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CN107207411A - 用于治疗多发性硬化的组合物和方法 - Google Patents

用于治疗多发性硬化的组合物和方法 Download PDF

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CN107207411A
CN107207411A CN201580075235.XA CN201580075235A CN107207411A CN 107207411 A CN107207411 A CN 107207411A CN 201580075235 A CN201580075235 A CN 201580075235A CN 107207411 A CN107207411 A CN 107207411A
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CN
China
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compound
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pharmaceutical composition
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Application number
CN201580075235.XA
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马赫什·堪杜拉
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Saierlikesi Biological Pte Ltd
Original Assignee
Saierlikesi Biological Pte Ltd
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Publication date
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Abstract

本发明涉及式I和式II的化合物或它们的药学上可接受的盐，以及其多晶型物、溶剂化物、对映异构体、立体异构体和水合物。包括有效量的式I或式II的化合物的药物组合物；以及治疗或预防多发性硬化的方法，可配制为口服给药、口腔含化给药、直肠给药、局部给药、经皮给药、透粘膜给药、静脉内给药、肠胃外给药、配制为糖浆或注射给药。这类组合物可被用于治疗多发性硬化和银屑病。

Description

用于治疗多发性硬化的组合物和方法
优先权
本申请要求2014年12月1日提交的印度临时专利申请号6041/CHE/2014的权益，所述文献的全部公开内容依赖于全部目的并将其通过引用并入本申请。
技术领域
本公开总体上涉及用于治疗多发性硬化的化合物和组合物。更具体地，本发明涉及用药学上可接受的剂量的化合物、其立体异构体、对映异构体、晶体、酯、盐、水合物、前药或混合物治疗受试者。
背景技术
多发性硬化(MS)是中枢神经系统的炎症性疾病、自身免疫性疾病、脱髓鞘病。它通常在年轻时、最经常在成年早期发作。其最频繁的症状包括麻木、视力受损、丧失平衡、虚弱、膀胱功能障碍和心理变化。疲劳是MS中的早期症状，经常为最早的。该疾病可以起伏长达30年，但是在全部病例的可能半数中，它稳定地进展至重度残疾和早亡。
MS是青年中神经失能的最常见的原因。脱髓鞘的损伤是该病的组织病理学特征。通过MRI(磁共振成像)的脑检查可以精确地检测到这些“白质斑块”。MRI与损伤的典型的组织病理学充分相关，并且如与常规的功能评价相比，渐进地成为用于在原位检测MS的特征损害的更灵敏工具。多发性硬化是一种复杂疾病，可能涵盖多于一种病因学实体，并且很可能受多因素病因学影响。全世界范围内的MS估计为一百万个病例；在美国，这个数字是250,000-350,000例。尽管通常认为不威胁生命，但这种疾病每年在美国杀死约3,000人。
神经退行性疾病的病因学尚不清楚；然而，能量代谢缺陷、兴奋性中毒缺陷的证据和氧化性损伤的证据正日益有说服力。可能这些机制之间存在复杂的相互作用。线粒体是自由基的主要的细胞内来源，并且增大的线粒体钙浓度增强自由基生成。线粒体DNA特别易受氧化应激影响，并且存在伴随正常衰老的呼吸酶活性的年龄依赖性损伤和退化的证据。这可能有助于神经退行性疾病的延迟发作和年龄依赖性。存在在肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化、亨廷顿舞蹈病、帕金森病和阿尔茨海默病中对于大分子的增多的氧化性损伤的证据。
炎症是旨在消除或抵消有害刺激并恢复组织完整性的自身防御反应。在神经退行性疾病中，在白细胞浸润不存在的情况下，炎症随着小胶质细胞驱动的局部响应而出现。如同外周炎症，神经炎症可能变成一个有害过程，并且目前广泛接受的是，它可能有助于包括慢性神经退行性疾病如多发性硬化的许多中枢神经系统障碍的发病机制。
管理急性病理学经常依赖于解决疾病的基础病理学和症状。目前本领域需要新组合物以治疗或延迟多发性硬化的发作及其相关并发症进展。
发明内容
本发明提供化合物、含有这些化合物的组合物和使用它们以治疗、预防和/或减轻如多发性硬化等病状的影响的方法。
本发明在此提供包括式I或其药学上可接受的盐的组合物。本发明还提供包含一种或多种的式I的化合物或其中间体和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。这些组合物可以用于治疗多发性硬化及其相关的并发症。
在某些实施方案中，本发明涉及式I的化合物和组合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1、R3各自独立地表示不存在，-CH3CO-，乙酰基，D，H，CD3CO-，
R2、R4各自独立地表示
本发明在此还提供包括式II或其药学上可接受的盐的组合物。本发明还提供包含一种或多种式II的化合物或其中间体和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。这些组合物可以用于治疗多发性硬化及其相关的并发症。
因此，在某些实施方案中，本发明涉及式II的化合物和组合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1、R3各自独立地表示H，D，不存在，
R2、R4各自独立地表示D，CH3CO，CD3CO，
在示例性实施方案中，式I的化合物的例子如下文所述：
在示例性实施方案中，式II的化合物的例子如下文所述：
本文中，本申请还提供包含本文公开的任意药物组合物的药剂盒。该药剂盒可以包括用于治疗多发性硬化或其相关并发症的说明。
本申请还公开一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和本文中的任意组合物。在一些方面，药物组合物配制为全身用药、口服给药、缓释、肠胃外给药、注射、皮下给药或经皮给药。
本文中，本申请还提供包含本文所述的药物组合物的药剂盒。该药剂盒可以进一步包括用于治疗多发性硬化或其相关并发症的说明。
本文所述的组合物具有几种用途。本申请例如提供治疗患有由以下疾病表现的多发性硬化或其相关并发症的患者的方法：神经退行性变、神经机能障碍、代谢病状或失调、代谢综合征、慢性疾病或失调；高胰岛素血症、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、肝病、癌症、呼吸并发症、血液并发症、骨科并发症、心血管并发症、肾并发症、皮肤并发症、肾病并发症或眼部并发症。
附图说明
实例实施方案通过实例说明并且在附图的图中没有限制，在所述附图中相似的附图标记表示相似的要素并且其中：
图1示出式I的1H-NMR结果。
具体实施方式
定义
如本文所用，以下术语和短语应当具有下文所述的意思。除非另外定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的意思。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。本发明的化合物也可以以药学上可接受的酯的形式存在(即，式I和II的酸的甲基酯和乙基酯待用作前药)。本发明的化合物也可以溶剂化，即水合。溶剂化作用在生产过程中会受到影响，或者即作为式I和II的初始无水化合物的吸湿性的结果(水合)发生。
具有相同分子式但是在性质和其原子结合顺序或其原子在空间中排列方面不同的化合物称作“异构体”。在其原子在空间中排列方面不同的异构体称作“立体异构体”。非对映异构体为不是对映异构体的在一个或多个手性中心处具有相反构型的立体异构体。为彼此的不可重叠的镜像的具有一个或多个非对称中心的立体异构体称作“对映异构体”。当化合物具有非对称中心时，例如，如果一个碳原子与4个不同基团结合，则一对对映异构体是可能的。对映异构体可以由其一个非对称中心或多个非对称中心的绝对构型表征并且由Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-排序规则或由分子使偏振光平面旋转的方式描述，并且命名为右旋或左旋(即，分别命名为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。含有相等比例的对映异构体的混合物称作“消旋混合物”。
如本文所用，术语“代谢病状”指代谢的先天缺陷(或遗传性代谢病状)，它是因一种或多种代谢途径中的缺陷所致的遗传性失调；具体地，酶的功能受影响并且有缺陷或者完全缺失。与代谢病状相关的疾病包括：胰岛素抵抗、肝病、神经疾病、精神疾病、血液病、呼吸系统疾病、肾病、心血管疾病、癌症、肌肉骨骼疾病、骨科疾病和胃肠道疾病。
如本文所用的术语“多晶型物”是本领域认可的并且指给定化合物的一种晶体结构。
“残基”是本领域认可的术语，其指分子的一部分。例如，硫辛酸的残基可以是二氢硫辛酸、双降硫辛酸、失四碳硫辛酸、6,8-双甲基巯基-辛酸、4,6-双甲基巯基-己酸、2,4-双甲基巯基-丁酸、4,6-双甲基巯基己酸。
如本文所用的短语“肠胃外给药”和“肠胃外地给药”指除了肠内和局部给药之外的给药方式，如注射，并且包括而不限于静脉内、肌内、胸膜内、血管内、心包内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、角质层下、关节内、被膜下、蛛网膜下、椎管内和胸骨内注射和输注。
待由主题方法治疗的“患者”、“受试者”或“受体”可以意指人或非人的动物，如灵长类、哺乳动物和脊椎动物。
短语“药学上可接受的”是本领域认可的。在某些实施方案中，该术语包括组合物、聚合物和其他材料和/或剂型，它们在合理的医疗判断范围内适合于与哺乳动物、人类和动物的组织接触而没有过多毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称。
