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CN107205935A - 用聚乙烯醇作载体聚合物的化合物固体分散体 - Google Patents

用聚乙烯醇作载体聚合物的化合物固体分散体 Download PDF

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CN107205935A CN201580073979.8A CN201580073979A CN107205935A CN 107205935 A CN107205935 A CN 107205935A CN 201580073979 A CN201580073979 A CN 201580073979A CN 107205935 A CN107205935 A CN 107205935A
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polymer
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S·库策拉
D·卢布达
D·米勒
C·布罗
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Merck Patent GmbH
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Abstract

本发明涉及产生难溶药物活性化合物的贮藏稳定的固体分散体的方法，所述分散体包含作为载体基质的聚乙烯醇。本发明也涉及制得的组合物及其用途。

Description

用聚乙烯醇作载体聚合物的化合物固体分散体
本发明涉及难溶药物活性化合物的贮藏稳定的固体分散体，其包含聚乙烯醇作载体基质。本发明也涉及这些组合物及其用途。
技术领域
为了增加溶出速率熟知的是，制备固体分散体形式的难溶(poorly soluble)化合物的配制剂。这些固体分散体能够通过许多方法产生，包括但不限于喷雾-干燥、熔化挤出和热动力学混合。
固体分散体定义为一种或多种活性成分在惰性固体基质中的分散体并且能够宽泛地归类为含有结晶状态或无定形状态的药物物质的那些[ChiouW.L.,RiegelmanS.Pharmaceutical applications of Solid dispersion systems；J.Pharm Sci.1971,60(9),1281-1301]。含有结晶状态药物活性成分的固体分散体仅通过降低表面张力，减少聚结和改善活性物质的可润湿性提供溶解增强[Sinswat P.,et al.；Stabilizer choicefor rapid dissolving high potency itraconazole particles formed byavaporative precipitation into aqueous solution；Int.J.of Pharmaceutics,(2005)302；113-124]。虽然结晶系统比其无定形对应物在热力学上更稳定，在溶解过程期间必须破坏晶体结构，这需要能量。含有在分子水平溶解的活性成分(意指药物)的固体分散体(称为无定形固体溶液)能够引起溶出速率和过饱和程度的显著增加[DiNunzio J.C.etal.III Amorphous compositions using concentration enhancing polymers forimproved bioavailability of itraconazole；Molecular Pharmaceutics(2008)；5(6):968-980]。虽然这些系统有数种优势，但是由于分子迁移和药物重结晶的倾向，其物理不稳定性可能是有问题的。通过限制分子迁移具有高玻璃转变温度的聚合物载体显得良好地适于使这些系统稳定化。
可以使用各种过程来产生固体分散体。通常，这些系统能够通过利用溶剂或需要熔化所加物质中的一种或多种的过程来产生。运用溶剂形成无定形固体溶液的技术包括溶剂蒸发[Chowdary K.P.R.,Suresh Babu K.V.V.；Dissolution,bioavailability andulcerogenic studies on solid dispersions of indomethacin in water-solublecellulose polymers.Drug Dev.Ind.Pharm.(1994)；20(5):799-813.]，共沉淀[Martínez-Ohárriz M.C.et al.；Solid dispersions of diflunisal-PVP:polymorphic andamorphous states of the drug.；Drug Dev Ind Pharm.(2002)；28(6):717-725]，冻干[Sekikawa H.Et al.；Dissolution behavior and gastrointestinal absorption ofdicumarol from solid dispersion systems of dicumarol-polyvinylpyrrolidine anddicumarol-beta-cyclodextrin.Chem Pharm Bull(Tokyo).(1983),31(4):1350-1356]，超临界流体技术(Rogers T.L.；Johnston K.P.,Williams R.O.；III Solution-basedparticle formation of pharmaceutical powders by supercritical or compressedfluid CO2 and cryogenic spray-freezing technologies.Drug Dev Ind Pharm.(2001),27(10):1003-1015)，和喷雾干燥[Friesen DT,Shanker R,Crew M,Smithey DT,Curatolo WJ,Nightingale JA.Hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate-based spray-dried dispersions:an overview.Molecular Pharmaceutics.(2008),5(6),1003-1019]。为了通过喷雾干燥实现无定形分散体，例如，使用的溶剂或共溶剂系统必须适于溶解聚合物载体媒介物和有关的化合物两者。总体来说，这些方法需要使用常常是有机特性的溶剂系统来溶解惰性载体和活性药物物质(Serajuddin A.T.M.；Soliddispersion of poorly water-soluble drugs:early promises,subsequent problems,and recent breakthroughs.J Pharm Sci.(1999),88(10),1058-1066)。一旦形成溶液，随后通过取决于所选制备技术的质量转移机理来除去溶剂。尽管基于溶剂的技术比如喷雾干燥是相对常见的，但是它们具有数种缺点。选择与活性物质和载体聚合物相容的溶剂系统可以实际上是困难的或需要很大量的有机溶剂。这带来制备设施的安全危险，原因是必须适当地收集和处理有机溶剂以限制其环境影响(Lakshman J.P.,Cao Y.,Kowalski J.,Serajuddin A.T.M.；Application of melt extrusion in the development of aphysically and chemically stable high-energy amorphous solid dispersion of apoorly water-soluble drug.Molecular Pharmaceutics.(2008),5(6),994-1002)。另外，有机溶剂可能难以从处理的材料完全除去。该溶剂除去步骤可能需要高温持续长时间，给生产商带来额外成本。出于这些原因，熔融处理相对基于溶剂的技术的接受得到增加并且成为无定形固体溶液的大规模制备的选择的方法(Leuner C.；Dressman J.；Improvingdrug solubility for oral delivery using solid dispersions；Eur J PharmBiopharm.(2000),50,47-60)。
尽管热熔化挤出(一种熔融处理技术)已在食品和塑料工业中使用了一个多世纪，其最近才在药物工业中获得接受用于这些系统的制备。
