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CN107105655A - 用于成像亨廷顿蛋白的探针 - Google Patents

用于成像亨廷顿蛋白的探针 Download PDF

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CN107105655A
CN107105655A CN201580058281.9A CN201580058281A CN107105655A CN 107105655 A CN107105655 A CN 107105655A CN 201580058281 A CN201580058281 A CN 201580058281A CN 107105655 A CN107105655 A CN 107105655A
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S·R·G·加兰
P·D·约翰逊
T·M·克吕尔
I·莫劳
D·克拉克-弗鲁
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Abstract

本申请提供了成像剂及其使用方法，所述成像剂包括式(I)化合物或其药用盐。

Description

用于成像亨廷顿蛋白的探针
本申请要求2014年8月29日提交的美国临时申请62/043,617的优先权，针对所有目的将其通过引用的方式并入本申请。
分子成像方法诸如正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)的到来使得能够在临床前和临床环境下测量全身的分子和细胞机制。所述测量具有广泛的诊断用途且它们用于评价治疗响应以及辅助药物开发的用途得到了快速发展。许多专家将最近引入的高分辨分子成像技术认定为一项主要突破，其将潜在地在保健方面引起革命性范式转移(paradigm shift)且革新了临床实践。
PET涉及对受试者给予发射正电子的放射性核素示踪剂，随后检测体内的正电子发射(湮没)事件。所述放射性核素示踪剂通常包括具有掺入其中的一种或多种类型的发射正电子的放射性核素的靶标分子。
许多新的用发射正电子的放射性核素标记的分子探针以及相关的PET成像测定正在处于开发中，以靶向、检测、可视并定量各种与诸如癌症、心脏疾病和神经障碍的疾病相关的细胞外和细胞内分子和过程。例如，已经合成了若干种类型的药物并评价其在患有阿尔兹海默病(AD)的患者中对淀粉样蛋白β(Aβ)斑块的成像，所述药物包括芳基苯并噻唑类、茋类、咪唑并吡啶类、吡啶基苯并噻唑类、吡啶基苯并噁唑类和吡啶基苯并呋喃类(Swahnet al.,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,20(2010)1976-1980)。此外，已经开发了苯乙烯基苯并咪唑(SBIM)衍生物作为用于在患有AD的患者中对包括高度磷酸化的tau蛋白的神经原纤维缠结(NFT)成像的药物。在使用重组tau和淀粉样蛋白β1-42(Aβ1-42)聚集体的结合实验中，4-[(E)-2-(6-碘-1H-苯并咪唑-2-基)乙烯基]-N,N-二甲基苯胺(SBIM-3)显示出相比于Aβ1-42聚集体而言对tau聚集体更高的亲和性(Kd值的比为2.73)。在体外放射自显影和荧光染色中，[125I]SBIM-3(或SBIM-3)在AD脑组织的切片中结合NFT。在使用正常小鼠的生物分布实验中，所有[125I]SBIM衍生物显示出在脑中的高初始摄取(在注射后2分钟为3.20-4.11％ID/g)以及由脑的快速清除(在注射后60分钟为0.12–0.33％ID/g)(Matsumura et al.,Bioorganic&Medicinal Chemistry,21(2013)3356–3362)。
亨廷顿病(HD)为一种遗传的进行性神经变性疾病，其特征在于运动、认知和精神缺陷以及在纹状体和皮质中开始的并延伸到其它皮质下脑区的神经变性和脑萎缩。其属于由突变引起的神经变性疾病家族，在该突变中扩展的CAG重复通道导致在编码蛋白中的聚谷氨酰胺(polyQ)的长的伸展。该家族还包括齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(DRPLA)、脊髓延髓肌肉萎缩症(SBMA)和脊髓小脑共济失调(SCAs)。在它们的polyQ重复单位之外，所涉及的蛋白是不相关的，并且尽管它们均广泛地表达于中枢神经系统和外周组织中，它们产生神经变性的特征模式。在HD中，所述纹状体的γ-氨基丁酸-释放的多刺投射神经元的选择性神经变性是主要存在的，尽管也报道了在许多其它脑区中的神经元损失。在未受影响的群体中，在编码HD蛋白亨廷顿蛋白(HTT蛋白)的IT15基因中的CAG重复单元的数目由6变化至35；36个或以上的重复单元定义了HD等位基因。CAG延伸的长度与疾病发作时的年龄呈反相关性，其中幼年发作的病例的特征为延伸超过60个重复单元。HD的患病率为在世界范围内每100,000人存在5-10个病例，这使得其成为最常见的遗传性神经变性疾病。HTT蛋白为348-kDa的多结构域蛋白，其在其氨基末端含有多形态的谷氨酰胺/脯氨酸富集的区域。较长的polyQ域似乎引起蛋白内的构象变化，这使其形成细胞内聚集体，后者在大多数情况下表现为核内包涵体。然而，聚集体也可在细胞核外形成。HTT蛋白存在于神经元的细胞核、细胞体、树突和神经末梢中，且也与众多细胞器包括高尔基体、内质网和线粒体相关。
若干临床试验为在临床诊断的HD中减轻或减少症状并减缓进程的研究方法。与其他医疗状况相一致的是，治疗可理想地在最早发现疾病迹象时或之前开始进行。在设计针对前HD的临床试验中存在至少两个主要挑战：选择在临床试验过程中最可能显示出可测量变化的参与者，以及开发对干预敏感且可在前HD的自然史中显示差异的结果测量。为了满足这些和其他对于预防性临床试验的挑战，需要针对极早期疾病的指示剂。
鉴于HTT蛋白的聚集形式在HD发病中的累积的核心作用，需要用于在存活受试者中使用PET的分子成像的分子探针，其以高敏感性和特异性结合至所述异常(abnormalities)。本申请所述的化合物满足所述和其他需求。
本申请提供了一种成像剂(imaging agent)，其包括式I化合物或其药用盐：
其中
X选自(CR3＝CR3)、O、NH和S；
Y选自CR3和N；
在每次出现时，R3独立选自氢、卤素、氰基和低级烷基；
Z1、Z2、Z3和Z4独立选自CH和N，条件是Z1、Z2、Z3和Z4中的至少两个为CH；
R1选自芳基、杂芳基和杂环烷基，其各自任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：炔基、杂芳基、氰基、任选取代的氨基、卤素和任选取代有任选取代的氨基的低级烷基；
L1选自C(O)O、O和NR4或L1不存在；
R4选自氢和低级烷基；
L2为(CH2)m，其中m为0、1或2；且
R2选自氢、羟基、低级烷基、卤代低级烷基、卤素和低级烷氧基，
R5选自低级烷基、低级烷氧基和卤素；且
n为0或1；或
R2和R5与任何插入原子一起形成5-至7-元杂环烷基环，
其中所述式I化合物或其药用盐用一种或多种发射正电子的放射性核素标记。
本申请还提供了在个体中产生诊断图像的方法，包括向个体给予有效量的本申请所述的成像剂，并且产生所述个体的至少部分的图像。
本说明书使用的以下词语、短语及符号通常旨在具有下述意义，除非在使用它们的上下文中另有说明。以下缩写和术语具有通篇所指示的含义：
不是在两个字母或符号之间的破折号(“─”)用于表示取代基的连接点。例如，─CONH2通过碳原子来连接。
本申请使用的术语“基团”、“基”或“片段”是指与键或分子的其他片段连接的分子的官能团或片段。
当给出值的范围(例如C1-6烷基)时，包括了该范围内的每个值以及所有中间范围。例如，“C1-6烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C1-5、C2-5、C3-5、C4-5、C1-4、C2-4、C3-4、C1-3、C2-3和C1-2烷基。
当将部分(moiety)定义为任选取代时，其可本身取代或作为另一基团的一部分取代。例如，若Rx定义为“C1-6烷基或OC1-6烷基，其中C1-6烷基任选取代有卤素”，则单独的C1-6烷基以及构成OC1-6烷基的一部分的C1-6烷基均可取代有卤素。
术语“烷基”涵盖具有所示碳原子数的直链和支链，通常为1至20个碳原子，例如1至8个碳原子，例如1至6个碳原子。例如，C1-C6烷基涵盖具有1至6个碳原子的直链和支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。当提到具有具体碳数的烷基残基时，旨在涵盖具有该碳数的所有几何异构体；因此，例如“丁基”旨在包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。"低级烷基"是指具有1至6个碳的烷基。
“烷氧基”是指通过氧桥连接的具有所示碳原子数的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基通常将具有通过氧桥连接的1至6个碳原子。"低级烷氧基"是指具有1至6个碳的烷氧基。“环烷氧基”是指也经氧桥连接的环烷基。
"炔基"是指具有所示碳原子数(例如2至8或2至6个碳原子)以及至少一个碳碳三键的不饱和的支链或直链烷基，所述三键通过将相应的烷基的相邻碳原子的两分子的氢移去来获得。炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基(例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基)和丁炔基(例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基)。"低级炔基"是指具有2至6个碳的炔基。
“芳基”是指具有所示碳原子数例如6至12个或6至10个碳原子的芳族的碳环。芳基可为单环或多环的(例如二环的、三环的)。在一些情况下，多环芳基中的两个环都为芳族的(例如萘基)。在其它情况下，多环芳基可包括与芳族环稠合的非芳族的环(例如环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基)，条件是所述多环芳基通过芳族环中的原子与母体结构连接。因此，1,2,3,4-四氢萘-5-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)被认为是芳基，而1,2,3,4-四氢萘-1-基(其中所述部分通过非芳族碳原子与母体结构连接)不被认为是芳基。类似地，1,2,3,4-四氢喹啉-8-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)被认为是芳基，而1,2,3,4-四氢喹啉-1-基(其中所述部分通过非芳族氮原子与母体结构连接)不被认为是芳基。然而，术语“芳基”不包括“杂芳基”或不与“杂芳基”重叠而不论连接点在哪里(例如喹啉-5-基和喹啉-2-基都是杂芳基)。在一些情况下，芳基为苯基或萘基。在一些情况下，芳基为苯基。
由取代的苯衍生物形成并在环原子处具有自由价的二价基团被命名为取代的亚苯基。由具有自由价的碳原子通过除去一个氢原子而衍生自其名称以“-基”结尾的单价多环烃基的二价基团通过向相应单价基团的名称中加入“-亚基”来命名，例如具有两个连接点的萘基被称为亚萘基。
“环烷基”表示具有所示碳原子数的非芳族的完全饱和的碳环，例如3至10个或3至8个或3至6个环碳原子。环烷基可为单环或多环的(例如二环的、三环的)。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基及桥接环基团和笼形环基团(例如降莰烷、二环[2.2.2]辛烷)。另外，多环环烷基中的一个环可为芳族的，条件是所述多环环烷基通过非芳族碳与母体结构连接。例如，1,2,3,4-四氢萘-1-基(其中所述部分通过非芳族碳原子与母体结构连接)为环烷基，而1,2,3,4-四氢萘-5-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)不被认为是环烷基。
“环烯基”表示具有所示碳原子数(例如3至10、或3至8、或3至6个环碳原子)以及至少一个碳碳双键的非芳族的碳环，所述双键通过将相应的环烷基的相邻碳原子的一分子的氢移去来获得。环烯基可为单环或多环的(例如二环的、三环的)。环烯基的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基和环己烯基，以及桥接环基团和笼形环基团(例如二环[2.2.2]辛烯)。另外，多环环烯基中的一个环可为芳族的，条件是所述多环环烯基通过非芳族碳原子与母体结构连接。例如，茚-1-基(其中所述部分通过非芳族碳原子与母体结构连接)被认为是环烯基，而茚-4-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)不被认为是环烯基。
术语“卤代”包括氟代、氯代、溴代和碘代且术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
"卤代烷基"包括具有所示碳原子数(例如1至6个碳原子)的直链和支链碳链，其取代有至少一个卤素原子。在其中所述卤代烷基含有多于一个卤素原子的情况下，该卤素可为相同的(例如二氯甲基)或不同的(例如氯氟甲基)。卤代烷基的实例包括但不限于氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、2-氯乙基、2,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、1,2-二氯乙基、五氯乙基和五氟乙基。
"杂芳基"是指含有所示原子数的芳族环(例如5至12元或5至10元杂芳基)，其含有一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如1、2、3或4个杂原子)且其余环原子为碳。杂芳基不含有相邻的S和O原子。在一些实施方案中，杂芳基中S和O原子的总数不多于2个。在一些实施方案中，杂芳基中S和O原子的总数不多于1个。除非另有说明，在化合价允许的情况下，杂芳基可通过碳或氮原子与母体结构连接。例如，“吡啶基”包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基且“吡咯基”包括1-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基。当氮存在于杂芳基环中时，在相邻原子和基团的性质允许的情况下，所述氮可以氧化态(即N+-O-)存在。另外，当硫存在于杂芳基环中时，在相邻原子和基团的性质允许的情况下，所述硫可以氧化态(即S+-O-或SO2)存在。杂芳基可为单环或多环的(例如二环的、三环的)。
在一些情况下，杂芳基为单环的。实例包括吡咯、吡唑、咪唑、三唑(例如1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,3,4-三唑)、四唑、呋喃、异噁唑、噁唑、噁二唑(例如1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑)、噻吩、异噻唑、噻唑、噻二唑(例如1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑)、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(例如1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪)和四嗪。
在一些情况下，多环杂芳基中的两个环都为芳族的。实例包括吲哚、异吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噁二唑、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噻二唑、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶、呋喃并[2,3-b]吡啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、异噁唑并[5,4-b]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[5,4-b]吡啶、呋喃并[3,2-b]吡啶、噁唑并[4,5-b]吡啶、异噁唑并[4,5-b]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[4,5-b]吡啶、呋喃并[2,3-c]吡啶、噁唑并[5,4-c]吡啶、异噁唑并[5,4-c]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[5,4-c]吡啶、呋喃并[3,2-c]吡啶、噁唑并[4,5-c]吡啶、异噁唑并[4,5-c]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[4,5-c]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、异噻唑并[5,4-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻唑并[4,5-b]吡啶、异噻唑并[4,5-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[4,5-b]吡啶、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻唑并[5,4-c]吡啶、异噻唑并[5,4-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[5,4-c]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、噻唑并[4,5-c]吡啶、异噻唑并[4,5-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[4,5-c]吡啶、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、二氮杂萘(例如1,8-二氮杂萘、1,7-二氮杂萘、1,6-二氮杂萘、1,5-二氮杂萘、2,7-二氮杂萘、2,6-二氮杂萘)、咪唑并[1,2-a]吡啶、1H-吡唑并[3,4-d]噻唑、1H-吡唑并[4,3-d]噻唑和咪唑并[2,1-b]噻唑。
在其它情况下，多环杂芳基可包括与杂芳基环稠合的非芳族的环(例如环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基)，条件是所述多环杂芳基通过芳族环中的原子与母体结构连接。例如，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)被认为是杂芳基，而4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-5-基(其中所述部分通过非芳族碳原子与母体结构连接)不被认为是杂芳基。
“杂环烷基”是指具有所示原子数的非芳族的完全饱和的环(例如3至10元或3至7元杂环烷基)，其包含一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如1、2、3或4个杂原子)且其余环原子为碳。杂环烷基可为单环或多环的(例如二环的、三环的)。
单环杂环烷基的实例包括氧杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫吗啉基。
当氮存在于杂环烷基环中时，在相邻原子和基团允许的情况下，所述氮可以氧化态(即N+-O-)存在。实例包括哌啶基N-氧化物和吗啉基N-氧化物。另外，当硫存在于杂环烷基环中时，在相邻原子和基团允许的情况下，所述硫可以氧化态(即S+-O-或-SO2-)存在。实例包括硫吗啉S-氧化物和硫吗啉S,S-二氧化物。
另外，多环杂环烷基中的一个环可为芳族的(例如芳基或杂芳基)，条件是所述多环杂环烷基通过非芳族碳或氮原子与母体结构连接。例如，1,2,3,4-四氢喹啉-1-基(其中所述部分通过非芳族氮原子与母体结构连接)被认为是杂环烷基，而1,2,3,4-四氢喹啉-8-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)不被认为是杂环烷基。
“杂环烯基”是指具有所示原子数的非芳族的环(例如3至10元或3至7元杂环烯基)，其含有一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如1、2、3或4个杂原子)且其余环原子为碳且具有至少一个双键，所述双键通过由相应的杂环烷基中相邻的碳原子、相邻的氮原子或相邻的碳和氮原子除去一分子氢而得到。杂环烯基可为单环或多环的(例如二环的、三环的)。当氮存在于杂环烯基环中时，在相邻原子和基团允许的情况下，所述氮可以氧化态(即N+-O-)存在。另外，当硫存在于杂环烯基环中时，在相邻原子和基团允许的情况下，所述硫可以氧化态(即S+-O-或-SO2-)存在。杂环烯基的实例包括二氢呋喃基(例如2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢呋喃基)、二氢噻吩基(例如2,3-二氢噻吩基、2,5-二氢噻吩基)、二氢吡咯基(例如2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H-吡咯基)、二氢咪唑基(例如2,3-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-咪唑基)、吡喃基、二氢吡喃基(例如3,4-二氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基)、四氢吡啶基(例如1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基)和二氢吡啶(例如1,2-二氢吡啶、1,4-二氢吡啶)。另外，多环杂环烯基中的一个环可为芳族的(例如芳基或杂芳基)，条件是所述多环杂环烯基通过非芳族碳或氮原子与母体结构连接。例如，1,2-二氢喹啉-1-基(其中所述部分通过非芳族氮原子与母体结构连接)被认为是杂环烯基，而1,2-二氢喹啉-8-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)不被认为是杂环烯基。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生且所述描述包括所述事件或情况发生的状态及所述事件或情况不发生的状态。例如，“任选取代的烷基”包括如本申请定义的“烷基”和“取代的烷基”。就含有一个或多个取代基的任意基团而言，本领域技术人员应当理解的是，所述基团没有预期引入在立体上不切实际的、在合成上不可行的和/或内在不稳定的任意取代或取代模式。
本申请使用的术语“取代”是指所述原子或基团上的任意一个或多个氢用从指定组中选择的基团替代，条件是不超过所述原子的正常化合价。当取代基为氧代(即＝O)时，原子上的2个氢被代替。仅当取代基和/或变量的组合得到稳定的化合物或有用的合成中间体时，这样的组合才是允许的。稳定的化合物或稳定的结构预示化合物足够稳定以经历(survive)从反应混合物中分离和随后配制成具有至少一种实际用途的药物。除非另有说明，将取代基命名到核心结构中。例如，应当理解的是，当将(环烷基)烷基列为可能的取代基时，该取代基与核心结构的连接点在烷基部分中。
除非另有明确定义，术语“取代的”烷基(包括但不限于C1-C4烷基)、“取代的”环烷基、“取代的”环烯基、“取代的”芳基、“取代的”杂环烷基、“取代的”杂环烯基和“取代的”杂芳基分别是指其中一个或多个(例如最多5个且例如最多3个)氢原子被独立选自以下的取代基替代的烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基：
-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亚甲二氧基-)、-SRb、胍基(-NHC(＝NH)NH2)、胍上的一个或多个氢用C1-C4烷基替代的胍基、-NRbRc、卤素、氰基、氧代(作为杂环烷基的取代基)、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，
其中Ra选自C1-C6烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；
Rb选自H、C1-C6烷基、芳基和杂芳基；且
Rc选自氢和C1-C4烷基；或
Rb和Rc与和它们所连接的氮形成杂环烷基；且
其中每个C1-C6烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基任选取代有一个或多个例如一个、两个或三个独立选自以下的取代基：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基杂芳基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
术语“取代的氨基”是指基团-NHRd或–NRdRd，其中每个Rd独立选自：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、烷氧基羰基、亚磺酰基和磺酰基，其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基分别是指其中一个或多个(例如最多5个且例如最多3个)氢原子被独立选自以下的取代基替代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基：
-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亚甲二氧基-)、-SRb、胍基、胍上的一个或多个氢用低级烷基代替的胍基、-NRbRc、卤素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra、
其中Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；且
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；
其中每个任选取代的基团任选取代有一个或多个例如一个、两个或三个独立选自以下的取代基：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基杂芳基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
术语“取代的氨基”也指-NReRf，其中Re和Rf与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-至7-元含氮、非芳族的杂环，其任选含有1或2个选自氮、氧和硫的额外的杂原子。
“氨基羰基”涵盖式-(C＝O)(任选取代的氨基)的基团，其中取代的氨基如本申请所述。
本申请所述化合物包括但不限于它们的光学异构体、外消旋体和它们的其它混合物。在这些情况下，单一的对映异构体或非对映异构体即光学活性形式可通过不对称合成或通过对外消旋体进行拆分来得到。外消旋体可例如通过常规方法(例如在拆分剂存在下进行结晶)或色谱法(使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱)来拆分。术语“异构体”是指具有相同分子式的不同化合物。术语“立体异构体”是指仅在原子空间排列的方式上不同的异构体。术语“对映异构体”是指彼此是不可重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在适当情况下，符号“(±)”可用于表示外消旋混合物。术语“非对映异构体”是指具有至少两个不对称原子，但彼此不是镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定。当化合物是纯的对映异构体时，每个手性碳的立体化学可以由R或S指定。绝对构型未知的拆分化合物可以命名为(+)或(-)，这取决于它们旋转在钠D线波长的平面偏振光的方向(右旋或左旋)。
当本申请所述的化合物以各种互变异构形式存在时，术语“化合物”包括该化合物的所有互变异构形式。这种化合物还包括晶体形式，包括多晶型物和包合物。类似地，术语“盐”包括化合物的所有互变异构形式和晶体形式。术语“互变异构体”是指通过互变异构化相互转化的结构不同的异构体。互变异构化是异构化的一种形式，并且包括质子转移(prototropic)或质子移动(proton-shift)互变异构化，其被认为是酸碱化学的亚组。质子转移互变异构化或质子移动互变异构化涉及伴随键级变化的质子迁移，通常是单键与相邻双键的互换。当互变异构化是可能的(例如在溶液中)时，可达到互变异构体的化学平衡。互变异构化的实例是酮-烯醇互变异构化。酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的相互转化。互变异构化的另一个实例是酚-酮互变异构化。酚-酮互变异构化的具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的相互转化。