短语“药学上可接受的载体”是本领域认可的并且包括例如参与从身体的一个器官或部分携带或运输任何主题组合物至身体的另一个器官或部分的药学上可接受的材料、组合物或赋形剂，如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或包囊材料。每种载体必须在与主题组合物的其他成分相容的意义上是“可接受的”并且对患者无害。在某些实施方案中，药学上可接受的载体是无热原的。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些例子包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)药物制剂中使用的其他无毒的相容物质。
如本文所用的术语“多晶型物”是本领域认可的并且指给定化合物的一种晶体结构。
术语“前药”意在包括在生理条件下转化成本发明的治疗活性剂的化合物。用于制造前药的常用方法是包括在生理条件下水解以显示所需的分子的选择部分。在其他实施方案中，前药通过受体动物的酶活性转化。
术语“预防性或治疗性”疗法是本领域认可的并且包括向受体施用一种或多种主题组合物。如果在不希望的病况(例如，受体动物的疾病或其他不希望的状态)的临床表现之前施用，则疗法是预防性的，即，它保护受体免于发展这种不希望的病况，而如果在不希望的病况表现之后施用，则疗法是治疗性的(即，意在减小、改善或稳定现存的不希望病况或其副作用)。
如本文所使用的术语“预测”是指评估概率，所述概率为患者将患有例如多发性硬化或相关疾病的病症或失调而在未来指定的时间窗口(预测窗口)内遭受异常或并发症和/或死亡(即致命性)的概率。致命性可以由中枢神经系统或并发症引起。预测窗口是一个区间，在所述区间内，根据预测的概率受试者会出现一种以上的所述并发症。通过本发明的方法分析时预测窗口可以是受试者的全部剩余寿命。而优选地，预测窗口是在炎症性并发症显现后的1个月、6个月或1年、2年、3年、4年、5年或10年的区间(更优选地和具体地，在将要用本发明的方法进行分析的样本已经被获得之后)。正如将会被本领域熟练的技术人员所理解的，这样的评估通常不是旨在对100％的要被分析的受试者是正确的。而所述术语要求评估将对要被分析的受试者的统计学上显著的部分有效。一个部分是否具有统计学上的显著性可以被本领域熟练的技术人员使用多种已知的统计学评价工具，例如，置信区间的确定、p-值确定、学生t-检验、Mann-Whitney检验等立即确定。详情见于Dowdy and Wearden,Statistics for Research,John Wiley&Sons,New York 1983。优选的置信区间为至少90％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％。优选地，所述p-值为0.1,0.05,0.01,0.005或0.0001。优选地，本发明设想的概率允许预测将对给定群体的至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的受试者准确。
术语“治疗”是本领域公知的，并且包括预防疾病、失调或病症在可能有出现疾病、失调和/或病症的倾向但还没有被诊断患有所述疾病、失调和/或病症的动物中发生；抑制疾病、失调或病症，例如，阻碍其进展；并缓解疾病、失调或病症，例如，引起疾病、失调和/或病症的消退。治疗疾病或病状包括改善特定疾病或病状的至少一种症状，即便基础病理生理学不受影响，如通过施用药剂治疗受试者的神经系统病状如多发性硬化和与氧化应激相关的其他疾病如肾脏疾病，尽管这种药剂不治疗该病状的病因。如本文所用的术语“治疗(treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”包括治愈性疗法、预防性(例如，预防疾病的)疗法、辅助疗法和姑息疗法。
与多发性硬化相关的病状包括例如阿尔兹海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、与年龄相关的神经退行性变相关疾病或其他医学病症是本领域所公知的，并且包括相对于不接受组合物的受试者，降低医学病症在受试者中的频率或延迟医学病症的发作和症状的组合物的施用。
短语“治疗有效量”是本领域认可的术语。在某些实施方案中，该术语指本文公开的盐或组合物的以可应用于任何医学治疗的合理收益/风险比产生某种期望效果的量。在某些实施方案中，该术语指对于消除或减少医学症状一段时间必要的或充分的量。有效量可以根据如正在治疗的疾病或病状、施用的特定靶向构建体、受试者的体格大小或者疾病或病症的严重程度这类因素变化。本领域的普通技术人员可以经验性地确定特定组合物的有效量，而无需过度实验。
在某些实施方案中，作为预防性疗法或治疗性疗法的部分，将本文所述的药物组合物以所述组合物将以治疗有效量递送至患者的方式配制。待施用至患者的组合物的期望的量将取决于药物的吸收速率、失活速率和排泄速率以及主题组合物中的盐和组合物的递送速率。应当注意，剂量值也可以随待缓解的病状的严重程度而变化。应进一步理解，对于任何特定的受试者，应当根据个体需要和施用或指导组合物施用的人员的专业判断，随时间调节具体剂量方案。通常，将使用本领域技术人员已知的技术确定剂量。
另外，可以调节任何特定盐或组合物的最佳浓度和/或量或数量以适应治疗参数的变化。这类治疗参数包括制剂投向的临床用途，例如治疗的部位，患者类型例如人类或非人类、成人或儿童，以及疾病或病状的性质。
在某些实施方案中，本文提供的主题组合物的剂量可以通过参考治疗性组合物或其他包囊材料的血浆浓度来确定。例如，可以使用最大血浆浓度(Cmax)和从时间0至无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积。
如本文所用的术语“溶剂化物”指由溶剂化作用形成的化合物(例如，由溶剂分子和溶质的分子或离子的组合形成的化合物)。
当用于药物组合物或其他材料中时，术语“缓释”是本领域公知的。例如，与其中使物质的全部量一次生物可用的注射剂(bolus)型给药相反，随时间释放物质的主题组合物可以显示缓释特征。例如，在特定的实施方案中，在与包括血液、脊髓液、粘液分泌物、淋巴液等的体液接触时，一种或多种的药学上可接受的赋形剂可以在持续或延长的时间(与从注射剂中释放相比)内伴随着任何加入其中的材料例如治疗性的和/或生物学活性的盐和/或组合物的释放而经历逐步或延迟的降解(例如，通过水解)。该释放可以导致治疗有效量的本文公开的任何治疗剂的延长递送。
短语“全身给药”、“全身地给药”、“外周给药”和“外周地给药”是本领域认可的，并且包括在远离正在治疗的疾病的部位施用主题组合物、治疗材料或其他材料。除例如通过皮下给药直接施用至中枢神经系统中之外，对正在治疗的疾病施用药剂，即便药剂随后全身性分布，可以称作“局域(local)”或“局部(topical)”或“区域(regional)”给药，从而它进入患者的系统并且因此进行代谢和其他类似的过程。
短语“治疗有效量”是本领域认可的术语。在某些实施方案中，该术语指本文公开的盐或组合物的以可应用于任何医学治疗的合理收益/风险比产生某种期望效果的量。在某些实施方案中，该术语指对于消除或减少医学症状一段时间必要的或充分的量。有效量可以根据如正在治疗的疾病或病状、施用的特定靶向构建体、受试者的体格大小或者疾病或病症的严重程度这类因素变化。本领域的普通技术人员可以经验性地确定特定组合物的有效量，而无需过度实验。
本公开也构思了本文公开的组合物的前药以及所述前药的药学上可接受的盐。
本申请还公开了包含药学上可接受的载体的药物组合物，并且式I或式II的化合物的组合物可以配制为全身给药或局部给药或口服给药。药物组合物还可以配制为口服给药、口服溶液、注射、皮下给药或经皮给药。药物组合物可以进一步包含药学上可接受的稳定剂、稀释剂、表面活性剂、填充剂、粘合剂和润滑剂的至少一种。
在许多实施方案中，作为预防性疗法或治疗性疗法的部分，本文所述的药物组合物将引入公开的化合物和组合物(式I或式II)，从而以足以向患者递送治疗有效量的式I或式II的化合物或组合物的量递送。式I或其药学上可接受的盐的期望的浓度将取决于药物的吸收速率、失活速率和排泄速率以及主题组合物中的盐和组合物的递送速率。应当注意，剂量值也可以随待缓解病状的严重程度而变化。应进一步理解，对于任何特定的受试者，应当根据个体需要和施用或指导组合物施用的人员的专业判断，随时间调节具体剂量方案。通常，将使用本领域技术人员已知的技术确定剂量。
另外，可以调节式I或式II的任何特定化合物的最佳浓度和/或量或数量以适应治疗参数的变化。这类治疗参数包括制剂应用的临床用途，例如治疗的部位，患者类型例如人类或非人类、成人或儿童，以及疾病或病状的性质。
可以通过在动物例如大鼠中例行筛选，通过使用适宜分析法筛选所讨论材料的浓度和/或量的范围，容易地鉴定任何式I或式II的化合物的浓度和/或量。已知方法也可用于分析盐或组合物的局部组织浓度、扩散速率以及在施用本文公开的治疗制剂之前和之后的局部血流量。一种这样的方法是微量透析，如T.E.Robinson等人,1991,Microdialysis inthe Neurosciences,Techniques,第7卷,第1章中综述的。简而言之，由Robinson综述的方法可以如下应用。将微量透析环原位地置于实验动物中。经过该环泵送透析液。当临近该环注射式I或式II的化合物如本文公开的那些时，释放的药物与其局部组织浓度成比例地被收集在透析物中。因而，可以使用已知浓度的盐或组合物，用合适的校正方法确定盐或组合物扩散的进程。
在某些实施方案中，本文提供的式I或式II的主题化合物的剂量可以通过参考治疗性组合物或其他包囊材料的血浆浓度来确定。例如，可以使用最大血浆浓度(Cmax)和从时间0至无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积。
通常，在实施本申请详述的方法时，式I化合物的有效剂量是在单剂量或划分剂量下约0.01mg/kg/日至约100mg/kg/日，例如在单剂量或划分剂量下0.01mg/kg/日至约50mg/kg/日。式I的化合物可以按例如小于0.2mg/kg/日、0.5mg/kg/日，1.0mg/kg/日、5mg/kg/日、10mg/kg/日、20mg/kg/日、30mg/kg/日或40mg/kg/日的剂量施用。式I或式II的化合物也可以例如按每日0.1mg和1000mg之间，5mg和80mg之间，或少于1.0、9.0、12.0、20.0、50.0、75.0、100、300、400、500、800、1000mg的剂量施用至人类患者。在某些实施方案中，本文的组合物以对于达到相同的治疗效果所需的式I或式II化合物少于的95％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％的量施用。
本文所述的式I或式II化合物的有效量指所述盐或组合物之一能够抑制或预防疾病的量。例如多发性硬化或其他代谢病状或神经系统并发症。
有效量可以足以禁止、治疗、减轻、改善、停止、阻止、减慢或逆转进展，或减少因胰岛素抵抗病状或代谢综合征和/或升高的反应性氧化-亚硝化物种和/或稳态异常所致的并发症在面临这类并发症风险的患者中的严重程度。同样地，这些方法视情况包括医学治疗性(急性)施用和/或预防性的(预防)施用。所施用的组合物的量和时机当然将取决于正在治疗的受试者、取决于疾患的严重程度、取决于施用方式和取决于处方医师的判断。因此，因为患者间变异性，上文给出的剂量是一个指导原则并且医师可以滴定药物的剂量以实现医师认为适于患者的治疗。在考虑期望的治疗程度时，医师必须权衡多种因素如患者年龄、先存疾病的存在以及其他疾病的存在。
