CN107137417B - 一种用于治疗恶病质的药物组合物及其应用 - Google Patents
一种用于治疗恶病质的药物组合物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及阿糖胞苷或其类似物及酮咯酸或其类似物在治疗恶病质中的应用，并具体提供了一种可用于治疗恶病质的药物组合物。本发明首次创造性的将阿糖胞苷或其类似物和酮咯酸或其类似物中的一种或几种作为组合物的活性成分用于恶病质的治疗，在动物实验上展现出惊人的治疗疗效。基于恶病质的严重程度，本发明具有广阔的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有阿糖胞苷和酮咯酸的药物组合物及应用。
背景技术
恶病质(cachexia)一词来源于希腊语的“kakos”和“hexis”，字面意思是“恶劣的状况”。(Cachexia as a major underestimated and unmet medical need：facts andnumbers J Cachexia Sarcopenia Muscle(2010)1:1–5)。恶病质的主要症状包括体重减轻，肌肉萎缩，疲乏无力，食欲不振。恶病质医学上的定义是不能通过增加营养可以逆转的体重损失和肌体衰弱。恶病质常见于癌症，艾滋病，败血症，严重创伤，慢性阻塞性肺病，多发性硬化，充血性心脏衰竭，肺结核，家族性淀粉样蛋白多神经病，慢性肾病，囊性纤维化，I型糖尿病和其他渐进性慢性疾病(Biology of Cachexia，J Natl Cancer Inst(1997)89(23):1763-1773；Cancer cachexia,mechanism and treatment，World J GastrointestOncol.2015 Apr 15；7(4):17–2)。恶病质是能够导致病人死亡危险因素，这意味着这些病人一旦出现恶病质，死亡的可能性将显著增加。据文献报道，癌症病人中30％是直接死于恶病质，而非死于肿瘤占位。除了直接至死之外，恶病质一旦发生对病人的影响非常严重。恶病质不但导致病人身体迅速衰弱直至失去生活自理能力，还会严重降低上述病人对标准治疗的反应和耐受。据统计，80％的晚期癌症病人都出现恶病质症状，给病人极其家属带来极大的痛苦和压力。癌症病人一旦出现严重的恶病质，就代表病人进入终末期。癌症病人的治疗策略将改为以姑息治疗为主，病人的生存时间可以以周计 算。除了癌症，恶病质在慢性阻塞性肺病病人身上也有很高的发生率。由于慢性阻塞性肺病病人的基数巨大，发生恶病质的慢性阻塞性肺病病人数目非常大，仅仅美国就320万这样的病人。据文献报道，在世界范围内1％的人口受恶病质困扰，在欧洲、北美和日本就有超过900万的恶病质病人。由于目前临床尚无针对恶病质的有效药物，直接死于恶病质的病人人数在欧洲、北美和日本就达到740万。因此，恶病质是一个非常严重的临床问题，同时在恶病质的治疗上存在一个巨大的未满足的临床需求。
目前临床针对恶病质采用的治疗手段主要以改善营养和缓解症状为主。目前使用的药物主要有妊娠素(包括醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮)、以及皮质类固醇(包括地塞米松、甲基强的松龙和强的松龙)。临床研究证据表明，醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮可提高食欲、热量摄取和营养状态，但增加的体重主要以脂肪为主。病人的生存质量和生存期并未得到显著延长。同时存在一定的副作用，包括血栓栓塞、四肢水肿增加、高血压、血糖过多、库欣氏综合征、肾上腺功能抑制和肾上腺机能不足。皮质类固醇能增加病人食欲和让病人产生良好感觉。然而这些作用只限于几周之内。由于长期治疗的明显副作用及它们对恶病质的作用持续时间较短，它们更适用于预期生存时间较短的患者，并且其中体重增加作用不明显，对病人生存期没有延长。因此，目前临床急需既能改善恶病质病人生存质量，又能提高病人生存期的有效药物。
发明内容
本发明的第一目的在于提供阿糖胞苷或其类似物在制备治疗恶病质药物中的应用。
阿糖胞苷是一种嘧啶类核苷类似物，通过抑制细胞DNA的合成，干扰细胞的增殖。最早被伯克利的Richard Walwick等于1959年人工合成。阿糖胞苷的主要用于急性白血病，包括急性粒细胞白血病和急 性淋巴细胞白血病，也用于淋巴瘤。其中对急性粒细胞白血病效果最好，但阿糖胞苷或其类似物用于恶病质的治疗未见报道。