本申请所述化合物的药学上可接受的形式包括其药用盐及其混合物。在一些实施方案中，本申请所述的化合物是药用盐的形式。
“药用盐”包括但不限于与无机酸的盐，例如盐酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐等；及与有机酸的盐，例如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、卤代烷酸盐例如三氟乙酸盐以及烷酸盐例如乙酸盐、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)盐等。类似地，药用阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。另外，若以酸加成盐形式得到本申请所述化合物，则游离碱可通过对所述酸加成盐的溶液进行碱化来得到。相反地，若产物为游离碱，则加成盐且特别是药用加成盐可如下得到：按照由碱化合物制备酸加成盐的常规操作将所述游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸对溶液进行处理。本领域技术人员将认识到可用于制备无毒药用加成盐的各种合成方法学。
本申请与诊断剂诸如本申请所述的正电子发射剂标记的化合物组合使用的术语“给予”是指向靶标组织中或靶标组织上直接给予诊断剂或向患者全身给予诊断剂，由此该诊断剂用于对所述组织或与其靶标的组织相关的病理成像。“给予”组合物可通过注射、输注或与其他已知技术组合的方法来完成。
术语“居里(Curie)”(Ci)为放射性的测量单位。一Ci是指将以3.7×1010次衰变/秒的速率衰变的任何放射性物质的量。术语“毫居里”(mCi)是指10-3居里。应当理解的是放射性的国际分类(SI)单位，即贝可(Becquerel)，等于一次衰变/秒。因此1贝可＝2.7×10-11居里。
本申请使用的术语“诊断性成像”是指针对诊断的目的使用电磁辐射以产生人或动物体的内部结构的图像。
本申请使用的化合物的术语“有效量”为经计算以实现预期效果的预定量，诸如足以能够获取个体的靶标器官的预期图像的量。在一些情况下，所述靶标器官为脑。
本申请使用的术语“亨廷顿蛋白”或“HTT蛋白”是指由位于位置16.3的染色体4的短(p)臂上的人亨廷顿蛋白基因(HTT基因)编码的蛋白。更准确的是，编码HTT蛋白的IT15基因位于染色体4上的碱基对3,076,407至碱基对3,245,686。
本申请使用的术语“HTT蛋白聚集体”是指包含错折叠的HTT蛋白分子的不可溶纤维淀粉样蛋白。
本申请使用的术语“β-淀粉样蛋白聚集体”是指包含错折叠的β-淀粉样蛋白分子的不可溶纤维淀粉样蛋白。
本申请使用的术语“成像剂”是指用一种或多种发射正电子的同位素或放射性核素标记的本申请所述的化合物。正电子发射剂标记的化合物仅需要以允许使用适于特定应用的技术检测的程度而富集有可检测的同位素。
本申请使用的术语“病理过程”是指改变的内源性生物学过程，其可与蛋白、肽、RNA和其他与所述生物学过程相关的物质的异常产生和/或功能化相关。
本申请使用的术语“PET成像”是指使用正电子发射剂标记的化合物以产生人或动物体的内部结构的图像。
术语“药物组合物”是指包含至少一种本申请所述的成像剂的组合物，由此该组合物适于针对哺乳动物(例如但不限于人)中特定的有效结果进行研究。本领域技术人员将根据其需求理解并认识到适于确定组合物是否具有预期有效结果的技术。
本申请使用的术语“发射正电子的放射性核素”是指显示出特定类型的放射性衰变，即称为β+衰变的放射性同位素，其中在放射性核素核内的质子转化为中子并同时释放正电子和电子中微子(νe)。发射正电子的放射性核素的一些实例包括15O、13N、11C、18F、76Br和124I。这些放射性核素分别具有约2、10、20、110分钟、16小时和4.2天的半衰期。
本申请使用的术语“断层扫描成像”是指通过分段(section)成像的过程。该图像可单个观察，作为一系列二维切片或一起观察，作为计算机产生的三维图像观察。
本申请提供了一种成像剂，其包括式I化合物或其药用盐：
其中
X选自(CR3＝CR3)、O、NH和S；
Y选自CR3和N；
在每次出现时，R3独立选自氢、卤素、氰基和低级烷基；
Z1、Z2、Z3和Z4独立选自CH和N，条件是Z1、Z2、Z3和Z4中的至少两个为CH；
R1选自芳基、杂芳基和杂环烷基，其各自任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：炔基、杂芳基、氰基、任选取代的氨基、卤素和任选取代有任选取代的氨基的低级烷基；
L1选自C(O)O、O和NR4或L1不存在；
R4选自氢和低级烷基；
L2为(CH2)m，其中m为0、1或2；且
R2选自氢、羟基、低级烷基、卤代低级烷基、卤素和低级烷氧基，
R5选自低级烷基、低级烷氧基和卤素；且
n为0或1；或
R2和R5与任何插入原子一起形成5-至7-元杂环烷基环，
其中所述式I化合物或其药用盐用一种或多种发射正电子的放射性核素标记。
在一些实施方案中，R1为苯基或取代有一个或两个独立选自以下的基团的苯基：氰基、任选取代的氨基、卤素、低级烷基和取代有任选取代的氨基的低级烷基。
在一些实施方案中，R1为苯基或取代有一个或两个独立选自以下的基团的苯基：氰基、甲基和取代有氨基、(烷基)氨基或(二烷基)氨基的甲基。
在一些实施方案中，R1为2-氰基苯基。
在一些实施方案中，R1为杂芳基或取代有一个或两个独立选自以下的基团的杂芳基：炔基、氰基、任选取代的氨基、卤素、低级烷基和取代有任选取代的氨基的低级烷基。
在一些实施方案中，R1选自吡啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、1H-吡唑-3-基、1,2-二氢吡啶-2-酮-3-基、1H-吲唑-4-基和1H-吲唑-7-基，其各自任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：炔基、氰基、任选取代的氨基、卤素、低级烷基和取代有任选取代的氨基的低级烷基。
在一些实施方案中，R1选自吡啶-4-基、吡啶-2-基和吡啶-3-基，其各自任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：炔基、氰基、任选取代的氨基、卤素、低级烷基和取代有任选取代的氨基的低级烷基。
在一些实施方案中，R1选自5-溴-1,2-二氢吡啶-2-酮-3-基、3-乙酰氨基-吡啶-4-基、2-乙酰氨基-吡啶-6-基、3-氰基-吡啶-4-基、3-氰基-吡啶-6-基、3-溴-吡啶-4-基、3-溴-吡啶-2-基、3-氰基-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-4-基、2-氰基-吡啶-4-基、4-氰基-吡啶-3-基、吡啶-4-基和3-乙炔基-吡啶-4-基。
在一些实施方案中，R1为3-氰基-吡啶-4-基。
在一些实施方案中，R1为杂环烷基或取代有一个或两个独立选自以下的基团的杂环烷基：氰基、任选取代的氨基、卤素、低级烷基和取代有任选取代的氨基的低级烷基。
在一些实施方案中，R1为任选取代有氰基或卤素的5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基。
在一些实施方案中，L1为C(O)O。
在一些实施方案中，L1为O。
在一些实施方案中，L1为NR4。
在一些实施方案中，R4选自氢和甲基。
在一些实施方案中，L1为NR4且R4选自氢和甲基。
在一些实施方案中，L1不存在。
在一些实施方案中，m为0。
在一些实施方案中，m为1。
在一些实施方案中，m为2。
在一些实施方案中，R2为氢。
在一些实施方案中，R2选自氢和低级烷氧基。
在一些实施方案中，R2为氢或羟基。
在一些实施方案中，R2选自卤素、低级烷氧基和羟基。
在一些实施方案中，L1为C(O)O且m为0。
在一些实施方案中，L1为C(O)O且m为1。
在一些实施方案中，L1为C(O)O且m为2。
在一些实施方案中，L1为C(O)O，m为0且R2为氢。
在一些实施方案中，L1为C(O)O，m为1且R2选自氢和低级烷基。
在一些实施方案中，L1为C(O)O，m为2且R2选自氢和低级烷基。
在一些实施方案中，L1为O且m为0。
在一些实施方案中，L1为O且m为1。
在一些实施方案中，L1为O且m为2。
在一些实施方案中，L1为O，m为0且R2为氢。
在一些实施方案中，L1为O，m为1且R2选自氢和低级烷氧基。
在一些实施方案中，L1为O，m为2且R2选自卤素、低级烷氧基和羟基。
在一些实施方案中，L1为NR4且m为1。
在一些实施方案中，L1为NR4，m为1且R2为氢。
在一些实施方案中，L1为NR4且m为2。
在一些实施方案中，L1为NR4，m为2且R2为氢或羟基。
在一些实施方案中，L1不存在且m为0。
在一些实施方案中，L1不存在，m为0且R2为氢、溴或三氟甲基。
在一些实施方案中，X为O。
在一些实施方案中，X为S。
在一些实施方案中，X为(CR3＝CR3)。
在一些实施方案中，X为NH。
在一些实施方案中，Y为N。
在一些实施方案中，Y为CR3。
在一些实施方案中，R3为氢。
在一些实施方案中，R3为卤素。
在一些实施方案中，R3为溴。
在一些实施方案中，R3为氰基。
在一些实施方案中，R3为低级烷基。
在一些实施方案中，R3为甲基。
在一些实施方案中，Z1、Z2、Z3和Z4为CH。
在一些实施方案中，Z1为N且Z2、Z3和Z4为CH。
在一些实施方案中，Z2为N且Z1、Z3和Z4为CH。
在一些实施方案中，Z2和Z4为N且Z1和Z3为CH。
在一些实施方案中，n为0。
在一些实施方案中，n为1。
在一些实施方案中，R5选自低级烷基。
在一些实施方案中，所述式I化合物选自
[6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲醇；
4-[5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈；
4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基吡啶；
3-碘-4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶；
2-[(二甲基氨基)甲基]-6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)苄腈；
2-溴-6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)苄腈；
5-溴-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)苄腈；
4-碘-6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)嘧啶-5-甲腈；
3-(5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-甲腈；
4-(6-甲氧基萘-2-基)吡啶-3-甲腈；
6-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)-1,3-苯并噻唑；
4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)苄腈；
4-(6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲腈；
6-甲氧基-2-[3-(1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基]-1,3-苯并噻唑；
4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-N-甲基吡啶-3-胺；
4-(6-甲氧基喹啉-2-基)吡啶-3-甲腈；
4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-甲腈；
4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈；
N-[6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺；
6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈；
4-(1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-甲腈；
2-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)苄腈；
2-(3-溴吡啶-4-基)-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑；
2-(3-溴吡啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-醇；
2-(3-溴吡啶-2-基)-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑；
2-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-甲腈；
2-(3-氟吡啶-4-基)-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑；
4-[6-(二甲基氨基)-1,3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-甲腈；
4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-甲腈；
2-(6-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)苄腈；
N-[4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-基]乙酰胺；
2-(3-溴吡啶-4-基)-6-(2-氟乙氧基)-1,3-苯并噻唑；
4-[6-(2-氟乙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-甲腈；
4-(5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-甲腈；
4-[6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-甲腈；
4-[5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈；
3-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-4-甲腈；
5-溴-3-{5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮；
2-{5-甲氧基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基}苄腈；
2-{5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基}苄腈；
2-{5-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基}苄腈；
4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-1H-吲唑；
7-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-1H-吲唑；
4-[5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈；
4-(5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈；
4-[5-(2-甲氧基乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈；
2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈；
4-{5-甲氧基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基}吡啶-3-甲腈；
4-{6-甲氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}吡啶-3-甲腈；
4-(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶；
5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)-1-苯并呋喃-3-甲腈；
4-[5-(2-羟基乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈；
2-{4,6,10-三氧杂-12-氮杂三环[7.3.0.03,7]十二碳-1(9),2,7,11-四烯-11-基}苄腈；
4-{5-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-3-甲腈；
2-{2-甲氧基呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-基}苄腈；
4-(6-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-甲腈；
3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-甲腈；
3-乙炔基-4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶；
4-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈；
4-[(二甲基氨基)甲基]-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)苄腈；
2-(3-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-胺；
2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺；
2-(吡啶-4-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺；和
2-(3-甲基苯基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-胺。
式I化合物或其药用盐用一种或多种发射正电子的放射性核素标记。可掺入本申请所述的化合物的合适的发射正电子的放射性核素包括但不限于11C、13N、15O、18F、52Fe、62Cu、64Cu、68Ga、74As、82Rb、89Zr、122I和124I。在一些实施方案中，所述一种或多种发射正电子的放射性核素选自11C、13N、15O、18F、76Br和124I。在一些实施方案中，所述一种或多种发射正电子的放射性核素选自11C、13N、15O和18F。
非金属放射性核素可通过本领域公知的反应共价连接至本申请所述的化合物。当所述放射性核素为金属正电子发射剂时，应当理解的是标记可能需要使用螯合剂。所述螯合剂是本领域公知的。
PET成像剂可用正电子发射剂11C或18F标记。用于引入11C的方法包括但不限于使用[11C]碘甲烷或[11C]三氟甲磺酸甲酯的烷基化。碳-11具有约20分钟的半衰期，因此11C需要在现场回旋加速器中产生，且通常作为[11C]二氧化碳产生。所述[11C]二氧化碳转化为适于放射合成的化学物种(通常为[11C]碘甲烷等)，且在已经确定适当的放射化学纯度和比放射性之后，放射药物的合成在PET成像研究中现场完成并使用。引入18F的典型方法可包括但不限于用[18F]四丁基氟化铵或[18F]氟化钾kryptofix-222置换卤素、甲苯磺酸酯或其他离去基团。氟-18具有约110分钟的半衰期，因此[18F]放射药物的合成不必需要在回旋加速器位点或接近PET成像研究中心来发生。用于引入这些正电子发射剂的一般方法描述于文献(Miller et al.,Angewandte Chemie International Edition,47(2008),8998-9033)中。
本申请提供了在个体中产生诊断图像的方法，包括向个体给予有效量的本申请所述的成像剂，且产生所述个体的至少部分的图像。
本申请还提供了在生物样品中产生诊断图像的方法，包括使所述生物样品与有效量的本申请所述的成像剂接触，并产生与所述生物样品相关的用正电子发射剂标记的化合物的图像。在该方法中，所述接触和产生均可在体外进行，或者所述接触在体内进行且所述产生在体外进行。
本申请还提供了用于在个体中检测存在或不存在与亨廷顿蛋白(HTT蛋白)相关的神经变性病理过程的方法，包括：给予有效量的本申请所述的用正电子发射剂标记的化合物；产生图像以在所述个体的脑中检测存在或不存在HTT蛋白聚集体；且检测存在或不存在病理过程。在一些实施方案中，所述HTT蛋白聚集体存在于所述个体的脑的基底神经节。在一些实施方案中，所述病理过程为亨廷顿病(HD)。在一些实施方案中，所述成像剂的有效量包括约0.1至约20mCi。在一些实施方案中，所述成像剂的有效量包括约10mCi。在一些实施方案中，产生图像包括正电子发射断层扫描(PET)成像、PET连同计算机断层扫描成像(PET/CT)、PET连同磁共振成像(PET/MRI)或其组合。在一些实施方案中，产生图像包括PET成像。
本申请还提供了使用成像剂以在患者中监测疾病进程的诊断方法，其通过定量靶标聚集体在所述患者中的水平的变化。
本申请还提供了用于在个体中检测存在或不存在与亨廷顿蛋白(HTT蛋白)相关的神经变性病理过程的方法，包括：给予有效量的本申请所述的用正电子发射剂标记的化合物；产生图像以在所述个体中检测存在或不存在HTT蛋白聚集体；且检测存在或不存在病理过程。在一些实施方案中，所述HTT蛋白单体或聚集体存在于所述个体的脑、肝、心脏或肌肉中。在一些实施方案中，所述HTT蛋白聚集体存在于所述个体的脑的基底神经节、皮质、海马或脑干中。在一些实施方案中，所述病理过程为亨廷顿病(HD)。在一些实施方案中，所述成像剂的有效量包括约0.1至约20mCi。在一些实施方案中，所述成像剂的有效量包括约10mCi。在一些实施方案中，产生图像包括正电子发射断层扫描(PET)成像、PET连同计算机断层扫描成像(PET/CT)、PET连同磁共振成像(PET/MRI)或其组合。在一些实施方案中，产生图像包括PET成像。
本申请还提供了用于在个体中检测存在或不存在与β-淀粉样蛋白相关的神经变性病理过程的方法，包括：给予有效量的本申请所述的用正电子发射剂标记的化合物；产生图像以在所述个体中检测存在或不存在β-淀粉样蛋白聚集体；且检测存在或不存在病理过程。在一些实施方案中，所述β-淀粉样蛋白单体或聚集体存在于所述个体的脑、肝、心脏或肌肉中。在一些实施方案中，所述β-淀粉样蛋白聚集体存在于所述个体的脑的基底神经节、皮质、海马或脑干中。在一些实施方案中，所述病理过程为阿尔兹海默病(AD)。在一些实施方案中，所述成像剂的有效量包括约0.1至约20mCi。在一些实施方案中，所述成像剂的有效量包括约10mCi。在一些实施方案中，产生图像包括正电子发射断层扫描(PET)成像、PET连同计算机断层扫描成像(PET/CT)、PET连同磁共振成像(PET/MRI)或其组合。在一些实施方案中，产生图像包括PET成像。
本申请提供了具有合适的HTT蛋白聚集体或β-淀粉样蛋白聚集体结合动力学的化合物，其作为用于HTT蛋白聚集体或β-淀粉样蛋白聚集体的有效成像剂起作用。对于本发明化合物作为用于HTT蛋白聚集体的有效成像剂起作用的要求为：1)对于HTT蛋白聚集体的高亲和性；2)对于附近结构的低亲和性；3)与HTT蛋白聚集体的缓慢解离动力学，其可方便地表示为如在以下等式中定义的解离速率常数kdiss，其中A和B是指HTT蛋白聚集体和成像剂，且kassn为缔合速率常数。
d[AB]/dt＝kassn[A][B]-kdiss[AB]
脑中最受HD影响且因此最可能含有HTT蛋白异常的部分为位于脑基底的一组神经细胞，其统称为基底神经节。所述基底神经节组织身体的肌肉驱动的移动或“运动性移动”。所述基底神经节的主要成分为尾状核和壳核(一起称为纹状体)和苍白球(外部和内部区域)。黑质和丘脑下核也通常被包括作为所述基底神经节的一部分。
术语基底神经节是指主要负责运动控制以及发挥其他作用诸如运动学习、执行功能和行为以及情感的一组皮质下核。对基底神经节网状结构的破坏构成了若干移动障碍的基础。基底神经节的正常功能需要对神经元兴奋性在每个核内的微调以确定在任何给定的瞬间对移动的促进或抑制的精确程度。这通过所述纹状体的复杂组织来介导，其中中等多刺神经元的兴奋性通过若干突触前和突触后机制以及神经元间活性来控制，且通过若干反复或内部基底神经节回路来固定。基底神经节的运动回路具有两个进入点，即纹状体和丘脑底核，以及一个出口，即苍白球内侧(globus pallidus pars interna)，其经运动丘脑与皮质连接。
本申请提供了用于对个体的脑的一部分成像的方法，包括向所述个体给予本申请所述的用正电子发射剂标记的化合物或其药用盐，例如给予至所述个体的血管系统，其由此处通过血脑屏障，然后产生其中分布有所述化合物的所述个体的脑的至少部分的图像。
本申请还提供了药物组合物，其包含有效量的本申请所述的用正电子发射剂标记的化合物或其药用盐，以及一种或多种药用辅料、赋形剂或稀释剂。
成像剂或其药物组合物可通过任何合适途径对需要治疗的患者给予。给予途径可包括例如肠胃外给予(包括皮下、肌内、静脉内，通过例如滴片(drip patch)给予)。其他合适的给予途径包括(但不限于)口服、经直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、输注、经阴道、皮内、腹膜内、颅内、鞘内和硬膜外给予，或经口或鼻部吸入给予，其借助于例如喷雾器或吸入器，或通过植入给予。
成像剂或其药物组合物也可经置于某些组织包括血液中的微球、脂质体、其他微粒递送系统或持续释放制剂给予。持续释放载体的合适实例包括半渗透的聚合物基质，其为共享物品(shared article)的形式，例如栓剂或微囊。如上提及的技术和规程以及可根据本发明使用的其他技术和规程的实例可在Remington's Pharmaceutical Sciences,18th edition,Gennaro,A.R.,Lippincott Williams&Wilkins；20th edition(Dec.15,2000)ISBN 0-912734-04-3和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems；Ansel,N.C.et al.7th Edition ISBN 0-683305-72-7中找到，将其全部公开内容通过引用的方式并入本申请。
本申请还提供了本申请所述的用正电子发射剂标记的化合物在制备成像剂中的用途，所述成像剂用于诊断个体的方法。
本申请提供了产生诊断图像的方法，包括正电子发射断层扫描(PET)。PET涉及向个体给予发射正电子的放射性核素示踪剂。一旦所述示踪剂已经有足够时间来与感兴趣的靶标缔合，将所述个体置于包括闪烁探测器环路的扫描装置内。所发射的正电子通过所述个体的组织达一段短的(同位素依赖性的)距离，直到其与电子相互作用。该相互作用湮没了所述电子和正电子两者，由此产生了以大致相反的方向移动的光子对。当它们到达所述扫描装置中的闪烁探测器时检测到以上现象。忽略未成对的光子。
本申请还提供了产生诊断图像的方法，包括PET连同计算机断层扫描成像(PET/CT)或PET连同磁共振成像(PET/MRI)。计算机断层扫描使用X射线来显示脑结构，而磁共振成像使用磁场和无线电波。
基于(特别是)对本公开的浏览，所披露的成像剂和方法的其他用途将对于本领域技术人员变得显而易见。
如将所认识到的，本申请所述的方法的步骤不需要以任何特定的次数或任何特定的顺序来进行。基于对以下实施例进行研究后，本公开的其他目标、优势和新颖特征将对于本领域技术人员变得显而易见，所述实施例意在示例说明而不意在限制。
实施例
一般实验详细内容
未经进一步纯化即使用可商购得到的试剂和溶剂(HPLC级别)。1H NMR谱记录于Bruker DRX 500MHz光谱仪或Bruker DPX 250MHz光谱仪(在氘代溶剂中)上。化学位移(δ)以百万分率计。SCX色谱使用Biotage Isolute Flash SCX-2(在甲醇中加载样品，并用甲醇、然后5％氨水/甲醇洗脱)进行。
