CN107074875A - 度鲁特韦钠的新水合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及度鲁特韦钠的新水合物及其制备方法。本发明还涉及度鲁特韦钠的新晶型，其为用于制备所述新水合物之一的有用的中间体。本发明还涉及所述新水合物在生产药物组合物中的用途。最终，本发明涉及包含有效量的所述新水合物的药物组合物、包含所述药物组合物的口服剂型、用于制备所述口服剂型的方法和所述药物组合物或剂型在治疗逆转录病毒感染例如HIV‑1感染中的用途。
Description
发明领域
本发明涉及度鲁特韦钠(dolutegravir sodium)的新水合物及其制备方法。本发明还涉及度鲁特韦钠的新晶型，其为用于制备所述新水合物之一的有用的中间体。本发明还涉及所述新水合物在生产药物组合物中的用途。最终，本发明涉及包含有效量的所述新水合物的药物组合物、包含所述药物组合物的口服剂型、用于制备所述口服剂型的方法和所述药物组合物或剂型在治疗逆转录病毒感染例如HIV-1感染中的用途。
发明背景
度鲁特韦(Dolutegravir)，化学名称为(4R，12aS)-N-(2，4-二氟苄基)-7-羟基-4-甲基-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]噁嗪-9-甲酰胺，其为1型人体免疫缺陷病毒(HIV-1)整合酶链转移抑制剂(INSTI)，指示其与另外的抗逆转录病毒药联合用于治疗HIV-1感染。销售的成品剂型(TIVICAYTM)包含作为其钠盐的度鲁特韦，化学命名为(4R，12aS)-9-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-4-甲基-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]噁嗪-7-醇酸钠，表示为如下化学通式(I)：
WO 2010/068253A1公开了度鲁特韦钠的一水合物和无水形式以及游离化合物的晶型。该申请中还提供了用于制备所述形式的方法。
WO 2013/038407 A1公开了无定形度鲁特韦钠及其制备方法。
药物物质的水合物具有特别的意义，因为它们提供用于制备具有改善的质量、活性和/或依从性的新的药物组合物的新机会。这归因于如下事实：水合物与其无水副本相比具有不同的物化特性，例如熔点、密度、习性、化学和物理稳定性、吸湿性、溶出速率、溶解度、生物利用度等，它们影响配制过程并且还影响最终的药物产品。
如果选择无水形式，则必须避免在配制过程中因水合物形成诱导的相变。这可能是特别困难的，例如原因在于使用湿法制粒与能够形成水合物的物质，如度鲁特韦钠。因此，度鲁特韦钠的稳定的水合物允许以受控方式容易地配制度鲁特韦钠，且随后还有利于储存和包装。然而，迄今为止，WO 2010/068253 A1中公开的已知的一水合度鲁特韦钠在暴露于湿气中时显示出过度吸水，而另一方面，在低于30％的相对湿度下已经脱水。
因此，对于具有改善的物化特性的度鲁特韦钠水合物存在需求，例如，在宽湿度范围内稳定的水合物，特别是在湿度升高时仅吸收少量水，而另一方面在干燥条件下也保护其晶体结构的水合物。还需要包含这些水合物的药物组合物，且由此还需要考虑到度鲁特韦钠在药物组合物中的改进的制剂的水合物。
发明概述
本发明涉及度鲁特韦钠的新水合物及其制备方法。具体地，本发明提供相应权利要求1、5和6的式(I)的度鲁特韦钠的晶型，其中优选的实施方案在从属权利要求2中举出。本发明还提供相应的权利要求3、7和8的用于其制备的方法，其中优选的方法实施方案在从属权利要求4中举出。本发明还提供权利要求9和6的用途和权利要求10的药物组合物，且优选的实施方案在从属权利要求11和12中举出。本发明还提供用于制备权利要求13的药物组合物的方法，且其优选的实施方案在从属权利要求14中举出。用于治疗用途的药物组合物在权利要求15中举出。
新的水合物在宽湿度范围内在物理和化学方面是稳定的，当暴露于湿气中时仅少量吸水，且在干燥条件下更加稳定。因此，这种新的水合物例如在时间和成本方面尤其适合于制备药物组合物。
特别地，已经发现，晶型HxA展示出改善的性质，其使得HxA在药物组合物中得到改善的制剂。
本发明还涉及度鲁特韦钠的新晶型，其首次能够制备新水合物之一且由此是有价值的中间体。
将本发明的方面、优点特征和优选的实施方案概括在如下项目中：
1)化合物度鲁特韦钠的晶型HxA，其特征在于在室温下优选使用Cu-Kα射线测量、更优选使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线测量时，包含在选自7.9±0.2°、9.4±0.2°、11.4±0.2°、11.6±0.2°、12.5±0.2°、12.8±0.2°、13.6±0.2°、15.2±0.2°、15.9±0.2°、18.4±0.2°、19.1±0.2°、19.8±0.2°、20.0±0.2°、20.8±0.2°、22.9±0.2°、23.3±0.2°、24.4±0.2°、25.2±0.2°、26.0±0.2°、27.1±0.2°、28.4±0.2°和/或29.4±0.2°的2-θ角度处的至少5个特征峰的粉末X-射线衍射图。
2)化合物度鲁特韦钠的晶型HxA，其特征在于在室温下优选使用Cu-Kα射线测量、更优选使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线测量时，包含在7.9±0.2°、9.4±0.2°、12.5±0.2°、15.9±0.2°和20.8±0.2°的2-θ角度处的特征峰的粉末X-射线衍射图。
3)项目2)的化合物度鲁特韦钠的晶型HxA，其特征在于在室温下优选使用Cu-Kα射线测量、更优选使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线测量时，还包含在11.4±0.2°、11.6±0.2°、13.6±0.2°、15.2±0.2°、18.4±0.2°、19.1±0.2°、19.8±0.2°、22.9±0.2°、23.3±0.2°、24.4±0.2°、26.0±0.2°和/或27.1±0.2°的2-θ角度处的一个或多个另外的特征峰的粉末X-射线衍射图。
4)项目2)的化合物度鲁特韦钠的晶型HxA，其特征在于在室温下优选使用Cu-Kα射线测量、更优选使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线测量时，还包含在11.6±0.2°、13.6±0.2°、15.2±0.2°、24.4±0.2°和/或26.0±0.2°的2-θ角度处的一个或多个另外的特征峰的粉末X-射线衍射图。
5)项目2)的化合物度鲁特韦钠的晶型HxA，其特征在于在室温下优选使用Cu-Kα射线测量、更优选使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线测量时，包含在7.9±0.2°、9.4±0.2°、11.6±0.2°、12.5±0.2°、13.6±0.2°、15.2±0.2°、15.9±0.2°、20.8±0.2°、24.4±0.2°和26.0±0.2°的2-θ角度处的特征峰的粉末X-射线衍射图。