本申请提供的组合物可以通过多种常规给药途径施用至需要治疗的受试者，所述常规给药途径包括口服，局部，肠胃外例如静脉内、皮下或髓内。另外，可以将组合物经鼻内、作为直肠栓剂或使用“快速(flash)”制剂即在无需使用水的情况下允许药物在口腔中溶解来施用。另外，组合物可以通过控制释放剂型、位点特异性药物递送、经皮药物递送、贴剂(主动型/被动型)介导的药物递送、通过立体定向注射、或在纳米粒子中施用至需要治疗的受试者。
组合物可以按单剂量或多剂量单独施用或与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合施用。合适的药物载体、赋形剂和稀释剂包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。通过将组合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合形成的药物组合物随后以多种剂型如片剂、散剂、锭剂、糖浆、注射液等容易地施用。如果需要，这些药物组合物可以含有额外的成分如矫味剂、粘合剂、辅料等。因此，为了口服给药，含有多种辅料如L-精氨酸、柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂可以与多种崩解剂如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐以及粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉经常用于压片目的。也可以使用相似类型的固态组合物作为软质和硬质填充的明胶胶囊的填充剂。用于此的适宜材料包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇。当水性混悬剂或酏剂期望用于口服给药时，其中的必要活性成分可以与多种甜味剂或矫味剂、色素或染料和如果期望的乳化剂或助悬剂，以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其组合一起组合。式I或式II的化合物还可以包含含有各种辅料的肠溶包衣，如制药领域熟知的。
对于肠胃外给药，组合物的溶液可以在(例如)芝麻油或花生油、含水丙二醇中制备，或可以在无菌水溶液中使用。如果需要，应当合适地缓冲这类水溶液并且首先使液体稀释剂与足够的盐水或葡萄糖等渗。这些特定的水溶液特别适于静脉内、肌内、皮下和腹腔给药。在这一点上，所用的无菌含水介质均是通过本领域技术人员已知的标准技术可容易获得的。
制剂，例如片剂，可以含有例如10至100、50至250、150至500mg，或350至800mg，例如10、50、100、300、500、700、800mg本文公开的式I或式II的化合物，例如，式I或式II的化合物、或式I或式II的化合物的药学上可接受的盐。
通常，如本文所述的组合物可以口服或肠胃外地(例如，静脉内、肌内、皮下或髓内)给药。例如，在患者正患有妨碍口服给药的肠胃失调时，或如主治医师决定的当药物最好被施加至组织或器官的表面时，也可能需要局部给药。例如，当靶组织或器官处期望高剂量时，也可能需要局部给药。对于口腔含化给药，活性组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂形式。
施用的剂量将取决于多发性硬化的特性；所涉及的受体的类型，包括其年龄、健康和体重；当前治疗的种类，若有的话；治疗频率和治疗比率。
示例性地，所施用有效成分的剂量水平是：静脉内，0.1至约200mg/kg受体体重；肌内，1至约500mg/kg受体体重；口服，5至约1000mg/kg受体体重；鼻内滴注，5至约1000mg/kg受体体重；和气雾剂，5至约1000mg/kg受体体重。
以浓度表示时，对于皮肤附近、鼻内、咽喉、支气管、阴道内、直肠、或眼部的局部使用，活性成分可以在本发明的组合物中以组合物的约0.01％至约50％w/w的浓度存在；优选以组合物的约1％至约20％w/w的浓度存在；并且对于肠胃外使用，以组合物的约0.05％至约50％w/v和优选地以组合物的约5％至约20％w/v的浓度存在。
本发明的组合物优选地以含有合适量活性成分的单位剂型如片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂、栓剂、无菌肠胃外溶液剂或混悬剂、无菌非肠胃外溶液剂或混悬剂和口服溶液剂或混悬剂等呈现以施用至人和动物。为了口服给药，可以制备固体或流体单位剂型。
通过将活性成分粉碎成适当的细小的尺寸并与相似的粉碎的稀释剂混合来相当简单地制备散剂。稀释剂可以是可食用的碳水化合物材料，如乳糖或淀粉。进一步优选地，存在甜味剂或糖以及调味油。
通过制备如前所述的粉末混合物并且填充至形成的明胶鞘来生产胶囊剂。有利地，作为填充操作的辅料，润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸钙等在填充操作前加入至粉末混合物中。
通过机器包封活性成分的悬浮液与可接受的植物油、轻质液体石蜡或其他惰性油或甘油三酯来制备软质明胶胶囊。
通过制备粉末混合物、制粒或干法压片(slug)、添加润滑剂并压制成片来制备片剂。粉末混合物是通过将适当粉碎的活性成分与稀释剂或基质例如淀粉、乳糖、高岭土和磷酸氢钙等混合而制备。粉末混合物可以通过使用如玉米糖浆、明胶溶液、甲基纤维素溶液或阿拉伯胶浆等粘合剂润湿并使其过筛而被制粒。作为制粒的替代方法，粉末混合物可以干法压片，也即，通过压片机且生成的未完全形成的片剂碎裂为碎片(小块状物)。通过硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油的加入，小块状物可以被润滑以防止其粘到片剂成形模具上。被润滑的混合物随后被压制成片剂。
有利地，片剂可以设置有由虫胶的密封包衣或肠溶衣构成的保护性包衣、糖和甲基纤维素的包衣和巴西棕榈蜡的抛光包衣(polish coating)。
可以制备如以糖浆、酏剂和混悬剂形式用于口服给药的流体单位剂型，其中，每一茶匙组合物含有用于给药的预定量的活性成分。水溶性剂型可以与糖、矫味剂和防腐剂一起溶于水性溶媒(aqueous vehicle)中以形成糖浆。酏剂通过使用含有适当的甜味剂的水醇溶媒和矫味剂一起制备。在助悬剂例如阿拉伯树胶、黄蓍胶和甲基纤维素等的辅助下，混悬剂可以用适当的溶媒制备为不可溶的形式。
对于肠胃外给药，流体单位剂型利用活性成分和无菌溶媒来制备，水是优选的。活性成分，取决于所使用的形式和浓度，可以悬浮或溶解于溶媒中。在制备溶液剂时，水溶性活性成分可以溶解于注射用水中，并在填充至适当的药瓶或安瓿和密封之前过滤灭菌。有利地，例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂等辅料可以溶解于溶媒中。除了活性成分是悬浮于溶媒中而不是被溶解以及不能通过过滤完成灭菌以外，肠胃外混悬剂基本上以相同的方法制备而成。活性成分可以在悬浮于无菌溶媒中之前通过暴露于环氧乙烷而灭菌。有利地，表面活性剂或润湿剂包括在组合物中以促进活性成分的均一分布。
除了口服和肠胃外给药以外，还可以利用直肠和阴道途径。活性成分可以通过栓剂的方式给药。可以利用熔点在体温附近的溶媒或者易溶的溶媒。例如，可可脂和各种聚乙二醇(碳蜡)可用作溶媒。
对于鼻内滴注，流体单位剂型利用活性成分和适当的药物溶媒，优选P.F.水来制备，当吹入法是给药的选择时，可以配制干粉。
对于作为气雾剂的使用，活性成分可以与例如二氯二氟甲烷、二氧化碳、氮气、丙烷等的气态的或液化的抛射剂一起被装入加压的雾化容器中，当必要或需要时，与例如助溶剂和润湿剂的常用辅料一起装入。
如在说明书和权利要求中所使用的术语“单位剂型”是指作为受试者和受试动物的单次剂量合适的物理上分离的单位，每一单位含有经计算用于产生期望的治疗效果的预先确定的量的活性物质以及必需的药物稀释剂、载体或溶媒。本发明的新型单位剂型的说明决定于并且直接依赖于(a)活性物质的独特的特征和要达到的特定治疗效果，以及(b)如本说明书所公开的，配混这样的用于人体中的治疗用途的活性物质的领域中的固有限制，这些是本发明的特征。与本发明一致的适当的单位剂型的例子为片剂、胶囊剂、锭剂、栓剂、药粉袋、圆片、扁囊剂、一茶匙的量、一汤匙的量、一滴管的量、安瓿、药瓶(vial)、前述的任何剂型的分隔的倍数，以及如本文所述的其他形式。
本发明的片剂含有一种以上的药物活性剂，在片剂与液体介质例如诸如胃肠液的溶出介质接触时，所述药物活性剂从其中释放。如本文所使用的与非聚合物材料相关的“水溶性的”应该意指从略溶到极易溶解，即，需要不超过100份水来溶解1份非聚合物、水溶性溶质。参见Remington,The Science and Practice of Pharmacy,第208-209页(2000)。如本文所使用的与聚合物材料相关的“水溶性的”应该意指聚合物在水中溶胀并且可以以分子水平分散或溶解于水中。
如本文所使用的，术语“调节的释放”应适用于以任何方式改变药物活性剂的释放的片剂、基质、微粒、包衣、其部分或组合物。调节的释放的类型包括控制释放、延长(prolonged)释放、缓释、延长(extended)释放、延迟释放、脉冲释放和重复释放等。用于实现这些类型的调节的释放的适当机制包括扩散、侵蚀、经由几何结构控制表面积和/或不可渗透的障碍物，或本领域公知的其他机制。
在本发明的一个实施方案中，将第一药物活性剂和亲水性聚合物与含有药学上可接受的载体的粉末混合，所述载体在本文中也被定义为片剂基质。在一个实施方案中，粉末具有约50微米至约500微米的平均粒径，例如在50微米和300微米之间。在这个尺寸范围内的颗粒对于直接压片法是特别有用的。在实施方案中，将粉末的组分混合在一起，例如，作为干粉，并被充填至施加压力以形成片芯的设备的模腔中。可以使用任何适当的压制设备，包括但不限于常规的单冲式压片机(unitary tablet press)或旋转式压片机。在一个实施方案中，片芯使用旋转式压片机通过压缩形成(例如，如从Fette America Inc.、Rockaway,N.J.或Manesty Machines LTD,Liverpool,UK商购可得的那些)。通常，将计量体积的粉末充填至旋转式压片机的模腔中(在其中粉末或者靠重力充填或者由加料器机械充填)，作为“冲台”的一部分的腔体从填充位置旋转至压实位置。在压实位置，将粉末在上冲头和下冲头之间压实，之后，所得的片芯被下冲头推出模腔并且随后被静止的引离棒引导至注射斜槽。
在本发明的一个实施方案中，片芯可以是由基本上不含水溶性聚合物粘合剂和水合的聚合物的粉末直接压制成的片芯。如本文所使用的，“基本上不含”意指少于5％，例如少于1％，例如少于0.1％，例如完全不含(例如，0％)。该组合物对于将加工和材料成本最小化和提供片芯的最佳物理和化学稳定性是有利的。在一个实施方案中，片芯的密度高于约0.9g/cc。
片芯可以具有多种不同形状中的一种。例如，片芯可被成形为多面体，例如立方体、角锥体或棱柱等；或可以具有带有一些非平面表面的空间图形的几何结构，例如圆锥体、截锥体、圆柱体、球体或圆环体等。在某些实施方案中，片芯有一个或多个主面。例如，片芯表面典型地具有通过与压片机中的上冲面和下冲面接触而形成的相对的上下表面。在这样的实施方案中，片芯表面典型地进一步地包括位于上下表面之间并且通过在压片机中与模壁接触而形成的“腹带(belly band)”。