分析性HPLC-MS(METCR1278)在Shimadzu LCMS-2010EV系统上进行，其使用反相Atlantis dC18柱(3μm,2.1X 50mm)，梯度为历时3分钟的5-100％B(A＝水/0.1％甲酸,B＝乙腈/0.1％甲酸)，注射体积为3μL，流速＝1.0mL/分钟。UV光谱在215nm记录，其使用SPD-M20A光电二极管阵列检测器。质谱在m/z 150至850的范围以2次扫描/秒的采样速率获得，其使用LCMS2010EV。使用Shimadzu LCMS-Solutions和PsiPort软件整合并报道数据。
可替换地，(METCR1416)分析性HPLC-MS在Shimadzu LCMS-2010EV系统上进行，其使用反相Water Atlantis dC18柱(3μm,2.1X 100mm)，梯度为历时7分钟的5-100％B(A＝水/0.1％甲酸,B＝乙腈/0.1％甲酸)，注射体积为3μL，流速＝0.6mL/分钟。UV光谱在215nm记录，其使用SPD-M20A光电二极管阵列检测器。质谱在m/z 150至850的范围以2次扫描/秒的采样速率获得，其使用LCMS2010EV。使用Shimadzu LCMS-Solutions和PsiPort软件整合并报道数据。
可替换地，(MET-uHPLC-AB-101)分析性HPLC-MS在具有Waters PDA和ELS检测器的Waters Acquity UPLC系统上进行，其使用Phenomenex Kinetex-XB C-18柱(1.7μM,2.1mmX 100mm)，柱温为40℃，梯度为历时5.3分钟的5-100％B(A＝水/0.1％甲酸；B＝乙腈/0.1％甲酸)，然后历时0.5分钟的100％B，流速＝0.6mL/分钟。UV光谱以215nm记录，其使用WatersAcquity光电二极管阵列检测器。质谱在m/z 150至850的范围以5次扫描/秒的采样速率获得，其使用Waters SQD。使用Waters MassLynx和OpenLynx软件整合并报道数据。
所有实施例化合物均展现出LC纯度>95％，除非另外说明。
可商购化合物
表1
方法1
方法1的方案
步骤1,方法1：4-(6-甲氧基萘-2-基)吡啶-3-甲腈
将4-溴吡啶-3-甲腈(200mg,1.09mmol)、(6-甲氧基萘-2-基)硼酸(331mg,1.64mmol)和碳酸钠(231mg,2.19mmol)悬浮于甲苯(10mL)和水(5mL)中并将混合物脱气。加入四(三苯基膦)钯(0)(63mg,0.05mmol)并将混合物在氮气气氛下在90℃加热4小时。将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取，经硫酸钠干燥，滤过并蒸发。经FCC纯化(硅胶,15-100％乙酸乙酯/庚烷)，用乙醚(10mL)研磨并真空干燥得到标题化合物160mg(56％收率)，其为褐色粉末。
实施例1,方法1：4-(6-甲氧基萘-2-基)吡啶-3-甲腈
δH NMR(500MHz,DMSO)9.13(s,1H)8.91(d,J＝5.20Hz,1H)8.22(s,1H)8.03(d,J＝8.51Hz,1H)7.98(d,J＝8.98Hz,1H)7.82(d,J＝5.20Hz,1H)7.77(dd,J＝8.51,1.73Hz,1H)7.45(d,J＝2.21Hz,1H)7.28(dd,J＝8.83,2.52Hz,1H)3.92(s,3H)。Tr(METCR1416)＝4.21min,(ES+)(M+H)+261。
以下实施例使用如上所述的方法1制备：
表2
方法2
方法2的方案
步骤1,方法2：4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-甲腈
向6-甲氧基-1,3-苯并噻唑(324mg,1.96mmol,描述于Tetrahedron 53,(1997),17029-17038)、4-溴吡啶-3-甲腈(436mg,2.38mmol)、溴化亚铜(I)(59mg,0.41mmol)、碳酸铯(642mg,1.97mmol)和分子筛在无水N,N-二甲基甲酰胺(16mL)中的经脱气的搅拌的混合物中加入钯-三叔丁基膦(1:2)(49mg,0.1mmol)。将混合物脱气，之后在氮气下加热至150℃且保持16小时。将冷却的反应混合物经'硅藻土'滤过并用乙酸乙酯(4x 10mL)洗涤。将水和盐水的1:1混合物(100mL)加入至滤液并将两相系统滤过并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水的1:1混合物(3x 80mL)洗涤。将第二含水洗涤液用乙酸乙酯(10mL)反萃取。合并有机层并用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。将粗物质经FCC纯化(硅胶,0-80％乙酸乙酯/庚烷)，在叔丁基甲基醚(2mL)中超声，滤过，用叔丁基甲基醚(1x 2mL和2x 1mL)洗涤并干燥得到标题化合物40mg(7.6％收率)，其为米色固体。
实施例1,方法2：4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-甲腈
δH NMR(500MHz,DMSO)9.20(s,1H)8.99(d,J＝5.20Hz,1H)8.15(d,J＝5.36Hz,1H)8.08(d,J＝8.98Hz,1H)7.88(d,J＝2.36Hz,1H)7.25(dd,J＝8.99,2.36Hz,1H)3.89(s,3H)。Tr(METCR1416)＝4.02min,(ES+)(M+H)+268。
以下实施例使用如上所述的方法2制备：
表3
方法3
方法3的方案
步骤1,方法3：(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)硼酸
在-78℃在氮气气氛下将2.5M正丁基锂/己烷(2.8mL,7.00mmol)缓慢加入至5-甲氧基-1-苯并呋喃(1.0g,6.75mmol)在无水四氢呋喃(15mL)中的溶液中。在-78℃搅拌1小时后，逐滴加入硼酸三异丙酯(3.12mL,13.5mmol)并将混合物在-78℃搅拌30分钟。移去干冰浴，加入2M盐酸水溶液(20mL)并将混合物温热至室温，同时搅拌过夜。将反应混合物倒入水(25mL)中并用乙醚(3x 20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。加入二氯甲烷(20mL)并将混合物超声10分钟。加入最少量的甲醇(约1mL)以将固体完全溶解并将溶液超声10分钟。加入庚烷(20mL)并将析出的固体经真空滤过收集，并真空干燥2小时得到标题化合物476mg(37％收率)，其为白色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)8.53(s,2H),7.46(d,J＝8.94Hz,1H),7.39(s,1H),7.19(d,J＝2.51Hz,1H),6.93(dd,J＝2.60,8.92Hz,1H),3.78(s,3H)。
步骤2,方法3：4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈
将4-溴吡啶-3-甲腈(150mg,0.82mmol)、(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)硼酸(236mg,1.23mmol)、碳酸钠(174mg,1.64mmol)和四三苯基膦钯(0)(47mg,0.04mmol)悬浮于甲苯(4mL)和水(1mL)中。将混合物在氮气气氛下在90℃加热3.5小时，之后冷却并在室温搅拌过夜。将反应混合物加热至90℃且保持3小时，然后用四(三苯基膦)钯(0)(47mg,0.04mmol)处理并加热至90℃且保持1小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯(15mL)稀释并用水(3x 15mL)洗涤。将有机层用盐水(2x 15mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。将粗物质经FCC纯化(硅胶,12-100％乙酸乙酯/庚烷)并在真空烘箱中在40℃干燥且保持2小时得到标题化合物15.9mg(8％收率)，其为灰白色固体。
实施例1,方法3：4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈
δH NMR(500MHz,DMSO)9.12(s,1H),8.92(d,J＝5.40Hz,1H),8.07(d,J＝5.38Hz,1H),7.95(s,1H),7.63(d,J＝9.01Hz,1H),7.37(d,J＝2.51Hz,1H),7.09(dd,J＝2.61,9.01Hz,1H),3.82(s,3H)。Tr(METCR1416)＝4.39min,(ES+)(M+H)+251。
以下实施例使用如上所述的方法3制备：
表4
方法4
方法4的方案
步骤1,方法4：2-溴吡啶-3-碳酰氯盐酸盐
在搅拌下在氮气下将3-溴吡啶-4-羧酸(2.0g,9.90mmol)溶于二氯甲烷(20mL)并冷却至0℃。加入草酰氯(2.55mL,29.7mmol)，随后加入N,N-二甲基甲酰胺(1滴)。然后将反应混合物在0℃搅拌，同时温热至室温且在1.5小时后，将反应混合物浓缩得到标题化合物2.54g(100％收率)，其为黄色固体，其直接用于下一步。
步骤2,方法4：3-溴-N-(4-甲氧基-2-硝基苯基)吡啶-4-甲酰胺
在搅拌下在氮气下在室温将3-溴吡啶-4-碳酰氯盐酸盐(2.27g,8.83mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中并冷却至0℃。加入5-甲氧基-2-硝基苯胺(1.35g,8.03mmol)，随后加入三乙胺(2.35mL,16.9mmol)。然后将反应混合物在0℃至室温搅拌23.5小时，然后加入碳酸钾(1.1g,8.03mmol)和甲醇(5mL)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时并浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(20mL)中并用水(20mL)、10％柠檬酸水溶液(20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机溶液经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-50％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物1.50g(53％收率)，其为灰白色固体。δH NMR(500MHz,氯仿)10.54(s,1H),8.89(s,1H),8.77(d,J＝9.3Hz,1H),8.69(d,J＝4.9Hz,1H),7.73(d,J＝3.0Hz,1H),7.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.32(dd,J＝9.3,3.0Hz,1H),3.90(s,3H)。Tr(METCR1278)＝1.83min,(ES+)(M+H)+352/354。
步骤3,方法4：2-(3-溴吡啶-4-基)-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑
在搅拌下在室温将2-(3-溴吡啶-4-酰氨基)-5-甲氧基-硝基苯(500mg,1.42mmol)溶于乙醇(2.5mL)并加入乙酸(5mL)。加入铁粉(795mg,14.2mmol)并将反应混合物加热至回流。20小时后，将反应混合物冷却至室温，经硅藻土滤过并浓缩。加入乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)并分离各层。将有机溶液用水(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2x 10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机溶液经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-66％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物288mg(64％收率)，其为黄色粉末。δH NMR(500MHz,氯仿)8.84(s,1H),8.63(s,1H),8.30(s,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(s,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H),3.89(s,3H)。Tr(METCR1278)＝1.51min,(ES+)(M+H)+304/306。
步骤4,方法4：2-(3-溴吡啶-4-基)-6-甲氧基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1,3-苯并二唑
在搅拌下在氮气下在室温将2-(3-溴吡啶-4-基)-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑(280mg,0.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。加入碳酸钾(159mg,1.15mmol)，随后加入[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)甲硅烷(180μL,1.01mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时并将反应混合物浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)中并分离各层。将有机层用水(2x 10mL)和盐水(2x10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-50％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物136mg(34％收率)，其为淡橙色油状物。Tr(METCR1278)＝2.31min,(ES+)(M+H)+434/436。
步骤5,方法4：4-(6-甲氧基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲腈
在搅拌下在氮气下在室温将2-(3-溴吡啶-4-基)-6-甲氧基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1,3-苯并二唑(130mg,0.299mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中并加入氰化亚铜(I)(32mg,0.359mmol)。将反应混合物加热至120℃且保持4小时，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水(5mL)、乙酸乙酯(5mL)和叔丁基甲基醚(5mL)并分离各层。将有机层用水(2x 10mL)和盐水(2x 10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-66％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物71mg(62％收率)，其为淡黄色固体。Tr(METCR1278)＝2.19min,(ES+)(M+H)+381。
步骤6,方法4：4-(6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺
将4-(6-甲氧基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲腈(71mg,0.19mmol)溶于2M盐酸/乙醚(2mL)并在室温搅拌。5小时后，将反应混合物浓缩并经制备性HPLC纯化(乙腈-水)得到标题化合物5.6mg(11％收率)，其为黄色固体。
实施例1,方法4 4-(6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲腈
δH NMR(500MHz,DMSO)13.33(s,1H),9.13(s,1H),8.99(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(d,J＝5.3Hz,1H),7.59(m,1H),7.14(m,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),3.84(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.93min,(ES+)(M+H)+251。
以下实施例使用如上所述的方法4制备：
表5
方法5
方法5的方案
步骤1,方法5：2-(3-溴吡啶-2-基)-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑
在氮气下向2-氨基-5-甲氧基苯-1-硫醇(300mg,1.93mmol)和3-溴吡啶-2-甲醛(360mg,1.93mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的搅拌溶液中加入焦亚硫酸钠(367mg,1.93mmol)。将反应混合物加热至130℃并搅拌4.5小时，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)并分离各层。将有机层用水(2x 10mL)和盐水(2x 10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并减压浓缩得到褐色粉末，将其在热的甲醇(20mL)中制成浆状物并在室温静置2小时。将混合物滤过并收集固体并抽吸干燥得到标题化合物180mg(29％收率)，其为褐色粉末。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.81min,(ES+)(M+H)+321/323。
步骤2,方法5：2-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-甲腈
在搅拌下在氮气下在室温将2-(3-溴吡啶-2-基)-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑(120mg,0.374mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)并加入氰化亚铜(I)(44mg,0.486mmol)。将反应混合物加热至120℃且保持4.5小时，然后冷却至室温。加入水(5mL)、乙酸乙酯(5mL)和叔丁基甲基醚(5mL)并分离各层。将有机层用水(2x 10mL)和盐水(2x 10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩得到固体，将其在热的甲醇(10mL)中制成浆状物得到标题化合物36mg(36％收率)，其为褐色粉末。
实施例1,方法5：2-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-甲腈
δH NMR(500MHz,DMSO)8.96(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.51(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),8.02(d,J＝9.0Hz,1H),7.79(d,J＝2.5Hz,1H),7.74(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.21(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),3.88(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.32min,(ES+)(M+H)+268。
以下实施例使用如上所述的方法5制备：
表6
方法6
方法6的方案
步骤1,方法6：4-(羟基甲基)吡啶-2-甲腈
在搅拌下在室温在氮气下将2-氰基异烟酸(300mg,2.03mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中并冷却至0℃。加入草酰氯(0.521mL,6.08mmol)，随后加入N,N-二甲基甲酰胺(1滴)。然后将反应混合物在0-5℃搅拌且保持1.5小时。将混合物浓缩并将所得的残留物溶于四氢呋喃(3mL)。冷却至0℃后，加入甲醇(1.5mL)并将反应混合物搅拌10分钟。加入硼氢化锂(76mg,2.03mmol)且在1.5小时后，将反应混合物浓缩并将残留物溶于乙酸乙酯(10mL)中。将溶液用0.5M盐酸(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-80％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物123mg(43％收率)，其为无色固体。Tr(METCR1278)＝0.63min,(ES+)(M+H)+135。
步骤2,方法6：4-甲酰基吡啶-2-甲腈
在搅拌下在室温将4-(羟基甲基)吡啶-2-甲腈(120mg,0.895mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。加入1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯并碘氧杂环戊烯-3(1H)-酮(417mg,0.984mmol)并将反应混合物在室温搅拌4小时。加入二氯甲烷(5mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(8mL)并分离各层。将有机层用水(8mL)和盐水(8mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩得到标题化合物123mg(60％纯度,60％收率)，其为淡黄色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤3,方法6：4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-甲腈
在氮气下向2-氨基-5-甲氧基苯-1-硫醇(85mg,0.548mmol)和2-氰基吡啶-4-甲醛(120mg,60％纯度,0.548mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的搅拌溶液中加入焦亚硫酸钠(104mg,0.548mmol)。将反应混合物加热至130℃并搅拌4小时，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)并分离各层。将有机层用水(2x 10mL)和盐水(2x 10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。将残留物在热的甲醇(2x 7mL)中制成浆状物并在室温静置2小时。将混合物滤过并将固体经抽吸干燥得到标题化合物18mg(12％收率)，其为米色粉末。
实施例1,方法6：4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-甲腈
δH NMR(500MHz,DMSO)8.91(d,J＝5.1Hz,1H),8.60(s,1H),8.31(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),8.06(d,J＝9.0Hz,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),3.88(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.39min,(ES+)(M+H)+268。
以下实施例使用如上所述的方法6制备：
表7
方法7
方法7的方案
步骤1,方法7：2-(6-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)苄腈
将2-氨基-5-甲氧基苯酚盐酸盐(100mg,1.14mmol)溶于水(10mL)中，用碳酸钠将pH调节为8并将混合物用乙酸乙酯(3x 5mL)萃取。将有机层蒸发并溶于乙酸乙酯(5mL)。加入分子筛(150mg)和2-甲酰基苄腈(78mg,0.6mmol)。将混合物在氮气气氛下加热至80℃且保持1.25小时。反应温度降低至45℃并将反应混合物搅拌21小时。加入1-羟基-1,2-苯并碘氧杂环戊烯-3(1H)-酮1-氧化物(319mg,1.14mmol)，随后加入分子筛(150mg)并将反应混合物在80℃搅拌4小时。将冷却的反应混合物经'硅藻土'滤过并用乙酸乙酯(4x 5mL)和乙腈(3x 5mL)洗涤。将合并的有机层浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-50％乙酸乙酯/庚烷)，由甲醇(5mL)重结晶并在真空烘箱中在40℃干燥得到标题化合物37mg(16％收率)，其为红色晶体。
实施例1,方法7：2-(6-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)苄腈
δH NMR(500MHz,DMSO)8.31(d,J＝7.9Hz,1H),8.08(d,J＝7.7Hz,1H),7.93(td,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.80-7.75(m,2H),7.45(d,J＝2.3Hz,1H),7.06(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.87(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.32min,(ES+)(M+H)+251。
以下实施例使用如上所述的方法7制备：
表8
方法8
方法8的方案
步骤1,方法8：2-[(2-氨基-5-甲氧基苯基)二硫基]-4-甲氧基苯胺
在搅拌下将2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑(15g,0.083mol)悬浮于9.24M氢氧化钾水溶液(90mL)中并加入乙二醇(90mL)。将搅拌的混悬液加热至100℃并搅拌72小时。将反应混合物冷却至室温并加入甲苯(90mL)。使用冰水浴将混合物冷却，并在搅拌下使用乙酸将混合物酸化至pH 5并分离各层。将水层用甲苯(2x 90mL)萃取。合并有机萃取物并用水(120mL)和盐水(120mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩得到标题化合物7.70g(28％收率)，其为黄色粉末。Tr(METCR1278)＝1.80min,(ES+)(M+H)+309。
步骤2,方法8：N-[4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气下向2-[(2-氨基-5-甲氧基苯基)二硫基]-4-甲氧基苯胺(100mg,0.324mmol)和(4-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(144mg,0.648mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的搅拌溶液中加入焦亚硫酸钠(123mg,0.648mmol)。将反应混合物加热至130℃并搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温，然后加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)并分离各层。将有机层用水(2x 10mL)和盐水(2x 10mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸镁干燥，浓缩，由甲醇(8mL)重结晶两次并将所得的固体经抽吸干燥得到标题化合物50mg(21％收率)，其为灰白色粉末。δH NMR(500MHz,DMSO)10.76(s,1H),9.32(s,1H),8.43(d,J＝5.1Hz,1H),7.98(d,J＝9.0Hz,1H),7.89(d,J＝5.1Hz,1H),7.82(d,J＝2.5Hz,1H),7.22(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),3.88(s,3H),1.49(s,9H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝4.1min,(ES+)(M+H)+358。
步骤3,方法8：4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-胺二盐酸盐