6)项目2)或项目5)的化合物度鲁特韦钠的晶型HxA，其特征在于在室温下优选使用Cu-Kα射线测量、更优选使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线测量时，包含在7.9±0.2°、9.4±0.2°、11.4±0.2°、11.6±0.2°、12.5±0.2°、13.6±0.2°、15.2±0.2°、15.9±0.2°、18.4±0.2°、19.1±0.2°、19.8±0.2°、20.8±0.2°、22.9±0.2°、23.3±0.2°、24.4±0.2°、26.0±0.2°和27.1±0.2°的2-θ角度处的特征峰的粉末X-射线衍射图。
7)项目1-6任一项的晶型HxA，当在30-70％相对湿度和25±0.1℃温度下测量时包含0.2-0.7mol当量的水/mol式(I)的度鲁特韦钠。
8)用于制备项目1-7任一项的晶型HxA的方法，包含下列步骤：
(i)提供包含在溶剂中的度鲁特韦的混悬液或溶液，所述溶剂优选包含至少90体积％甲醇、更优选约至少95体积％且最优选约至少99体积％，其中该混悬液或溶液包含50g以上、优选至少75g、更优选约75-95g、甚至更优选约75-85g且最优选约75-80g的度鲁特韦/升溶剂；
(ii)使度鲁特韦与甲醇钠、优选在不超过30℃、优选在约不超过20℃、更优选在约不超过10℃且最优选在约不超过5℃的温度下反应，优选反应进行约1-24小时、更优选约1-12小时且最优选约1-2小时，该反应优选在搅拌下进行；和
(iii)任选地使反应温度优选地增加至约10-30℃、更优选增加至约15-30℃且最优选增加至约20-25℃，并且保持该混悬液或溶液在适用温度下优选约1-48小时、更优选约1-24小时且最优选约1-12小时，该过程优选在搅拌下进行，和
(iv)使度鲁特韦钠沉淀。
甲醇钠可以适合作为固体或甲醇溶液应用。溶液优选具有约1-30重量％、优选约10-25重量％、更优选约20-25重量％且最优选约25重量％的甲醇钠浓度。所用度鲁特韦与甲醇钠之比约为1.0∶1.0-1.1，优选1.0∶1.0之比用于反应。
9)项目8的方法，还包含：
(v)通过优选经过滤或离心、更优选通过过滤将项目1-7任一项的度鲁特韦钠晶型HxA的至少一部分从其母液中分离来分离度鲁特韦钠。
10)项目8的方法，还包含：
(v)通过过滤或离心、优选通过过滤分离得到的度鲁特韦钠。
11)项目9或项目10的方法，还包含在不超过80℃、优选约不超过50℃的温度下、更优选在约不超过40℃的温度下、最优选在约15℃-25℃的温度下和不超过100mbar、更优选在约不超过50mbar且最优选在约不超过30mbar的真空下干燥步骤(v)中得到的度鲁特韦钠的晶型。
12)项目8-11任一项的方法，其中沉淀度鲁特韦钠的步骤产生通过激光衍射测定的5μm至小于10μm范围的d0.9(μm)的平均体积粒度分布(PSD)。
13)化合物度鲁特韦钠的晶型Hy1B，其特征在于在室温下优选使用Cu-Kα射线测量、更优选使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线测量时，包含在选自6.3±0.2°、7.4±0.2°、10.9±0.2°、11.1±0.2°、12.7±0.2°、16.2±0.2、18.6±0.2°、18.8±0.2°、19.7±0.2°、20.5±0.2°、21.0±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°、24.0±0.2°、24.9±0.2°和/或26.5±0.2°的2-θ角度处的至少5个特征峰的粉末X-射线衍射图。
14)化合物度鲁特韦钠的晶型Hy1B，其特征在于在室温下优选使用Cu-Kα射线测量、更优选使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线测量时，包含在6.3±0.2°、7.4±0.2°、11.1±0.2°、12.7±0.2°和16.2±0.2°的2-θ角度处的特征峰的粉末X-射线衍射图。
15)项目14)的化合物度鲁特韦钠的晶型Hy1B，其特征在于在室温下优选使用Cu-Kα射线测量、更优选使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线测量时，还包含在10.9±0.2°、18.6±0.2°、18.8±0.2°、19.7±0.2°、20.5±0.2°、21.0±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°、24.0±0.2°、24.9±0.2°和/或26.5±0.2°的2-θ角度处的一个或多个另外的特征峰的粉末X-射线衍射图。
16)项目14)的化合物度鲁特韦钠的晶型Hy1B，其特征在于在室温下优选使用Cu-Kα射线测量、更优选使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线测量时，还包含在10.9±0.2°、18.6±0.2°、18.8±0.2°、20.5±0.2°、21.0±0.2°和/或23.0±0.2°的2-θ角度处的一个或多个另外的特征峰的粉末X-射线衍射图。
17)项目14)的化合物度鲁特韦钠的晶型Hy1B，其特征在于在室温下优选使用Cu-Kα射线测量、更优选使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线测量时，还包含在6.3±0.2°、7.4±0.2°、10.9±0.2°、11.1±0.2°、12.7±0.2°、16.2±0.2°、18.6±0.2°、18.8±0.2°、20.5±0.2°、21.0±0.2°和23.0±0.2°的2-θ角度处的特征峰的粉末X-射线衍射图。
18)项目14)或项目16)的化合物度鲁特韦钠的晶型Hy1B，其特征在于在室温下优选使用Cu-Kα射线测量、更优选使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线测量时，包含在6.3±0.2°、7.4±0.2°、10.9±0.2°、11.1±0.2°、12.7±0.2°、16.2±0.2°、18.6±0.2°、18.8±0.2°、19.7±0.2°、20.5±0.2°、21.0±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°、24.0±0.2°、24.9±0.2°和26.5±0.2°的2-θ角度处的特征峰的粉末X-射线衍射图。
19)项目13-18任一项的晶型Hy1B，当在30-70％相对湿度和25±0.1℃温度下测量时包含0.7-1.3mol当量的水/mol的度鲁特韦钠。
20)用于制备项目13-19任一项的晶型Hy1B的方法，包含使项目21-27任一项的晶型SEtOH/H2O接触具有至少75±5％相对湿度和至少40℃温度的气氛优选约12-168小时、更优选约12-72小时且最优选约12-24小时。
21)化合物度鲁特韦钠的晶型SEtOH/H2O，其特征在于在室温下优选使用Cu-Kα射线测量、更优选使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线测量时，包含在选自6.5±0.2°、7.0±0.2°、10.6±0.2°、11.0±0.2°、13.3±0.2°、16.0±0.2°、18.0±0.2°、19.1±0.2°、20.3±0.2°、20.8±0.2°和/或22.6±0.2°的2-θ角度处的至少5个特征峰的粉末X-射线衍射图。