如上文讨论的，片芯含有一种或多种亲水性聚合物。合适的亲水性聚合物包括但不限于水可溶胀的纤维素衍生物、聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧烷、丙烯酸系聚合物、水胶体、粘土、胶凝淀粉、溶胀交联聚合物、及其混合物。合适的水可溶胀的纤维素衍生物的例子包括但不限于羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟戊基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基乙基纤维素及其混合物。合适的聚亚烷基二醇的例子包括但不限于聚乙二醇。合适的热塑性聚环氧烷的例子包括但不限于聚(环氧乙烷)。合适的丙烯酸系聚合物的例子包括但不限于甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、高分子量交联丙烯酸均聚物和共聚物如从Noveon Chemicals以商品名CARBOPOLTM商购可得的那些。合适的水胶体的例子包括但不限于藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、κ卡拉胶、i卡拉胶、刺云实胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、麦芽糊精、半乳甘露聚糖、石脐素(pusstulan)、昆布多糖、硬葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、果胶、明胶、成兰胶、鼠李胶、菌胶团、甲兰胶、甲壳素、环糊精、壳聚糖、及其混合物。合适的粘土的例子包括但不限于蒙脱石类如膨润土、高岭土和锂皂石(laponite)；三硅酸镁；硅酸镁铝；及其混合物。合适的胶凝淀粉的例子包括但不限于酸水解淀粉类，溶胀淀粉类如淀粉羟乙酸钠及其衍生物，及其混合物。合适的溶胀交联聚合物的例子包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、交联琼脂和交联羧甲基纤维素钠及其混合物。
在一个实施方案中，将酶原引入片芯，以便在与例如胃肠液的流体接触时将水吸入片剂。如本文所使用的酶原是一种水溶性组分，为了将水分布在整个片芯内的目的，所述水溶性组分优先地将水吸入片芯，以致包含于片芯中的活性成分可以被释放。在一个实施方案中，酶原是盐，例如但不限于氯化钠、氯化钾、柠檬酸钠或柠檬酸钾。
载体可以含有一种或多种用于配制片剂的合适的辅料。合适的辅料的例子包括但不限于填充剂、吸附剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、释放调节辅料、超级崩解剂、抗氧化剂及其混合物。
适当的填充剂包括但不限于水溶性的可压缩的碳水化合物，例如糖类(例如，葡萄糖、蔗糖、麦芽糖和乳糖)、淀粉(例如，玉米淀粉)、糖醇(例如，甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇和木糖醇)、淀粉水解物(例如，糊精和麦芽糖糊精)以及水不溶性塑性变形材料(例如，微晶纤维素或其他纤维素衍生物)及其混合物。适当的吸附剂(例如，用于吸附液体药物组分)包括但不限于水不溶性吸附剂例如磷酸二钙、磷酸三钙、硅化微晶纤维素(例如，如在PROSOLV品牌(PenWest Pharmaceuticals,Patterson,N.Y.)之下发布的)、硅酸镁铝(例如，诸如在NEUSILINTM品牌(Fuji Chemical Industries(USA)Inc.,Robbinsville,N.J.)之下发布的)、粘土、二氧化硅、膨润土、沸石、硅酸镁、水滑石、硅酸镁铝及其混合物。
合适的粘合剂包括但不限于干粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素；湿粘合剂例如水溶性聚合物，包括水性胶，例如阿拉伯树胶、海藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、卡拉胶、羧甲基纤维素、植物鞣剂、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、明胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石脐素、昆布多糖、硬葡聚糖、菊粉、成兰胶、鼠李胶、菌胶团、甲兰胶、甲壳素、环糊精、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素塑料、蔗糖和淀粉及其混合物。适当的崩解剂包括但不限于羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素及其混合物。
合适的润滑剂包括但不限于长链脂肪酸及它们的盐，例如，硬脂酸镁和硬脂酸、滑石粉、甘油酯蜡及其混合物。适当的助流剂包括但不限于胶态二氧化硅。适当的释放调节辅料包括但不限于不溶性的可食用物质、pH-依赖性聚合物及其混合物。
用作释放调节赋形剂的合适的不溶性可食用物质包括但不限于水不溶性聚合物和低熔点疏水性材料、其共聚物以及其混合物。适当的水不溶性聚合物的例子包括但不限于乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚己内酯、醋酸纤维素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物、其共聚物及其混合物。适当的低熔点疏水性材料包括但不限于脂肪、脂肪酸酯、磷脂、蜡及其混合物。适当的脂肪的例子包括但不限于氢化植物油，如，例如可可脂、氢化棕榈仁油、氢化棉花籽油、氢化葵花籽油和氢化豆油，游离脂肪酸和它们的盐，及其混合物。适当的脂肪酸酯的例子包括但不限于蔗糖脂肪酸酯，甘油单酯、二酯和三酯，山嵛酸甘油酯，棕榈酸硬脂酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，三硬质酸甘油酯，三月桂酸甘油酯，肉豆蔻酸甘油酯，GlycoWax-932，月桂酰聚乙二醇-32甘油酯，硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯及其混合物。适当的磷脂的例子包括磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸及其混合物。适当的蜡的例子包括但不限于巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、虫胶蜡、微晶蜡和固体石蜡；含脂肪的混合物，例如巧克力，及其混合物。超级崩解剂的例子包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠和交联聚维酮(交聚维酮)。在一个实施方案中，片芯含有高达约5重量％的这类超级崩解剂。
抗氧化剂的例子包括但不限于生育酚、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁羟甲苯、丁基化羟基茴香醚、乙二胺四乙酸、和乙二胺四乙酸盐，及其混合物。防腐剂的例子包括但不限于柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙酸、苯甲酸和山梨酸，及其混合物。
本发明的渗透片剂包括渗透包衣。渗透包衣是半透过性的，从而允许水被吸入片剂芯，例如，为了例如通过包衣上预制的孔或由于包衣是半透膜而通过包衣本身释放活性成分的目的。因此，渗透包衣在与水接触时不会完全溶解。在一个实施方案中，渗透包衣含有水溶性组分，例如在与水接触时帮助促进水的进一步流入的水溶性成膜剂。在本发明中，渗透包衣通过喷雾包衣来施加。适当的喷雾包衣技术包括通过包衣锅的喷雾包衣或流化床工艺例如Wurster包衣或如教科书"The Theory and Practice of IndustrialPharmacy",Lachman,Leon et.al,第3版所述的顶喷流化床包衣。渗透包衣可以使用水、有机溶剂或其混合物制备的溶液来施用。适当的有机溶剂包括但不限于丙酮、异丙醇、二氯甲烷、己烷、甲醇、乙醇及其混合物。在一个实施方案中，一种或多种聚合物被溶解于包衣溶液中。在一个实施方案中，一种或多种聚合物被分散，如当通过分散剂应用水不溶性聚合物时的情况或如当使用乙基纤维素分散体时的情况。
在一个实施方案中，其中渗透包衣作为半透膜起作用(例如，允许水或溶剂进入片芯，但对于溶解的药物活性剂是非渗透性的，从而阻断药物活性剂由此进入)，成膜剂选自水不溶性聚合物、pH-依赖性聚合物、水溶性聚合物及其组合物。在一个实施方案中，渗透包衣包括水不溶性聚合物和成孔材料。适当的水不溶性聚合物的例子包括乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚己内酯、醋酸纤维素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物及其组合物。在一个实施方案中，水不溶性聚合物是醋酸纤维素。在一个实施方案中，渗透包衣包括从约10质量％至约100质量％的水不溶性成膜剂。
在渗透包衣的一个实施方案中，水不溶性聚合物与水溶性成膜剂结合，目的是为了在生成的半透膜中生成孔。适当的成膜剂的例子包括但不限于水溶性乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇(PVA)；水溶性碳水化合物聚合物，例如羟丙基淀粉、羟乙基淀粉、支链淀粉、甲基乙基淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉和成膜改性淀粉；水可溶胀的纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丁基甲基纤维素(HBMC)、羟乙基乙基纤维素(HEEC)和羟乙基羟丙基甲基纤维素(HEMPMC)；水溶性共聚物，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物、聚环氧乙烷和聚乙烯吡咯烷酮共聚物及其混合物。
在一个实施方案中，pH依赖性聚合物被引入渗透包衣。在一个实施方案中，pH依赖性聚合物以渗透包衣的从约10重量％至约50重量％的水平被使用。适当的成膜pH-依赖性聚合物包括但不限于肠溶纤维素衍生物，如，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和乙酸纤维素邻苯二甲酸酯；天然树脂，例如虫胶和玉米蛋白；肠溶乙酸酯衍生物，例如聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯和乙醛二甲基纤维素乙酸酯；和肠溶丙烯酸酯衍生物，如，例如聚甲基丙烯酸酯系聚合物，例如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2(从Rohm Pharma GmbH以商品名EUDRAGIT STM商购可得)和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:1(从Rohm Pharma GmbH以商品名EUDRAGIT LTM商购可得)及其组合。在一个实施方案中，渗透包衣具有至少5微米的平均厚度，例如从约10微米至约200微米，例如从约20微米至约150微米，例如从约30微米至约150微米。在一个实施方案中，渗透包衣没有多孔性(例如，其中，孔体积在小于0.01g/cc的孔径范围内)。在一个实施方案中，渗透包衣的平均孔径小于约0.2微米(例如，小于约0.15微米)。