将N-[4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(25mL)加入至2M盐酸/乙醚的搅拌溶液(4mL)中。加入甲醇(1mL)并将反应混合物在室温搅拌48小时。将溶液浓缩得到标题化合物21mg(100％收率)，其为橙色粉末。δH NMR(250MHz,氧化氘)7.47(s,1H),7.34–7.13(m,3H),6.83(s,1H),6.56(d,J＝7.8Hz,1H),3.51(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.84min,(ES+)(M+H)+258。
步骤4,方法8：N-[4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-基]乙酰胺
在氮气下向4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-胺二盐酸盐(50mg,0.151mmol)在二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中加入乙酸酐(16μL,0.167mmol)和吡啶(38μL,0.469mmol)。将反应混合物在室温搅拌72小时。加入二氯甲烷(5mL)和水(5mL)并分离各层。将有机层用水(2x 5mL)、盐水(2x 5mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶，0-50％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物12mg(26％收率)，其为黄色粉末。
实施例1方法8：N-[4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-基]乙酰胺
δH NMR(500MHz,DMSO)11.45(s,1H),9.47(s,1H),8.57(d,J＝4.6Hz,1H),8.13(m,2H),7.84(d,J＝2.2Hz,1H),7.25(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),3.89(s,3H),2.27(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.67min,(ES+)(M+H)+300。
以下实施例使用如上所述的方法8制备：
表9
方法9
方法9的方案
步骤1,方法9：6-甲氧基-2-[3-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基]-1,3-苯并噻唑
将2-(3-溴吡啶-4-基)-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑(100mg,0.31mmol,由方法5制备)、5-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑(111mg,0.34mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(18mg,0.02mmol)和碳酸氢钠在1,4-二噁烷(3mL)和水(2mL)的混合物中的溶液在105℃搅拌且保持18小时。加入5-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑(101mg,0.31mmol)并将混合物回流搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并加入水(10mL)。将混合物用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取，将合并的有机层经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0％至50％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物70mg(51％收率)，其为黄色油状物。δH NMR(500MHz,DMSO)8.85(d,J＝5.2Hz,1H),8.64(s,1H),8.24(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(d,J＝9.0Hz,1H),7.75(d,J＝1.7Hz,1H),7.65(d,J＝2.5Hz,1H),7.14(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.68(d,J＝1.7Hz,1H),5.10(s,2H),3.80(s,3H),3.31–3.22(m,2H),0.37–0.22(m,2H),-0.21(s,9H).Tr(METCR1278)＝2.45min,(ES+)(M+H)+439。
步骤2,方法9：6-甲氧基-2-[3-(1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基]-1,3-苯并噻唑
将6-甲氧基-2-[3-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基]-1,3-苯并噻唑(50mg,0.11mmol)用2M氯化氢/乙醚(1.1mL)处理。将混合物在室温搅拌20小时并经SCX纯化。经FCC纯化(硅胶,0 to 10％甲醇/二氯甲烷)并用乙醚研磨得到标题化合物32mg(91％收率)，其为白色固体。
实施例1,方法9：6-甲氧基-2-[3-(1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基]-1,3-苯并噻唑
δH NMR(500MHz,DMSO)13.18(s,1H),8.80(s,1H),8.73(d,J＝3.9Hz,1H),8.15-7.74(m,2H),7.65(d,J＝2.3Hz,1H),7.14(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.35(s,1H),3.82(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.32min,(ES+)(M+H)+309。
以下实施例使用如上所述的方法9制备：
表10
方法10
方法10的方案
步骤1,方法10：2-(3-溴吡啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-醇
向2-(3-溴吡啶-4-基)-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑(200mg,0.62mmol,由方法5制备)在二氯甲烷(6mL)中的混悬液中加入三溴化硼(1M在二氯甲烷中,2.80mL,2.80mmol)并将混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，用固体碳酸氢钠(6mmol)中和并用二氯甲烷:乙醇(4:1)溶液(3x 20mL)萃取。合并有机层，用水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。将残留物经FCC纯化(硅胶,0-100％乙酸乙酯/甲苯，然后5-20％乙酸乙酯/甲醇,然后0-30％二氯甲烷/甲醇,然后乙腈)。将硅胶柱用二氯甲烷:异丙醇(4:1)溶液(3x100mL)洗涤。将混悬液滤过。将滤液与含有标题化合物的级分合并并浓缩。将残留物溶于热的甲醇中并滤过。将滤液在室温静置18小时，然后滤过。将50mg在2M氢氧化钠水溶液(5mL)中超声。将混合物用乙酸乙酯(5mL)洗涤。将水相用2M盐酸溶液处理至pH 7，并用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。将残留物在热的乙酸乙酯中研磨并滤过得到标题化合物5.4mg(3％收率)，其为灰白色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)8.97(s,1H),8.69(d,J＝5.0Hz,1H),8.11(d,J＝5.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(d,J＝2.2Hz,1H),7.08(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.67min,(ES+)(M+H)+307/309。
步骤2,方法10：2-(3-溴吡啶-4-基)-6-(2-氟乙氧基)-1,3-苯并噻唑
将2-(3-溴吡啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-醇(150mg,0.49mmol)、1-溴-2-氟乙烷(40μL,0.54mmol)和碳酸钾(236mg,1.71mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液在60℃搅拌19小时。加入1-溴-2-氟乙烷(40μL,0.54mmol)并将混合物在80℃搅拌5小时。将混合物在室温搅拌2天，然后用水(10mL)处理并用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-40％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物73mg(42％收率)，其为白色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)8.99(s,1H),8.72(d,J＝5.1Hz,1H),8.13(d,J＝5.1Hz,1H),8.09(d,J＝9.0Hz,1H),7.86(d,J＝2.5Hz,1H),7.28(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H)、4.92-4.66(m,2H)、4.47-4.25(m,2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.48min,(ES+)(M+H)+353/355。
步骤3,方法10：4-[6-(2-氟乙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-甲腈)
向2-(3-溴吡啶-4-基)-6-(2-氟乙氧基)-1,3-苯并噻唑(50mg,0.14mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入氰化亚铜(I)(15mg,0.17mmol)。将混合物在130℃搅拌且保持3小时，然后冷却至室温。加入稀氨水溶液(25mL)并将混合物用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。将残留物经FCC纯化(硅胶,0-50％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物37mg(87％收率)，其为白色固体。
实施例1,方法10：4-[6-(2-氟乙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-甲腈)
δH NMR(250MHz,DMSO)9.27(s,1H),9.06(d,J＝5.3Hz,1H),8.29–8.10(m,2H),7.98(d,J＝2.5Hz,1H),7.36(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),5.03–4.73(m,2H)、4.55–4.32(m,2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.02min,(ES+)(M+H)+300。
以下实施例使用如上所述的方法10制备：
表11
方法11
方法11的方案
步骤1,方法11：N-[4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
在氮气下在搅拌下将N-[4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(25mg,0.07mmol,由方法5制备)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中并冷却至0℃。加入氢化钠(60％在矿物油中,3mg,0.077mmol)并将反应混合物在0-5℃搅拌且保持15分钟。加入碘甲烷(5μL,0.077mmol)并将反应混合物在0-20℃搅拌且保持4小时。加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)并分离有机相，用水(2x 10mL)和盐水(2x 10mL)洗涤。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,12-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物13mg(49％收率)，其为无色固体。Tr(METCR1278)＝2.09min,(ES+)(M+H)+372。
步骤2,方法11：4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-N-甲基吡啶-3-胺
将三氟乙酸(1mL)加入至将N-[4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(13mg,0.03mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中并将混合物在室温搅拌2小时。将混合物浓缩，加入水(4mL)和饱和碳酸钠水溶液(2mL)并将混合物用二氯甲烷(3x 3mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物6mg(63％收率)，其为黄色粉末。
实施例2,方法11：4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-N-甲基吡啶-3-胺
δH NMR(500MHz,氯仿)8.44(br.s,1H),8.30(br.s,1H),8.00(br.s,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.47(br.s,1H),7.35(d,J＝2.5Hz,1H),7.10(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),3.90(s,3H),3.12(d,J＝5.2Hz,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.96min,(ES+)(M+H)+272。
以下实施例使用如上所述的方法11制备：
表12
方法12
方法12的方案
步骤1,方法12：2-碘-6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑
向6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-胺(200mg,0.92mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液中加入二碘甲烷(3.69mL,45.83mmol)和亚硝酸3-甲基丁酯(3.69mL,27.5mmol)并将混合物在60℃加热且保持30分钟。将挥发性溶剂蒸发，加入水(20mL)并将混合物用二氯甲烷(2x 10mL)萃取。将合并的有机层用水(5x 10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-100％二氯甲烷/庚烷)得到标题化合物224mg(74％收率)，其为白色粉末。Tr(METCR1278)＝2.24min,(ES+)(M+H)+330。
步骤2,方法12：4-[6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-甲腈
向密封管中加入4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼杂环己-2-基)吡啶-3-甲腈(54mg,0.25mmol,在Tetrahedron 61,(2005),9955–9960中制备)、2-碘-6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑(100mg,0.3mmol)、氟化铯(77mg,0.51mmol)、碘化亚铜(I)(5mg,0.03mmol)和1,4-二噁烷(4mL)并将混合物用氮气脱气。加入四(三苯基膦)钯(0)(15mg,0.01mmol)并将反应混合物在氮气下在60℃剧烈搅拌过夜。将反应混合物用水(4mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x 5mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,4-40％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物43mg(56％收率)，其为白色粉末。
实施例1,方法12：4-[6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-甲腈
δH NMR(500MHz,DMSO)9.28(s,1H),9.07(d,J＝5.2Hz,1H),8.89(s,1H),8.40(d,J＝8.6Hz,1H),8.26(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.52min,(ES+)(M+H)+306。
以下实施例使用如上所述的方法12制备：
表13
方法13
方法13的方案
步骤1,方法13：4-(6-甲氧基喹啉-2-基)吡啶-3-甲腈
向密封管中加入4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼杂环己-2-基)吡啶-3-甲腈(100mg,0.46mmol,描述于Tetrahedron 61,(2005),9955–9960)、2-氯-6-甲氧基喹啉(108mg,0.56mmol)、碘化亚铜(I)(9mg,0.05mmol)、氟化铯(141mg,0.93mmol)和1,4-二噁烷(6mL)并将混合物用氮气脱气。加入四(三苯基膦)钯(0)(27mg,0.02mmol)并将反应混合物在氮气下在60℃剧烈搅拌过夜。将反应混合物用水(6mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x 8mL)萃取。将有机相经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,10-100％乙酸乙酯/庚烷)，由乙酸乙酯(15mL)重结晶，用乙醚(2x 3mL)洗涤并在真空烘箱中干燥(40℃)得到标题化合物51mg(42％收率)，其为白色粉末。
实施例1,方法13：4-(6-甲氧基喹啉-2-基)吡啶-3-甲腈
δH NMR(500MHz,DMSO)9.16(s,1H),8.98(d,J＝5.2Hz,1H),8.52(d,J＝8.6Hz,1H),8.13(d,J＝5.2Hz,1H),8.10(d,J＝8.6Hz,1H),8.03(d,J＝9.0Hz,1H),7.56-7.48(m,2H),3.95(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.79min,(ES+)(M+H)+262。
以下实施例使用如上所述的方法13制备：
表14
方法14
方法14的方案
步骤1,方法14：N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-3-甲基苯甲酰胺
在0℃向5-溴-2-氯吡啶-3-胺(500mg,2.41mmol)在吡啶(5mL)中的搅拌溶液中加入3-甲基苯甲酰氯(410mg,2.65mmol)并将混合物在室温搅拌1小时。将水(50mL)加入至混合物中。将析出物滤过并用水洗涤得到标题化合物653mg(83％收率)，其为灰白色固体。δHNMR(250MHz,DMSO)10.28(s,1H),8.49(d,J＝2.3Hz,1H),8.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.85–7.70(m,2H),7.45(d,J＝5.2Hz,2H),2.41(s,3H).Tr(METCR1278)＝2.25min,(ES+)(M+H)+325/327。
步骤2,方法14：6-溴-2-(3-甲基苯基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶
向N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-3-甲基苯甲酰胺(200mg,0.61mmol)、碘化亚铜(I)(6mg,0.03mmol)、N,N'-二甲基乙-1,2-二胺(7μL,0.06mmol)和碳酸钾(170mg,1.23mmol)的混合物中加入1,4-二噁烷(1mL)。将反应混合物回流搅拌24小时。将混合物加入至稀氨水(100mL)。将水层用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。合并乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥并减压蒸发得到标题化合物120mg(67％收率)，其为米色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)8.59(d,J＝2.1Hz,1H),8.51(d,J＝2.1Hz,1H),8.07–7.99(m,2H),7.53(q,J＝7.7Hz,2H),2.45(s,3H)。Tr(METCR1278)＝2.58min,(ES+)(M+H)+289/291。
步骤3,方法14：2-(3-甲基苯基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-胺
将6-溴-2-(3-甲基苯基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶(230mg,0.8mmol)、二苯甲酮亚胺(diphenylmethanimine)(217mg,1.19mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(44mg,0.05mmol)、Xantphos(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)二(二苯基膦)(41mg,0.07mmol)和碳酸铯(415mg,1.27mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中的溶液在氮气下在120℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温。将水(50mL)加入至混合物中。然后将混合物用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。合并乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物溶于四氢呋喃(5mL)中，用2N盐酸(2mL)处理并在室温搅拌1小时。将粗物质经SCX纯化并用乙醚研磨。20mg 123mg经FCC纯化(硅胶,0-5％乙酸乙酯/二氯甲烷)得到标题化合物14mg(8％收率)，其为黄色固体。
实施例1,方法14：2-(3-甲基苯基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-胺
δH NMR(500MHz,DMSO)8.04-7.89(m,2H),7.72(d,J＝2.5Hz,1H),7.56-7.42(m,2H),7.31(d,J＝2.5Hz,1H),5.36(s,2H),2.43(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.54min,(ES+)(M+H)+226。
以下实施例使用如上所述的方法14制备：
表15
方法15
方法15的方案
步骤1,方法15：5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃
向1-苯并呋喃-5-醇(275mg,2.05mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中加入1-溴-2-氟乙烷(306μL,4.10mmol)和碳酸钾(567mg,4.10mmol)，然后加热至60℃且保持18小时。加入1-溴-2-氟乙烷(150μL,2.00mmol)并将反应混合物在60℃搅拌4小时。加入碳酸钾(273mg,2.00mmol)并将混合物在室温搅拌72小时。加入碳酸钾(273mg,2.00mmol)并将混合物加热至80℃且保持5小时。将混合物冷却至室温，并加入水(10mL)。将混合物用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取且合并有机萃取物，经硫酸镁干燥，浓缩并经FCC纯化(硅胶,10-90％二氯甲烷/庚烷)得到标题化合物343mg(93％收率)，其为无色油状物。δH NMR(500MHz,DMSO)7.94(d,J＝2.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),7.20(d,J＝2.5Hz,1H),6.93(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.88(s,1H)、4.86–4.67(m,2H)、4.34–4.15(m,2H)。Tr(METCR1278)＝1.87min,(ES+)(M+H)+181。
步骤2,方法15：[5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]硼酸
在-78℃将1.6M正丁基锂/己烷的溶液(1.78mL,2.85mmol)逐滴加入至5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃(0.34g,1.9mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中。将所得的混合物在-78℃搅拌60分钟并用硼酸三异丙酯(0.66mL,2.86mmol)处理。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物用6N盐酸(10mL)淬灭并用叔丁基甲基醚(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩得到标题化合物0.36g(67％收率，含有20％5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃)，其为灰白色粉末，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤3,方法15：4-[5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈
在氮气下向[5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]硼酸(120mg,0.54mmol)和4-溴-3-氰基吡啶(98mg,0.54mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的搅拌溶液中加入碘化亚铜(I)(10mg,0.054mmol)、氟化铯(163mg,1.07mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(31mg,0.027mmol)。使用氮气流将反应混合物脱气10分钟，然后在氮气气氛下加热至60℃并搅拌18小时。将混合物浓缩，加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)并分离各层。将有机层用水(2x 10mL)、盐水(2x 10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-30％乙酸乙酯/庚烷)并由庚烷-二氯甲烷(5:2)重结晶得到标题化合物46mg(30％收率)，其为黄色固体。
实施例1,方法15：4-[5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈
δH NMR(500MHz,DMSO)9.11(s,1H),8.92(d,J＝5.4Hz,1H),8.07(d,J＝5.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H)、4.78(dt,J＝47.9,3.8Hz,2H)、4.30(dt,J＝30.1,3.7Hz,2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.21min,(ES+)(M+H)+283。