22)化合物度鲁特韦钠的晶型SEtOH/H2O，其特征在于在室温下优选使用Cu-Kα射线测量、更优选使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线测量时，包含在6.5±0.2°、7.0±0.2°、13.3±0.2°、16.0±0.2°和22.6±0.2°的2-θ角度处的特征峰的粉末X-射线衍射图。
23)项目22)的化合物度鲁特韦钠的晶型SEtOH/H2O，其特征在于在室温下优选使用Cu-Kα射线测量、更优选使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线测量时，还包含在10.6±0.2°、11.0±0.2°、18.0±0.2°、19.1±0.2°、20.3±0.2°和/或20.8±0.2°的2-θ角度处的一个或多个另外的特征峰的粉末X-射线衍射图。
24)项目22)的化合物度鲁特韦钠的晶型SEtOH/H2O，其特征在于还包含在10.6±0.2°、11.0±0.2°、18.0±0.2°、19.1±0.2°和/或20.3±0.2°的2-θ角度处的一个或多个另外的特征峰的粉末X-射线衍射图。
25)项目22)的化合物度鲁特韦钠的晶型SEtOH/H2O，其特征在于还包含在6.5±0.2°、7.0±0.2°、10.6±0.2°、11.0±0.2°、13.3±0.2°、16.0±0.2°、18.0±0.2°、19.1±0.2°、20.3±0.2°和22.6±0.2°的2-θ角度处的特征峰的粉末X-射线衍射图。
26)项目22)或项目25的化合物度鲁特韦钠的晶型SEtOH/H2O，其特征在于包含在6.5±0.2°、7.0±0.2°、10.6±0.2°、11.0±0.2°、13.3±0.2°、16.0±0.2°、18.0±0.2°、19.1±0.2°、20.3±0.2°、20.8±0.2°和22.6±0.2°的2-θ角度处的特征峰的粉末X-射线衍射图。
27)项目21-26任一项的晶型SEtOH/H2O，当在25％相对湿度和15-25℃温度下测量时包含0.3mol当量的乙醇和0.2mol当量的水/mol的度鲁特韦钠。
28)用于制备项目21-27任一项的晶型SEtOH/H2O的方法，包含下列步骤：
(i)提供度鲁特韦在溶剂中的混悬液或溶液，所述溶剂包含至少90体积％乙醇、优选约至少96体积％乙醇且更优选约至少99体积％乙醇，优选包含约10-100g、更优选约10-50g且最优选约10-25g的度鲁特韦/升溶剂；
(ii)使度鲁特韦与乙醇钠在不超过45℃的温度下、优选在不超过40℃、优选在约不超过35℃且最优选在约不超过30℃的温度下反应，优选进行约1-24小时、更优选约1-12小时、甚至更优选约1-6小时且最优选约1-2小时，该反应优选在搅拌下进行；和
(iii)使度鲁特韦钠沉淀。
甲醇钠可以适合作为固体或甲醇溶液应用。溶液优选具有约1-25重量％、优选约10-21重量％且最优选约21重量％的甲醇钠浓度。所用度鲁特韦与乙醇钠(sodiumethoxide)之比约为1.0∶0.8-2.0、优选约1.0∶0.9-1.5、更优选约1.0∶0.9-1.2，且最优选使用1.0∶1.0之比。
29)项目28的方法，还包含：
(iv)通过优选经过滤或离心、更优选通过过滤将项目21-27任一项的度鲁特韦钠晶型SEtOH/H2O的至少一部分从其母液中分离来分离度鲁特韦钠。
30)项目28的方法，还包含：
(iv)通过过滤或离心、优选通过过滤分离得到的度鲁特韦钠。
31)项目29或项目30的方法，还包含在不超过80℃、优选约不超过50℃的温度下、更优选在约不超过40℃的温度下、最优选在约15℃-25℃的温度下和不超过100mbar、更优选在约不超过50mbar且最优选在约不超过30mbar的真空下干燥步骤(iv)中得到的度鲁特韦钠的晶型SEtOH/H2O。
32)项目1-7任一项的晶型HxA或项目13-19任一项的晶型Hy1B或其混合物在制备药物组合物中的用途。
33)通过项目8-11或项目20任一项的方法可得到的或得到的晶型或其混合物在制备药物组合物中的用途。
34)药物组合物，包含有效量的项目1-7任一项的晶型HxA或项目13-19任一项的晶型Hy1B或其混合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
35)药物组合物，包含有效量的可通过项目8-11或项目20任一项的方法可得到的或得到的晶型或其混合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
36)项目34或项目35的药物组合物，用于治疗人类的1型人体免疫缺陷病毒(HIV-1)感染的方法中。
37)项目20-26任一项的晶型在制备项目12-18任一项的晶型Hy1B中的用途。
38)通过项目28-31任一项的方法可得到的或得到的晶型在制备项目13-19任一项的晶型Hy1B中的用途。
39)项目34的药物组合物，包含治疗有效量的项目1-7任一项的晶型和一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述药学上可接受的赋形剂选自稀释剂/填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂。
40)项目39的药物组合物，其中
所述稀释剂/填充剂选自糖、纤维素或其衍生物、淀粉、磷酸钙、碳酸钙或碳酸镁及其混合物，优选地所述稀释剂/填充剂是微晶纤维素和/或D-甘露糖醇；
所述粘合剂选自聚维酮、黄蓍胶、藻酸钠、阿拉伯树胶、预胶化淀粉、明胶和纤维质衍生物，优选地所述粘合剂是聚维酮；
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基乙醇酸钠、羟基乙酸淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素、柠檬酸和碳酸氢钠，优选地所述崩解剂是羟基乙酸淀粉钠；
所述润滑剂选自胶体二氧化硅(例如)、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、硬脂酰醇富马酸钠、聚乙二醇和二氧化硅，优选地所述润滑剂是硬脂酰醇富马酸钠；
所述表面活性剂选自吐温类，例如吐温80、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和月桂基硫酸钠，优选地所述表面活性剂是月桂基硫酸钠。
41)项目39或40的药物组合物，其中
权利要求1-7的晶型的存在量占不含涂层(如果存在)的药物组合物总重的5％-30％、优选10％-25％、更优选12％-20％且最优选15％-19％；
所述稀释剂/填充剂在药物组合物中的存在量占不含涂层(如果存在)的该药物组合物总重的0-90％重量、优选20％-80％重量、更优选40％-70％重量且最优选50％-70％重量；
所述粘合剂在药物组合物中的存在量占不含涂层(如果存在)的该药物组合物总重的0-40％重量、优选1％-20％重量、更优选2％-10％重量且最优选3％-8％重量；
所述崩解剂在药物组合物中的存在量占不含涂层(如果存在)的该药物组合物总重的0-40％重量、优选1％-20％重量、更优选2％-10％重量且最优选3％-8％重量；
所述润滑剂在药物组合物中的存在量占不含涂层(如果存在)的该药物组合物总重的0-10％重量、优选0.1％-8％重量、更优选1％-5％重量且最优选1％-3％重量；