在一个实施方案中，渗透包衣基本不含药物活性剂。在一个实施方案中，渗透包衣包括药物活性剂，所述药物活性剂不同于被包含于速释包衣中的药物活性剂。在一个实施方案中，渗透包衣包括增塑剂。在一个实施方案中，增塑剂必须是足量的以承受速释包衣的压缩力。适当的增塑剂包括但不限于聚乙二醇；丙二醇；甘油；山梨醇；柠檬酸三乙酯；柠檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油，例如蓖麻油、葡萄籽油、橄榄油和芝麻油；表面活性剂，例如聚山梨醇酯、月桂基硫酸钠和二辛基-磺基琥珀酸钠；单醋酸甘油酯；二醋酸甘油酯；三醋酸甘油酯；天然树胶；三醋酸甘油酯；柠檬酸乙酰三丁基酯；草酸二乙酯；苹果酸二乙酯；富马酸二乙酯；丙二酸二乙酯；酞酸二辛酯；琥珀酸二丁酯；三丁酸甘油酯；氢化蓖麻油；脂肪酸，例如月桂酸；甘油酯，例如甘油单酯、二酯和三酯，其可以被相同或不同的脂肪酸基团取代，如，例如硬脂酸、棕榈酸和油酸等；及其混合物。在一个实施方案中，增塑剂为柠檬酸三乙酯。
在一个实施方案中，用于本发明的片剂的渗透包衣至少约50％的截面积是有条纹的，例如渗透包衣部分至少约80％的截面积是有条纹的。如本文所使用的，“有条纹的”意指，当在任何放大倍率和光照条件下观察时，在外观方面和包衣部分的内部结构方面是不均匀的，在上述条件下，可以观察到点条纹或分层。药物口服剂型的压缩部分不显示有条纹的区域，其中喷雾包衣部分显示条纹。例如，渗透包衣部分的截面是有条纹的，并且当利用光学显微镜或扫描电子显微镜在约50至约400倍的放大倍率下观察时，所述截面在折射性质方面是不均匀的。特征性条纹说明喷雾包衣过程由多次重复的步骤构成，所述步骤包括：(a)通过包衣溶液的喷涂施加；随后(b)热空气干燥，至旋转包衣锅中的片剂的翻转台，以使多层包衣材料随着每一次施加的包衣材料干燥而形成涂层而形成。在一个实施方案中，单独的有条纹的涂层的厚度在约10微米至约15微米的范围内。
在某些实施方案中，渗透包衣是半透过性的(例如，含有多个小孔)，并且不要求通过激光或其他手段添加额外的孔。在一个这样的实施方案中，渗透包衣的半透膜还允许片芯中的活性成分通过膜以0级或一级释放形式的释放。
在一个实施方案中，速释包衣具有至少50微米的平均厚度，例如从约50微米至约2500微米；例如，从约250微米至约1000微米。在实施方案中，速释包衣一般按大于约0.9g/cc的密度压缩，所述密度通过该特定层的重量和体积测量。
在一个实施方案中，速释包衣含有第一部分和第二部分，其中所述部分至少之一含有第二药物活性剂。在一个实施方案中，各部分彼此在片剂的中轴处接触。在一个实施方案中，第一部分包含第一药物活性剂并且第二部分包含第二药物活性剂。
在一个实施方案中，第一部分含有第一药物活性剂，且第二部分含有第二药物活性剂。在一个实施方案中，其中一个部分含有第三药物活性剂。在一个实施方案中，其中一个部分含有如片芯中包含的相同的药物活性剂的第二速释部分。
在一个实施方案中，在添加至包衣的片芯之前，将外包衣部分作为材料的干燥混合物制备。在另一个实施方案中，外包衣部分包括包含药物活性剂的经干燥的颗粒。
在一个实施方案中，适当的矫味剂或香味剂可以被添加至外包衣中。适当的矫味剂和香味剂的例子包括但不限于挥发油，包括切碎的花、树叶、含有醇、酯、醛和内酯的混合物的去皮或打成浆状的完整水果的蒸馏物、溶剂萃取物或冷压榨取物；香精，包括挥发油的稀释溶液，或被混合以匹配水果(例如，草莓、覆盆子和黑加仑)的天然气味的合成化学品的混合物；啤酒和烈酒(例如，科涅克、威士忌、朗姆酒、杜松子酒、雪利酒、波特酒和葡萄酒)的人造的和天然的调味剂；烟草、咖啡、茶、可可和薄荷；果汁，包括由经清洗、搓洗的水果如柠檬、橘子和青柠榨出的果汁；薄荷；姜；肉桂；可可(cacoe)/可可；香草；甘草；薄荷脑；桉树；八角；坚果(例如，花生、椰子、榛子、栗子、核桃和可乐果)；杏仁；葡萄干；和粉末、面粉或包括烟草部分的植物性制品部分(例如，量不会显著影响治疗性烟碱的水平的烟草属植物)，及其混合物。
在含有单个或多个单位的最终剂型中可以组合上文描述的具有不同药物释放机制的制剂。多个单位的例子包括多层片，以固态或液态形式含有片剂、微丸或颗粒剂的胶囊剂。通常，速释制剂包括压缩片剂、凝胶剂、膜剂、包衣剂、例如可以在明胶胶囊中包封的液体和微粒。用于制备包衣、包覆或引入药物的许多方法是本领域已知的。
速释制剂，剂型的单位，例如片剂、多个含药微丸、颗粒或微粒或包衣芯剂型的外层，含有治疗有效量的活性剂和常规药用辅料。速释剂量单位可以是包衣的或不包衣的，并且可以与一个或多个延迟释放剂量单位(例如在速释含药颗粒剂、微粒或微丸和延迟释放的含药颗粒剂或微丸的包囊化的混合物中)混合或不与其混合。制备速释片剂的优选的方法(例如，如被装入胶囊中)是通过压缩含药共混物，例如，颗粒剂的共混物，采用直接、共混、湿法制粒或干法制粒工艺制备。速释片剂还可以被模塑而不是压制，由含有适当的水溶性润滑剂的潮湿的材料开始。但是，本文所描述的优选的片剂是用压制而不是模塑生产的。用于形成速释含药共混物的优选的方法是将药物微粒直接与一种或多种赋形剂例如稀释剂(或填充剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和/或着色剂混合。作为直接共混的替代选择，含药共混物可以通过使用湿法制粒工艺或干法制粒工艺来制备。含有活性剂的微丸还可以用许多常规技术中的任一种来制备，典型地，从流体分散体开始。例如，用于制备含药微丸的一种典型方法包括将活性剂和常规的药用辅料，例如微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、滑石粉、硬脂酸金属盐和二氧化硅。将混合物用于给具有约20至60目尺寸的如糖丸(例如，“非包裹(parcil)”)的微丸芯包衣。
制备药物微丸的替代选择方法是通过混合药物和一种或多种药学上可接受的辅料，如微晶纤维素、乳糖、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、硬脂酸镁和崩解剂，挤压共混物，滚圆挤出物，干燥并任选地将微丸包衣以生成速释微丸。
延长释放制剂(extended release formulations)通常作为扩散系统或渗透系统制备，例如，如“Remington—The Science and Practice of Pharmacy”,第20版,Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore,Md.,2000中所述。扩散系统一般由两种类型体系即储库和基质之一组成，这是本领域公知的并被本领域所描述。通常通过将药物与缓慢溶解的聚合物载体一起压制成片剂形式来制备基质体系。用于基质体系的制备的三种主要类型的材料是不溶性塑料、亲水性聚合物和脂肪族化合物。塑料基质包括但不限于丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯和聚乙烯。亲水性聚合物包括但不限于甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、CarbopolTM 934和聚环氧乙烷。脂肪族化合物包括但不限于例如巴西棕榈蜡的多种蜡和三硬脂酸甘油酯。可选地，延长释放制剂可以使用渗透系统或通过将半透性包衣应用至剂型中而制备。在后一种情况下，期望的药物释放曲线可以通过以适当的比例结合低渗透性和高渗透性包衣材料来获得。
可以通过在延长释放芯的顶部施用速释层或在多单位系统如含有延长释放微丸和速释微丸的胶囊中采用包衣或压制工艺，将速释部分添加至延长释放系统中。
通过本领域公知的技术例如直接压片法、湿法制粒或干法制粒工艺制备含有亲水性聚合物的延长释放片剂。这些制剂通常引入聚合物、稀释剂、粘合剂和润滑剂以及活性药物成分。常见的稀释剂包括惰性粉末状物质，例如不同种类的淀粉，粉末状的纤维素，尤其是结晶和微晶纤维素，糖类，例如果糖、甘露糖醇和蔗糖，谷物面粉和相似的可食用的粉末。典型的稀释剂包括，例如，不同类型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、例如氯化钠等无机盐以及粉末状的糖。粉末状的纤维素衍生物也是有用的。典型的片剂粘合剂包括如淀粉等物质、明胶和如乳糖、果糖和葡萄糖等糖类。天然的和合成的胶，包括阿拉伯树胶、海藻酸盐、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷也可以被使用。聚乙二醇、亲水性聚合物、乙基纤维素和蜡也可以用作粘合剂。润滑剂在片剂配制中是必要的，以防止片剂和冲头在模具中粘结。润滑剂选自如滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油等固体润滑剂。
含有蜡材料的延长释放片剂通常采用本领域公知的方法，例如直接共混法、凝结法和水分散法来制备。在凝结法中，药物与蜡材料混合并且被喷雾-凝结或凝结，并且过筛和加工。
通过用在胃的酸性环境下不溶、但在小肠的中性环境下可溶的聚合物的膜包覆固态剂型，制成延迟释放剂型。可以例如，通过用选择的包衣材料包覆药物或含有药物的组合物，制备延迟释放剂量单位。含有药物的组合物可以是用于引入胶囊剂的片剂、作为“包衣芯”剂型中内芯使用的片剂或用于引入片剂或胶囊剂的多个含有药物的微丸、颗粒剂或微粒。优选的包衣材料包括可生物溶蚀的、逐步水解的、逐步水溶的和/或可酶降解的聚合物，且可以是常规的“肠溶”聚合物。肠溶聚合物，如本领域熟练技术人员应当理解的，会在下消化道更高的pH环境中变为可溶的或随着剂型通过消化道而缓慢地溶蚀，而可酶降解的聚合物被在下消化道中，特别地，在结肠中存在的细菌酶降解。影响延迟释放的适当的包衣材料包括但不限于纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸偏苯三酸纤维素和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物，优选地由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯，以及其他以EUDRAGITTM商品名(Rohm Pharma；[0086]Westerstadt,Germany)可商业购得的甲基丙烯酸树脂制得，包括EUDRAGITTM L30D-55和LlOO-55(在pH 5.5及以上可溶解)。EUDRAGITTM 1.100D(在pH 6.0及以上可溶解)、EUDRAGITTM S(在pH 7.0及以上可溶解，作为更高程度酯化的结果)以及EUDRAGITTM NE,RL和RS(具有不同程度的渗透性和可扩展性的水不溶性聚合物)；乙烯基聚合物和共聚物如聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、乙酸乙烯酯丁烯酸共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；可酶降解的聚合物如偶氮聚合物、果胶、壳聚糖、淀粉酶和瓜尔胶；玉米蛋白和虫胶。不同包衣材料的组合也可以被使用。使用不同聚合物的多层包衣也可以施加。特定包衣材料的优选的包衣重量可以被本领域熟练的技术人员通过评估用不同量的各种包衣材料制备的片剂、微丸和颗粒剂的单独释放曲线而容易地确定。材料、方法和施加的形式的组合产生了期望的释放特性，其只能由临床研究确定。