在这种方法中，将热塑性载体与药物活性物质和任选的惰性赋形剂和额外添加剂相组合。对于经由熔化挤出的无定形分散体，聚合物载体媒介物必须首先具有热塑性以允许聚合物通过挤出机并且必须在聚合物玻璃转变温度或熔点以上的桶温(barreltemperatures)是热稳定的。
将混合物引入旋转螺杆，其将粉末传送入加热区，在那里剪切力被赋予混合物，混合材料直至获得熔化物。虽然该制备方法相对基于溶剂的方法具有许多优势，但其确实具有显著的局限。在处理期间，药物物质长时间暴露于升高的温度。尽管各种因素能够影响挤出物质的停留时间分布，这些时间一般为1至2分钟范围，但也有报告为10分钟长(Breitenbach J.,Melt extrusion:from process to drug delivery technology.Eur JPharm Biopharm.(2002),54,107-117)。这种在升高的温度的延长暴露能够诱导热不稳定化合物的分解或加速化学不稳定化合物的分解。在遭遇这些处理问题的情况下，加入处理助剂比如增塑剂可以允许处理在较低温度进行(Schilling S.U.et al.；Citric acid asa solid-state plasticizer for Eudragit RS PO；J Pharm Pharmacol.(2007),59(11),1493-1500)。然而，加入增塑剂能够影响形成后的固体分散体的固态物理稳定性。也就是说，在所得无定形固体溶液的玻璃转变温度比贮藏温度高至少50℃的情况下，增加的分子迁移可以允许药物物质过渡至热力学上更稳定的状态(Hancock B.C.,Shamblin S.L.,Zografi G.；:Molecular mobility of amorphous pharmaceutical solids below theirglass transition temperatures；Pharm.Res.(1995)12(6),799-806)。
在该情况下，聚乙烯醇(PVA)显得是优异的化合物。聚乙烯醇(PVA)是合成的水可溶聚合物，其具有优异成膜、粘合和乳化特性。其制备自聚乙酸乙烯酯，其中官能乙酸酯基团部分或完全水解为醇官能团。随水解度增加，聚合物在含水介质中的溶解度增加，但是聚合物的结晶度和熔化温度也增加。除此之外，玻璃转变温度还取决于水解度变化。例如，38％水解的物质不具备熔点，但玻璃转变温度为大约48℃，而75％水解的物质具有大约178℃的熔化温度，88％水解的物质具有大约196℃的熔点，并且99％物质具有大约220℃的熔点，但是所述聚合物倾向于在200℃以上的温度快速降解。
聚乙烯醇可溶于水，但是几乎不溶于几乎所有有机溶剂(在某些情况下不包括乙醇)。在药物在含水介质中具有有限溶解度的情况下，所述聚合物的这一方面使得其很难通过喷雾干燥形成无定形和固体分散体。
类似地，该聚合物不可能经由熔化挤出而挤出，原因是所需的温度过高从而无法防止降解或者聚合物在熔化挤出机桶中并不良好流动。
但是US 8,236,328描述了包含分散体的药物组合物，其包含低溶解度药物和与浓度增强聚合物相组合的基质。在分散体中，至少药物的主要部分是无定形的。所述组合物改善药物在分散体中的稳定性和/或药物在使用环境中的浓度。PVA据称是基质材料和浓度增强聚合物，而药物是基本上无定形的。在该情况下，将PVA和API溶于4/1甲醇/水共溶剂系统，然后喷雾干燥。与对照(未分散的无定形)药物相比，该配制剂系统并未显示由溶出AUC表示的任何益处。
US 5,456,923 A提供产生固体分散体的方法，其克服固体分散体的常规生产技术的缺点。该发明包括在固体分散体的制备中采用双螺杆挤出机。按照该发明，能够方便制备固体分散体而不加热药物和聚合物直至或超出其熔点，并且不用有机溶剂来溶解两种组分，并且所得固体分散体具有优异的效能特征。该方法要求天然或合成的并且能够用作原料的聚合物，其所述中聚合物的功能不受通过双螺杆挤出机的不利影响。尽管PVA据称是可行的聚合物，但在与API的二元混合物中的药学上可接受的PVA的挤出不可能不超过聚合物的熔点，而这会损害聚合物的功能。
EP 2 105 130 A1描述包含固体分散体的药物配制剂，其具有以无定形形式包埋在聚合物中的活性物质，和独立于固体分散体的作为重结晶抑制剂的外部聚合物。外部聚合物据称是溶液稳定剂。活性物质应是在水中微溶的或几乎不溶的。PVA据称是用以形成固体分散体的聚合物。固体分散体据称通过熔化挤出获得。该方法包含将聚合物和活性成分熔化和混合，冷却，研磨，与外部聚合物混合，和产生药物配制剂。熔化据称在药物熔点以下的温度进行。熔化据称在聚合物Tg或熔点以上但在API熔点之下0.1-5℃的温度进行。药物级PVA的熔点通常高于178℃，尽管玻璃转变温度的范围是40-45℃。但技术人员清楚的是，仅在数种例外情况下这一发明能够根据该发明实施，原因是适宜条件仅能够有数种特别活性成分实现，并且根据其公开内容会难以处理PVA和难溶API的二元混合物。
WO 2010/032958 A公开无定形固体分散体，包含阿德福韦二匹伏酯，水可溶聚合物和糖醇。PVA据称是聚合物物质之一，其是纯的或在混合物中。描述了一种方法，其中将水可溶的聚合物物质和API溶于有机溶剂，并且让溶液吸附至糖醇或分散于其中。在该发明的一种实施方式中进行喷雾干燥。
WO 2013/012959 A讨论固体基质聚合物中的确定结构的化合物。所述聚合物可溶于水溶液，水或pH 5.0或更高的水溶液。聚乙烯醇(PVA)是所用的聚合物之一。公开的固体分散体能够包含一种或多种赋形剂。还能够将重结晶抑制剂优选泊洛沙姆188加至所述系统。活性化合物应是无定形的。在公开的方法中，固体分散体通过形成活性化合物、固体基质和溶剂的溶液然后除去溶剂来制备。溶剂能够是纯的或可以包含水的共溶剂系统。在混合之后，溶剂能够如下除去：快速冷冻随后冷冻，快速冷冻随后在离心浓缩器中干燥，或喷雾干燥。
KR 2013-0028824 A讨论他克莫司的固体分散体和制备其的方法。该方法包括将他克莫司、聚合物熔体基和表面活性剂熔化以制备熔体混合物，冷却固化熔体，然后粉化混合物。PVA公开为聚合物熔体基。处理条件是80-150℃的范围。处理通过在玻璃烧杯中搅拌熔化组分进行。HPMC(羟丙基甲基纤维素)和(聚乙二醇的甘油酯和酯的混合物)被教导为该专利实例中的聚合物熔体基。尽管PVA被列为可接受的聚合物，80-150℃的处理条件对用该专利中教导的方法熔化药物级PVA是不可接受的。PVA 4-75具有约180℃的Tm而PVA 4-88具有约200℃的Tm。
CN 103040725 A讨论用亲水非聚合物赋形剂或水可溶的赋形剂磨碎或研磨屈螺酮以产生固体分散体的方法。然后将研磨的/磨碎的物质过筛(按大小)。PVA被记载为水可溶赋形剂的实例。通过研钵和研棒或球磨机研磨是制备的方法。但发现的是，该方法不适于在聚合物基质中均匀地分散API。
待解决的问题
因为聚乙烯醇(PVA)的上述物理和化学特性，极难制备固体分散体，在待包括的有关化合物在含水介质中具有差的溶解度的情况下尤其如此，其中固体分散体可经由喷雾-干燥制备。另外，因为聚合物在不加显著量添加剂的情况下无法熔化挤出，仅能以极大困难制备熔化挤出的固体分散体。因此，本发明的目的是提供在无定形形式PVA中均匀分散的活性成分。本发明的目的还在于以贮藏稳定形式提供这些组合物。
发明概要
本发明目的是包含作为功能赋形剂的聚乙烯醇(PVA)和与之组合的至少一种难溶药物活性成分(API)的药物组合物，所述药物组合物通过下述方法制备，其中将所述提供的物质在热动力学搅拌器(thermokinetic)中彻底混合(compounded)小于300秒，优选5至180秒，更优选7至60秒，但最优选10至30秒的持续时间以使得所混合的物质的热暴露最小化，
在此通过旋转的剪切和摩擦能量将所述热动力学搅拌器腔室中的温度提高至100至200℃，优选至100-150℃范围的温度，尤其是至100-130℃范围的温度，和
在此所述药物活性成分、所述功能赋形剂和所述任选提供的处理剂形成熔化共混的药物组合物。
根据本发明的组合物包含药学上可接受的PVA，其具有根据欧洲药典要求的大于72.2％但小于90％或根据美国药典的85-89％的范围的水解度，以及14 000g/mol至250000g/mol范围的分子量。
这些组合物的难溶药物活性成分是弱碱、弱酸或中性分子形式的生物学活性剂。所述包含的药学上可接受的PVA由不同分子量和不同水解等级的一种或多种等级的PVA构成。
在根据本发明的组合物中，所述包含的药学上可接受的PVA可以与另一赋形剂相组合。在特别的情况下，作为功能赋形剂的PVA可以与另一药学上可接受的聚合物相组合。