所述表面活性剂在药物组合物中的存在量占不含涂层(如果存在)的该药物组合物总重的0-5％重量、优选0.5％-4％重量、更优选1％-3％重量且最优选1％-2％重量。
42)项目39-41任一项的药物组合物，其中存在于该组合物中的药学上可接受的赋形剂是至少一种稀释剂/填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，其中相应的赋形剂彼此不同。
43)项目42的药物组合物，其中该组合物包含甘露糖醇，优选D-甘露糖醇、微晶纤维素、聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酰醇富马酸钠作为药学上可接受的赋形剂。
44)用于制备药物组合物的方法，包含下列步骤：
(I)提供项目1-7的式(I)的度鲁特韦钠的晶型；
(II)混合步骤(I)的晶型与如项目40-43任一项中所定义的药用赋形剂；
(III)得到所述药物组合物。
45)项目44的方法，其中步骤(II)包含：
(II-1)共同混合项目1-7的式(I)的度鲁特韦钠的晶型和至少一种稀释剂/填充剂；
(II-2)将步骤(II-1)得到的混合物通过适合的筛目尺寸、优选通过0.5mm-2.0mm、更优选0.7mm的网筛过筛；
(II-3)添加粘合剂和崩解剂；
(II-4)混合步骤(II-3)的混合物；
(II-5)添加过筛的润滑剂；和
(II-6)配混步骤(II-5)的混合物。
46)项目39-43的任一项的药物组合物，为口服剂型形式，优选固体口服剂型形式。
47)项目46的口服剂型，其中该口服剂型是固体口服剂型，优选胶囊、片剂、丸剂或小药囊，更优选所述固体口服剂型是片剂。
48)项目46或47的口服剂型，其中当使用USP桨式仪器2以50rpm在0.9％NaCl、pH6.8的磷酸盐缓冲液和水中测量时，存在于该剂型中的度鲁特韦总量的项目1-7的式(I)的度鲁特韦钠的至少75％在45分钟内或少于45分钟溶解。
49)用于制备口服剂型的方法，包含下列步骤：
(i)提供项目1-7的式(I)的度鲁特韦钠的晶型和如项目40-43任一项中所定义的药用赋形剂；
(ii)将式(I)的度鲁特韦钠和步骤(i)的药用赋形剂配制成口服剂型，其中在步骤(ii)中，不应用湿法制粒步骤，优选完全不应用制粒步骤，更优选步骤(ii)包含直接压制工艺；
(iii)得到所述口服剂型。
项目49的步骤(i)可以根据项目44和45的方法进行。
50)项目49的方法，其中所述口服剂型是固体口服剂型，优选胶囊、片剂、丸剂或小药囊，最优选所述固体口服剂型是片剂。
51)项目50的方法，其中在另一个步骤(iv)中，将涂层涂布于步骤(iii)中得到的口服剂型上。
52)项目51的方法，其中所述口服剂型是薄膜包衣片。
53)项目44或45或项目49-52任一项的方法，其中该方法不包括涉及减小项目1-7的式(I)的度鲁特韦钠晶型大小的步骤、例如微粉化步骤。
54)项目44或45或项目49-53任一项的方法，其中项目1-7的式(I)的度鲁特韦钠的晶型通过项目8-11任一项的方法制备。
55)项目44或45或项目49-54任一项的方法，其中项目1-7的式(I)的度鲁特韦钠的晶型和如步骤(i)中提供的药用赋形剂相当于项目39-43任一项的药物组合物或项目46的口服剂型或项目47或48的固体口服剂型。
56)项目39-43任一项的药物组合物或项目46-48任一项的剂型，用于治疗人类的1型免疫缺陷病毒(HIV-1)感染的方法中。
在本发明的上下文中，下列缩写具有所示的含义，另有明确描述的除外：
PXRD 粉末X-射线衍射/衍射图
TGA 热重量分析法
DSC 示差扫描量热法
GMSD 重量湿气吸附/解吸
1H-NMR 质子核磁共振
RT 室温
RH 相对湿度
m 质量
V 体积
MH 一水合物
MeOH 甲醇
conc. 浓度
PSD 粒径分布
DLG 度鲁特韦
LC 液相色谱法
附图简述
图1：度鲁特韦钠形式HxA的有代表性的PXRD
图2：在约30％RH和RT平衡的度鲁特韦钠形式HxA的有代表性的DSC曲线
图3：在约30％RH和RT平衡的度鲁特韦钠形式HxA的有代表性的TGA曲线
图4：度鲁特韦钠形式Hy1B的有代表性的PXRD
图5：在约30％RH和RT平衡的度鲁特韦钠形式Hy1B的有代表性的DSC曲线
图6：在约30％RH和RT平衡的度鲁特韦钠形式Hy1B的有代表性的TGA曲线
图7：度鲁特韦钠形式SEtOH/H2O的有代表性的PXRD
图8：在约25％RH和RT平衡的度鲁特韦钠形式SEtOH/H2O的有代表性的DSC曲线
图9：在平衡的约25％RH和RT平衡的度鲁特韦钠形式SEtOH/H2O的有代表性的TGA曲线
图10：度鲁特韦钠形式HxA的重量湿气吸附/解吸等温线
图11：度鲁特韦钠形式Hy1B的重量湿气吸附/解吸等温线
图12：WO 2010/068253 A1的一水合度鲁特韦钠的重量湿气吸附/解吸等温线
图13：在500x放大倍数(图13a)和1.500x放大倍数(图13b)下结晶度鲁特韦形式I的扫描电子显微照片图像
图14：在1.500x放大倍数(图14a)和5.000x放大倍数(图14b)下度鲁特韦形式HxA的扫描电子显微照片图像
发明详述
下面通过实施方案进一步详细描述本发明，但不限于此。
本文所用的术语“室温”表示施加的温度并不关键且不必保持确切温度值。通常，“室温”应当被理解为是指15-25℃的温度[参见，例如欧洲药典(European Pharmacopoeia)8.2，1.2(2014)]。
本文所用的术语″峰″相当于其在XRPD领域中的典型含义。它通常可以指XRPD图案中清楚可见的峰。此外，″峰″在相应XRPD图案中可以类似于指定的特定位置上的单峰，或它可以表示所示″峰″的指定的特定(中心)位置周围的双峰或多重峰。
术语“基本上相同”在涉及PXRD时是指应当考量峰位和峰的相对强度的变异性。例如，2-θ值的典型精确度在±0.2°2-θ的范围。因此，形式HxAt的衍射峰通常出现在标准条件下大部分射线衍射计上的9.4°2-θ，例如可能出现在9.2°-9.6°2-θ之间。此外，本领域技术人员可以理解，相对峰强度显示仪器之间的变异性以及因结晶度、优选取向、样品制备和本领域技术人员已知的其它因素导致的变异性，并且应当仅被视为定性量度。
术语“原始颗粒”是指彼此未汇集或尚未汇集的颗粒。在特征上，原始颗粒汇集以便形成例如附聚物或聚集物。因此，附聚物可以是原始颗粒的汇集物，且聚集物可以在原始颗粒开始形成常见的晶体结构时出现。换句话说，聚集物是已经共同生长并且并肩排列的原始颗粒的汇集物。
在一个方面，本发明涉及上述度鲁特韦钠的新水合物，且下文也称作形式HxA。
形式HxA是度鲁特韦的一钠盐。度鲁特韦与钠的摩尔比典型地且优选地在约1.0∶0.9-1.1、更优选约1.0∶1.0的范围。
形式HxA的特征可以在于在包含选自7.9±0.2°、9.4±0.2°、11.4±0.2°、11.6±0.2°、12.5±0.2°、12.8±0.2°、13.6±0.2°、15.2±0.2°、15.9±0.2°、18.4±0.2°、19.1±0.2°、19.8±0.2°、20.0±0.2°、20.8±0.2°、22.9±0.2°、23.3±的0.2°、24.4±0.2°、25.2±0.2°、26.0±0.2°、27.1±0.2°、28.4±0.2°和/或29.4±0.2°的2-θ角度处的至少5个峰的PXRD。