包衣组合物可以包括常规添加剂，例如增塑剂、色素、着色剂、稳定剂、助流剂等。增塑剂通常存在以降低包衣的易碎性，并且通常将以相对于聚合物的干重的约10wt.％至50wt.％存在。典型的增塑剂的例子包括聚乙二醇、丙二醇、三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯、蓖麻油和乙酰化单酸甘油酯。稳定剂优选地用于稳定分散体中的微粒。典型的稳定剂是非离子型乳化剂如山梨酸酯、聚山梨醇酯和聚乙烯吡咯烷酮。助流剂被推荐用于降低在成膜和干燥时的粘结影响，并且通常将以聚合物重量的约25wt.％至100wt.％存在于包衣溶液中。一种有效的助流剂为滑石粉。其他助流剂如硬脂酸镁和甘油单硬脂酸酯也可以被使用。色素如二氧化钛也可以被使用。少量的消泡剂，例如硅树脂(例如，二甲基硅油)也可以被添加至包衣组合物中。
可选地，延迟释放片剂可通过将药物分散于适当材料的基质如亲水性聚合物或脂肪族化合物中而配制。适当的亲水性聚合物包括但不限于：纤维素、纤维素酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯的聚合物或共聚物以及如上所述的乙烯基或酶可降解的聚合物或共聚物。这些亲水性聚合物对于提供延迟释放基质是特别有用的。用作基质材料的脂肪族化合物包括但不限于蜡(例如，巴西棕榈蜡)和三硬脂酸甘油酯。一旦活性成分与基质材料混合，混合物可被压制成片剂。
脉冲释放剂型是在不重复给药的情况下模拟多次给药曲线，并且与作为常规剂型(例如，作为溶液剂或迅速释放药物，常规固体剂型)存在的药物相比，典型地允许给药频率减少至少两倍的一种剂型。脉冲释放曲线的特征在于，无释放的时间段(滞后时间)或释放减少的时间段，接着是快速药物释放。
每个剂型含有治疗有效量的活性剂。在模拟每日两次给药曲线的剂型的一个实施方案中，该剂型中活性剂的总量的约30wt.％至70wt.％，优选地40wt.％至60wt.％在初始脉冲中被释放，并且，相应地，该剂型中活性成分的总量的约70wt.％至3.0wt.％，优选地60wt.％至40wt.％在第二脉冲中被释放。对于模拟每日两次给药曲线的剂型，第二脉冲优选地在给药后约3小时至小于14小时，并且更优选地在给药后约5小时至12小时被释放。
对于模拟每日3次给药曲线的剂型，该剂型中活性剂的总量的约25wt.％至40wt.％在初始脉冲中被释放，并且该剂型中活性剂的总量的约25wt.％至40wt.％在每一个第二和第三脉冲中被释放。对于模拟每日3次给药曲线的剂型，第二脉冲的释放优选地发生在口服给药后约3小时至10小时，并且更优选地发生在口服给药后约4小时至9小时。第三脉冲的释放发生在第二脉冲后约2小时至约8小时，典型地是口服给药后约5小时至约18小时。
剂型可以是内含至少两个含药剂量单位的封闭的胶囊剂，每一个剂量单位含有一个以上的压缩片剂，或可以含有多个微丸、颗粒或微粒，假定每个剂量单位具有不同的药物释放曲线。速释剂量单位在口服给药后基本上立即释放药物以提供初始剂量。延迟释放剂量单位在口服给药后约3小时至14小时释放药物以提供第二剂量。最后，任选的第二延迟释放剂量单位在第二剂量的释放后约2小时至8小时释放药物，典型地是口服给药后5小时至18小时。
另一种剂型含有具有含有药物的速释剂量单位、延迟释放剂量单位和任选的第二延迟释放剂量单位的压缩片剂或胶囊剂。在该剂型中，速释剂量单位含有在口服给药后基本上立即释放药物以提供初始剂量的多个微丸、颗粒、微粒。延迟释放剂量单位含有多个包衣微丸或颗粒，其在口服给药后约3小时至14小时释放药物以提供第二剂量。
任选的第二延迟释放剂量单位含有在初始延迟释放剂量的给药后约2小时至8小时释放药物的包衣的微丸或颗粒，典型地是口服给药后5小时至18小时。延迟释放剂量单位中的微丸或颗粒用可生物溶蚀的聚合物材料包衣。该包衣在适当的时间之前防止药物被释放，也即，对于延迟释放剂量单位，口服给药后约3小时至少于14小时和对于任选的第二延迟释放剂量单位，口服给药后至少5小时至约18小时。在该剂型中，组分可以在片剂中被混合或可以被层压以形成层压片。
另一种剂型是具有含有药物的速释剂量单位、延迟释放剂量单位和任选的第二延迟释放剂量单位的片剂，其中，速释剂量单位包括口服给药后基本立即释放药物的外层。然而，剩余延迟释放剂量的安排取决于剂型被设计用于模拟每日两次给药或每日三次给药。
在模拟每日两次给药的剂型中，延迟释放剂量单位包含用可生物溶蚀的聚合物材料包衣的内芯。施加包衣从而使药物的释放发生在口服给药后约3小时至少于14小时。在这种形式中，外层完全地包裹内芯。在模拟每日三次给药的剂型中，(第一)延迟释放剂量包含在口服给药后约3小时至少于14小时释放药物的内层。该内层被外层所包裹。第二延迟释放剂量单位通常包含在口服给药后至少5小时至约18小时释放药物的内芯。因此，该片剂的各层(从外表面开始)包含外层、内层和内芯。所述内芯包含延迟释放微丸或颗粒。进一步地，内层包含用可生物溶蚀的聚合物材料包衣的药物。可选地，在该模拟每日三次给药的特定剂型中，延迟释放剂量单位和第二延迟释放剂量单位被内层所包裹。该内层不含活性剂。因此，该片剂的各层(从外表面开始)包括外层、内层和延迟释放剂量单位的混合物。一旦内层基本被侵蚀，第一延迟释放脉冲即会发生，从而释放延迟释放剂量单位的混合物。由于内层已经在适当的时间，例如，从约3小时至10小时阻断了该剂量的获得，与(第一)延迟释放剂量单位相应的剂量被立即释放。然而，第二延迟释放剂量被配制以在口服给药后至少5小时至约18小时有效地延迟释放。
对于模拟每日两次给药的制剂，优选的是延迟释放剂量在口服给药后约3小时至长达14小时，更优选地，约5小时至长达12小时被释放。对于模拟每日三次给药的制剂，优选的是(第一)延迟释放剂量在口服给药后约3小时至10小时，优选地，4小时至9小时被释放。对于含有第三剂量的剂型，第三剂量(也即，第二延迟释放剂量)在口服给药后至少5小时至约18小时被释放。
在又一个实施方案中，提供了一种包含包衣芯型输送系统的剂型，其中外层包含含有活性剂的速释剂量单位，使得其中的活性剂在口服给药后被立即释放；下面包裹着芯的中间层；和包含速释微丸或颗粒和延迟释放的微丸或颗粒的芯，使得第二剂量由速释微丸或颗粒提供以及第三剂量由延迟释放微丸或颗粒提供。
为了经皮(例如，局部)给药的目的，可以制备稀释的、无菌的含水或部分含水的溶液剂(通常浓度为约0.1％至5％)，除此之外与以上肠胃外溶液剂类似。
对于那些本领域熟练技术人员，制备具有一定量的式I或式II的一种以上的化合物或其他活性剂的各种药物组合物的方法是已知的，或根据本公开将会是显而易见的。对于制备药物组合物的方法的示例，参见Remington's Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Company,Easton,Pa.,第19版(1995)。
此外，在某些实施方案中，本申请的主题组合物可以冻干或进行另一种适当的干燥技术如喷雾干燥。主题组合物可以一次给药，或可以分成许多更小的剂量以不同时间间隔施用，部分地取决于组合物的释放速率和期望的剂量。
在本文提供的方法中有用的制剂包括适于口服、经鼻、局部(包括口腔含化和舌下)、直肠、阴道、气雾剂给药和/或肠胃外给药的那些制剂。制剂可以方便地以单位剂量形式呈现，并且可以由制药领域熟知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂量的主题组合物的量可依赖于正受到治疗的受试者和给药的特定模式变动。
制备这些制剂或组合物的方法包括使主题组合物与载体和任选地一种以上的辅助成分相混合的步骤。通常，制剂通过使主题组合物与液态载体或精细分散的固态载体或这两者均匀且密切地结合，并且随后根据需要使该产物成形来制备。
本文所述的式I或式II的化合物可以在吸入剂或气雾剂中施用。吸入剂或气雾剂可以包含在吸入疗法中有用的一种以上的试剂，如佐剂、诊断剂、成像剂或治疗剂。最终气雾剂可以例如相对于制剂的总重量，含有0.005-90％w/w，例如0.005-50％、0.005-5％w/w或0.01-1.0％w/w的药物。
期望的但并不必须的是，本文的制剂不含可能引起平流层臭氧的降解的组分。特别地，期望的是制剂基本不含氯氟烃如CC13F、CC12F2和CF3CC13。如用于指臭氧破坏剂，“基本不含”意指基于抛射体系少于1％w/w，特别地，少于0.5％，例如，0.1％以下。
抛射剂可以任选地含有具有比抛射剂更高的极性和/或更高的沸点的佐剂。可以使用的极性佐剂包括(例如，C2-6)脂肪醇和多元醇如乙醇、异丙醇和丙二醇。通常，仅需要少量的极性佐剂(例如，0.05-3.0％w/w)以改善分散体的稳定性——超过5％w/w的量的使用可趋于溶解药物。本文所述的制剂可含有少于1％w/w，例如，约0.1％w/w的极性佐剂。然而，制剂可以基本不含极性佐剂，例如乙醇。适当的挥发性佐剂包括饱和碳氢化合物如丙烷、正丁烷、异丁烷、戊烷和异戊烷以及烷基醚如二甲醚。通常，高达50％w/w的抛射剂可以包括挥发性佐剂，例如1％至30％的挥发性饱和C1-C6碳氢化合物。
任选地，气雾剂可以进一步包括一种以上的表面活性剂。在吸入给药时，表面活性剂必须是生理上可接受的。在该类别内包括以下表面活性剂，例如L-α-磷脂酰胆碱(PC)、1,2-二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、油酸、失水山梨醇三油酸酯、山梨糖醇单油酸酯、山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇单油酸酯、天然卵磷脂、聚氧乙烯(2)油基醚、聚氧乙烯(2)硬脂基醚、聚氧乙烯(4)月桂基醚、氧乙烯和氧丙烯的嵌段共聚物、合成卵磷脂、二甘醇二油酸酯、油酸四氢糠酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单蓖麻油酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、聚乙二醇400、十六烷基氯化吡啶鎓、苯扎氯铵、橄榄油、单月桂酸甘油酯、玉米油、棉花籽油和葵花籽油。适当的表面活性剂包括卵磷脂、油酸和失水山梨醇三油酸酯。
眼科用制剂、眼膏剂、散剂、溶液剂等也被构思在本公开的范围内。
本文公开的适于肠胃外给药的特定药物组合物包括一种以上的主题组合物组合一种以上的药学上可接受的无菌的、等渗的、含水或不含水的溶液、分散体、混悬液或乳剂，或可以在即将使用之前被重新制成无菌注射液或分散体的无菌粉末，其中可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与既定受试者的血液或助悬剂或增稠剂等渗的溶质。
可以用于药物组合物中的适当的含水或不含水载体的例子包括水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其适当的混合物，植物油如橄榄油和可注射的有机酯如油酸乙酯。适当的流动性可以被保持，例如，通过如卵磷脂等包衣材料的使用、通过在分散体的情况下所需粒径的维持以及通过表面活性剂的使用。