通常根据本发明的组合物包含作为生物学活性剂的弱碱与PVA，其比率是按重量计1：99至1：1的范围，优选活性剂与PVA的比率是1：70至1：2范围。
在本发明的特别实施方式中，所述组合物用至少一种活性剂制备，将其在处理之前磨碎或预研磨至1至1000μm范围的平均颗粒尺寸，优选1μm至100μm范围的平均颗粒尺寸，最优选10μm至100μm的范围。本文公开的组合物包含呈无定形纳米结晶或微米结晶形式的一种或多种药物活性成分。
令人惊讶地，在本发明组合物中所述药物活性成分一旦溶解，与所述成分单独在所述聚合物基质中的热力学溶解度相比，溶解高至少1.2倍。此外，所述包含的PVA在处理之后是结晶、半结晶或无定形的。
本文公开的方法特别适于在PVA中溶解作为生物学活性剂的弱碱、弱酸或中性分子形式的难溶药物活性成分。作为活性成分的这些难溶药物可以选自伊曲康唑(itraconazole)、布洛芬(ibuprofen)和硝苯地平(nifedipine)。
可能应用药学上可接受的PVA，其由不同分子量和不同水解等级的一种或多种等级的PVA构成。另外，该赋形剂可以与另一赋形剂相组合。这意味着所述方法可以用PVA进行，所述PVA与作为进一步的赋形剂或载体的另一药学上可接受的聚合物相组合。
为了实施根据本发明的方法，将作为生物学活性剂的弱碱和PVA以正确的量提供于热动力学搅拌器中并且其比率是1：99至1：1重量的范围，优选活性剂与PVA的比率是1：70至1：2的范围。然后，通过旋转的剪切和摩擦能量将热动力学搅拌器腔室中的温度提高至100至200℃。优选地，所述混合在较低温度进行并且温度保持在至100-150°的范围，优选100-130℃的温度范围。
如下可获得特别良好的混合结果，即，将所用的难溶活性成分的颗粒尺寸事先设置为1至1000μm范围的平均直径，优选1μm至100μm范围的平均颗粒尺寸，最优选10μm至100μm范围。为了实现这个，将活性剂磨碎或研磨至所希望的平均颗粒尺寸。
所进行的实验显示根据本发明的热动力学处理可以进行5至120秒，优选7至180秒，更优选7至60秒，但最优选10至30秒的持续时间，以将混合材料的热暴露最小化。
因此，组合物通过热动力学混合包含的一种或多种药物活性成分来制备，所述药物活性成分均匀地分散于聚乙烯醇基质中。该组合物包含无定形纳米结晶或微米结晶形式的药物活性成分。如上文所提及，令人惊讶地制得这样的组合物，其中药物活性成分一旦溶解，与所述成分单独在所述聚合物基质中的热力学溶解度相比，溶解高至少1.2倍。
根据本发明的组合物包含PVA作为赋形剂，其在处理之后为结晶、半结晶或无定形形式。
除了组合物本身之外，包含这些组合物的口服剂型也是本发明主题。所述剂型可以制备为片、珠、颗粒、丸、胶囊、悬浮液、乳液、凝胶和膜的形式。
发明详述
虽然下文详细讨论了本发明各种实施方式的制造和使用，应认识到的是本发明提供了比本文详细描述更多的可行发明构思。本文讨论的特定实施方式仅是制造和使用本发明的示例性特定方式，而并不限定本发明的范围。
为了使得便于理解本发明，许多术语定义如下。本文定义的术语具有本发明有关领域的技术人员一般理解的含义。术语比如"一(“a”,“an”)"、"一个"和"一种"并不期望仅指单数个体，而是包括可以用于举例说明的特定实例的一般类别。本文的术语用来描述本发明的特定实施方式，但是其使用并不限定本发明，除非如权利要求中所述。
如本文所用，术语"热动力学混合"或"TKC"是指热动力学混合直至熔化共混的方法。TKC还可以描述为热动力学混合过程，其中在聚结之前的某个时间点终止处理。该过程的详述可以参见US 8,486,423 B2。
如本文所用，短语"均质(homogenous)、多相(heterogenous)或多相均质(heterogeneously homogenous)的复合物或无定形复合物"是指用TKC方法能够制备的各种组合物。
如本文所用，术语"多相均质复合物"是指物质组合物，其具有在整个体积内均匀且一致分布的至少两种不同的材料。
如本文所用，术语"热动力学腔室"是指封闭的容器或腔室，其中用TKC方法来制备本发明的新组合物。在TKC室中，在腔室内的平均温度在处理的持续时间内渐增至预先定义的最终温度，以实现将一种或多种APIs和一种或多种药学上可接受的赋形剂热动力学混合为复合物。
如本文所用，"生物利用度"是这样一种术语，其意指药物在给至身体之后可被靶标组织利用的程度。差的生物利用度是药物组合物开发中遭遇的显著问题，特别是含有并非高度可溶的活性成分的那些。
如本文所用，短语"药学上可接受的"是指分子个体、组合物、材料、赋形剂、载体等，其在给予人类时通常不产生变应性反应或类似的的有害反应。
如本文所用，"药学上可接受的载体"或"药学上可接受的材料"包括任意和所有的溶剂，分散体介质，包衣，抗细菌和抗真菌剂，等渗剂和吸收延缓剂等。所述介质和试剂用于药物活性物质是本领域熟知的。
API(活性药物成分)可以以其一种或多种药学上可接受的盐，酯，衍生物，类似物，前药和溶剂化物形式存在。如本文所用，"药学上可接受的盐"理解为意指酸和碱相互作用形成的化合物，酸氢原子被碱正离子替换。
如本文所用，"难溶(poorly soluble)"是指其溶解度使得待给予的剂量不能溶于250ml的pH 1至7.5的含水介质，药物具有缓慢溶出速率，和药物具有低平衡溶解度，例如引起递送治疗剂的降低的生物利用度或减少的药理学效果。
为了表征颗粒尺寸，使用"均值"或"平均颗粒尺寸"(d50)。这些值通过用线网板过筛分析来评价。过筛板按最大至最小孔隙排列，基于在各水平捕获的物质比例来评价颗粒尺寸。全部过筛板具有孔隙，其具有方形截面。然后从过筛结果计算平均颗粒尺寸(D50)。D50定义为等效直径，其中50％质量(颗粒)的采样粉末具有更小直径，并且由此50％的物质仍更粗糙。D50能够因此描述为平均颗粒尺寸。
如本文所用，"衍生物"是指化学修饰的抑制剂或刺激物，其仍保留最初API的希望效果或特性。所述衍生物可以通过加入、除去或取代母体分子上的一种或多种化学部分衍生。所述部分可以包括但不限于元素比如氢或卤原子，或者分子基团比如甲基。上述衍生物可以通过本领域技术人员已知的任何方法制备。所述衍生物的特性可以通过本领域技术人员已知的任何手段来测试它们的希望特性。如本文所用，"类似物"包括结构的等效物或模拟物。
各种施用途径可用于将APIs递送至需要的患者。所选的具体途径取决于所选的具体药物，患者的体重和年龄，和治疗效果所需要的剂量。药物组合物可以方便地以单元剂型存在。适于按照本公开使用的APIs及其药学上可接受的盐、衍生物、类似物、前药和溶剂化物，能够单独给予，但一般与下述混合给予：按照期望给药途径和标准药物实践选择的适宜药物赋形剂、稀释剂或载体。
APIs可以以各种施用模式使用，包括作为片剂，胶囊或悬浮液口服递送；肺和鼻递送；作为乳液，软膏剂或霜剂局部递送；透皮递送；和作为悬浮液，微乳剂或贮库制剂肠胃外递送。如本文所用，术语"肠胃外"包括皮下、静脉内、肌内或输注给药途径。
溶液中使用的溶剂可以是含水溶剂比如水，一种或多种有机溶剂，或其组合。在使用时，所述有机溶剂能够是水可混合的或水不可混合的。适宜的有机溶剂包括但不限于乙醇，甲醇，四氢呋喃，乙腈，丙酮，叔丁醇，二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，乙醚，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，乙酸丙酯，甲苯，己烷，庚烷，戊烷，及其组合。
本发明公开的组合物和复合物可以使用但是自身潜在具有某些活性的赋形剂和助剂，例如抗氧化剂，对该应用一般定义为增强有效成分效率和/或功效的化合物。在给定溶液中也可能具有多于一种的有效成分，从而所述形成的颗粒含有多于一种有效成分。
如所述的，赋形剂和助剂可以用来增强APIs的效率和功效。
热粘合剂也可以用于本发明公开的组合物和复合物中。
取决于所希望的给药形式，配制剂能够设计用来适应技术人员熟知的不同释放模型，它们是：立即、快速或延长释放，延缓的释放或受控释放，缓慢释放剂型或混合释放，包括一种或多种活性药物成分的两种或更多种释放特征，定时释放剂型，靶标释放剂型，脉冲释放剂型，或其它释放形式。
本文公开的所得复合物或组合物还可以配制以展示经配制的水难溶药物的增加的溶出速率。
美国药典-国家处方集要求用于药物剂型中可接受的聚乙烯醇必须具有85至89％的水解百分比，以及500至5000的聚合度。聚合度(DM)通过下式计算：
DM＝(摩尔质量)/((86)-(0.42(水解度)))
欧洲药典要求用于药物剂型中的可接受的聚乙烯醇必须具有不大于280的酯值以及20,000和150,000的平均相对分子质量。水解百分比(H)能够从下式计算：