优选地，形式HxA的特征可以在于包含在7.9±0.2°、9.4±0.2°、12.5±0.2°、15.9±0.2°和20.8±0.2°的2-θ角度处的特征峰的PXRD。形式HxA的特征还可以在于包含在11.4±0.2°、11.6±0.2°、13.6±0.2°、15.2±0.2°、18.4±0.2°、19.1±0.2°、19.8±0.2°、22.9±0.2°、23.3±0.2°、24.4±0.2°、26.0±0.2°和/或27.1±0.2°的2-θ角度处的一个或多个另外的特征峰的PXRD。优选地，形式HxA的特征还可以在于包含在11.6±0.2°、13.6±0.2°、15.2±0.2°、24.4±0.2°和/或26.0±0.2°的2-θ角度处的一个或多个另外的特征峰的PXRD。
更优选地，形式HxA的特征在于包含在7.9±0.2°、9.4±0.2°、11.6±0.2°、12.5±0.2°、13.6±0.2°、15.2±0.2°、15.9±0.2°、20.8±0.2°、24.4±0.2°和26.0±0.2°的2-θ角。
甚至更优选地，形式HxA的特征在于包含在7.9±0.2°、9.4±0.2°、11.4±0.2°、11.6±0.2°、12.5±0.2°、13.6±0.2°、15.2±0.2°、15.9±0.2°、18.4±0.2°、19.1±0.2°、19.8±0.2°、20.8±0.2°、22.9±0.2°、23.3±0.2°、24.4±0.2°、26.0±0.2°和27.1±0.2°的2-θ角。
甚至更优选地，形式HxA的特征可以在于包含在7.9±0.2°、9.4±0.2°、11.4±0.2°、11.6±0.2°、12.5±0.2°、12.8±0.2°、13.6±0.2°、15.2±0.2°、15.9±0.2°、18.4±0.2°、19.1±0.2°、19.8±0.2°、20.0±0.2°、20.8±0.2°、22.9±0.2°、23.3±0.2°、24.4±0.2°、25.2±0.2°、26.0±0.2°、27.1±0.2°、28.4±0.2°和29.4±0.2°的2-θ角。
根据上述方面的形式HxA的XPRD优选使用Cu-Kα射线、更优选使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线在室温下测量。
形式HxA的有代表性的PXRD展示在本文的图1中。另外，形式HxA的特征可以在于当在室温下使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线测量时，显示出基本上与图1中展示出的相同的PXRD。
此外，在约30％RH和RT下平衡的形式HxA的有代表性的DSC曲线展示在本文的图2中。形式HxA的DSC曲线显示出在约330-355℃下的吸热，其中在约338℃为启动温度，在约348℃为最大峰值，这分别归因于熔化和分解。
因此，可替代地或另外，形式HxA的特征可以在于在以10℃/min的加热速率测量时，包含在330-355℃吸热的DSC曲线。
此外，在约30％RH和RT下平衡的形式HxA的有代表性的TGA曲线如本文图3中所示。形式HxA的TGA曲线显示出在25-120℃约0.9％的失重。在约30％RH和RT下平衡的形式HxA的库仑卡尔·费歇尔滴定揭示出含水量约为0.9％，这相当于0.2mol水/mol度鲁特韦钠。通过1H-NMR未追踪到有机溶剂，特别是未追踪到甲醇。
因此，可替代地或另外，形式HxA的特征可以在于包含不超过0.5％、优选不超过0.4％、更优选不超过0.3％且最优选不超过0.2％、例如不超过0.1％的有机溶剂。可替代地或另外，形式HxA的特征可以在于包含不超过0.3％、优选不超过0.2％、更优选不超过0.1％且最优选不超过0.05％的甲醇。
形式HxA的有代表性的重量分析湿气吸附/解吸等温线展示在本文的图10中。例如，形式HxA在25±0.1℃温度下测量时，显示出在约30％RH下相当于0.2mol水/mol度鲁特韦钠的约0.9％的含水量和在约70％RH下相当于0.7mol水/mol度鲁特韦钠的约2.9-3.0％的含水量。在95％RH和25±0.1℃下，样品显示出约3.8％的最大含水量，这相当于0.9mol的水/mol的度鲁特韦钠。从展示在本文图10中的GMSD等温线中可以看出，显然吸水量和失水量相应地是可逆的，且形式HxA的含水量取决于周围气氛的相对湿度，它对于非化学计算量的水合物而言是典型的。
因此，可替代地或另外，形式HxA的特征可以在于当在30-70％RH和25±0.1℃温度下测量时包含0.2-0.7mol的水/mol的度鲁特韦钠。
此外，在另一个方面，本发明涉及用于制备度鲁特韦钠的形式HxA的方法，包含下列步骤：
(i)提供度鲁特韦在包含甲醇的溶剂中的混悬液或溶液，其中该混悬液或溶液包含50g以上、优选至少75g的度鲁特韦/升溶剂；
(ii)使度鲁特韦与甲醇钠在约不超过30℃的温度下反应；和
(iii)使度鲁特韦钠沉淀。
例如，可以根据WO 2010/068253 A1的实施例1a-1k或3a-3k中所公开的方法制备用作形式HxA的原料的度鲁特韦。
在第一步中，制备度鲁特韦在包含甲醇的溶剂中的混悬液或溶液、优选其混悬液。优选地，用于制备该混合物的甲醇浓度至少约为90体积％，更优选约至少95体积％，且最优选至少约99体积％。此外，溶剂的含水量约不超过10体积％、更优选约不超过5体积％且最优选约不超过1体积％。
主要可以应用包含50g以上、优选约至少75g度鲁特韦/升溶剂、例如约75-100g、更优选约75-95g、甚至更优选约75-85g且最优选约75-80g度鲁特韦/升溶剂的起始混悬液或溶液。
在下一步中，通过向该混悬液或溶液中添加甲醇钠使度鲁特韦与甲醇钠反应，或反之亦然。甲醇钠作为固体或甲醇溶液应用，而可以应用于本方法的溶液具有约1-30重量％、优选约10-25重量％、更优选约20-25重量％且最优选约25重量％的甲醇钠浓度。所用度鲁特韦与甲醇钠约为1.0∶1.0-1.1之比，优选1.0∶1.0之比用于该反应。
当合并甲醇钠和度鲁特韦时，主要将反应稳定保持在约不超过30℃、优选在约不超过20℃、更优选在约不超过10℃且最优选在约不超过5℃。优选将该混悬液或溶液保持在应用温度下约1-24小时、更优选约1-12小时且最优选约1-2小时，优选在搅拌下进行。此后，优选将反应温度升至约10-30℃、更优选升至约15-30℃且最优选升至约20-25℃。优选将该混悬液或溶液保持在应用温度下约1-48小时、更优选约1-24小时且最优选约1-12小时，优选在搅拌下进行。
随后，可以通过任意常规方法，例如过滤或离心，优选通过过滤采集至少部分得到的度鲁特韦钠晶体。
最终，可以在约不超过80℃、优选约不超过60℃、更优选约不超过50℃的温度下干燥分离的度鲁特韦钠晶体，且最优选在约不超过40℃、例如在约室温下干燥该晶体。干燥可以进行约1-72小时、优选约2-48小时、更优选约4-24小时且最优选约6-18小时。优选在约不超过100mbar，更优选约不超过50mbar且最优选在约不超过30mbar、例如在约20-30mbar下进行真空干燥。
优选地，在沉淀度鲁特韦钠(形式HxA)后得到的晶体具有5μm至小于10μm的d0.9(μm)的平均体积粒度分布(PSD)。平均体积粒度分布(PSD)可以通过常规的激光衍射测定。特别地，将度鲁特韦颗粒分散于介质中，其中度鲁特韦不溶(例如己烷、硅酮或石蜡油)且添加适合的表面活性剂(例如DSSS(丁二酸二辛基磺酸钠))以确保原始颗粒适当分散。