适用于口服给药的制剂可以是胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用经调味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)、散剂、颗粒剂的形式，或作为含水或不含水液体中的溶液剂或混悬剂，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆，或作为锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)，每种含有预定量的主题组合物作为活性成分。主题组合物还可以以大丸剂、煎膏剂或糊剂给药。
在用于口服给药的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸剂、散剂、粒剂等)中，将主题组合物与一种或多种药学上可接受的载体和/或任何以下材料混合：(1)填料或填充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、和/或硅酸；(2)粘合剂，如，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收加速剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，如，例如乙酰基乙醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸附剂，如高岭土和膨润土粘土；(9)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，药物组合物也可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物还可以在使用乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的软质和硬质填充的明胶胶囊中被用作填充剂。
片剂可以通过压缩或模塑而制得，任选地使用一种以上的辅助成分。压缩片剂可以用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉甘醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面改性剂或分散剂制备。模塑的片剂可以通过在适当的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的主题组合物的混合物模塑来制备。片剂和其他固体剂型，例如糖衣丸剂、胶囊剂、片剂和颗粒剂，可以任选地被刻痕或用包衣和壳体制得，例如肠溶衣和药物制剂领域公知的其他包衣。
从19世纪后半段起片剂已经有了广泛的应用，并且药物剂型的大多数均以片剂在市场上销售。作为剂型，片剂普及性的主要原因是简单、低成本和生产的速度。其他原因包括药物产品的稳定性，包装、运输和调剂的便利性。对于患者或消费者，片剂提供了服药的便利性、准确剂量的容易性、致密性、可携带性、味道的无刺激性、服药的容易性和优雅独特的外观。
片剂可以是平滑的、薄膜或糖包衣的、二等分的、压纹的、多层的或缓释的。它们可以被制成各种尺寸、形状和颜色。片剂可以被吞服、嚼服或溶解于口腔中或舌下。它们可以溶解于水中用于局部(local)或局部(topical)施用。无菌片剂通常用于肠胃外溶液剂和用于皮下植入。
除了活性或治疗性成分，片剂可以包含已知为辅料的许多惰性材料。它们也可以根据它们在最终片剂中所起的作用来分类。主要组合物可包括一种以上的填充剂、粘合剂、润滑剂和助流剂。给予制成的片剂物理特性的其他辅料为着色剂和矫味剂(尤其在咀嚼片的情况下)。没有辅料，多数药物和药物成分不能直接压制成片剂。这主要是由于多数药物的较差的流动性和粘结性。典型地，将辅料添加至制剂中以赋予被压缩材料良好的流动性和压缩特性。这样的性质通过预处理步骤如湿法制粒、干法压片、喷雾干燥球形化或结晶化来赋予。
润滑剂通常被加入以防止压片材料粘冲，将压片过程中的摩擦力最小化，并且允许压缩片剂从模具中移出。这样的润滑剂一般地以通常约1重量％的量包含于最终片剂混合物中。
辅料的其他期望特性包括下述：高度可压缩性以允许坚硬的片剂在低压缩力下被制得；赋予粉末状材料粘结性；可接受的崩解速率；可以改善配方中其他辅料的流动的良好的流动性和粘结性(以防止片剂在加工、运输和处理过程中碎裂)。
有至少三种用于制备压缩片剂的商业上的重要工艺：湿法制粒、直接压片和干法制粒(干法压片或滚筒压制)。选择制备方法和辅料的类型以给予片剂制剂期望的物理特性，即允许片剂的快速压缩。在压缩后，片剂必须具有许多附加属性，例如外观、硬度、崩解能力和可接受的溶出曲线。填充剂和其他辅料的选择将取决于药物的化学和物理特性、加工过程中混合物的行为和最终片剂的性能。进行处方前研究以确定活性组分与推荐的辅料的化学和物理相容性。
药物的性质、其剂型和操作的经济学将决定用于压片的最佳工艺的选择。通常，湿法制粒和直接压片用于开发片剂。
一种制剂包括以下：式I或式II的化合物和粘合剂。药学上可接受的粘合剂的例子包括但不限于淀粉、纤维素及其衍生物，例如，微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；蔗糖；葡萄糖；玉米糖浆；多糖；和明胶。所述粘合剂，例如，可以以组合物的从约1重量％至约40重量％的量存在，例如，1％至30％或1％至25％或1％至20％。
任选地，一种、两种、三种以上稀释剂可以添加至本文公开的制剂中。药学上可接受的填充剂和药学上可接受的稀释剂的例子包括但不限于：制作糖果用糖、可压性糖粉、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素、粉状纤维素、山梨糖醇、蔗糖和滑石粉。填充剂和/或稀释剂，例如，可以以组合物的从约15重量％至约40重量％的量存在。在某些实施方案中，稀释剂为通过使用稀释的无机酸溶液、将作为来自纤维植物材料的浆液获得的α-纤维素控制水解而制得的微晶纤维素。水解后，水解纤维素经过滤而纯化，并且水性浆料经喷雾干燥以形成宽尺寸分布的干燥、多孔的微粒。适当的微晶纤维素将具有从约20nm至约200nm的平均粒径。微晶纤维素可从几家供应商处获得。适当的微晶纤维素包括由FMC公司生产的Avicel PH 101、Avicel PH 102、Avicel PH 103、Avicel PH 105和AvicelPH 200。微晶纤维素可以以从约25重量％至约70重量％的量存在于片剂制剂中。该材料的另一个适当的范围为从约30重量％至约35重量％；又一个范围为从约30重量％至约32重量％。另一种稀释剂为乳糖。乳糖可以在配制前被研磨至具有在约50μm和约500μm之间的平均粒径。乳糖可以以从约5重量％至约40重量％的量，并可以以从约18重量％至约35重量％，例如，可以以从约20重量％至约25重量％的量存在于片剂制剂中。
任选地，一种、两种、三种以上崩解剂可以添加至本文公开的制剂中。药学上可接受的崩解剂的例子包括但不限于淀粉；黏土；纤维素；海藻酸盐；树胶；交联聚合物，例如，交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钙和交联羧甲基纤维素钠；大豆多糖；和瓜尔豆胶。崩解剂，例如，可以以组合物的从约2重量％至约20重量％，例如，从约5重量％至约10重量％，例如，约7重量％的量存在。崩解剂也是片剂制剂中的一种任选的但是有用的组分。包括崩解剂以确保片剂具有可接受的崩解速率。典型的崩解剂包括淀粉衍生物和羧甲基纤维素的盐。羟基乙酸淀粉钠对于该制剂是一种适当的崩解剂。在某些实施方案中，崩解剂可以以从约0重量％至约10重量％，并可以以从约1重量％至约4重量％，例如从约1.5重量％至约2.5重量％的量存在于片剂制剂中。
任选地，一种、两种、三种以上润滑剂可以添加至本文公开的制剂中。药学上可接受的润滑剂和药学上可接受的助流剂的例子包括但不限于：硅胶、三硅酸镁、淀粉、滑石粉、正磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、粉状纤维素和微晶纤维素。润滑剂，例如，可以以组合物的从约0.1重量％至约5重量％的量存在；而助流剂，例如，可以以从约0.1重量％至约10重量％的量存在。润滑剂典型地加入以防止压片材料粘冲，将压片过程中的摩擦力最小化，并且允许压缩片剂从模具中移出。这种润滑剂一般以通常少于1重量％的量被包含于最终片剂混合物中。润滑剂组分可以是疏水的或亲水的。这样的润滑剂的例子包括硬脂酸、滑石粉和硬脂酸镁。硬脂酸镁减小在片剂的压缩和排出过程中模壁和片剂混合物之间的摩擦力。其帮助防止片剂粘附至冲压机和模具。硬脂酸镁还有助于粉末在送料斗中和进入模具的流动。其具有450-550微米的粒径范围和1.00-1.80g/mL的密度范围。其是稳定的并且不会在片剂混合物中聚合。一种润滑剂，硬脂酸镁还可以用于制剂中。在某些方面，润滑剂以从约0.25％至约6％的量存在于片剂制剂中，同样适当的是约0.5重量％至约4重量％的水平和从约0.1重量％至约2重量％。其他可能的润滑剂包括滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅和硬化的植物油。在一个任选的实施方案中，润滑剂不存在于制剂中，但是其被喷雾至模具或冲压机上而不是被直接加入制剂中。
可以任选地添加至组合物中的有用的辅料的示例记载于Handbook ofPharmaceutical Excipients，第三版，A.H.Kibbe编辑，American PharmaceuticalAssociation,Washington DC出版，ISBN:0-917330-96-X，或Handbook of PharmaceuticalExcipients(第4版)，Raymond C Rowe编辑-出版商：Science and Practice。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了主题组合物之外，液体剂型还可包含本领域通常使用的惰性稀释剂，如，例如，水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别地，棉花籽油、玉米油、花生油、葵花籽油、豆油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃基乙醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。
除了主题组合物之外，混悬剂还可以含有助悬剂，如，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂-琼脂和黄蓍胶、及其混合物。
用于直肠或阴道给药的剂型可以以栓剂存在，所述栓剂可以通过将主题组合物与一种以上的包括如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯等适当的非刺激性载体混合来制备，并且所述栓剂在室温下为固态，但在体温下为液态，并且因此将在适当的体腔中融化并释放包囊化的化合物和组合物。适用于阴道给药的制剂还包括含有如本领域已知适宜的这类载体的阴道栓剂、塞剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