H＝((100-(0.1535)(EV))/(100-(0.0749)(EV)))x100
其中EV是聚合物的酯值。因此，根据欧洲药典专题仅水解百分比大于72.2％的聚合物是可接受的。
由于聚乙烯醇是非热塑性聚合物，其不适于经由传统熔化方法(热熔化挤出)处理来配制固体分散体，尽管该混合程序存在数种变化。
最近已开发了新的混合方法，其中将热和动力学能量的影响组合并且同时通过剪切压力进行所述混合。
US 8,486,423 A描述该热动力学混合方法(混合方法)增强难溶活性药物成分的溶解度。该文献公开，在难溶活性药物成分与药学上可接受的聚合物比如纤维素衍生物、丙烯酸衍生物和聚乙烯基衍生物的共混物中使用化合物的热动力学处理。该专利也公开，药学上可接受的等级的聚乙烯醇(PVA)可以是适宜的基质聚合物。
这种热动力学混合(专家也已知为方法)已显示产生可与熔化挤出比拟的结果。热动力学混合方法的优势是，对于高玻璃转变温度聚合物，不需要额外增塑剂来处理所述聚合物。
热动力学混合如US 8,486,423 A的描述提供许多优势，比如短暂的处理时间，低处理温度，高剪切速率和将热不相容材料复合为更均质复合物的能力。该方法不需要有机或含水溶剂来溶解药物载体和API，并且不需要增塑剂来增强聚合物载体的熔化流动特性。
热动力学混合装置的一个实例如US 8,486,423的描述具有驱动水平杆旋转的高马力马达，所述水平杆具有齿状突出部，所述突出部与杆的旋转轴正交向外扩展。含有突出部的杆部分包括在发生混合操作的第二封闭容器即热动力学腔室中。杆的高旋转的速度与杆突出部的设计结合将动力学能量赋予处理的材料。混合装置通过数控系统操作，这使得可以在混合操作之前设定操作参数，即转/分钟和排出(ejection)温度。温度分析仪测定在混合装置内的平均温度。所述机器能够以自动模式运行，其中容器内一旦达到设定温度数控系统则喷出物质。
尽管聚乙烯醇不能在已知的热熔化挤出过程中处理，但发现的是新热动力学混合过程(TKC过程)适于制备药物活性成分在聚乙烯醇中的均匀分散的固体溶液。尤其是，难溶药物活性成分能够均匀地与PVA混合以构造固体分散体。另外通过实验发现的是，不同的水解度的PVA能够通过TKC过程与难溶活性成分均匀地混合，特别是按照欧洲药典专题的PVA并且其是水解等级72.2％至90％的药学上可接受的PVA，以及特别是其包括根据USP(水解85-89％)或Ph.Eur.(水解大于72.2％但小于90％)药学上可接受的PVA等级。这些PVA品质具有14,000g/mol至250,000g/mol范围的分子量。
根据本发明，可能处理生物学活性成分的组合物，其包含14,000g/mol至250,000g/mol范围的不同分子量的一种或多种等级的PVA；或生物学活性成分的组合物，其包含不同水解度的一种或多种等级的PVA。
根据本发明的组合物可以包含生物学活性成分和与之组合的药学上可接受的PVA，其与另一药学上可接受的聚合物组合。所述药学上可接受的聚合物还能够选自亲水聚合物并且能够是可以包括在本文公开的组合物中的主要或次要聚合物载体，包括聚乙烯-聚丙二醇(例如泊洛沙姆TM)，卡波姆，聚卡波非或脱乙酰壳多糖。本发明所用的亲水聚合物还可以包括下述的一种或多种：羟基丙基甲基纤维素，羧甲纤维素，羟基丙基纤维素，羟基乙基纤维素，甲基纤维素，天然胶比如瓜耳胶、阿拉伯胶、黄蓍胶或黄原胶，和聚维酮。亲水聚合物也包括聚环氧乙烷，羧甲基纤维素钠，羟基乙基甲基纤维素，羟基甲基纤维素，羧基聚亚甲基，聚乙二醇，藻酸，明胶，聚乙烯基吡咯烷酮，聚丙烯酰胺，聚甲基丙烯酰胺，聚膦嗪，聚噁唑烷，聚(羟基烷基羧酸)，角叉菜藻酸盐，卡波姆，藻酸铵，藻酸钠，或其混合物。
在本发明的又一实施方式中，生物学活性成分的组合物能够与药学上可接受的PVA并且与一种或多种药学上可接受的赋形剂相组合。所述赋形剂可以具有与生物学活性成分的受限的混溶性，并且可以是聚合物或非聚合物赋形剂。适宜的赋形剂可以选自由下述组成的赋形剂：乳糖，葡萄糖，淀粉，结晶纤维素，单糖浆，葡萄糖溶液，淀粉溶液，明胶溶液，羧基甲基纤维素，甲基纤维素，干淀粉，藻酸钠，粉化琼脂，羧甲纤维素钙，淀粉和乳糖的混合物，蔗糖，甘油和淀粉，乳糖，蔗糖酯，环糊精，纤维素衍生物及其组合；和/或选自由下述组成的赋形剂：碳酸钙，高岭土，硅酸，斑脱土，胶体硅酸，滑石及其组合；和/或选自磷脂酰胆碱衍生物，油脂，氢化的油，季铵碱和月桂基硫酸钠的混合物，二棕榈酰基磷脂酰基胆碱，去氧胆酸和盐，夫西地酸钠，硬脂酸盐，脱水山梨糖醇酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，月桂基硫酸钠，油酸，月桂酸，维生素E TPGS，及其组合；和/或选自羟基乙酸，羟基乙酸的盐，或其组合。这意味着一种或多种赋形剂选自药学上可接受的聚合物，不耐热的聚合物赋形剂，和非聚合物赋形剂。
在本发明的优选实施方式中，生物学活性成分的组合物能够与药学上可接受的PVA和与一种或多种药学上可接受的赋形剂相组合，其中所述一种或多种赋形剂选自淀粉，结晶纤维素，淀粉溶液，羧基甲基纤维素，虫胶，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，干淀粉，羧甲纤维素钙，聚乙二醇，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯烷基醚，泊洛沙姆(聚乙烯-聚丙二醇嵌段共聚物)，聚氧基乙基化的糖酵解的甘油酯，聚乙二醇，聚乙二醇化的甘油酯，聚丙烯酸类，聚甲基丙烯酸酯，聚乙烯基吡咯烷酮，纤维素衍生物，生物可相容的聚合物，选自聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(丙交酯-co-乙交酯)，聚(乳酸)，聚(羟基乙酸)，聚(乳酸-co-羟基乙酸)及其共混物、组合和共聚物。
本发明也包括组合物，其中生物学活性成分以无定形、纳米结晶或微米结晶形式存在于所述组合物中。
由于在热动力学混合方法期间的特别条件，可能制备活性化合物的这样配制剂，其含有比常规过程中能够所获得的更高的浓度。特别是，组合物是本发明主题，其中生物学活性成分以与生物学活性成分单独的热力学溶解度相比高至少1.2倍溶解。
从根据本发明的组合物可以制备片，珠，颗粒剂，胶囊等形式的口服剂型。这些剂型在处理之后可以包含结晶、半结晶或无定形形式的所应用的PVA，取决于应用的PVA的水解度和取决于剂型。
尽管通常有问题的是通过热熔化挤出方法掺入不同的PVAs而无论水解度，新热动力学混合过程(TKC过程)使得可能将PVA用于包含API的固体分散体中，所述API是在含水介质中难溶的生物学活性剂。在该上下文中，尤其是所谓的)过程已被发现适于允许使用该物理形式的不同PVAs。生物学活性剂(API)能够是弱碱，中性分子或弱酸。特别优选的活性成分能够是伊曲康唑，布洛芬或硝苯地平。
所述TKC过程使得可以在组合物中以低但也可以相当高的浓度掺入PVA。从而，在包括弱碱作为生物学活性剂(API)的配制剂中，活性剂与PVA的比率可以是1：99至1：1重量的范围。优选，活性剂与PVA的比率范围是1：70至1：2。
相应地，例如，1g难溶药物和99g PVA与33.3g相同活性成分和66.7g PVA在实验室规模一样混合。
但是不仅作为活性成分的弱碱能够以此方式和比率与PVA混合，而且中性分子或弱酸也能够以相同方式处理并且可用PVA以相同重量比例进行。
)过程提供基于商业塑料混合过程的制备口服药物递送配制剂的方案，其发展为cGMP-顺从的药物操作。该过程使得商业规模的药物制备成为可能。
为了进行)过程，在室温下将组合物载入所述分散机械的处理腔室，其中运用计算机控制模块来设定所希望的旋转处理速度和排出设定点(DispersolTechnologies LLC(Austin，TX，USA)。随桨叶高速旋转，通过剪切和摩擦在腔室内产生热。在处理腔室内的旋转速度和温度通过计算机控制模块实时监测和记录，并且在后续部分详述。本发明组合物在100至220℃范围的温度处理数秒，但是100-185℃范围的温度就足以进行剧烈混合。在100-150°范围的处理温度就已经实现很均质的分散体，并且实验显示在100-130°范围的温度API在PVA基质中的分散令人满意，从而可能在低温复合活性成分并避免降解。
在达到预先确定的处理温度之后，混合装置将熔化物质直接喷入液氮中以将所述物料快速猝灭。混合的物质置于真空约30分钟以预防吸附水分。随后，可以研磨所得混合物。在实验室规模，例如实验室L1 A Fitzmill(Fitzpatrick Inc.，Elmhurst)可以用于该研磨步骤。该研磨机配有0.0020英寸筛网，为刀具向前构型，于9,000rpm运行。
所进行的实验已显示适宜水解度的PVA能够通过描述的)过程完美地与难溶药物混合。