正如图14中所示，形式HxA具有原始颗粒的薄片样形态。晶体结构以约5μm的粒径分层。HxA的差别外观与假多态现象相关。
这种形式HxA的晶体的原始颗粒的小尺寸是有优势的，因为它导致形式HxA特性改善，由此改善度鲁特韦(相应地为形式HxA)在药物组合物中的配制。例如，在目前销售的度鲁特韦钠制剂(TIVICAY)中，必须进行微粉化步骤(为尺寸减小步骤)，以便使平均体积粒径规格d(0.9)低于10μm。这类小粒径是必不可少的以便满足药物性能要求，例如在溶解度和/或生物利用度方面(参见Regulatory Assessment Reports for Tivicay，例如EPAR或AUSPAR)。
令人惊奇地，晶型HxA的原始颗粒已经可以表现出低于10μm的平均体积PSD。因此，不必将得到的度鲁特韦钠进行尺寸减小步骤例如微粉化(例如气流粉碎)，其为用于减小API粒径常见和通常使用的方法的实例。使API颗粒进行尺寸减小过程可能对于API自身(例如不利地影响物化特性)、API的化学和/或物理稳定性、而且在API配制方面具有负面影响：因为尺寸减小步骤例如可能对流动性和粘着特性产生负面影响，所以应用简单的配制步骤，例如直接压制是困难的(即使有可能)。最终，进行另外的加工步骤例如尺寸减小步骤是耗时的，这牵涉材料的损耗和生产成本的增加。然而，通过提供新的形式HxA，可以省略尺寸减小步骤。
此外，由于晶型HxA的优良特性，所以可以应用直接压制。由此可以应用改良的配制方法，例如在成本和时间方面，特别是与可替代的配制步骤相比，例如湿法制粒。通常，将湿法制粒应用于配制工艺，以便确保API的均匀性，特别是当API剂量/剂型相当小时，或为了确保压片混合物的适当流动性和可压缩性时。然而，新晶型HxA表现出优良的、有益的特性，这使得它能够在配制HxA时可以省略湿法制粒步骤。
此外，在另一个方面，本发明涉及度鲁特韦钠的新水合物，在上下文中也称作形式Hy1B。
形式Hy1B是度鲁特韦的一钠盐。其度鲁特韦与钠的摩尔比典型地和优选地在约1.0∶0.9-1.1、更优选约1.0∶1.0的范围。
形式Hy1B的特征可以在于包含在选自6.3±0.2°、7.4±0.2°、10.9±0.2°、11.1±0.2°、12.7±0.2°、16.2±0.2、18.6±0.2°、18.8±0.2°、19.7±0.2°、20.5±0.2°、21.0±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°、24.0±0.2°、24.9±0.2°和/或26.5±0.2°的2-θ角度处的至少5个峰的PXRD。
优选地，形式Hy1B的特征在于包含在6.3±0.2°、7.4±0.2°、11.1±0.2°、12.7±0.2°和16.2±0.2°的2-θ角度处的特征峰的PXRD。形式Hy1B的特征在于还包含在10.9±0.2°、18.6±0.2°、18.8±0.2°、19.7±0.2°、20.5±0.2°、21.0±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°、24.0±0.2°、24.9±0.2°和/或26.5±0.2°的2-θ角度处的一个或多个另外的特征峰的PXRD。优选地，形式Hy1B的特征还在于包含在10.9±0.2°、18.6±0.2°、18.8±0.2°、20.5±0.2°、21.0±0.2°和/或23.0±0.2°的2-θ角度处的一个或多个另外的特征峰的PXRD。
更优选地，形式Hy1B的特征还在于包含在6.3±0.2°、7.4±0.2°、10.9±0.2°、11.1±0.2°、12.7±0.2°、16.2±0.2°、18.6±0.2°、18.8±0.2°、20.5±0.2°、21.0±0.2°和23.0±0.2°的2-θ角度处的特征峰的PXRD。
甚至更优选地，化合物度鲁特韦钠的形式Hy1B的特征在于包含在6.3±0.2°、7.4±0.2°、10.9±0.2°、11.1±0.2°、12.7±0.2°、16.2±0.2°、18.6±0.2°、18.8±0.2°、19.7±0.2°、20.5±0.2°、21.0±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°、24.0±0.2°、24.9±0.2°和26.5±0.2°的2-θ角度处的特征峰的粉末X-射线衍射图。
根据上述方面的形式Hy1B的XPRD优选使用Cu-Kα射线、更优选使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线在室温下测量。
形式Hy1B的有代表性的PXRD展示在本文的图4中。另外，形式Hy1B的特征可以在于当在室温下使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线测量时表现出基本上与展示在图4中相同的PXRD。
此外，在约30％RH和RT下平衡的形式Hy1B的有代表性的DSC曲线展示在本文的图5中。形式Hy1B的DSC曲线显示出在约60-90℃下首次吸热与在约77℃的最大峰值，这归因于水的释放。在约220-250℃的第二次吸热与在约237℃的最大峰值因熔化导致。在约275-300℃下出现并且具有在约289℃的最大峰值的放热表明WO 2010/068253 A1的无水形式从熔化物中结晶。在约340-370℃的最终吸热与约350℃的启动温度和在约358℃的最大峰值相应地归因于WO 2010/068253 A1得到的无水形式的熔化和分解。
因此，可替代地或另外，形式Hy1B的特征可以在于当以10℃/min的加热速率测量时，包含在约60-90℃的吸热和/或在约220-250℃的吸热的DSC曲线。形式Hy1B的特征还可以在于当以10℃/min的加热速率测量时包含在约275-300℃下进一步放热的DSC曲线。
可替代地或另外，形式Hy1B的特征可以在于当以10℃/min的加热速率使用DSC测量时在约220-250℃下熔化。
此外，在约30％RH和RT下平衡的形式Hy1B的有代表性的TGA曲线如本文的图6中所示。形式Hy1B的TGA曲线显示出25-150℃的约3.3％的失重。在约30％RH和RT平衡的形式Hy1B的库仑卡尔·费歇尔滴定揭示出约3.3％的含水量，这相当于0.8mol的水/mol的度鲁特韦钠。通过1H-NMR未最终到有机溶剂，特别是未追踪到乙醇。
因此，可替代地或另外，形式Hy1B的特征可以在于包含不超过0.5％、优选不超过0.4％、更优选不超过0.3％且最优选不超过0.2％、例如不超过0.1％的有机溶剂。可替代地或另外，形式Hy1B的特征可以在于包含不超过0.5％、优选不超过0.4％、更优选不超过0.3％且最优选不超过0.2％、例如不超过0.1％的乙醇。
形式HxB的有代表性的重量分析湿气吸附/解吸等温线展示在本文的图11中。例如，形式HxB在25±0.1℃温度下测量时，显示出在约30％RH下相当于0.7-0.9mol水/mol度鲁特韦钠的约2.8-3.5％的含水量和在约80％RH下相当于1-1-1.2mol水/mol度鲁特韦钠的约4.4-4.8％的含水量。在90％RH和25±0.1℃下，样品显示出约5.1％的最大含水量，这相当于1.3mol的水/mol的度鲁特韦钠。根据GMSD实验，形式Hy1B是一水合物。
因此，可替代地或另外，形式Hy1B的特征可以为度鲁特韦钠的一水合物。