本发明所述的恶病质可由肿瘤，艾滋病，败血症，严重创伤，慢性阻塞性肺病，多发性硬化，充血性心脏衰竭，肺结核，家族性淀粉样蛋白多神经病，慢性肾病，囊性纤维化，I型糖尿病和其他渐进性慢性疾病等诱导。优选地，本发明所述恶病质由肿瘤诱导，如胰腺癌、肺癌、胃癌和结直肠癌等。
本发明所述阿糖胞苷类似物包括阿糖胞苷的可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药等。所述酮咯酸类似物为酮咯酸的可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
上述阿糖胞苷可药用盐包括盐酸阿糖胞苷在内的可药用阿糖胞苷盐；溶剂化物是指含有上述药效成分的溶剂化物；水合物是指上述有效成分的含水化合物；包合物是指含有上述有效成分的包合物；其前药包括可在体内反应生成上述有效成分的化合物。阿糖胞苷前药包括但不局限于缬氨酰阿糖胞苷、阿糖胞苷脂肪酸衍生物CP-4055、阿糖胞苷磷酰胺酯、Astarabine(阿糖胞苷和天冬氨酰共价结合物)等，理想的阿糖胞苷类似物如盐酸阿糖胞苷。
本发明意外发现阿糖胞苷或其类似物单独可用于恶病质的治疗，其能够在不影响肿瘤生长的情况下，改善恶病质小鼠健康状况和延长恶病质小鼠生存期，上述结果表明其对于恶病质的治疗，具有显著的活性。
本发明的第二目的在于提供酮咯酸或其类似物，或酮咯酸或其类似物与阿糖胞苷或其类似物联合在制备治疗恶病质药物中的应用。
酮咯酸是吡咯酸的衍生物，属非甾体抗炎药，抑制PG合成，具有镇痛、抗炎，解热作用及抑制血小板聚集作用。目前临床上酮咯酸主要用于各种疼痛的短期治疗包括各种手术后疼痛(如腹部、胸部、泌尿科、妇科、口腔科、矫形等手术后疼痛)和各种原因引起的急性骨骼肌疼痛，如扭伤、错位、骨折和软组织损伤，以及其他疾病引起的疼痛如产后痛、急性肾绞痛、牙痛、坐骨神经痛、晚期癌痛、创伤痛、胆绞痛等，可作为吗啡、哌替啶的替代品。
目前，关于酮咯酸或其类似物用于恶病质的治疗和研究尚未见报道。
本发明所述酮咯酸类似物为酮咯酸的可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
上述酮咯酸可药用盐包括酮咯酸氨丁三醇在内的酮咯酸可药用盐；溶剂化物是指含有上述药效成分的溶剂化物；水合物是指上述有效成分的含水化合物；包合物是指含有上述有效成分的包合物；其前药包括可在体内反应生成上述有效成分的化合物。酮咯酸的前药包括但不局限于半乳糖基酮咯酸、酮咯酸烷基酯、酮咯酸哌嗪烷基酯、酮咯酸酰胺等。其中，优选酮咯酸氨丁三醇。
本发明证实了酮咯酸或其类似物单独可用于恶病质的治疗，其能够增加体重和改善生存质量，即说明酮咯酸或其类似物可以对恶病质引起的症状进行有效缓解。
进一步地，本发明还意外地发现将上述两种活性成分(阿糖胞苷或其类似物与酮咯酸或其类似物)联用时，二者实现了显著的协同效应，能够更理想地应用于恶病质的治疗。
本发明的第三目的在于提供一种全新的药物组合物，以填补目前临床尚缺乏有效的恶病质治疗药物的空白。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种药物组合物，其活性成分由阿糖胞苷或其类似物及酮咯酸或其类似物的一种或几种组成，优选由阿糖胞苷或其类似物中的一种与酮咯酸或其类似物的一种组成。
具体而言，上述药物组合物，可以单独以阿糖胞苷或其类似物的一种或几种作为活性成分，也可以单独以酮咯酸或其类似物的一种或 几种作为活性成分，或阿糖胞苷或其类似物与酮咯酸或其类似物各自以其中的一种或几种联用作为活性成分。
发明人在研究过程中发现，当二者联用时，二者的摩尔用量比变化对于协同效应的程度产生影响，在此基础上的深入研究表明，所述阿糖胞苷或其类似物和酮咯酸或其类似物的摩尔比为154.8～0.8：1。在上述用量范围内，能够使二者的协同效应最大化。其中，优选二者的摩尔比为30～1.5:1。
理想地，所述药物组合物中的活性成分为由阿糖胞苷及酮咯酸氨丁三醇组成，二者的摩尔比为30～1.5:1为宜，优选6～1.5:1。
进一步地，上述活性成分在所述药物组合物中的总含量为0.5～50％，优选1～20％。