由于活性成分的低水溶解度通常伴随其在药物制剂中给药之后的低生物利用度，本发明的制备系统也有助于改善水难溶成分(无论其是弱碱性、弱酸性或中性)的生物利用度。
所述作为弱碱的药物活性成分的实例包括Acetriptan(pKa 4.9)阿昔洛韦，阿米替林，氨氯地平，阿替洛尔，阿托品，环丙沙星，地西泮，地尔硫苯海拉明，盐酸苯海拉明，肾上腺素，麻黄碱，氨基葡萄糖，硫酸氨基葡萄糖，氢氯噻嗪，伊马替尼，氯雷他定，美托洛尔，奈非那韦，奈韦拉平(pKa 2.8)，去甲替林，苯妥英，右丙氧芬，普萘洛尔[普萘洛尔HCl((±)-1-异丙基氨基-3-(1-萘氧基)丙-2-醇盐酸盐)]，泼尼松龙，利舍平，特非那定，四环素，茶碱，培高利特，伪麻黄碱，伐地那非盐酸盐或维拉帕米盐酸盐及其混合物。
作为弱酸的药物活性成分的实例包括卡托普利，双氯芬酸，依那普利，呋塞米，酮洛芬，苯巴比妥，萘普生，布洛芬，洛伐他汀，青霉素，吡罗昔康和雷尼替丁。
弱酸和弱碱及其特性详细讨论于Physical Pharmacy.4th Edition,ed.AlfredMartin,Lippincott Williams&Wilkins,1993,Chapter 7。
中性药物活性成分的实例包括四环素类，青霉素类或磺酰胺。
有利地，活性成分和作为载体的PVA能够通过TKC过程混合而无需加入技术人员已知的任何溶剂或添加剂，其在活性成分熔点之下的温度进行而且还必须不超过载体熔点。
所用的TKC过程灵活的并且能够在发生或不发生聚结的情况下共混所述材料(使得聚合物熔化)，带来不同程度的效果。该灵活性在出于特殊原因需要添加剂的情况下特别有用。术语热动力学混合是指用于熔化共混的热动力学混合。该过程与HME过程相比的主要优势是，物质暴露于热的持续时间很短，但是完全不同的物质能够在混合物中相互联接。虽然这些物质之一可以是非熔化的，其它物质能够变为塑性的。结果是，不同化合物并非简单混合，而是两种物质结合而不降解更热敏的物质。这意味着处理时间短且物质的热暴露最小化。
根据本发明的组合物，包含不同水解度的PVA可以处理仅数秒。为了实现难溶药物在PVA基质中很快速和良好的分布，可以有用的是在进行热动力学混合之前还研磨结晶物质。取决于加入的组合物成分，混合时间能够变化。对于所有规模的组合物，混合都持续仅数秒。所述热动力学处理持续时间缩短的优势是显著降低可能发生的活性成分(APIs)分解以及赋形剂或载体(此处为PVA)分解。对在热处理期间一般发生显著降解的热不稳定APIs以及受氧化影响的APIs，该优势是重要的。
取决于活性成分的性质，其在热动力学混合之后显示无定形、结晶或中间形态。
为了实现活性物质在赋形剂或载体中短过程时间的均质分布，如上文所述，可以有帮助的是，将活性物质磨碎或研磨至1至1000μm范围的平均颗粒尺寸。如果API是结晶的，这特别适用。从而API散装(bulk)物质的平均颗粒尺寸能够通过干磨设定在1μm至100μm的范围，优选10μm至100μm的范围。
减小或设定活性物质颗粒尺寸的适宜方法是：
-干磨结晶的API以减小散装物质的颗粒尺寸。
-用药学上可接受的溶剂来湿磨结晶的API以减小散装物质的颗粒尺寸。
-用一种或多种具有与结晶API的受限可混合性的熔化药物赋形剂来熔化研磨结晶的API以减小散装物质的颗粒尺寸。
-在聚合物或非聚合物赋形剂存在下研磨结晶的API以产生有序的混合物，其中细药物颗粒附着至赋形剂颗粒表面和/或赋形剂颗粒附着至细药物颗粒表面。
如上文已提及的，热动力学处理可以进行小于5，10，15，20，25，30，35，40，45，50，55，60，75，100，120，150，180，240和300秒。一般地，热动力学处理可以进行5至120秒，优选7至180秒，更优选7至60秒，但是最优选10至30秒，以最小化混合物质的热暴露。在热动力学混合的情况下，通过机械产生的动力学能量而非外部加热使得聚合物物质(此处为PVA)熔化，和因此熔化处理能够在聚合物物质Tg之下实现。从而，该过程提供热熔化挤出的相同优势，类似非溶剂处理，提供熔化态物质的密切混合和高度有效、可放大的制备。
通过下文描述的实验发现的是，PVA和难溶APIs的无定形固体分散体系统通过热动力学混合制得而不用处理剂比如增塑剂或热润滑剂。稳定的固体分散体配制剂仍然得以制备并且配制剂的药物释放特征不受添加剂影响。因此，通过在两者的熔点和玻璃转变温度之下的温度通过TKC过程制备PVA和难溶APIs的无定形固体分散体系统，能够制得改善的分散体系统，其适用于(任选在进一步加工步骤之后)压片，包囊和本领域技术人员已知的其它药学上可接受的剂型的开发技术例如注塑，模压，压膜，丸化，热熔化挤出，熔化造粒，压片，胶囊填充和膜-包衣。
实施例
即使不加任何进一步解释，也假定本领域技术人员能够最宽泛地使用上文描述。优选的实施方式和实施例因此仅视为是描述性的，而非限定本本发明。
为了更佳的理解和示例，下文提供在本发明保护范围内的实施例。这些实施例也用于示例可能的变型。
上下文提及的全部申请、专利和出版物的完整公开通过援引并入本申请并且在有疑问的情况下用于澄清。
不言而喻的是，在提供的实施例中以及在说明书其余部分中，所引的组合物组分的百分比数据总是加合多至总共100％而非更高的总和。提供的温度按℃测量。
伊曲康唑(ITZ)组合物
处理
首先在粉末混合器中共混伊曲康唑、PVA和PVP K25(使用时)(表1)以实现共混均匀性。然后将所得混合物计量加入混合装置并根据表1的条件处理。在达到预定的排出温度后，从混合装置排出物质，挤压为饼，和冷却至室温。猝灭之后，组合物用Fitzpatrick L1A FitzMill研磨。研磨机以锤前取向运行，配有500μm筛，RPM 5,000。选用通过250μm筛网的颗粒进行测试。
表征
通过X射线衍射(XRD)分析ITZ-PVA处理的样品和相应对照的结晶特征，使用Equinox 100台式X射线衍射仪(Inel，Inc.，Stratham，NH)。将样品置于铝坩埚和加载至旋转的样品架。分析样品600秒，使用Cu K辐射源于42kV和0.81mA在0-150°的2θ范围操作。报告10-35°(2θ)的结果，原因是这是ITZ的X射线衍射的主要区域。
溶解
全部溶解测试在VankelTM VK-7000(Varian，Inc.)USP设备II(桨叶)溶解测试仪中进行。用循环加热器将溶解介质保持在37℃，桨叶速度75RPM在整个试验中恒定。测试用非槽式、胃转移模型进行。将750ml 0.1N HCl加入容器，加热至37℃。将187.5mg研磨粉末(相当于37.5mg伊曲康唑)加入容器并于75RPM搅拌120分钟。在该点，介质的体积和pH通过加入250ml等分试样的0.20M Na3PO4增加至1000ml和pH 6.8。溶解实验再进行180分钟，到时终止实验。在实验中于60，120，135，150，180，240和300分钟收集样品并经由HPLC分析溶解的伊曲康唑量。所得溶解特征与伊曲康唑从胶囊溶解的文献值(Dinunzio，等人Molecular Pharmaceutics，Vol.5No.6，pp.968-980(2008))进行比较并示于表2和表3。在pH 6.8介质中发生的溶解实验部分的溶解曲线下面积(AUDC)用梯形规则计算，各值也示于表2和表3。
体内药代动力学研究
为了检查体外数据是否会转化为体内生物利用度增加，决定在大鼠模型中进行药代动力学研究。对于药代动力学研究，采用组合物2并与胶囊和片剂比较。
制剂
如上文所述通过制备伊曲康唑配制剂(相当于组合物2)。从胶囊壳提取丸粒和在研钵和研棒中磨碎产生粉末。将片剂在研钵和研棒中磨碎产生粉末。在全部三种情况下，使粉末通过60-目的筛网以获得小于250μm的颗粒尺寸。
制剂媒介物是羟基丙基纤维素(2％)和吐温80(0.1％)，将其溶于水并滴定至pH2.0。
在研究当天，相应地制备各给药制剂(表4)：
对于组1给药制剂，将制剂媒介物(2％HPC/0.1％吐温80水溶液，pH 2.0，50.01g)称量入玻璃容器中，在磁力搅拌板上快速搅拌。将KSD粉末(1.5003g)逐渐加入搅拌的媒介物溶液。将配制剂在搅拌板上混合60分钟和在25-30℃水浴中超声3分钟产生黄色均质悬浮液，对于口服给药的靶标浓度是6mg API/mL。
对于组2，将制剂媒介物(50.01g)称量入玻璃容器中和在磁力搅拌板上快速搅拌。将Sporanox粉末(1.3800g)逐渐加入搅拌的媒介物溶液。将配制剂在搅拌板上混合51分钟和在25-30℃水浴中超声3分钟产生白色均质悬浮液，对于口服给药的靶标浓度是6mg API/mL。
对于组3，将制剂媒介物(50.00g)称量入玻璃容器中和在磁力搅拌板上快速搅拌。将粉末(1.3802g)逐渐加入搅拌的媒介物溶液。将配制剂在搅拌板上混合38分钟和在25-30℃水浴中超声3分钟产生白色均质悬浮液，对于口服给药的靶标浓度是6mgAPI/mL。