以下实施例使用如上所述的方法15制备：
表16
方法16
方法16的方案
步骤1,方法16：5-溴-3-{5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮
将5-溴-3-碘-1,2-二氢吡啶-2-酮(6.5g,21.7mmol,描述于WO2007/071434)、乙炔基(三甲基)甲硅烷(3.1mL,21.8mol)、碘化亚铜(I)(300mg,1.57mmol)和三乙胺(15mL,108mmol)在无水四氢呋喃(50mL)中的混合物在氮气流下超声20分钟。加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(1.1g,1.57mmol)并将混合物在60℃加热3小时。将混合物冷却至室温，用四氢呋喃(300mL)稀释并滤过。经FCC纯化(硅胶,0-40％乙酸乙酯/庚烷)并由庚烷/四氢呋喃(10mL,1:1)重结晶得到标题化合物120mg(2％收率)，其为黄色针状物。
实施例1,方法16：5-溴-3-{5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮
δH NMR(500MHz,DMSO)12.59(s,1H),8.41(d,J＝2.3Hz,1H),8.40(d,J＝2.3Hz,1H),8.12(d,J＝2.7Hz,1H),7.86(d,J＝2.7Hz,1H),7.75(s,1H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.15min,(ES+)(M+H)+371。
以下实施例使用如上所述的方法16制备：
表17
方法17
方法17的方案
步骤1,方法17：2-{2-[2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基]乙炔基}苄腈
将4-碘-2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(100mg,0.34mmol,描述于Heterocycles,2002,57,55)、2-乙炔基苄腈(65mg,0.51mmol)和碘化亚铜(I)(20mg,0.11mmol)在哌啶(1.5mL)中的混合物在氮气流下超声15分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(50mg,0.04mmol)并将混合物在60℃搅拌2小时。冷却后，将挥发物真空除去并将残留物吸收于乙酸乙酯(100mL)中并吸附于少量硅胶上。经FCC纯化(硅胶,0-30％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物84mg(84％收率)，其为灰白色固体。δH NMR(500MHz,氯仿)8.07(s,1H),7.73–7.69(m,1H),7.69–7.65(m,1H),7.61(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.48(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),6.92(s,1H),5.25(s,2H),3.91(s,3H),3.56(s,3H)。Tr(METCR1278)＝2.12min,(ES+)(M+H)+295。
步骤2,方法17：2-[2-(5-羟基-2-甲氧基吡啶-4-基)乙炔基]苄腈
向2-{2-[2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基]乙炔基}苄腈(83mg,0.28mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入3M盐酸(1mL)并将混合物在60℃搅拌2小时。冷却后，将混合物加入至饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并吸附于少量硅胶上。经FCC纯化(硅胶,0-50％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物70mg(99％收率)，其为无色结晶固体。δH NMR(500MHz,氯仿)8.00(s,1H),7.76–7.72(m,1H),7.72–7.69(m,1H),7.65(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.52(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),6.82(s,1H),5.82(s,1H),3.91(s,3H)。Tr(METCR1278)＝1.82min,(ES+)(M+H)+251。
步骤3,方法17：2-{5-甲氧基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基}苄腈
向2-[2-(5-羟基-2-甲氧基吡啶-4-基)乙炔基]苄腈(70mg,0.28mmol)在热的甲苯(5mL)中的溶液中加入1M四-N-丁基氟化铵/四氢呋喃(0.31mL)并将混合物在80℃搅拌30分钟。冷却后，将挥发物真空除去并将所得的残留物吸收于乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)。分离有机层，用盐水(30mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-50％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物45mg(64％收率)，其为无色结晶固体。
实施例1,方法17：2-{5-甲氧基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基}苄腈
δH NMR(500MHz,DMSO)8.63(s,1H),8.24-8.12(m,1H),8.07(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),7.91(td,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.71(td,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.65(d,J＝0.7Hz,1H),7.17(d,J＝0.9Hz,1H),3.90(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.3min,(ES+)(M+H)+251。
以下实施例使用如上所述的方法17制备：
表18
方法18
方法18的方案
步骤1,方法18：2-{5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基}苄腈
在氮气流下将5-溴-3-碘吡啶-2-醇(0.16g,0.53mmol)、2-乙炔基苄腈(0.1g,0.8mmol)和碘化亚铜(I)(0.03g,0.16mmol)在哌啶(1.5mL)中的混合物超声10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(62mg,0.05mmol)并将混合物在60℃搅拌2小时。冷却后，将挥发物真空除去并将残留物吸收于乙酸乙酯(100mL)并吸附于少量硅胶上。经FCC纯化(硅胶,0-30％乙酸乙酯/庚烷)并由庚烷/乙酸乙酯(10mL,1:1)重结晶得到标题化合物25mg(16％收率)，其为灰白色结晶固体。
实施例1,方法18：2-{5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基}苄腈
δH NMR(500MHz,DMSO)8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.50(d,J＝2.3Hz,1H),8.17(d,J＝7.5Hz,1H),8.09–8.03(m,1H),7.91(td,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.69(td,J＝7.7,1.1Hz,1H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.77min,(ES+)(M+H)+299/301。
以下实施例使用如上所述的方法18制备：
表19
方法19
方法19的方案
步骤1,方法19：4-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑
在0℃在氮气气氛下将4-溴-1H-吲唑(250mg,1.27mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液逐滴加入至氢化钠(60％在矿物油中,61mg,1.52mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的搅拌溶液中并搅拌1小时。逐滴加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.22mL,1.27mmol)并将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。加入水(1mL)并将混合物用乙酸乙酯(3x 80mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-15％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物400mg(95％收率)，其为橙色油状物，其为两种N-区域异构体的混合物。Tr(METCR1278)＝2.45/2.56min,(ES+)(M+H)+327/329,30％/70％。
步骤2,方法19：4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑
在室温将2M磷酸三钾(1.1mL)加入至(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)硼酸(190mg,0.99mmol,由方法3制备)和4-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑(95％,409mg,1.19mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌混悬液中。将混合物在氮气流下超声10分钟，然后加入(1R,4S)-二环[2.2.1]庚-2-基[(1S,4R)-二环[2.2.1]庚-2-基]膦-氯[2'-(二甲基氨基)联苯-2-基]钯(1:1)(27.73mg,0.05mmol)并在90℃加热15小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂真空除去。将残留物在乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)之间分配，分离各相并将水相用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-40％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物279mg(71％收率)，其为黄色油状物，将其静置固化，且其为区域异构体的混合物。Tr(METCR1278)＝2.70/2.81min,(ES+)(M+H)+395。
步骤3,方法19：4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-1H-吲唑
将4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑(150mg,0.38mmol)溶于甲醇(10mL)，加入浓盐酸(3mL)并将反应混合物加热至40℃且保持2小时，然后加热至50℃且保持4小时。将反应混合物冷却至室温并真空除去甲醇。将反应混合物通过分批加入碳酸氢钠碱化直到pH 10。将产物用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取，将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈-水-0.2％氢氧化铵)得到标题化合物30mg(29％收率)，其为灰白色粉末。
实施例1,方法19：4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-1H-吲唑
δH NMR(500MHz,DMSO)13.35(br.s,1H),8.63(s,1H),7.72(d,J＝7.1Hz,1H),7.66-7.56(m,3H),7.52-7.42(m,1H),7.20(d,J＝2.6Hz,1H),6.96(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),3.83(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.32min,(ES+)(M+H)+265。
以下实施例使用如上所述的方法19制备：
表20
方法20
方法20的方案
步骤1,方法20：5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃
将氢化钠(60％在矿物油中,579mg,14.48mmol)悬浮于无水N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中并冷却至0℃。缓慢加入5-羟基苯并呋喃(1.85g,13.79mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。将反应混合物在氮气下搅拌并历时1.5小时温热至室温。将混合物冷却至0℃并历时30分钟逐滴加入氯(甲氧基)甲烷(1.1mL,14.48mmol)。将混合物温热至室温并搅拌3小时。加入水(5mL)并将混合物用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(5x50mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，滤过并浓缩得到标题化合物2.3g(89％收率)，其为淡黄色油状物。Tr(METCR1278)＝1.95min,未离子化。
步骤2,方法20：[5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]硼酸
将5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃(1.00g,5.35mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)并在氮气下冷却至-78℃。逐滴加入1.6M正丁基锂/己烷(3.51mL,5.62mmol)并将混合物在-78℃搅拌1小时。逐滴加入硼酸三异丙酯(2.47mL,10.7mmol)并将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。缓慢加入2M盐酸(16mL)并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用叔丁基甲基醚(3x 40mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,20-80％乙酸乙酯/庚烷)得到粗制的标题化合物374mg(31％收率)，其为米色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤3,方法20：4-[5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈
将[5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]硼酸(374mg,1.68mmol)、4-溴吡啶-3-甲腈(339mg,1.85mmol)和2M磷酸三钾(1.7mL)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)并在氮气流下超声5分钟。加入(1R,4S)-二环[2.2.1]庚-2-基[(1S,4R)-二环[2.2.1]庚-2-基]膦-氯[2'-(二甲基氨基)联苯-2-基]钯(1:1)(47mg,0.08mmol)并将反应混合物加热至75℃且保持1.5小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂真空除去。将残留物在乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)之间分配，分离各相并将水层用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-50％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物254mg(52％收率)，其为淡黄色固体。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.20min,(ES+)(M+H)+281。
步骤4,方法20：4-(5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈
向4-[5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈(240mg,0.86mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入3M盐酸(2.8mL)并将混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(100mL)。将混合物滤过(GF/F滤纸)并真空干燥2小时得到标题化合物207mg(定量收率)，其为黄色固体。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.41min,(ES+)(M+H)+237。
步骤5,方法20：4-[5-(2-甲氧基乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈
将4-(5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈(98％,50mg,0.21mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(58μL,0.62mmol)和碳酸钾(57mg,0.41mmol)悬浮于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)并在氮气下在60℃搅拌且保持4天。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残留物在乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)之间分配；分离各相并将水相用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-60％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物23.9mg(38％收率)，其为淡黄色固体。
实施例1,方法20：4-[5-(2-甲氧基乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈
δH NMR(500MHz,DMSO)9.12(s,1H),8.92(d,J＝5.4Hz,1H),8.07(d,J＝5.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.63(d,J＝9.0Hz,1H),7.38(d,J＝2.6Hz,1H),7.10(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H)、4.15(dd,J＝5.4,3.8Hz,2H),3.70(dd,J＝5.3,3.8Hz,2H),3.33(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.1min,(ES+)(M+H)+295。
以下实施例使用如上所述的方法20制备：
表21
方法21
方法21的方案
步骤1,方法21：4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-醇
将4-碘-2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(0.51g,1.73mmol,描述于Heterocycles,2002,57,55-71)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(1.3mL,13.3mmol)和碘化亚铜(I)(100mg,0.53mmol)在哌啶(10mL)中的混合物在氮气流下超声15分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.2g,0.17mmol)并将混合物在60℃搅拌2小时。冷却至室温后，将挥发物真空除去并将残留物吸收于乙酸乙酯(100mL)并吸附于少量硅胶上。经FCC纯化(硅胶,0-40％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物577mg(约75％纯度定量收率)，其为棕色油状物。δH NMR(500MHz,氯仿)7.96(s,1H),6.73(s,1H),5.14(s,2H),3.87(s,3H),3.54(s,3H),2.39(s,1H),1.61(s,6H)。Tr(METCR1278)＝1.70min,(ES+)(M+H)+252。
步骤2,方法21：4-乙炔基-2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶
将四丁基氢氧化铵(5.0g,40wt％在水中的溶液)在甲醇(100mL)中的溶液浓缩为约5mL的体积并在70℃将等分试样(0.25mL)加入至4-[2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-醇(75％,577mg,1.75mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中，并将混合物搅拌30分钟。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-40％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物229mg(68％收率)，其为灰白色结晶固体。δH NMR(500MHz,氯仿)8.03(s,1H),6.82(s,1H),5.18(s,2H),3.89(s,3H),3.54(s,3H),3.41(s,1H)。Tr(METCR1278)＝1.77min,(ES+)(M+H)+194。
步骤3,方法21：4-{2-[2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基]乙炔基}吡啶-3-甲腈
将4-乙炔基-2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(100mg,0.52mmol)、4-碘吡啶-3-甲腈(119mg,0.52mmol)和碘化亚铜(I)(20mg,0.11mmol)在四氢呋喃(3mL)和三乙胺(360μL,2.58mmol)中的混合物在氮气流下超声10分钟。加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(30mg,0.04mmol)并将混合物在60℃搅拌4小时。冷却后，将挥发物真空除去并将残留物吸收于乙酸乙酯(200mL)，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-50％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物115mg(75％收率)，其为灰白色固体。δH NMR(500MHz,氯仿)8.92(s,1H),8.80(d,J＝5.2Hz,1H),8.10(s,1H),7.60–7.48(m,1H),6.92(s,1H),5.24(s,2H),3.91(s,3H),3.55(s,3H)。Tr(METCR1278)＝1.95min,(ES+)(M+H)+296。
步骤4,方法21：4-[(Z)-1-氯-2-(5-羟基-2-甲氧基吡啶-4-基)乙烯基]吡啶-3-甲腈
向4-{2-[2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基]乙炔基}吡啶-3-甲腈(115mg,0.39mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入3M盐酸(3mL)并将混合物在60℃搅拌90分钟。冷却后，将混合物在乙酸乙酯(200mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并吸附于少量硅胶上。经FCC纯化(硅胶,10-80％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物95mg(85％收率)，其为黄色结晶固体。δH NMR(500MHz,DMSO)10.40(s,1H),9.11(s,1H),8.92(d,J＝5.3Hz,1H),8.00(d,J＝5.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.82(s,1H),6.96(s,1H),3.81(s,3H)。Tr(METCR1278)＝1.74min,(ES+)(M+H)+288。
步骤5,方法21：4-{5-甲氧基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基}吡啶-3-甲腈
向4-[(Z)-1-氯-2-(5-羟基-2-甲氧基吡啶-4-基)乙烯基]吡啶-3-甲腈(92mg,0.32mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入四-N-丁基氟化铵(1M在四氢呋喃中,0.70mL)并将混合物在80℃搅拌30分钟。冷却后，将混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-60％乙酸乙酯/庚烷)并由庚烷/乙酸乙酯(10mL,1:1)重结晶得到标题化合物19mg(24％收率)，其为无色结晶固体。
实施例1,方法21：4-{5-甲氧基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基}吡啶-3-甲腈
1H NMR(500MHz,DMSO)9.19(s,1H),9.00(d,J＝5.3Hz,1H),8.70(s,1H),8.15(d,J＝5.3Hz,1H),7.93(s,1H),7.23(d,J＝0.8Hz,1H),3.90(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.67min,(ES+)(M+H)+252。
以下实施例使用如上所述的方法21制备：
表22
方法22
方法22的方案
步骤1,方法22：6-甲氧基呋喃并[3,2-b]吡啶
将氢化钠(60％在矿物油中,0.02g,0.56mmol)加入至呋喃并[3,2-b]吡啶-6-醇(0.05g,0.37mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中并将混合物在氮气下搅拌30分钟。加入碘甲烷(34μL,0.56mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物通过加入甲醇淬灭并将混合物浓缩，悬浮于饱和氯化铵水溶液(20mL)并用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物0.21g(66％收率，17％纯度)，其为棕色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步。Tr(METCR1278)＝1.23min,(ES+)(M+H)+150。
步骤2,方法22：6-甲氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}硼酸