除活性成分外，本发明所述的药物组合物还进一步包括药学上可接受的辅料以制备成特定剂型。此处的“药学上可接受的辅料”为本领域技术人员所理解，可依据需要制备的不同剂型以选择合适的辅料类型，具体为本领域技术人员所掌握，本发明对此不作特别限定。
本发明所述药物组合物优选为口服制剂、头皮吸收剂或注射制剂等，所述口服制剂优选片剂，颗粒剂，糖浆剂；所述注射制剂优选冻干粉针剂或注射液。
本发明同时提供了上述药物组合物在制备治疗恶病质药物中的应用。
本发明所述的恶病质可由肿瘤，艾滋病，败血症，严重创伤，慢性阻塞性肺病，多发性硬化，充血性心脏衰竭，肺结核，家族性淀粉样蛋白多神经病，慢性肾病，囊性纤维化，I型糖尿病和其他渐进性慢性疾病等诱导。
特别地，上述药物组合物在制备治疗由肿瘤诱导的恶病质的应用效果更为显著，所述肿瘤优选胰腺癌、肺癌、胃癌和结直肠癌。也就是说，本发明所述的药物组合物对于由上述几种肿瘤所引起的恶病质 治疗效果最为突出。
本发明首次创造性的利用阿糖胞苷或其类似物和酮咯酸或其类似物作为组合物的活性成分，用于治疗恶病质，尤其用于治疗由肿瘤诱导的恶病质，产生了出人意料的效果。
本发明所述药物组合物在不影响肿瘤生长的情况下，完全逆转了恶病质的进程，小鼠健康状态完全恢复到正常状态，达到恶病质的治愈状态，生存期得到极大延长。由于生存期的极大延长，治疗组结束时的肿瘤负担可以达到对照组死亡时的2倍，可见本发明提供了一种不通过抑制肿瘤生长就可以治疗恶病质的新手段。
本发明所述药物组合物的活性成分均为已知化合物，可从原料药厂购买，如阿糖胞苷可购自武汉远成共创科技有限公司等，酮咯酸氨丁三醇可购自湖北巨胜科技有限公司等。
本发明首次创造性的将阿糖胞苷或其类似物和酮咯酸或其类似物作为组合物用于恶病质的治疗，在研究中展现出惊人的治疗疗效。该组合物的疗效超过目前临床使用的药物以及已报到的针对恶病质的在研药物。基于恶病质的严重程度，本发明具有广阔的临床应用前景。
具体实施方式
实施例1
本实施例提供了一种药物组合物，所述的药物组合物中的活性成分为：阿糖胞苷和酮咯酸，二者的质量比为1.5：1。
实施例2
本实施例提供了一种药物组合物，所述的药物组合物中的活性成分为：阿糖胞苷和酮咯酸氨丁三醇，二者的质量比为3：1。
实施例3
本实施例提供了一种药物组合物，所述的药物组合物中的活性成分为：盐酸阿糖胞苷和酮咯酸，二者的质量比为3：1。
实施例4
本实施例提供了一种药物组合物，所述的药物组合物中的活性成分为：盐酸阿糖胞苷和酮咯酸氨丁三醇，二者的质量比为4.5：1。
实施例5
本实施例提供了一种药物组合物，所述的药物组合物为注射液，所述注射液的具体处方为：阿糖胞苷20重量份、酮咯酸氨丁三醇10重量份、增溶剂泊洛沙姆2重量份、等渗调节剂氯化钠15重量份、pH调节剂适量(调pH值至7.0-7.4)、注射用水50重量份。
实施例6
本实施例提供了一种药物组合物，所述的药物组合物为冻干粉针剂，所述冻干粉针剂的具体处方为：阿糖胞苷30重量份、酮咯酸氨丁三醇10重量份、赋形剂甘露醇20重量份、抗氧化剂维生素C3份、pH调节剂适量(调pH值至7.0-7.4)。
本实施例同时提供了上述冻干粉针剂的制备方法：称取上述处方量的活性成分和赋形剂，将其溶于处方量的注射用水中，搅拌至完全溶剂，然后加入处方量的抗氧化剂，并用处方量的pH值调节剂调pH值至7.0-7.4。将药液过滤除菌，灌装于玻璃瓶中。冷冻干燥后，密封即得。
除上述列举的实施例外，本领域技术人员可以理解地是，在本发明所主张的范围内，本领域技术人员以各种形式联用阿糖胞苷或其类似物及酮咯酸或其类似物，或依照常规制剂学常识，可制备各种药物制剂以实现本发明，对此不再赘述。
实验例1对小鼠体重的作用
本实验例所涉及的疗效验证是在C26结肠癌恶病质动物模型上进行的。C26结肠癌恶病质模型是世界通用的癌症恶病质动物模型，在抗恶病质药物筛选实验中被广泛采用。该模型能引起类似晚期癌症 病人发生的快速持续的体重下降和肌体衰弱直到死亡。
模型的建立使用体重约20克的雌性BALB/C小鼠，采用皮下接种50万C26肿瘤细胞。小鼠体重超过5％作为恶病质发生标准。
实验试剂：
对照组：生理盐水
阿糖胞苷组：阿糖胞苷浓度为3mg/ml的生理盐水溶液；
组合物组：阿糖胞苷和酮咯酸氨丁三醇溶液，其中，阿糖胞苷的浓度为3mg/ml，酮咯酸氨丁三醇的浓度为1mg/ml；
上述实验试剂制备后置于4℃冰箱保存待用。
实验方法：