可替代地或另外，形式Hy1B的特征可以在于当在30-90％RH和25±0.1℃温度下测量时包含0.7-1.3mol的水/mol的度鲁特韦钠。
在另一个方面，本发明涉及用于制备度鲁特韦钠的形式Hy1B的方法，包含使本发明的度鲁特韦钠形式SEtOH/H2O接触具有约至少75±5％的相对湿度和约至少40℃的温度的气氛。
从形式SEtOH/H2O到形式Hy1B转化的确切期限可变且主要取决于参数如样品的量、粉末层的厚度、粒度和比表面积。通常，该转化在约12-168小时、优选在约12-120小时、更优选在约12-72小时内完成，且最优选该转化在约12-24小时内完成。
在另一个方面，本发明涉及度鲁特韦钠的新晶型，在上下文中也称作形式SEtOH/H2O。
形式SEtOH/H2O是度鲁特韦的一钠盐。其度鲁特韦与钠的摩尔比典型地和优选地在约1.0∶0.9-1.1的范围，优选约1.0∶1.0。
形式SEtOH/H2O的特征可以在于在选自6.5±0.2°、7.0±0.2°、10.6±0.2°、11.0±0.2°、13.3±0.2°、16.0±0.2°、18.0±0.2°、19.1±0.2°、20.3±0.2°、20.8±0.2°和/或22.6±0.2°的2-θ角度处的至少5个峰的PXRD。
优选地，形式SEtOH/H2O的特征在于包含在6.5±0.2°、7.0±0.2°、13.3±0.2°、16.0±0.2°和22.6±0.2°的2-θ角度处的特征峰的PXRD。形式SEtOH/H2O的特征还可以在于还包含在10.6±0.2°、11.0±0.2°、18.0±0.2°、19.1±0.2°、20.3±0.2°和/或20.8±0.2°的2-θ角度处的一个或多个特征峰的PXRD。优选地，形式SEtOH/H2O的特征还可以在于还包含在10.6±0.2°、11.0±0.2°、18.0±0.2°、19.1±0.2°和/或20.3±0.2°的2-θ角度处的一个或多个另外的特征峰的PXRD。
更优选地，形式SEtOH/H2O的特征在于包含在6.5±0.2°、7.0±0.2°、10.6±0.2°、11.0±0.2°、13.3±0.2°、16.0±0.2°、18.0±0.2°、19.1±0.2°、20.3±0.2°和22.6±0.2°的2-θ角度处的特征峰的PXRD。
甚至更优选地，形式SEtOH/H2O的特征在于包含在6.5±0.2°、7.0±0.2°、10.6±0.2°、11.0±0.2°、13.3±0.2°、16.0±0.2°、18.0±0.2°、19.1±0.2°、20.3±0.2°、20.8±0.2°和22.6±0.2°的2-θ角度处的特征峰的PXRD。
上述可替代选择的形式SEtOH/H2O的XPRD优选使用Cu-Kα射线、更优选使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线在室温下测量。
形式SEtOH/H2O的有代表性的PXRD展示在本文的图7中。另外，形式SEtOH/H2O的特征可以在于当在室温下使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线测量时表现出基本上与展示在图7中相同的PXRD。
此外，在约25％RH和RT平衡的形式SEtOH/H2O的有代表性的DSC曲线展示在本文的图8中。形式SEtOH/H2O的DSC曲线显示出在约110-185℃下首次吸热与在约159℃的最大峰值，这分别归因于乙醇和水的释放。在约220-250℃的第二次吸热与在约238℃的最大峰值因熔化导致。在约285-320℃下出现并且具有在约306℃的最大峰值的放热表明WO 2010/068253 A1的无水形式从熔化物中结晶。在约340-370℃的最终吸热与约350℃的启动温度和在约358℃的最大峰值相应地归因于WO 2010/068253 A1得到的无水形式的熔化和分解。
因此，可替代地或另外，形式SEtOH/H2O的特征可以在于当以10℃/min的加热速率测量时，包含在约110-185℃的吸热和/或在约220-250℃的吸热的DSC曲线。形式SEtOH/H2O的特征还可以在于当以10℃/min的加热速率测量时包含在约285-320℃下进一步放热的DSC曲线。
可替代地或另外，形式SEtOH/H2O的特征可以在于当以10℃/min的加热速率下使用DSC测量时在约220-250℃下熔化。
此外，在约25％RH和RT平衡的形式SEtOH/H2O的有代表性的TGA曲线如本文的图9中所示。形式SEtOH/H2O的TGA曲线显示出25-120℃的约3.4％的失重。在约25％RH和室温平衡的形式SEtOH/H2O的库仑卡尔·费歇尔滴定揭示出约0.9％的含水量，这相当于0.2mol的水/mol的度鲁特韦钠。通过1H-NMR可检测到乙醇。合并来自TGA、卡尔·费歇尔滴定和1H-NMR的结果可以得出如下结论：当在约25％RH和RT下测量时，形式SEtOH/H2O包含相当于0.3mol乙醇/mol度鲁特韦钠的约2.5％乙醇和相当于0.2mol水/mol度鲁特韦钠的约0.9％水。
因此，可替代地或另外，形式SEtOH/H2O的特征可以为度鲁特韦钠的乙醇化物/水合物。
可替代地或另外，形式SEtOH/H2O的特征可以在于当在约25％RH和室温下测量时包含0.3mol乙醇和0.2mol水/mol度鲁特韦钠。
在另一个方面，本发明涉及用于制备度鲁特韦钠的形式SEtOH/H2O的方法，包含下列步骤：
(i)提供度鲁特韦在包含至少90体积％乙醇的溶剂中的混悬液或溶液；
(ii)使度鲁特韦与乙醇钠在不超过45℃的温度下反应；和
(iii)使度鲁特韦钠沉淀。
可以根据WO 2010/068253 A1的实施例1a-1k或3a-3k中所公开的方法制备用作用于形式SEtOH/H2O生产的原料的度鲁特韦。
在第一步中，制备度鲁特韦在包含乙醇的溶剂中的混悬液或溶液。优选地，用于制备该混合物的乙醇浓度至少约为90体积％，更优选约至少96体积％，且最优选至少约99体积％。此外，溶剂的含水量约不超过10体积％、更优选约不超过4体积％且最优选约不超过1体积％。
所应用的起始混悬液或溶液包含约10-100g度鲁特韦/升溶剂，优选约10-75g，更优选约10-50g，且最优选应用约10-25g度鲁特韦/升溶剂。
在下一步中，通过添加乙醇钠使度鲁特韦与乙醇钠反应，或反之亦然。乙醇钠作为固体或乙醇溶液应用，而可以应用于本方法的溶液具有约1-25重量％、优选约10-21重量％、更优选约15-21重量％且最优选约21重量％的浓度。所用度鲁特韦与乙醇钠为约1.0∶0.8-2.0之比，优选使用约1.0∶0.9-1.5、更优选约1.0∶0.9-1.2且最优选1.0∶1.0之比。
当合并乙醇钠和度鲁特韦时，主要将反应稳定保持在约不超过45℃、优选在约不超过40℃、更优选在约不超过35℃且最优选在约不超过30℃。优选将该混悬液或溶液保持在应用温度下约1-24小时、优选约1-12小时、更优选约1-6小时且最优选约1-2小时，优选在搅拌下进行。
随后，可以通过任意常规方法，例如过滤或离心，优选通过过滤采集至少部分得到的度鲁特韦钠。
最终，可以在约不超过80℃、优选约不超过60℃、更优选约不超过50℃的温度下干燥分离的度鲁特韦钠晶体，且最优选在约不超过40℃、例如在约室温下干燥该晶体。干燥可以进行约1-72小时、优选约2-48小时、更优选约4-24小时且最优选约6-18小时。优选在约不超过100mbar，更优选约不超过50mbar且最优选在约不超过30mbar、例如在约20-30mbar下进行真空干燥。