在-78℃将1.6M正丁基锂/己烷(1.07mL,1.71mmol)逐滴加入至6-甲氧基呋喃并[3,2-b]吡啶(170mg,1.14mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中。将混合物在-78℃搅拌30分钟并用硼酸三异丙酯(0.4mL,1.71mmol)处理。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。在0℃将反应混合物用6N盐酸(5mL)淬灭。将pH用饱和碳酸氢钠水溶液调节为7并用乙酸乙酯(2x 3mL)萃取。将合并的有机萃取物用2M碳酸钠(2x 3mL)萃取，合并水层，酸化至pH 4(乙酸)并用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。将粘在分液漏斗的侧壁的固体溶于甲醇(10mL)并用二氯甲烷(10mL)稀释，与乙酸乙酯萃取物合并，经硫酸镁干燥，滤过并在室温减压浓缩。用乙酸乙酯(5mL)研磨得到标题化合物244mg(50％收率,45％纯度)，其为褐色粉末，其无需进一步纯化即可用于下一步。Tr(METCR1278)＝1.02min,(ES+)(M+H)+194,45％。
步骤3方法22：4-{6-甲氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}吡啶-3-甲腈
向密封管中加入{6-甲氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}硼酸(45％,150mg,0.35mmol)、4-溴吡啶-3-甲腈(77mg,0.42mmol)、碘化亚铜(I)(7mg,0.03mmol)、氟化铯(106mg,0.7mmol)、1,4-二噁烷(3mL)并将混合物用氮气脱气。加入四(三苯基膦)钯(0)(20mg,0.02mmol)并将反应混合物在氮气下在60℃剧烈搅拌过夜。将混合物滤过，用乙酸乙酯(10mL)、水(5mL)、二氯甲烷(10mL)和甲醇(5mL)洗涤。合并洗涤液并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。由甲醇(5mL)重结晶得到标题化合物2.5mg(3％收率)，其为褐色粉末。
实施例1,方法22：4-{6-甲氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}吡啶-3-甲腈
δH NMR(500MHz,DMSO)9.14(s,1H),8.95(d,J＝5.4Hz,1H),8.43(d,J＝2.5Hz,1H),8.09(d,J＝5.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.87(d,J＝1.9Hz,1H),3.94(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.4min,(ES+)(M+H)+252。
以下实施例使用如上所述的方法22制备：
表23
方法23
方法23的方案
步骤1,方法23：4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶
将(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)硼酸(140mg,0.73mmol,由方法3制备)、4-溴吡啶(127mg,0.8mmol)和2M碳酸钠(0.72mL)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)并在氮气流下超声5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(42mg,0.04mmol)并将反应混合物加热至70℃且保持16小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂真空除去。将残留物悬浮于乙酸乙酯(50mL)并经硅藻土垫滤过。将该垫用乙酸乙酯(2x 20mL)洗涤，将有机相用水(20mL)洗涤并将水相用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,20-80％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物70mg(42％收率)，其为褐色粉末。δH NMR(500MHz,DMSO)8.68(d,J＝6.1Hz,2H),7.92-7.75(m,2H),7.68(s,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.23(d,J＝2.6Hz,1H),7.00(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),3.81(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.73min,(ES+)(M+H)+226。
步骤2,方法23：4-(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶
将4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶(86％,303mg,1.16mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(247mg,1.39mmol)溶于二氯甲烷(5mL)并在室温搅拌4小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)并将反应混合物用二氯甲烷(3x 10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(1mL)并加入N-溴琥珀酰亚胺(247mg,1.39mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)并将反应混合物用二氯甲烷(3x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。经FCC纯化(硅胶,20-60％乙酸乙酯/庚烷)并由乙醇重结晶得到标题化合物43mg(12％收率)，其为黄色固体。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.29min,(ES+)(M+H)+304/306。
步骤3,方法23：5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)-1-苯并呋喃-3-甲腈
将4-(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶(43mg,0.14mmol)、氰化锌(II)(18mg,0.16mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(8mg,0.01mmol)悬浮于N,N-二甲基乙酰胺(1mL)并在微波中在180℃加热且保持10分钟。将溶剂真空除去并将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并用水(10mL)分配。将水相用乙酸乙酯(2x 5mL)萃取并将合并的有机萃取物用水(5x3mL)、盐水(3mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,20-80％乙酸乙酯/庚烷)并由乙醇重结晶得到标题化合物，13mg(37％收率)，其为絮状白色固体。
实施例1,方法23：5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)-1-苯并呋喃-3-甲腈
δH NMR(500MHz,DMSO)8.79-8.66(m,2H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),8.02-7.82(m,3H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),3.98(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.96min,(ES+)(M+H)+251。
以下实施例使用如上所述的方法23制备：
表24
方法24
方法24的方案
步骤1,方法24：4-(5-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙氧基}-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈
将氢化钠(60％在矿物油中,14mg,0.36mmol)悬浮于无水N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)并在氮气下冷却至0℃。将4-(5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈(80mg,0.34mmol,经方法20制备)在无水N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)中的溶液缓慢加入至反应混合物中。历时30分钟将混合物温热至室温，然后加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(0.08mL,0.37mmol)并将反应混合物在室温搅拌32小时，然后加热至50℃且保持6小时。加入水(0.2mL)并将反应混合物在乙酸乙酯(40mL)和水(15mL)之间分配。将水相用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取并将合并的有机相用水(2x 15mL)、盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-40％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物67mg(50％收率)，其为白色固体。Tr(METCR1278)＝2.87min,(ES+)(M+H)+395。
步骤2,方法24：4-[5-(2-羟基乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈
将4-(5-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙氧基}-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈(67mg,0.17mmol)溶于四氢呋喃(3mL)。加入3M盐酸(0.57mL)并将反应混合物在室温搅拌1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)稀释并将水相用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,20-80％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物25mg(52％收率)，其为灰白色固体。
实施例1,方法24：4-[5-(2-羟基乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈
δH NMR(500MHz,DMSO)9.12(s,1H),8.92(d,J＝5.4Hz,1H),8.07(d,J＝5.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.63(d,J＝9.0Hz,1H),7.37(d,J＝2.6Hz,1H),7.10(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H)、4.89(s,1H)、4.05(t,J＝5.0Hz,2H),3.75(d,J＝4.3Hz,2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.42min,(ES+)(M+H)+281。
以下实施例使用如上所述的方法24制备：
表25
方法25
方法25的方案
步骤1,方法25：11-(2-氯苯基)-4,6,10-三氧杂-12-氮杂三环[7.3.0.03,7]十二碳-1,(9),2,7,11-四烯
将5,6-二溴-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯(500mg,1.79mmol)、2-氯苯甲酰胺(300mg,1.93mmol)、碳酸钾(1.0g,7.24mmol)、N,N'-二甲基乙-1,2-二胺(50μL,0.57mmol)和碘化亚铜(I)(35mg,0.18mmol)在甲苯(30mL)和1,4-二噁烷(30mL)中的混合物回流搅拌24小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，滤过并浓缩。将残留物吸收于乙酸乙酯(150mL)，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并吸附于少量硅胶上。经FCC纯化(硅胶,0-20％乙酸乙酯/庚烷)并由5％乙酸乙酯/庚烷(10mL)重结晶得到标题化合物120mg(25％收率)，其为无色结晶固体。δH NMR(500MHz,DMSO)8.09(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.69(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.59(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.55(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.51(s,1H),7.41(s,1H),6.14(s,2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.66min,(ES+)(M+H)+274。
步骤2,方法25：2-{4,6,10-三氧杂-12-氮杂三环[7.3.0.03,7]十二碳-1(9),2,7,11-四烯-11-基}苄腈
将11-(2-氯苯基)-4,6,10-三氧杂-12-氮杂三环[7.3.0.03,7]十二碳-1,(9),2,7,11-四烯(140mg,0.51mmol)、氰化锌(310mg,2.64mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(75mg,0.07mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中的混合物在微波中在200℃加热且保持2小时。冷却至室温后，将混合物加入至水(50mL)中并搅拌30分钟。将析出物经滤过收集并用水(50mL)洗涤。将固体溶于乙酸乙酯(100mL)，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并吸附于少量硅胶上。经FCC纯化(硅胶,0-30％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物33mg(25％收率)，其为灰白色固体。
实施例1,方法25：2-{4,6,10-三氧杂-12-氮杂三环[7.3.0.03,7]十二碳-1(9),2,7,11-四烯-11-基}苄腈
δH NMR(500MHz,DMSO)8.31-8.23(m,1H),8.11-8.02(m,1H),7.90(td,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.75(td,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.43(s,1H),6.15(s,2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.19min,(ES+)(M+H)+265。
以下实施例使用如上所述的方法25制备：
表26
方法26
方法26的方案
步骤1,方法26：N-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-苯并呋喃-5-胺
将氢化钠(60％在矿物油中,97mg,4.06mmol)悬浮于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。加入1-苯并呋喃-5-胺(450mg,3.38mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液并将混合物在0℃搅拌5分钟。将混悬液温热至室温并搅拌30分钟，加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(870μL,4.06mmol)并将反应混合物在60℃搅拌20小时。加入水(0.5mL)并将反应混合物浓缩。将残留物经FCC纯化(硅胶,0-30％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物364mg(30％收率)，其为黄色胶状物。δH NMR(500MHz,DMSO)7.77(d,J＝2.1Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(d,J＝2.1Hz,2H),6.64(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.24(t,J＝6.0Hz,1H),3.74(t,J＝6.2Hz,2H),3.15(q,J＝6.1Hz,2H),0.87(s,9H),0.04(s,6H)。Tr(METCR1278)＝2.38min,(ES+)(M+H)+292,85％。
步骤2,方法26：N-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-N-甲基-1-苯并呋喃-5-胺
将N-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-苯并呋喃-5-胺(85％,364mg,1.06mmol)缓慢加入至氢化钠(60％在矿物油中,31mg,1.27mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混悬液中并在0℃搅拌30分钟。加入碘甲烷(80μL,1.29mmol)并将反应混合物温热至室温并在氮气下搅拌过夜。加入水(0.1mL)并将反应混合物浓缩。将残留物在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之间分配。将水相用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取，将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-30％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物，70mg(13％收率)，其为淡黄色油状物。δH NMR(500MHz,氯仿)7.53(d,J＝1.8Hz,1H),7.34(d,J＝9.0Hz,1H),6.87(s,1H),6.80(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),6.68–6.58(m,1H),3.79(dt,J＝13.5,6.4Hz,2H),3.47(t,J＝6.2Hz,2H),2.99(s,3H),0.89(s,9H),0.03(s,6H)。Tr(METCR1278)＝2.22min,(ES+)(M+H)+306。
步骤3,方法26：[5-({2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}(甲基)氨基)-1-苯并呋喃-2-基]硼酸
在-78℃将1.6M正丁基锂/己烷(0.16mL,0.26mmol)缓慢加入至N-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-N-甲基-1-苯并呋喃-5-胺(70mg,0.23mmol)在无水四氢呋喃(2mL)中的搅拌溶液中。在-78℃搅拌1小时后，逐滴加入硼酸三异丙酯(0.11mL,0.46mmol)并将混合物在-78℃搅拌1小时，然后在室温在氮气下搅拌2小时。加入2M盐酸(0.344mL)并将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物倒入水(5mL)中，并用叔丁基甲基醚(3x20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩得到粗标题化合物62mg(58％收率)，其为淡橙色胶状物，其直接用于下一步。
步骤4,方法26：4-[5-({2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}(甲基)氨基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈
将[5-({2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}(甲基)氨基)-1-苯并呋喃-2-基]硼酸(70mg,0.2mmol)、4-碘吡啶-3-甲腈(55mg,0.24mmol)和2M碳酸钠(220μL,0.441mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)并在氮气流下超声5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(12mg,0.01mmol)并将反应混合物加热至70℃且保持16小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂真空除去。将残留物与乙酸乙酯(10mL)超声并经硅藻土垫滤过。将该垫用乙酸乙酯(40mL)洗涤。将滤液用水(20mL)稀释，将水相用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取并将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-30％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物26mg(27％收率)，其为淡黄色胶状物。δH NMR(500MHz,氯仿)8.88(s,1H),8.77(d,J＝5.0Hz,1H),7.92(d,J＝5.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.39(s,1H),6.95(s,1H),6.86(s,1H),3.80(s,2H),3.49(t,J＝5.9Hz,2H),3.01(s,3H),0.86(s,9H),0.00(s,6H)。
步骤5,方法26：4-{5-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-3-甲腈
将4-[5-({2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}(甲基)氨基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈(85％,26mg,0.05mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中。加入3M盐酸(0.18mL)并将反应混合物在室温搅拌1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)稀释，将水相用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取，将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,20-80％乙酸乙酯/庚烷)得到固体。使用加热和超声将固体溶于乙醇(1mL)并静置15小时，然后弃去上清液。将固体用庚烷(1mL)研磨并静置5分钟，然后弃去上清液。将固体溶于乙腈:水(1:1；1mL)并浓缩得到标题化合物2mg(12％收率)，其为黄色粉末。
实施例1,方法26：4-{5-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-3-甲腈
δH NMR(500MHz,DMSO)9.08(s,1H),8.89(d,J＝5.4Hz,1H),8.03(d,J＝5.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.04-6.95(m,2H)、4.66(t,J＝5.1Hz,1H),3.58(q,J＝5.9Hz,2H),3.42(t,J＝6.2Hz,2H),2.96(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.54min,(ES+)(M+H)+294。
以下实施例使用如上所述的方法26制备：
表27
方法27
方法27的方案
步骤1,方法27：2-{2-甲氧基呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-基}苄腈
将5-碘-2-甲氧基嘧啶-4-醇(100mg,0.4mmol,描述于WO/2008/070908)、2-乙炔基苄腈(76mg,0.6mmol)和碘化亚铜(I)(22mg,0.11mmol)在哌啶(1.5mL)中的混合物在氮气流下搅拌10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(46mg,0.04mmol)并将混合物在60℃在密封管中在黑暗中搅拌过夜。冷却至室温后，将挥发物真空除去。经FCC纯化(硅胶,5-70％乙酸乙酯/庚烷)并经制备性HPLC纯化(乙腈-水-0.2％氢氧化铵)，随后由甲醇(2mL)重结晶得到标题化合物2mg(2％收率)，其为白色结晶固体。
实施例1,方法27：2-{2-甲氧基呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-基}苄腈
δH NMR(500MHz,甲醇)8.93(s,1H),8.12(d,J＝7.8Hz,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(td,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.61(td,J＝7.7,1.0Hz,1H)、4.10(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.93min,(ES+)(M+H)+252。
以下实施例使用如上所述的方法27制备：
表28
方法28
方法28的方案
步骤1,方法28：N-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-碘吡啶-4-甲酰胺
将3-碘吡啶-4-羧酸(250mg,1mmol)、2-氨基-5-甲氧基苯酚盐酸盐(194mg,1.1mmol)、N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(521μL,3.01mmol)和1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(420mg,1.1mmol)溶于二氯甲烷(20mL)并加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。将反应混合物在室温在氮气气氛下搅拌16小时，然后在50℃加热且保持4小时。将反应混合物浓缩并将残留物在二氯甲烷(30mL)和水(20mL)之间分配。分离各相并将水相用二氯甲烷(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,20-80％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物，85mg(23％收率)，其为灰白色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)8.96(s,1H),8.61(d,J＝4.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(d,J＝4.8Hz,1H),6.45(d,J＝2.4Hz,1H),6.40(d,J＝8.5Hz,1H),3.70(s,3H)。
步骤2,方法28：2-(3-碘吡啶-4-基)-6-甲氧基-1,3-苯并噁唑