将发病小鼠分为3组，分别为生理盐水对照组(n＝7)，阿糖胞苷组(n＝8)和组合物组(n＝8)。阿糖胞苷组给予皮下注射阿糖胞苷溶液0.1ml,组合物组给予皮下注射阿糖胞苷和酮咯酸氨丁三醇混合物溶液0.1ml。
实验期间严密跟踪小鼠健康状态和体重变化。
实验结果：
本实验例实验结果如表1所示。虽然停药后第3天，阿糖胞苷组和组合物组的小鼠体重和对照组比较，都显著提高(p<0.05),但第3次给药当天，阿糖胞苷组小鼠体重下降明显，而组合物组小鼠体重则上升明显(<0.05)，说明阿糖胞苷具有加重病情的副作用，而酮咯酸氨丁三醇能够抵消这种副作用，具有明显减毒增效的作用。考虑到发生恶病质的病人都是危重病人，很小的副作用都有可能产生致命的后果，凸显这个组合物发明的意义。
表1
*与对照组比较p<0.05。
实验例2对小鼠生存期的影响
对照组：生理盐水
酮咯酸氨丁三醇组：酮咯酸氨丁三醇浓度为1mg/ml的生理盐水溶液；
组合物组：阿糖胞苷和酮咯酸氨丁三醇溶液，其中，阿糖胞苷的浓度为3mg/ml，酮咯酸氨丁三醇的浓度为1mg/ml；
上述实验试剂制备后置于4℃冰箱保存待用。
实验方法：
将发病小鼠分为三组，分别为生理盐水对照组，酮咯酸组和组合物组。其中，酮咯酸组给予小鼠皮下注射酮咯酸氨丁三醇溶液0.1ml，组合物组给予小鼠皮下注射酮咯酸氨丁三醇和阿糖胞苷的生理盐水混合物溶液0.1ml。给药后跟踪记录各组小鼠的生存时间，用t test分别比较对照组和各治疗组。
实验结果：
结果如表2所示，组合物治疗组小鼠生存期延长，与对照组比较差异显著(p<0.05)。而酮咯酸氨丁三醇治疗组的生存期和对照组比较，差异不具有统计学意义(p>0.05)。
表2
| 小鼠只数 | 生存时间(天) | p值 | |
| 对照组 | 7 | 34.00±4.392 | |
| 酮咯酸组 | 8 | 37.00±3.632 | 0.060 |
| 组合物组 | 8 | 44.63±0.3750 | 0.023 |
实验例3对小鼠肿瘤的作用
实验试剂和实验方法同实验例1。
实验结果(详见表3)：
从肿瘤接种后第7天开始，用游标卡尺测量肿瘤的两个最大直径，每周测量2次。肿瘤大小用面积表示(mm2)。如表3所示，无论阿糖胞苷，还是组合物，对肿瘤的生长都没有抑制作用。相反由于恶病质的发生，对照组小鼠肿瘤生长似乎变慢，虽然和治疗组比较差异不具有统计学意义。这一现象说明阿糖胞苷及组合物对恶病质的治疗效果并非通过抑制肿瘤生长产生，而是通过一种新的未知的作用机制。
表3
虽然，上面以最佳实施例详细说明了本发明，但本领域技术人员应当知晓，在不偏离本发明思想和精神的前提下，对本发明做出的任何改进和修饰，仍属于本发明要求保护的范围内。
Claims (7)
1.酮咯酸或其类似物与阿糖胞苷或其类似物联合在制备治疗恶病质药物中的应用；所述恶病质由肿瘤诱导；所述阿糖胞苷类似物为阿糖胞苷的可药用盐；所述酮咯酸类似物为酮咯酸的可药用盐；所述阿糖胞苷或其类似物和酮咯酸或其类似物联用的摩尔比为30～1.5：1。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述肿瘤为胰腺癌、肺癌、胃癌和结直肠癌。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述制备治疗恶病质药物的活性成分由阿糖胞苷或其类似物中的一种与酮咯酸或其类似物的一种组成。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述酮咯酸类似物为酮咯酸氨丁三醇。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的应用，其特征在于，所述制备治疗恶病质药物中进一步包括药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述制备治疗恶病质药物为口服制剂或注射制剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述口服制剂为片剂，颗粒剂，糖浆剂；所述注射制剂为冻干粉针剂或注射液。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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