用于经皮给药的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。主题组合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与任何可能需要的防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。对于经皮给药，复合物可以包括亲脂性和亲水性基团以达到期望的水溶性和输送特性。
除了主题组合物以外，软膏剂、贴剂、乳膏剂和凝胶剂还可以包含其他载体，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。除了主题组合物以外，散剂和喷雾剂还可以包含辅料如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可以额外地含有常见的抛射剂，如氟氯烃和如丁烷和丙烷等挥发性的未取代烃。
经由透皮贴剂递送一种组合物或多种组合物的方法是本领域已知的。示例性贴剂和贴剂递送方法在美国专利号6,974,588、6,564,093、6,312,716、6,440,454、6,267,983、6,239,180和6,103,275中描述。
在一个实施方案中，透皮贴剂可以包括外部背衬、基质和保护衬垫，其中a)组合物或多种组合物存在于溶液中的基质中(其可以是过饱和的)，b)基质可以含有1％至5％活化的SiO2，并且c)基质可以具有少于0.7％的含水量。基质中含有活化的二氧化硅的不含水的基质贴剂显示出对皮肤增强的药物释放。
在另一个实施方案中，透皮贴剂可以包括：包括包含100重量份聚氯乙烯-聚氨酯复合材料和2-10重量份苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯共聚物的树脂组合物形成的复合膜的基材片、在复合膜一侧的第一粘合层和借助第一粘合层粘附至复合膜一侧的聚对苯二甲酸亚烷基酯膜，包含饱和聚酯树脂并且在聚亚烷基对苯二甲酸酯膜的表面上形成的底涂层；和在底涂层上分层的含有药剂的包含苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物的第二粘合层。用于制造上述基材片的方法包括制备以上的树脂组合物，将树脂组合物通过压延工艺成型为复合膜，随后借助粘合层将聚对苯二甲酸亚烷基酯膜粘附在复合膜的一侧从而形成基材片，并且在聚对苯二甲酸亚烷基酯膜的外表面上形成包含饱和聚酯树脂的底涂层。
本文中的药物组合物可被包装以制成具有或不具有限速贴片膜的“储库型”透皮贴剂。可以选择贴剂和/或限速膜的尺寸以递送期望的透皮通量速率。这种经皮贴剂可以由其间有储库的被热封至聚丙烯多孔/可渗透膜的聚丙烯/聚酯非渗透性背衬件构成。贴剂可包括在膜层上的药学上可接受的粘合剂(例如，丙烯酸酯、硅酮或橡胶粘合剂)以将贴剂粘附至受体(例如，如人类等哺乳动物)的皮肤；如本领域常规的，也可以提供释放衬垫如聚酯释放衬垫以在贴剂被施用至皮肤之前覆盖粘合层。该贴剂组件可以包装于铝箔或其他适当的袋子中，也是本领域常规的。
可选地，本文的组合物可以配制为“基质型”透皮贴剂。Drug Delivery SystemsCharacteristics and Biomedical Application,R.L Juliano,ed.,Oxford UniversityPress.N.Y.(1980)和Controlled Drug Delivery,Vol.I Basic Concepts,StephenD.Brack(1983)描述了对经皮递送系统有用的方法的理论和应用。药物-基质可以用各种聚合物如硅酮、聚乙烯醇形成。“药物基质”随后可被包装成适当的透皮贴剂。
另一种类型的贴剂包括将药物直接引入药学上可接受的粘合剂中并将含有药物的粘合剂层压到合适的背衬件如聚酯背衬膜上。药物应当以将不影响粘合剂特性并且同时递送期望的临床剂量的浓度存在。
透皮贴剂可以是被动型或主动型的。目前可用的被动型经皮药物递送系统，例如尼古丁、雌激素和硝酸甘油贴剂，递送小分子药物。许多新研发的蛋白质和肽类药物太大以至于不能通过被动型透皮贴剂被递送，可以使用技术如大分子药物的电辅助法(电离子透入疗法)递送。
电离子透入疗法是一种通过施加电流来增强离子化物质通过膜流动而采用的技术。电离子透入膜的一个例子在Theeuwes的美国专利号5,080,646中被给出。电离子透入疗法增强分子跨过皮肤输送的主要机制是(a)排斥带电荷的离子远离相同电荷的电极，(b)电渗，当施加电场时，响应反离子的优先通道通过带电孔而出现的溶剂的对流运动或(c)因电流的施加而增加皮肤渗透性。
在一些情况下，可以期望的是以药剂盒形式给药，它可以包括用于容纳分开的组合物的容器，如分瓶或分开的箔包。典型地，药剂盒包括分开的组分的给药说明。当分开的组分优选地以不同剂型(例如，口服和肠胃外)给药、以不同的剂量间隔给药时，或当处方医师期望滴定组合物的单个组分时，药剂盒形式是特别有利的。
这种药剂盒的例子是所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装工业中被熟知并且被广泛地用于药物单位剂型(片剂、胶囊剂等)的包装。泡罩包装通常由一片覆盖有可以是透明的塑性材料的薄膜的相对坚硬的材料构成。在包装过程中，在塑料薄膜中会形成凹槽。凹槽具有要被包装的片剂或胶囊剂的尺寸和形状。接下来，片剂或胶囊剂被置于凹槽并且将相对坚硬的材料的片对着塑料薄膜在薄膜面被密封，其与形成凹槽的方向相反。因此，片剂或胶囊剂被密封在塑料薄膜和片之间的凹槽中。在一些实施方案中，片的硬度为以致片剂或胶囊剂可以通过在凹槽处手动施压由此在片的凹槽位置形成开口而从泡罩包装中被移出。然后片剂或胶囊剂可以经由所述开口被移出。
用于多发性硬化的治疗的方法和组合物。在其他事项中，本文提供治疗多发性硬化的方法，所述方法包括向需要它的患者施用治疗有效量的式I的化合物：
其中，
R1、R3各自独立地表示不存在，-CH3CO-，乙酰基，D，H，CD3CO-，
R2、R4各自独立地表示
相应地，在另一个方面，提供用于治疗多发性硬化的方法和组合物。在其他事项中，本文提供治疗多发性硬化的方法，所述方法包括向需要它的患者施用治疗有效量的式II的化合物：
其中，
R1、R3各自独立地表示H，D，不存在，
R2、R4各自独立地表示D，CH3CO，CD3CO，
制备方法
对制备式I的化合物有用的合成路径的例子在以下实例中阐述并概括在方案1中：
方案-1：
步骤-1：化合物2的合成
将富马酸单甲酯(MMF)1(10g,0.076mol)溶解于DCM(100ml)中，并在0℃加入草酰氯(10ml,0.115mol)，随后加入1滴DMF。在室温下搅拌反应混合物1小时。在反应完成后，在N2气氛下浓缩并且获得的粗品酰基氯2(10g)用于下一步骤而无需任何进一步纯化。
步骤-1：化合物4的合成：
向溶于DCM(100ml)的5-(二乙氨基)戊-2-醇(3,10g,0.062mol)的溶液中在0℃加入三乙胺(21.4ml,0.15mol)并随后加入如上制备的单甲基富马酰氯，并在相同温度下搅拌混合物1小时。在反应完成后，浓缩至干，获得的残留物用溶于CH2Cl2的1％MeOH经硅胶柱色谱被纯化。获得的液体在乙醚中被重新溶解并用HCl-乙醚溶液[20ml]结晶以得到根据LC-MS具有>98％纯度的3.2g量的标题化合物4；质量(m/z):272.5(M+H)。
等同物
本公开提供用于治疗多发性硬化及其并发症的组合物和方法。尽管已经讨论主题公开的具体实施方案，但是以上说明书是示例性的并且不是限制性的。本文中的系统和方法的许多变型对于浏览了本说明书的本领域技术人员将变得显而易见。要求保护的系统和方法的完整范围应当通过参考权利要求、与其等同物的完整范围和本说明书以及这类变型来确定。
通过引用引入
本文中提到的全部出版物及专利，包括上文所列的那些项目，通过引用的方式全部引入本文，如同各个单独的出版物或专利通过引用具体且单独地引入。在冲突的情况下，包括本文中的任何定义的本申请将控制。

Claims (16)

1.一种式I的化合物：
其中，
R1不存在或表示–CH3CO-，乙酰基，D，H，CD3CO-，
R2表示
2.一种式II的化合物：
其中，
R1和R3各自独立地表示H，D，不存在，
R2和R4各自独立地表示D，CH3CO，CD3CO，
3.一种药物组合物，其包括根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
4.一种药物组合物，其包括根据权利要求2所述的化合物和药学上可接受的载体。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述药物组合物配制为通过口服给药、延迟释放或缓释、透粘膜、糖浆、局部、肠胃外给药、注射、皮下、口服溶液、直肠给药、口腔含化给药或经皮给药以有效量向有需求的患者施用来治疗基础病因。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述药物组合物配制为通过口服给药、延迟释放或缓释、透粘膜、糖浆、局部、肠胃外给药、注射、皮下、口服溶液、直肠给药、口腔含化给药或经皮给药以有效量向有需求的患者施用来治疗基础病因。
7.根据权利要求5所述的化合物和组合物，其中所述化合物和组合物配制为用于治疗神经退行性疾病、多发性硬化、银屑病和炎症性疾病。
8.根据权利要求6所述的化合物和组合物，其中所述化合物和组合物配制为用于治疗神经退行性疾病、多发性硬化、银屑病和炎症性疾病。
9.一种治疗神经退行性疾病、免疫介导的疾病和炎症性疾病中的至少一种的方法，其包括：向患有神经退行性疾病、免疫介导的疾病和炎症性疾病中的至少一种的患者施用式IA的化合物，
5-(二乙氨基)戊-2-基富马酸甲酯盐酸盐
式IA。
10.一种药物组合物，其包括权利要求1中的化合物和药学上可接受的载体。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述药物组合物配制为通过口服给药、延迟释放、贴剂、药垫、缓释、透粘膜、糖浆、局部、肠胃外给药、注射、皮下、口服溶液、直肠给药、口腔含化给药或经皮给药以有效量向有需求的患者施用来治疗基础病因。
12.根据权利要求11所述的化合物和组合物，其中所述化合物和组合物配制为用于治疗多发性硬化、银屑病和炎症性疾病。
13.一种治疗神经退行性疾病、免疫介导的疾病和炎症性疾病中的至少一种的方法，其包括：向患有神经退行性疾病、免疫介导的疾病和炎症性疾病中的至少一种的患者施用式IIA的化合物，
O,O'-(3-((5-(二乙氨基)戊-2-基)氧)丙烷-1,2-二基)二甲基二富马酸酯
式IIA。
14.一种药物组合物，其包括权利要求13中的化合物和药学上可接受的载体。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物配制为通过口服给药、延迟释放、贴剂、药垫、缓释、透粘膜、糖浆、局部、肠胃外给药、注射、皮下、口服溶液、直肠给药、口腔含化给药或经皮给药以有效量向有需求的患者施用来治疗基础病因。
16.根据权利要求15所述的化合物和组合物，其中所述化合物和组合物配制为用于治疗多发性硬化、银屑病和炎症性疾病。
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