将N-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-碘吡啶-4-甲酰胺(85mg,0.23mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(88mg,0.46mmol)悬浮于甲苯(2mL)，并将反应混合物加热至110℃且保持24小时，然后在室温静置60小时。将反应混合物加热至100℃且保持20小时。将溶剂真空除去并将残留物在二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)之间分配。加入固体碳酸氢钠直到pH为约8。将水相用二氯甲烷(2x 30mL)萃取，将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物，37mg(46％收率)，其为淡粉色固体。δH NMR(250MHz,氯仿)9.21(s,1H),8.67(s,1H),8.00(s,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(d,J＝2.3Hz,1H),7.04(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.91(s,3H)。
步骤3,方法28：4-(6-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-甲腈
将2-(3-碘吡啶-4-基)-6-甲氧基-1,3-苯并噁唑(37mg,0.11mmol)、氰化锌(II)(14mg,0.12mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(6mg,0.01mmol)悬浮于N,N-二甲基乙酰胺(1mL)并使用微波辐射在180℃加热且保持10分钟。将溶剂真空除去并将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)稀释并将水相用乙酸乙酯(2x 5mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(5x3mL)、盐水(3mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,20-80％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物12.7mg(48％收率)，其为白色固体。
实施例1,方法28：4-(6-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-甲腈
δH NMR(250MHz,DMSO)9.24(d,J＝0.7Hz,1H),9.05(d,J＝5.3Hz,1H),8.24(dd,J＝5.3,0.7Hz,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.52(d,J＝2.3Hz,1H),7.12(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),3.89(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.8min,(ES+)(M+H)+252。
以下实施例使用如上所述的方法28制备：
表29
方法29
方法29的方案
步骤1,方法29：N-(2-羟基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺
在冰冷却下将烟酰氯盐酸盐(0.51g,2.85mmol)分批加入至2-氨基-5-甲氧基苯酚盐酸盐(0.5g,2.85mmol)在吡啶(6mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌16小时。将混合物浓缩，将残留物用水(80mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 80mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物626mg(90％收率)，其为棕色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)9.72(s,1H),9.63(s,1H),9.11(s,1H),8.74(d,J＝3.7Hz,1H),8.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(dd,J＝7.7,5.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),6.49(d,J＝2.7Hz,1H),6.43(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),3.72(s,3H)。Tr(METCR1278)＝1.19min,(ES+)(M+H)+245,84％。
步骤2,方法29：6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
将N-(2-羟基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(70mg,0.29mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在200℃在微波中加热30分钟。然后分三批重复操作，使用N-(2-羟基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(3x 183mg,2.25mmol)在乙酸(3x 3mL)中的溶液。将每个混合物在微波中在200℃加热且保持40分钟。然后合并所有反应混合物并浓缩。经FCC纯化(硅胶,25-60％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物314mg(55％收率)，其为橙色粉末。
实施例1,方法29：6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
δH NMR(250MHz,DMSO)9.30(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),8.78(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.53-8.42(m,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(ddd,J＝8.0,4.8,0.9Hz,1H),7.46(d,J＝2.3Hz,1H),7.04(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.86(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.52min,(ES+)(M+H)+227。
以下实施例使用如上所述的方法29制备：
表30
方法30
方法30的方案
步骤1,方法30：3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙酸乙酯
向1-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(2.0g,10.52mmol)在碳酸二乙酯(50mL,413mmol)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中,840mg,21.0mmol)。在室温搅拌10分钟后，将混合物加热至100℃且保持18小时。将挥发物真空除去并将残留物在乙酸乙酯(400mL)、水(100mL)和乙酸(2mL)之间分配。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-20％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物1.85g(67％收率)，其为灰白色固体。δH NMR(500MHz,氯仿)7.55-7.50(m,1H),7.46(d,J＝9.0Hz,1H),7.15-7.07(m,2H)、4.22(q,J＝7.1Hz,2H),3.96(s,2H),3.86(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。Tr(METCR1278)＝1.87min,(ES+)(M+H)+263。
步骤2,方法30：2-溴-3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙酸乙酯
向3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙酸乙酯(1.5g,5.72mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入苯基三甲基三溴化铵(2.24g,5.96mmol)并将混合物在室温搅拌18小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释后，将混合物滤过并将滤液真空浓缩。将残留物吸收于乙酸乙酯(200mL)，用10％硫代硫酸钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并吸附于少量硅胶上。经FCC纯化(硅胶,0-20％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物1.65g(85％收率)，其为黄色油状物。δH NMR(250MHz,DMSO)8.07(d,J＝0.8Hz,1H),7.67(d,J＝9.1Hz,1H),7.37(d,J＝2.5Hz,1H),7.22(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),6.47(s,1H)、4.23(q,J＝7.1Hz,2H),3.83(s,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)。Tr(METCR1278)＝2.05min,(ES+)(M+H)+341/343。
步骤3,方法30：3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-羧酸乙酯氢溴酸盐
将2-溴-3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙酸乙酯(1.62g,4.75mmol)和咪唑烷-2-硫酮(485mg,4.75mmol)在乙醇(20mL)和乙酸(10mL)中的混合物回流搅拌12小时。将溶剂真空除去并将残留物用乙酸乙酯和乙腈的混合物(10mL,1:1)研磨。将该物质经滤过收集并在高真空干燥得到标题化合物1.48g(73％收率)，其为灰白色固体。δH NMR(250MHz,DMSO)10.07(s,1H),8.05(d,J＝0.9Hz,1H),7.63(d,J＝9.0Hz,1H),7.36(d,J＝2.5Hz,1H),7.13(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H)、4.74(dd,J＝11.1,7.9Hz,2H)、4.40-4.24(m,4H),3.82(s,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.97min,(ES+)(M+H)+345。
步骤4,方法30：3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-甲酰胺
将3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-羧酸乙酯氢溴酸盐(100mg,0.29mmol)在7M氨水/甲醇(6mL)和四氢呋喃(2mL)中的溶液在压力管中在80℃搅拌且保持3天。冷却至室温后，将挥发物真空除去并将残留物吸收于四氢呋喃，并吸附于少量硅胶上。经FCC纯化(硅胶,0-10％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物24mg(26％收率)，其为黄色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(d,J＝0.7Hz,1H),7.33(br.s,2H),7.24(d,J＝2.6Hz,1H),7.01(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H)、4.09(dd,J＝9.7,6.3Hz,2H)、4.02(dd,J＝9.6,6.3Hz,2H),3.80(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.23min,(ES+)(M+H)+316。
步骤5,方法30：3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-甲腈
在0℃向3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-甲酰胺(73mg,0.23mmol)和吡啶(50μL,0.62mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸酐(150μL,1.06mmol)。搅拌5分钟后，将混合物加入至饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并吸附于少量硅胶上。经FCC纯化(硅胶,0-5％甲醇/二氯甲烷)，随后用乙酸乙酯(5mL)研磨得到标题化合物21mg(31％收率)，其为黄色固体。
实施例1,方法30：3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-甲腈
δH NMR(500MHz,DMSO)7.62(s,1H),7.60(d,J＝9.1Hz,1H),7.30(d,J＝2.6Hz,1H),7.09(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H)、4.35-4.18(m,4H),3.81(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.61min,(ES+)(M+H)+298。
以下实施例使用如上所述的方法30制备：
表31
方法31
方法31的方案
步骤1,方法31：4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-硝基吡啶
将(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)硼酸(200mg,0.99mmol,由方法3制备)和4-氯-3-硝基吡啶(95％,182mg,1.09mmol)悬浮于无水1,4-二噁烷(10mL)，加入2M碳酸钠(1mL)并将混合物在氮气流下超声5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(57mg,0.05mmol)并将反应混合物加热至70℃且保持16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残留物在乙酸乙酯和水(1:1；100mL)之间分配并通过硅藻土垫(用乙酸乙酯(20mL)洗脱)。分离各层并将水相用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-65％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物166mg(61％收率)，其为黄色粉末。δHNMR(500MHz,氯仿)8.95(s,1H),8.82(s,1H),7.88(d,J＝5.0Hz,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),7.24(d,J＝0.7Hz,1H),7.07(d,J＝2.5Hz,1H),7.03(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),3.86(s,3H)。
步骤2,方法31：4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-胺
将4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-硝基吡啶(160mg,0.59mmol)和甲酸铵(146mg,2.37mmol)悬浮于乙醇(25mL)。分批加入10％钯/炭(95mg,0.09mmol)并将反应混合物在室温在氮气气氛下搅拌16小时，然后加热至80℃且保持24小时。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土滤过并浓缩。将残留物悬浮于乙醇(25mL)，加入甲酸铵(146mg,2.37mmol)和10％钯/炭(95mg,0.09mmol)并将反应混合物在氮气气氛下加热至回流且保持2小时。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫滤过并浓缩。经SCX纯化得到标题化合物110mg(72％收率)，其为米色粉末。Tr(METCR1278)＝1.29min,(ES+)(M+H)+241。
步骤3,方法31：3-碘-4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶
将4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-胺(254mg,1.06mmol)悬浮于二碘甲烷(3mL,37mmol)和四氢呋喃(3mL)中并在室温搅拌1分钟。缓慢加入亚硝酸3-甲基丁酯(3mL,22.33mmol)并将反应混合物在密封管中加热至80℃且保持2小时。将溶剂真空除去。将残留物溶于二氯甲烷(2mL)并装载至庚烷-平衡的硅胶垫上。将该垫用庚烷(6倍柱体积)洗脱，然后用乙酸乙酯冲洗。将乙酸乙酯洗液浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-40％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物，200mg(52％收率)，其为淡橙色固体。Tr(METCR1278)＝2.26min,(ES+)(M+H)+352,90％。
步骤4,方法31：4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶
将3-碘-4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶(90％,100mg,0.26mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(9mg,0.01mmol)和碘化亚铜(I)(5mg,0.03mmol)悬浮于二异丙基乙基胺(3mL)。加入乙炔基(三甲基)甲硅烷(40μL,0.28mmol)并将反应混合物加热至70℃且保持6小时，然后在室温静置过夜。将反应混合物浓缩并经FCC纯化(硅胶,0-40％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物，81mg(94％收率)，其为橙色玻璃状物。Tr(METCR1278)＝2.67min,(ES+)(M+H)+322。
步骤5,方法31：3-乙炔基-4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶
在室温将4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶(81mg,0.25mmol)和碳酸钾(70mg,0.5mmol)悬浮于乙醇(2mL)达5分钟。将溶剂真空除去并将固体在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)之间分配。分离各层并将水相用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。用乙醇研磨并经FCC纯化(硅胶,0-40％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物6.9mg(11％收率)，其为灰白色固体。
实施例1,方法31：3-乙炔基-4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶
δH NMR(500MHz,氯仿)8.81(s,1H),8.62(d,J＝5.4Hz,1H),8.06-7.85(m,1H),7.89(d,J＝5.4Hz,1H),7.44(d,J＝9.0Hz,1H),7.10(d,J＝2.6Hz,1H),7.00(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.66(s,1H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.36min,(ES+)(M+H)+250。
以下实施例使用如上所述的方法31制备：
表32
方法32
方法32的方案
步骤1,方法32：2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-羧酸甲酯
将3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(200mg,1.2mmol)悬浮于1,4-二噁烷(3mL)，加入吡啶-3-碳酰氯盐酸盐(234mg,1.32mmol)并将混合物在微波中加热至200℃且保持15分钟。该操作进行5次。合并所有反应混合物，然后在乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)之间分配。将有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,20-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物560mg(37％收率)，其为浅棕色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)9.37(d,J＝1.7Hz,1H),8.84(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.56(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.37(d,J＝1.4Hz,1H),8.09(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(ddd,J＝8.0,4.8,0.7Hz,1H),3.91(s,3H)。Tr(METCR1278)＝1.74min,(ES+)(M+H)+255。
步骤2,方法32：[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲醇
在氮气下将氢化铝锂(4M在四氢呋喃中,0.25mL,1.00mmol)加入至2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-羧酸甲酯(340mg,1.34mmol)在无水四氢呋喃(12mL)中的搅拌溶液中。将混合物在0℃搅拌30分钟。将混合物通过小心加入水(1mL)、随后饱和氯化铵溶液(0.5mL)淬灭。将混合物在0℃搅拌20分钟。将混合物用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(2x15mL)萃取。将有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-15％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物197mg(65％收率)，其为灰白色固体。
实施例1,方法32：[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲醇
δH NMR(500MHz,DMSO)9.35(d,J＝1.6Hz,1H),8.81(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.54(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.66(ddd,J＝8.0,4.8,0.7Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),5.35(t,J＝5.7Hz,1H)、4.63(d,J＝5.5Hz,2H)；Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.7min,(ES+)(M+H)+227。
以下实施例使用如上所述的方法32制备：
表33
方法33
方法33的方案
步骤1,方法33：(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)硼酸二(丙-2-基)酯
在-78℃将1.6M正丁基锂/己烷(0.87mL,1.4mmol)逐滴加入至5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃(150mg,0.92mmol)在无水四氢呋喃(5mL)中的溶液中。将所得的混合物在-78℃搅拌20分钟，并用硼酸三异丙酯(0.32mL,1.39mmol)处理。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。将混合物直接用于下一步。
步骤2,方法33：4-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈
将(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)硼酸二(丙-2-基)酯(268mg,0.92mmol)在四氢呋喃中的溶液、4-溴吡啶-3-甲腈(203mg,1.11mmol)和2M碳酸钠(1.02mL,2.03mmol)悬浮于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)并在氮气流下搅拌5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(53mg,0.05mmol)并将反应混合物在密封管中加热至70℃且保持16小时。将混合物冷却至室温，加入水(5mL)并将混合物搅拌5分钟。将混合物滤过并将固体用水(10mL)、甲醇(5mL)和庚烷(10mL)洗涤并在真空烘箱中在40℃干燥得到标题化合物165mg(68％收率)，其为白色结晶固体。
实施例1,方法33：4-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈
δH NMR(500MHz,DMSO)9.15(s,1H),8.94(d,J＝5.3Hz,1H),7.88(d,J＝5.3Hz,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),7.29(d,J＝2.5Hz,1H),7.06(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),3.85(s,3H),2.46(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.23min,(ES+)(M+H)+265。
以下实施例使用如上所述的方法33制备：
表34
方法34
方法34的方案
步骤1,方法34：4-甲酰基-2-碘苄腈
将4-甲酰基苄腈(2g,15.25mmol)、N-碘琥珀酰亚胺(3.77g,16.78mmol)、乙酸钯(II)(0.34g,1.53mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(1.45g,7.63mmol)悬浮于无水1,2-二氯乙烷(30mL)，并将反应混合物在密封管中在70℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温并经硅藻土垫滤过(用二氯甲烷(3x 20mL)洗脱)，并将滤液浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-25％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物160mg(4％收率)，其为白色固体。Tr(METCR1278)＝1.73min,未离子化。
步骤2,方法34：4-甲酰基-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)苄腈