配制剂在磁力搅拌板上连续混合直至计量给予完成以确保均匀性。
研究设计和给药
十二只雄性Sprague-Dawley大鼠接受自Charles River实验室(Kingston，NY)。每只动物配有手术植入的颈静脉导管以便于血液收集。基于兽医工作人员确定的导管开通性和可接受的健康，将十二只动物分配研究。将动物分为三组，每组四只动物。全部动物在给药之前禁食过夜和在给药后4小时采血之后返回喂食。最终的研究设计可以参见表4。
各动物通过口服灌胃接受单次给药适当制备的测试品，靶标剂量水平是30mgAPI/kg并且剂量体积是5mL/kg。包括给药前动物体重的剂量给药数据示于表5。
血液样品(0.25mL；肝素钠抗凝剂)从颈静脉导管收集或如果导管闭阻则通过尾静脉静脉穿刺收集。从各动物于口服给药后2，3，3.5，4，5，6，8，12和24小时收集血液样品。在收集之后立即将全部全血样品置于湿冰上和于2-8℃离心分离血浆。将所得血浆转移至单独的聚丙烯管并立即置于干冰上直至在标称-20℃贮藏，随后进行伊曲康唑浓度分析。
用研究级LC-MS/MS测试分析血浆样品的伊曲康唑浓度。
从血浆浓度-时间数据用标准非房室模型方法和运用适宜的分析软件(Watson7.2Bioanalytical LIMS,Thermo Electron Corp)估计药代动力学参数。
低温组成；X＝结晶；A＝无定形
表1：组合物1-11的配制剂、处理参数和表征。
全部溶解数据报告为溶液中的mg药物
*来自Dinunzio等人Molecular Pharmaceutics,Vol.5No.6,pp.968-980(2008)
**时间按分钟计，用来计算pH 6.8磷酸缓冲液中的溶解曲线下面积
表2：Sporanox和ITZ组合物(1-5)的制表溶解数据。
全部溶解数据报告为溶液中的mg药物
*来自Dinunzio等人Molecular Pharmaceutics,Vol.5No.6,pp.968-980(2008)
**时间按分钟计，用来计算pH 6.8磷酸缓冲液中的溶解曲线下面积
表3：Sporanox和ITZ组合物(6-11)的制表溶解数据。
HPC＝羟基丙基纤维素
表4：最终的药代动力学研究设计
表5：剂量给药
表6：药代动力学概述
结果和讨论
处理
组合物1-6的全部处理均无不良事件，其应用120-180℃范围的物质排出温度。从处理时间能够发现，组合物1-3和6(分别包含PVA 4-88和PVA 4-98)具有比组合物4和5(分别包含PVA 4-38和4-75)更长的处理时间。处理时间增加可能是由于88％和98％水解等级的较高结晶度导致。需要更多能量和剪切力来破坏聚合物的结晶度，其导致制备时间增加。
不能用组合物7和8(PVA 26-88和40-88，分别)产生透明的/半透明的共混物。排出的团块是深褐色，表明在处理期间聚合物、ITZ或两者发生了某种损害。变色原因可能是，聚合物链长增加导致在处理期间较高度的聚合物链缠结，引起热量增加，随后导致热降解。其贡献因素还可以是与短链聚合物相比在长链聚合物中存在更高量的结晶度。
为了克服该问题，将长链聚合物与短链PVA 4-88以1:1比率共混。加入短链聚合物克服变色问题，从而可实现透明的/半透明的组合物(组合物9和10)。
最终，将PVA 4-88与PVP K25共混(组合物11)以研究加入PVP K25是否会导致ITZ在中性介质中较高的过饱和状态。
表征
对于全部组合物研究(图1，图2，图3，图5，图6，图7，图8，图8，图9)，除了组合物4(图4)，XRD衍射图显示19.5°(2θ)区域的宽衍射峰，显示PVA以半结晶状态存在。未发现ITZ的相应峰，表明API以无定形状态存在。对于应用PVA 4-38的组合物4，聚合物和ITZ均为无定形。聚合物中存在的大量乙酸酯基团导致无定形特性。随着乙酸酯官能团数减少，聚合物结晶度增加并且能够发现于19.5°(2θ)的最大峰开始随PVA百分比羟基化增加而收窄和升高。
图1：重叠XRD衍射图：组合物1(KSD)产品(180℃排出温度)，纯PVA4-88和纯ITZ。
图2：重叠XRD衍射图：组合物2(KSD)产品(150℃排出温度)，相应物理混合物，纯PVA 4-88和纯ITZ。
图3：重叠XRD衍射图：组合物2(KSD)产品，相应物理混合物，纯PVA 4-98和纯ITZ。
图4：重叠XRD衍射图：组合物4(KSD)产品，相应物理混合物，纯PVA4-38和纯ITZ组合物。
图5：重叠XRD衍射图：组合物5(KSD)产品，相应物理混合物，纯PVA4-75和纯ITZ组合物。
图6：重叠XRD衍射图：组合物6(KSD)产品，相应物理混合物，纯PVA4-98和纯ITZ。
图7：重叠XRD衍射图：组合物9(KSD)产品，纯ITZ。组合物。组合物9。
图8：重叠XRD衍射图：组合物10(KSD)产品，纯ITZ组合物。
图9：重叠XRD衍射图：组合物11(KSD)产品，相应物理混合物，PVA 4-88/PVP K25混合物和纯ITZ。
溶解
四种处理ITZ-PVA组合物的比较溶出分析可以参见表2和表3。Dinunzio(Dinunzio等人Molecular Pharmaceutics,Vol.5 No.6,pp.968-980(2008))报告的Sporanox丸剂的溶解结果显示，37.5mg ITZ在120分钟时间点溶于试验的酸性相，这相当于100％药物释放。在介质中和至pH 6.8的情况下，溶解的ITZ级分减少至在pH变化之后的15分钟时间点的约2mg，随后在pH变化之后30分钟的时间点基本上无伊曲康唑溶解。这是由于弱碱性药物在酸性介质中比在中性介质中更可溶。在药物更难溶的中性介质中，溶解的级分减少能够通过药物由于不稳定的过饱和状态而成核和重结晶来解释。
尽管全部PVA配制剂在溶解研究中显示溶于中性相的药物级分减少，该减少比例在组合物1，2，3，5，9和11的情况下显著低于Sporanox配制剂，原因是PVA的浓度增强特性(另外，在这些配制剂酸测试终点回收100％理论药物载量(37.5mg ITZ))。实际上，具有150℃排出温度(低于聚合物和药物两者的熔点)的组合物2在中性介质中显示比具有180℃排出温度的组合物1显著更窄的溶解曲线下面积(AUDC)标准偏差。组合物3(ITA：PVA的1:2混合物)在中性介质中也具有很高的AUDC，表明在配制剂中增加药物浓度在中性介质中并无显著负面效果。组合物4仅实现约15mg药物溶于酸相，随后在中性介质中具有很差表现。在酸相中较差表现是由于粉末的差的可润湿性和由38％羟基官能团和62％疏水乙酸酯基团组成的PVA 4-38的不溶特征。组合物6同样展示酸性相中的差的溶解，随后是在中性相中的差的表现；然而，这并不是由于PVA 4-98的差的可润湿性，而是聚合物的缓慢溶解动力学。
熟知的是随羟基数增加，聚合物结晶度也增加。然而，这种聚合物结晶度和亲水性的增加伴随高度结晶的聚合物的溶解动力学降低。组合物10尽管达到理论上100％的ITZ溶于溶解研究的酸性相，但是展示ITZ级分溶于溶解研究的中性相的很快速的降低。在该情况下，较高分子量的PVA 40-88不具有较低分子量PVA所展示的相同的浓度增强效果。
比较组合物1-11与Dinunzio(Dinunzio等人Molecular Pharmaceutics,Vol.5No.6,pp.968-980(2008))报告的Sporanox胶囊的AUDC，组合物2具有Sporanox的2.45倍高的AUDC并被选择用于进一步体内研究。
体内药代动力学研究
适于可获得的血浆数据和给药途径的药代动力学参数(AUC0-24，AUC0-inf，Cmax，Tmax，T1/2)能够参见表6。Sporanox胶囊含有100mg ITZ/剂量，并且期望每日服用两次。
配制剂通过将羟丙甲纤维素和ITZ溶于相同溶剂或共溶剂系统来制备。然后将溶解的药物和聚合物铺层至惰性丸粒上，产生ITZ在羟丙甲纤维素中的固体分散体。1次/日片剂含有200mg ITZ/剂，具有100mg 2次/日Sporanox胶囊的等价生物利用度，并且用羟丙甲纤维素作连续相和丙二醇作增塑剂，以及用来配制片剂剂型的其它赋形剂经由熔化挤出方法制得。
如上文提及的，选择组合物2作为模型来进行药代动力学研究，原因是在溶解实验的中性相中其AUDC是Sporanox的2.45倍高。据信，在溶解研究的中性相中的较高AUDC应相关于较高的体内生物利用度。如表6中可见，组合物2的血浆vs.零至无穷大时间数据的曲线下面积(AUC0-inf)是Sporanox胶囊的3.9倍高并且以一定程度高于(尽管并非显著更高于)片剂且应视为等价。尽管组合物2中的变化量显得相当高，从表6还可见的是，其与两种商业制备的剂型的数量级相同。
