中所述BCL-2抑制剂为ABT-199。
38.权利要求36的用途，其中所述一种或多种化学治疗剂独立选自氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、乙烯亚胺、甲基三聚氰胺、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、巯嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、长春碱、长春新碱、紫杉醇、多西他赛、秋水仙碱、放线菌素D、柔红霉素、博来霉素、L-天冬酰胺酶、顺铂、卡铂、奥沙利铂、泼尼松、地塞米松、氨鲁米特、福美坦、阿那曲唑、己酸羟孕酮、甲羟孕酮、他莫昔芬、安吖啶、米托蒽醌、托泊替康、伊立替康、喜树碱、阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、硼替佐米、卡非佐米、卡博替尼、西地尼布、克唑替尼、达沙替尼、达拉菲尼、依罗莫司、依鲁替尼、LDK378、LGX818、MEK162、瑞格菲尼、鲁索替尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼罗替尼、帕博西尼、帕唑帕尼、普纳替尼、司马沙尼、西罗莫司、舒尼替尼、替西罗莫司、瓦他拉尼、凡德他尼、抗Her2抗体、干扰素-α、干扰素-γ、白细胞介素2、GMCSF、抗CTLA 4抗体、利妥昔单抗、抗CD33抗体、MGCD0103、伏立诺他、17-AAG、沙利度胺、来那度胺、雷帕霉素、CCI-779、阿霉素、NPI052、吉妥单抗、阿仑单抗、西妥昔单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、碘-131托西莫单抗、曲妥单抗、阿多曲妥单抗依酯、奥妥珠单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗和抗TRAIL死亡受体抗体。
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