将5-甲氧基苯并呋喃2-硼酸(115mg,0.57mmol,由方法3制备)、4-甲酰基-2-碘苄腈(161mg,0.63mmol)和2M碳酸钠(0.57mL,1.14mmol)悬浮于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)并在氮气流下超声5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(33mg,0.03mmol)并将反应混合物加热至70℃且保持16小时。将混合物冷却至室温并将溶剂真空除去。将残留物在乙酸乙酯和水(1:1；100mL)之间分配，并将水层用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-30％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物100mg(55％收率)，其为黄色粉末。Tr(METCR1278)＝2.21min,(ES+)(M+H)+278。
步骤3,方法34：4-[(二甲基氨基)甲基]-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)苄腈
将4-甲酰基-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)苄腈(100mg 0.36mmol)溶于二氯甲烷(5mL)并加入5.6M二甲基胺/乙醇(77.28μL,0.43mmol)，并搅拌5分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(115mg,0.54mmol)并将反应混合物在室温在氮气气氛下搅拌4小时。将反应混合物用二氯甲烷(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释并将水层用二氯甲烷(3x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x 10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈-水-0.2％氢氧化铵)得到标题化合物28.5mg(26％收率)，其为黄色胶状物。
实施例1,方法34：4-[(二甲基氨基)甲基]-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)苄腈
δH NMR(500MHz,氯仿)8.07-7.98(m,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.44(d,J＝8.9Hz,1H),7.39(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.09(d,J＝2.6Hz,1H),6.96(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.54(s,2H),2.30(s,6H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.88min,(ES+)(M+H)+307。
以下实施例使用如上所述的方法34制备：
表35
方法35
方法35的方案
步骤1,方法35：2-溴-6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)苄腈
将(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)硼酸(156mg,0.813mmol,由方法3制备)、2-溴-6-碘苄腈(250mg,0.81mmol)和2M碳酸钠(0.82mL,1.64mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在氮气流下超声20分钟。加入[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(50mg,0.14mmol)并将混合物在70℃搅拌2小时。冷却后，将混合物加入至水(100mL)和盐水(100mL)中。将混合物用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取，将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-50％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物168mg(37％收率,82％纯度，经LCMS)，其为灰白色固体，其直接用于下一步。将样品经制备性HPLC纯化(乙腈-水-0.1％甲酸)。δH NMR(500MHz,DMSO)8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(t,J＝8.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.32(d,J＝2.6Hz,1H),7.02(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),3.81(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝5.45min,(ES+)(M+H)+328/330。
步骤2,方法35：2-[(二甲基氨基)甲基]-6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)苄腈
将2-溴-6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)苄腈(82％,120mg,0.3mmol)、[(二甲基氨基)甲基](三氟)硼酸钾(60mg,0.36mmol)、碳酸铯(300mg,0.92mmol)和二环己基[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]膦(phosphane)(60mg,0.15mmol)在四氢呋喃(3mL)和水(0.3mL)中的混合物在氮气流下超声20分钟。加入乙酸钯(II)(20mg,0.09mmol)并将混合物在80℃搅拌18小时。冷却至室温后，将混合物加入至水(100mL)中并用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并吸附于少量硅胶上。经FCC纯化(硅胶,0-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物28mg(31％收率)，其为灰白色结晶固体。
实施例1,方法35：2-[(二甲基氨基)甲基]-6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)苄腈
δH NMR(500MHz,DMSO)7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(t,J＝7.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.31(d,J＝2.6Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.64(s,2H),2.23(s,6H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.89min,(ES+)(M+H)+307。
以下实施例使用如上所述的方法35制备：
表36
方法36
方法36的方案:
步骤1,方法36：4-碘-6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)嘧啶-5-甲腈
将4-氨基-6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)嘧啶-5-甲腈(80％,50mg,0.15mmol,由方法3制备)悬浮于二碘甲烷(0.5mL,6.21mmol)和四氢呋喃(0.5mL)。在室温搅拌1分钟后，加入亚硝酸3-甲基丁酯(0.5mL,3.72mmol)并将混合物在密封管中加热至80℃且保持5小时。将反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并浓缩至干。将残留物溶于二氯甲烷(10mL)并经FCC纯化(硅胶，庚烷然后乙酸乙酯)并经制备性HPLC纯化(乙腈-水-0.1％甲酸)得到标题化合物1.7mg(3％收率)，其为黄色粉末。
步骤1,方法36：4-碘-6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)嘧啶-5-甲腈
δH NMR(500MHz,氯仿)8.90(s,1H),8.07(d,J＝0.9Hz,1H),7.57(m,1H),7.16–7.10(m,2H),3.88(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.65min,(ES+)(M+H)+378。
以下实施例使用如上所述的方法36制备：
表37
方法37
方法37的方案
步骤1,方法37：3-(5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-甲腈
在0℃向3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-甲腈(100mg,0.34mmol,由方法30制备)在无水二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入1M三溴化硼/二氯甲烷(1.4mL,1.4mmol)。移除冷却浴并将混合物在室温搅拌2天，之后加入至饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)中。将混合物用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取并将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-10％甲醇/二氯甲烷)并用甲醇(3mL)研磨得到标题化合物56mg(57％收率)，其为黄色固体。
实施例1,方法37：3-(5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-甲腈
δH NMR(500MHz,DMSO)9.53(s,1H),7.57(s,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H),7.08(s,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H)、4.40–4.11(m,4H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.16min,(ES+)(M+H)+284。
以下实施例使用如上所述的方法37制备：
表38
生物学实施例
Q46放射性配体结合测定
针对放射性配体结合测定(RBA)，根据先前公开(Scherzinger et al.Cell,Vol.90,549–558,August 8,1997)产生GST-Q46蛋白。针对实验，将33μM GST-Q46与150μg/mL凝血酶在测定缓冲液(150mM NaCl,50mM Tris pH 8.0)和2mM CaCl2中在37℃温育16小时。通过在台式离心机中以13,000rpm离心5分钟使得聚集的Q46沉淀，并重新溶于相同体积的测定缓冲液中。测试化合物通过以33μM至1nM的11个浓度在DMSO中研磨来制备。针对RBA，将Q46蛋白聚集体和测试化合物预先在96孔板(pp,圆底)中以140μL/孔在测定缓冲液中在室温温育20分钟。然后，在37℃以10μL/孔加入配体并温育60分钟。最终测定浓度为1μM至30pM测试化合物，5μM Q46蛋白(相同的单体浓度)和10nM配体[3H3]MK-3328(Harrision et al.,ACSMed.Chem.Lett.,2(2011),pp 498–502)。将样品转移至GF/B滤板上并使用FiltermateHarvester用200μL PBS洗涤2x。在37℃干燥滤板1小时后，将板的背面用铝箔密封并加入30μL/孔的闪烁液(Packard MicroScint 40)，在暗处温育15分钟并在TopCount读取器上计数。针对分析，使用媒介物(0％抑制)和3μM未标记的MK-3328(100％抑制)的对照孔将来自独立的测定板的重复数据(replicate data)标准化至0％和100％抑制。IC50值使用具有四个变量(最大值、最小值、斜率、IC50)的S形抑制模型以使用标准化的重复数据的整体拟合来确定。
RBA IC50活性概述：<100nM+++,100-500nM++,>500nM+
本申请阐述的对于示例性实例的各种修正、添加、替代和改变将通过前述说明对于本领域技术人员而言显而易见。上述修正也意在落入随附权利要求的范围内。

Claims (55)

1.一种成像剂，其包括式I化合物或其药用盐：
其中
X选自(CR3＝CR3)、O、NH和S；
Y选自CR3和N；
在每次出现时，R3独立选自氢、卤素、氰基和低级烷基；
Z1、Z2、Z3和Z4独立选自CH和N，条件是Z1、Z2、Z3和Z4中的至少两个为CH；
R1选自芳基、杂芳基和杂环烷基，其各自任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：炔基、杂芳基、氰基、任选取代的氨基、卤素和任选取代有任选取代的氨基的低级烷基；
L1选自C(O)O、O和NR4或L1不存在；
R4选自氢和低级烷基；
L2为(CH2)m，其中m为0、1或2；且
R2选自氢、羟基、低级烷基、卤代低级烷基、卤素和低级烷氧基，
R5选自低级烷基、低级烷氧基和卤素；且
n为0或1；或
R2和R5与任何插入原子一起形成5-至7-元杂环烷基环，
其中所述式I化合物或其药用盐用一种或多种发射正电子的放射性核素标记。
2.权利要求1的成像剂，其中R1为苯基或取代有一个或两个独立选自以下的基团的苯基：氰基、任选取代的氨基、卤素、低级烷基和取代有任选取代的氨基的低级烷基。
3.权利要求2的成像剂，其中R1为苯基或取代有一个或两个独立选自以下的基团的苯基：氰基、甲基和取代有氨基、(烷基)氨基或(二烷基)氨基的甲基。
4.权利要求3的成像剂，其中R1为2-氰基苯基。
5.权利要求1的成像剂，其中R1为杂芳基或取代有一个或两个独立选自以下的基团的杂芳基：炔基、氰基、任选取代的氨基、卤素、低级烷基和取代有任选取代的氨基的低级烷基。
6.权利要求5的成像剂，其中R1选自吡啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、1H-吡唑-3-基、1,2-二氢吡啶-2-酮-3-基、1H-吲唑-4-基和1H-吲唑-7-基，其各自任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：炔基、氰基、任选取代的氨基、卤素、低级烷基和取代有任选取代的氨基的低级烷基。
7.权利要求6的成像剂，其中R1选自吡啶-4-基、吡啶-2-基和吡啶-3-基，其各自任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：炔基、氰基、任选取代的氨基、卤素、低级烷基和取代有任选取代的氨基的低级烷基。
8.权利要求6的成像剂，其中R1选自5-溴-1,2-二氢吡啶-2-酮-3-基、3-乙酰氨基-吡啶-4-基、2-乙酰氨基-吡啶-6-基、3-氰基-吡啶-4-基、3-氰基-吡啶-6-基、3-溴-吡啶-4-基、3-溴-吡啶-2-基、3-氰基-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-4-基、2-氰基-吡啶-4-基、4-氰基-吡啶-3-基、吡啶-4-基和3-乙炔基-吡啶-4-基。
9.权利要求8的成像剂，其中R1为3-氰基-吡啶-4-基。
10.权利要求1的成像剂，其中R1为杂环烷基或取代有一个或两个独立选自以下的基团的杂环烷基：氰基、任选取代的氨基、卤素、低级烷基和取代有任选取代的氨基的低级烷基。
11.权利要求10的成像剂，其中R1为任选取代有氰基或卤素的5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基。
12.权利要求1至11中任一项的成像剂，其中L1为O。
13.权利要求12的成像剂，其中m为0。
14.权利要求12或13的成像剂，其中R2为氢。
15.权利要求12的成像剂，其中m为1。
16.权利要求12或15的成像剂，其中R2选自氢和低级烷氧基。
17.权利要求12的成像剂，其中m为2。
18.权利要求12或17的成像剂，其中R2选自卤素、低级烷氧基和羟基。
19.权利要求1至11中任一项的成像剂，其中L1为NR4。
20.权利要求19的成像剂，其中R4选自氢和甲基。
21.权利要求19或20的成像剂，其中m为1。
22.权利要求19、20或21的成像剂，其中R2为氢。
23.权利要求19或20的成像剂，其中m为2。
24.权利要求19、20或23的成像剂，其中R2为氢或羟基。
25.权利要求1至11中任一项的成像剂，其中L1不存在。
26.权利要求24的成像剂，其中m为0。
27.权利要求25或26的成像剂，其中R2为氢、溴或三氟甲基。
28.权利要求1至27中任一项的成像剂，其中X为O。
29.权利要求1至27中任一项的成像剂，其中X为S。
30.权利要求1至27中任一项的成像剂，其中X为(CR3＝CR3)。
31.权利要求1至27中任一项的成像剂，其中X为NH。
32.权利要求1至31中任一项的成像剂，其中Y为CR3。
33.权利要求32的成像剂，其中R3为氢。
34.权利要求32的成像剂，其中R3为卤素。
35.权利要求34的成像剂，其中R3为溴。
36.权利要求32的成像剂，其中R3为氰基。
37.权利要求32的成像剂，其中R3为低级烷基。
38.权利要求37的成像剂，其中R3为甲基。
39.权利要求1至31中任一项的成像剂，其中Y为N。
40.权利要求1至39中任一项的成像剂，其中Z1、Z2、Z3和Z4为CH。
41.权利要求1至39中任一项的成像剂，其中Z1为N且Z2、Z3和Z4为CH。
42.权利要求1至39中任一项的成像剂，其中Z2为N且Z1、Z3和Z4为CH。
43.权利要求1至39中任一项的成像剂，其中Z2和Z4为N且Z1和Z3为CH。
44.权利要求1的成像剂，其中所述式I化合物选自
6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲醇；
4-[5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈；
4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基吡啶；
3-碘-4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶；
2-[(二甲基氨基)甲基]-6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)苄腈；
2-溴-6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)苄腈；
5-溴-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)苄腈；
4-碘-6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)嘧啶-5-甲腈；
3-(5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-甲腈；
4-(6-甲氧基萘-2-基)吡啶-3-甲腈；
6-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)-1,3-苯并噻唑；
4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)苄腈；
4-(6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲腈；
6-甲氧基-2-[3-(1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基]-1,3-苯并噻唑；
4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-N-甲基吡啶-3-胺；
4-(6-甲氧基喹啉-2-基)吡啶-3-甲腈；
4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-甲腈；
4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈；
N-[6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺；
6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈；
4-(1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-甲腈；
2-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)苄腈；
2-(3-溴吡啶-4-基)-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑；
2-(3-溴吡啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-醇；
2-(3-溴吡啶-2-基)-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑；
2-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-甲腈；
2-(3-氟吡啶-4-基)-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑；
4-[6-(二甲基氨基)-1,3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-甲腈；
4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-甲腈；
2-(6-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)苄腈；
N-[4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-基]乙酰胺；
2-(3-溴吡啶-4-基)-6-(2-氟乙氧基)-1,3-苯并噻唑；
4-[6-(2-氟乙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-甲腈；
4-(5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-甲腈；
4-[6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-甲腈；
4-[5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈；
3-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-4-甲腈；
5-溴-3-{5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮；
2-{5-甲氧基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基}苄腈；
2-{5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基}苄腈；
2-{5-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基}苄腈；
4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-1H-吲唑；
7-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-1H-吲唑；
4-[5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈；
4-(5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈；
4-[5-(2-甲氧基乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈；
2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈；
4-{5-甲氧基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基}吡啶-3-甲腈；
4-{6-甲氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}吡啶-3-甲腈；
4-(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶；
5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)-1-苯并呋喃-3-甲腈；
4-[5-(2-羟基乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈；
2-{4,6,10-三氧杂-12-氮杂三环[7.3.0.03,7]十二碳-1(9),2,7,11-四烯-11-基}苄腈；
4-{5-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-3-甲腈；
2-{2-甲氧基呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-基}苄腈；
4-(6-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-甲腈；
3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-甲腈；
3-乙炔基-4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶；
4-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈；
4-[(二甲基氨基)甲基]-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)苄腈；
2-(3-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-胺；
2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺；
2-(吡啶-4-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺；和
2-(3-甲基苯基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-胺。
45.权利要求1至44中任一项的成像剂，其中所述一种或多种发射正电子的放射性核素选自：11C、13N、15O、18F、76Br和124I。
46.在个体中产生诊断图像的方法，包括向个体给予有效量的权利要求1至45中任一项的成像剂，并且产生所述个体的至少部分的图像。
47.权利要求46的方法，其中产生所述个体的至少部分的图像包括产生图像以检测在所述个体的脑中存在或不存在亨廷顿蛋白(HTT蛋白)单体或聚集体；且检测存在或不存在病理过程。
48.权利要求47的方法，其中所述HTT蛋白单体或聚集体存在于所述个体的所述脑的基底神经节。
49.权利要求47的方法，其中所述病理过程为神经变性疾病。
50.权利要求49的方法，其中所述神经变性疾病选自阿尔兹海默病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、帕金森病、朊病毒病和脊髓小脑共济失调。
51.权利要求50的方法，其中所述神经变性疾病为亨廷顿病(HD)。
52.权利要求46至51中任一项的方法，其中所述成像剂的所述有效量包括约0.1至约20mCi。
53.权利要求52的方法，其中所述成像剂的所述有效量包括约10mCi。
54.权利要求46至53中任一项的方法，其中所述产生图像包括正电子发射断层扫描(PET)成像、PET连同计算机断层扫描成像(PET/CT)、PET连同磁共振成像(PET/MRI)或其组合。
55.权利要求54的方法，其中所述产生图像包括PET成像。
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