硝苯地平(NIF)组合物
方法
处理
硝苯地平，PVA，和PVP K25(在使用时)(表7)首先在粉末混合器中共混以实现共混均匀性。然后将所得混合物给予至混合装置中并根据表7中的条件处理。在达到预定的排出温度后，从混合装置排出物质，挤压为饼，冷却至室温。猝灭之后，组合物用Fitzpatrick L1A FitzMill研磨。研磨机以锤前取向操作，配有500μm筛网，在RPM 5,000操作。选取通过250μm筛网的颗粒用于进一步测试。
表征
通过X射线衍射(XRD)分析经NIF-PVA KinetiSol处理的样品和相应对照的结晶特征，采用Equinox 100台式X射线衍射仪(Inel，Inc.，Stratham，NH)。将样品置于铝坩埚并加载入旋转的样品架。用Cu K辐射源分析样品600秒，于42kV和0.81mA在0-150°的2θ范围操作。报告5-30°(2θ)的结果，原因是其是NIF的X射线衍射的主要区域。
溶解
全部溶解测试在Vankel VK-7000(Varian，Inc.)USP设备II(桨叶)溶解测试仪中进行。溶解介质用循环加热器保持在37℃，桨叶速度50RPM在整个试验中恒定。将90mg NIF的理论当量(450mg KSD产品)(等于10x热力学溶解度的量)加入含有900ml溶解介质的各容器(n＝3)。所用的溶解介质是USP pH 6.8磷酸缓冲溶液。溶解介质在热/超声方法测试之前脱气。
在180分钟溶解试验期间NIF在溶液中的浓度示于表8。在实验中于15，30，60，120和180分钟收集样品。样品过滤通过200nm PTFE注射器过滤器，用乙腈1:1稀释，经由HPLC分析溶解的硝苯地平的量。所得溶解特征与预先公开报告的硝苯地平溶解文献值(Tanno等人Drug Development and Industrial Pharmacy,Vol.30No.1,pp.9-17(2004))比较。
X＝结晶；A＝无定形
表7：组合物12-15的配制剂、处理参数和表征
全部溶解数据报告为μg/ml
*来自Tanno等人Drug Development and Industrial Pharmacy,Vol.30No.1,pp.9-17(2004)
表8：NIF Kinetisol组合物的制表溶解数据。
结果和讨论
处理
发现110℃的排出温度对于组合物12-14最佳。由于在组合物15中加入PVP K25，需要将排出温度增加至130℃以使得NIF无定形。
表征
组合物12产品的XRD分析结果示于图10。在该图中发现，产品关于NIF是XRD无定形的。在该分析中还可见，纯PVA 4-88是适度结晶的，其描述为最大值19.5°的2-θ宽衍射峰。
图10：重叠XRD衍射图：组合物12(KSD)产品，相应物理混合物(PM)，纯PVA 4-88，和纯NIF。
组合物13产品的XRD分析结果示于图11。在该图中可见，产品是完全无定形的，并未展示NIF的任何特征结晶峰。还可见，纯PVA 4-38是完全XRD无定形的。
图11：重叠XRD衍射图：组合物13(KSD)产品，相应物理混合物(PM)，纯PVA 4-38，和纯NIF。
组合物14产品的XRD分析结果示于图12。在该图中可见，l产品关于NIF是XRD无定形的。在该分析还可见，纯PVA 4-75是适度结晶的，其描述为最大值约19.5°的2-θ宽衍射峰。
图12：重叠XRD衍射图：组合物14(KSD)产品，相应物理混合物(PM)，纯PVA 4-75，和纯NIF。
组合物15产品的XRD分析结果示于图13。在该图中可见，产品关于NIF和PVP K25是XRD无定形的。在该分析还可见，纯PVA 4-88是适度结晶的，其描述为最大值约19.5°的2-θ宽衍射峰。
图13：重叠XRD衍射图：组合物15(KSD)产品，相应物理混合物(PM)，纯PVA 4-88/PVP K25产品，和纯NIF。
溶解
四种经处理的NIF-PVA产品的比较溶解分析能够参见表8。从预先公开的文献(Tanno等人Drug Development and Industrial Pharmacy,Vol.30No.1,pp.9-17(2004))可知，NIF在pH 6.8缓冲剂中的最大溶解度是约9μg/ml。组合物12良好地润湿和分散，并且在Cmax(15.23μg/ml)实现1.52-倍过饱和。Tmax是30分钟，随后溶解的药物降至在180分钟时间点约14μg/ml。组合物13不良地润湿，并且在引入溶解容器后形成胶凝的团块。这最可能是由于用于组合物的38％水解级PVA的不可溶性。NIF缓慢地释放，并且Cmax是51％(5.14μg/ml)的NIF热力学溶解度和Tmax是180分钟时间点。组合物14缓慢地润湿和分散。这反映在Cmax(14.14μg/ml)和Tmax(120分钟)的缓慢实现。这可能是由于较低水解等级的聚乙烯醇一般不如较高水解等级的那些可溶。配制剂在Cmax实现1.41-倍过饱和。最终，组合物15良好地润湿和分散。这是由于加入了水可溶的聚合物聚乙烯吡咯烷酮。在Cmax(15.83μg/ml)存在1.58-倍过饱和并且比所研究的全部其它组合物更快达到Tmax(15分钟)。快速且高度的过饱和是由于向配制剂加入了很可溶的PVP K25。
布洛芬(IBU)组合物
方法
处理
将布洛芬，PVA和PVPVA 64(在使用时)(表9)首先在粉末混合器中共混以实现共混均匀性。
所得混合物然后给予混合装置和根据表9的条件处理。
在达到预定的排出温度后，从混合装置排出物质，挤压为饼，并冷却至室温。猝灭之后，组合物用Fitzpatrick L1A FitzMill研磨。研磨机以锤前取向操作，配有500μm筛网，在RPM 5,000操作。选择通过250μm筛网的颗粒用于进一步测试。
表征
通过X射线衍射(XRD)分析经IBU-PVA处理的样品和相应对照的结晶特征，采用Equinox 100台式X射线衍射仪(Inel，Inc.，Stratham，NH)。将样品置于铝坩埚和载入旋转的样品架。用Cu K辐射源分析样品600秒，于42kV和0.81mA在0-150°的2θ范围操作。报告5-45°(2θ)的结果，原因是其是IBU的X射线衍射的主要区域。
溶解
全部溶解测试在Vankel VK-7000(Varian，Inc.)USP设备II(桨叶)溶解测试仪中进行。溶解介质用循环加热器保持在37℃并且桨叶速度75RPM在试验中恒定。将200mg理论当量的IBU(1.0g KSD产品)加入含有1L溶解介质的各容器(n＝3)。将KSD产品通过850μm筛网，以在分散之前去除团块。溶解介质配方(SGFsp)由在总共1L纯水中的2.0g NaCl和80ml0.1N HCl组成(pH＝1.2)。溶解介质在热/超声方法测试之前脱气。
在120分钟溶解试验期间IBU在溶液中的浓度(示于表10)用Pion Spectra原位光纤UV-diss系统(Pion，Inc.，Billerica，MA)每分钟测量1次，所述系统配有1mm路径长度的探针尖。浓度通过积分UV吸收曲线下面积确定，波长范围216至222nm，于450nm校正基线。线性在1.4至200μg/ml的范围建立，相关系数0.9992。采用由7:3(V/V)SGFsp：乙腈(HPLC级，无超过190nm的UV吸收)组成的稀释剂来产生IBU标准曲线。
X＝结晶；A＝无定形
表9：组合物16-22的配制剂、处理参数和表征。
全部溶解数据报告为μg/ml
表10：IBU组合物的制表溶解数据
结果和讨论
处理
在处理IBU-PVA二元系统期间发现产生均匀无定形产品(关于IBU)的能力很大程度上取决于PVA级的水解度(由于其涉及百分比结晶度)。经发现主要无定形的PVA 4-38级与IBU良好地处理，单次处理即产生具有可接受纯度的无定形组合物。在与PVA 4-75一起处理IBU时也发现相同的情况。然而，与IBU一起处理更结晶的4-88和4-98级则发现是有显著的挑战。尽管无数次尝试变化RPM和排出温度，用含有PVA 4-88和4-98的IBU组合物无法实现具有可接受纯度的均匀无定形产品。
处理问题可归因于IBU(77℃)和聚合物(PVA 4-88(～190℃)和PVA4-98(～220℃))的熔点差异。为了产生均匀无定形药物-聚合物复合物，必须在药物熔点以下或附近使聚合物熔化。因为PVA 4-38和4-75主要是无定形的，这些聚合物能够通过在IBU熔化转变附近的过程软化。因此，聚合物能够吸收熔化状态的IBU以产生无定形组合物。另选地，PVA 4-88和4-98等级主要是结晶的并且不能通过IBU熔化转变附近的过程软化。因而，IBU一旦熔化则充当润滑剂，其阻止产生使得聚合物在处理时间内和/或在不会降解IBU的温度熔化所需的必要剪切和摩擦能量。
为了克服该问题，将PVPVA 64加入含10％(w/w)水平PVA 4-88和4-98的IBU组合物以提供增塑和结合效果，其使得可以在80℃低的排出温度产生均匀无定形产品。尽管发现二元IBU：PVA 4-75组合物是可接受的，也将PVPVA 64包括在该配制剂中以便清楚地进行所述重要PVA等级之间的溶解比较。
表征
组合物16产品的XRD分析结果示于图14。在该图中可见，产品是完全无定形的，并不展示IBU的任何特征结晶峰。还可见的是，纯PVA4-38是完全XRD无定形的，这证实先前关于PVA 4-38和IBU与更结晶的PVA等级相比优异的可加工性的讨论，这是由于使聚合物熔化所需的处理能量降低。
图14：重叠XRD衍射图：组合物16(KSD)产品，相应物理混合物(PM)，纯PVA 4-38和纯IBU。
组合物20产品的XRD分析结果示于图15。在该图中可见，产品关于IBU的是XRD无定形并且含有一些与聚合物有关的结晶特征。还可见的是，纯PVA 4-75仅是稍微结晶的，这证实先前关于PVA 4-75和IBU与更结晶的PVA等级相比良好的可加工性的讨论，这是由于使聚合物熔化所需的处理能量降低。
图15：重叠XRD衍射图：组合物20(KSD)产品(在图例简化显示为IBU：PVA 4-75KSD)，相应物理混合物(PM)，纯PVA 4-75和纯IBU。
组合物21产品的XRD分析结果示于图16。在该图中可见，产品关于IBU是XRD无定形的并且含有与聚合物有关的结晶特征。在该分析也包括处理安慰剂以展示23°(2θ)处的结晶峰与在处理之后的PVA4-88重结晶有关而不涉及IBU。在该分析还可见，纯PVA 4-88是适度结晶的，其证实了先前关于PVA 4-88和IBU差的可加工性的讨论，原因是需要显著的处理能量来使聚合物熔化。
图16：重叠XRD衍射图：组合物21(KSD)产品(在图例中简化显示为IBU：PVA 4-88KSD)，相应物理混合物(PM)，处理安慰剂，纯PVA 4-88和纯IBU。
组合物22产品的XRD分析结果示于图17。在该图中可见，产品关于IBU是XRD无定形的和含有与聚合物有关的实质结晶特征。在该分析中也包括处理安慰剂以展示23°(2-θ)处的结晶峰与在处理之后的PVA 4-98重结晶有关而不涉及IBU。在该分析中还可见，纯PVA 4-98是显著结晶的，这证实先前关于PVA 4-98和IBU差的可加工性的讨论，原因是需要显著的处理能量来使聚合物熔化。
图17：重叠XRD衍射图：组合物22(KSD)产品(在图例中简化显示为IBU：PVA 4-98KSD)，相应物理混合物(PM)，处理安慰剂，纯PVA 4-98和纯IBU。
总体来说XRD分析确定的是，IBU与PVA 4-38，4-75，4-88和4-98的无定形固体分散体能够通过KinetiSol处理产生。还确认的是，PVA结晶度随水解度增加而增加，这解释了IBU与PVA 4-88和4-98所遭遇的处理问题。
溶解
四种经处理的IBU-PVA产品相对于纯IBU的比较溶解分析可以参见表10。纯IBU的溶出速率较缓慢并且在2小时之后达到刚超过0.02mg/ml的最终浓度。组合物16显示比纯IBU更快一些的溶出速率并且于2小时达到0.043mg/ml的最终浓度。组合物22显示比纯IBU和组合物16实质更快速的溶出速率并且于2小时达到0.078mg/ml最终浓度。组合物21展示比组合物22更快速的溶出速率，但是于2小时实现0.077mg/ml的相似最终浓度。最终，组合物20展示与组合物21相似的初始溶出速率，但是于2小时实现0.088mg/ml的显著更高的最终浓度。
从该实验观察到的纯IBU缓慢且受限的溶出明显可知结晶IBU的溶解度局限。将IBU转化为无定形形式的一些益处体现在组合物16的溶解效果中，溶解速率和程度都相对纯IBU都有改善。然而，在四种产品中，组合物16的表现最差。考虑到聚合物官能团主要是(62％)疏水乙酸酯部分，这符合预期。组合物22展示IBU溶解速率和程度相对纯API和组合物16的实质提高；然而，其溶出速率一定程度低于组合物21并且溶解速率和程度均实质小于组合物20。相对组合物16改善的溶解效果是由于98％水解级(组合物22)相对于38％水解级(组合物16)实质更亲水的性质；然而，高水解度也将实质更高的结晶度赋予聚合物，这显著降低聚合物的溶出速率，从而引起与基于PVA 4-88(组合物21)和4-75(组合物20)的组合物相比更劣的溶解效果。组合物21也展示实质改善IBU溶解的速率和程度，其中与纯IBU相比IBU浓度于30分钟增加12倍和于2小时增加超过3倍。有趣地，组合物20展示提供四种组合物中最大的IBU溶解度/溶出增强，与纯IBU相比产生IBU浓度在30分钟14倍的增加和在2小时几乎4倍的增加。基于PVA 4-75的组合物(组合物20)的优异效果可以归因于聚合物的两性特性，也即其含有25％疏水乙酸酯基团和75％亲水醇基团。可能的是，IBU与聚合物上的疏水乙酸酯部分相互作用以稳定化溶液中的过饱和药物，而醇基团提供使得药物-聚合物复合物水化和溶解所需的亲水性。疏水和亲水特性的这种组合允许PVA 4-75充当聚合物表面活性剂以增加IBU的溶出速率和溶液浓度。

Claims (16)

1.一种方法中可获得的包含一种或多种难溶药物活性成分的组合物，所述药物活性成分均匀地分散于作为功能赋形剂的聚乙烯醇(PVA)基质中，所述方法的特征在于，
a)将PVA、至少一种难溶药物活性成分和任选的至少一种处理剂置于热动力学搅拌器的腔室中,
b)将提供的物质在热动力学搅拌器中彻底混合小于300秒，优选5至180秒，更优选7至60秒，但最优选10至30秒的持续时间以使得所混合的物质的热暴露最小化，在此通过旋转的剪切和摩擦能量将热动力学搅拌器腔室中的温度提高至100至200℃，优选至100-150℃范围的温度，尤其是至100-130℃范围的温度，和
c)在此所述药物活性成分、所述功能赋形剂和所述任选提供的处理剂形成熔化共混的药物组合物。
2.根据权利要求1的组合物，其中包含的药学上可接受的PVA具有根据欧洲药典要求的大于72.2％但小于90％或根据美国药典85-89％的范围的水解度，以及14 000g/mol至250000g/mol范围的分子量。
3.权利要求1或2中一项或多项的组合物，其中所述难溶药物活性成分是弱碱、弱酸或中性分子形式的生物学活性剂。
4.权利要求1至3中一项或多项的组合物，其中所述包含的药学上可接受的PVA由不同分子量和不同水解等级的一种或多种等级的PVA构成。
5.权利要求1至4中一项或多项的组合物，其中所述包含的药学上可接受的PVA与另一赋形剂相组合。
6.根据权利要求5的组合物，其中作为功能赋形剂的PVA与另一药学上可接受的聚合物相组合。
7.权利要求1至6中一项或多项的组合物，包含作为生物学活性剂的弱碱与PVA，其比率是按重量计1：99至1：1的范围，优选所述活性剂与PVA的比率是1：70至1：2范围。
8.权利要求1至7中一项或多项的组合物，其中在处理之前将所述包含的活性剂磨碎或预研磨至1至1000μm范围的平均颗粒尺寸，优选1μm至100μm范围的平均颗粒尺寸，最优选10μm至100μm的范围。
9.权利要求1至8中一项或多项的组合物，包含的所述药物活性成分为无定形纳米结晶或微米结晶形式。
10.权利要求1至9中一项或多项的组合物，其中所述药物活性成分一旦溶解，与所述成分单独在所述聚合物基质中的热力学溶解度相比，溶解高至少1.2倍。
11.权利要求1至10中一项或多项的组合物，其中所述包含的PVA在处理之后是结晶、半结晶或无定形的。
12.权利要求1至11中一项或多项的组合物，其中所述难溶药物活性成分选自伊曲康唑、布洛芬和硝苯地平。
13.权利要求1至12中一项或多项的组合物，包含无定形固体分散体中的伊曲康唑，其中伊曲康唑与药学上可接受的聚乙烯醇(PVA)，优选PVA 4-88，以范围1：99至1：1的重量比存在，优选伊曲康唑与PVA的重量比范围是1：70至1：2。
14.权利要求1至12中一项或多项的组合物，包含无定形固体分散体中的硝苯地平，其中硝苯地平与药学上可接受的聚乙烯醇(PVA)，优选PVA 4-88，以范围1：99至1：1的重量比存在，优选硝苯地平与PVA的重量比范围是1：70至1：2。
15.权利要求1至12中一项或多项的组合物，包含无定形固体分散体中的布洛芬，其中布洛芬与药学上可接受的聚乙烯醇(PVA)，优选PVA 4-75，以范围1：99至1：1的重量比存在，优选布洛芬与PVA的重量比范围是1：70至1：2。
16.包含根据权利要求1至15中一项或多项的组合物的口服剂型，其呈片、珠、颗粒、丸、胶囊、悬浮液、乳液、凝胶、膜的形式。
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