由于形式SEtOH/H2O在掌控中，所以首次能够制备本发明的新的一水合物Hy1B。可以通过使形式SEtOH/H2O晶体接触升高的湿度和温度制备形式Hy1B。因此，形式SEtOH/H2O是用于制备本发明形式Hy1B的有价值的中间体。
因此，在第八个方面，本发明涉及度鲁特韦钠形式SEtOH/H2O在制备度鲁特韦钠形式Hy1B中的用途。
WO 2010/068253 A1公开了度鲁特韦钠的一水合物，本发明的非化学计算量的水合物HxA与之的差别在于例如包含在12.5和20.8±0.2°2-θ处的PXRD峰，而已知的一水合物在该区域未显示出明显的峰。另一方面，本发明的一水合物Hy1B不同于WO 2010/068253 A1中公开的一化合物的方面在于，例如包含在6.3和7.4±0.2°2-θ处的PXRD峰，而已知的一水合物在该区域中未显示出明显的峰。然而，WO 2010/068253 A1的一水合物例如在8.0和9.3±0.2°2-θ处表现出PXRD峰，而本发明的一水合物Hy1B在该区域中未显示出峰。
使用WO 2010/068253 A1的度鲁特韦钠一水合物和命名为形式HxA和形式Hy1B的本发明的水合物在25±0.1℃下进行对比重量分析湿气吸附/解吸实验。得到的WO 2010/068253 A1的一水合物的吸附/解吸等温线展示在图12中，而本发明非化学计算量的水合物HxA和一水合物Hy1B的等温线分别公开在图10和11中。
低于30％RH，WO 2010/068253 A1的度鲁特韦钠一水合物显示出可逆地脱水成无水形式。另一方面，高于60％相对湿度，该一水合物过度地吸收水，直到含水量在95％RH下达到约21.8％，这相当于5.6mol水/mol度鲁特韦钠。尽管这种吸水在湿度降低时是可逆的，但是在约40-90％RH区域内吸附与解吸等温线之间的滞后表明显著的结构改变。因此，可以得出如下结论：WO 2010/068253 A1的度鲁特韦钠一水合物是极为吸湿性的且仅在30-60％RH的窄窗内保护其晶体结构。
相反，本发明的形式HxA在吸附循环中仅表现出适度的吸水，直到含水量在95％RH下达到3.9％。在吸附循环过程中的吸水在湿度降低时是可逆的。吸附与解吸等温线之间不存在滞后表明在整个实验过程中晶体结构保持稳定，这通过湿气依赖性PXRD得到证实。概括地，本发明的度鲁特韦钠形式HxA是稳定的且在约0-95％RH保持其晶体结构，且吸湿性明显低于WO 2010/068253 A1的一水合物。
形式Hy1B还在吸附循环中显示出轻微吸水，直到含水量在下90％RH达到5.1％。吸水在湿度降低时是可逆的。吸附与解吸等温线之间不存在明显滞后表明在10-90％RH晶体结构保持稳定，这通过湿气依赖性PXRD得到证实。仅低于10％RH，可以观察到可逆地脱水成度鲁特韦钠的无水形式。因此，本发明的度鲁特韦钠形式Hy1B是稳定的且在10-90％RH保持其晶体结构，且吸湿性明显低于WO 2010/068253 A1的一水合物。
再将GMSD实验结果概括在下表1中：
表1：来自对比GMSD实验的结果总结
因此，本发明的范围在于提供度鲁特韦钠的新水合物，其在接触湿气时仅吸附少量水并且在湿和干条件下均能够保护其晶体结构。由于其优良的特性，所以本发明的水合物易于配制和包装并且以受控方式储存。
因此，在另一个方面，本发明涉及度鲁特韦钠形式HxA和/或形式Hy1B在制备药物组合物中的用途。
此外，本发明涉及包含有效量的度鲁特韦钠形式HxA和/或形式Hy1B和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
固体药物剂型可以包含一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂，例如稀释剂/填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、表面活性剂和流动调节剂(“Lexikon der Hilfsstoffefur Pharmazie，Kosmetik und angrenzendeGebiete”，H.P.Fiedler编辑，第5版；和“Handbook of PharmaceuticalExcipients”，第6版，Arthur H.Kibbe编辑，AmericanPharmaceutical Association，Washington，USA，和Pharmaceutical Press，London)。
优选地，所述药物组合物包含度鲁特韦钠形式HxA和一种或多种的药学上可接受的赋形剂，其选自稀释剂/填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂。在一个优选的实施方案中，所述稀释剂/填充剂选自糖、纤维素或其衍生物、淀粉、磷酸钙、碳酸钙或碳酸镁及其混合物，优选地，所述稀释剂/填充剂是微晶纤维素和/或D-甘露糖醇；所述粘合剂选自聚维酮、黄蓍胶、藻酸钠、阿拉伯树胶、预胶化淀粉、明胶和纤维素衍生物，优选所述粘合剂是聚维酮；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基羟基乙酸淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素、柠檬酸和碳酸氢钠，优选所述崩解剂是羟基乙酸淀粉钠；所述润滑剂选自胶体二氧化硅(例如)、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、硬脂酰醇富马酸钠、聚乙二醇和二氧化硅，优选所述润滑剂是硬脂酰醇富马酸钠；所述表面活性剂选自吐温类例如吐温80、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和月桂基硫酸钠，优选所述表面活性剂是月桂基硫酸钠。优选地，所述药物组合物还可以包含至少一种助流剂，其选自硬脂酸镁、(胶体二氧化硅)、淀粉和滑石粉。
在另一个优选的实施方案中，度鲁特韦钠形式HxA以占所述药物组合物总重(如果存在，不含涂层)的5％-30％、优选10％-25％、更优选12％-20％且最优选15％-19％重量的量存在；所述稀释剂/填充剂以占所述药物组合物总重(如果存在，不含涂层)的0-90％重量、优选20％-80％重量、更优选40％-70％重量且最优选50％-70％重量的量存在；所述粘合剂以占所述药物组合物总重(如果存在，不含涂层)的0-40％重量、优选1％-20％重量、更优选2％-10％重量且最优选3％-8％重量的量存在；所述崩解剂以占所述药物组合物总重(如果存在，不含涂层)的0-40％重量、优选1％-20％重量、更优选2％-10％重量且最优选3％-8％重量的量存在；所述润滑剂以占所述药物组合物总重(如果存在，不含涂层)的0-10％重量、优选0.1％-8％重量、更优选1％-5％重量且最优选1％-3％重量的量存在；所述表面活性剂以占所述药物组合物总重(如果存在，不含涂层)的0-5％重量、优选0.5％-4％重量、更优选1％-3％重量且最优选1％-2％重量的量存在。
特别优选地，(仅优选)存在于所述药物组合物中的药学上可接受的赋形剂为至少一种填充剂/稀释剂，优选甘露糖醇，更优选D-甘露糖醇和/或微晶纤维素；粘合剂，优选聚维酮，例如Plasodone K29/32；崩解剂，优选羟基乙酸淀粉钠，例如Primojel；和润滑剂，优选硬脂酰醇富马酸钠；其中相应的赋形剂彼此不同。因此，这类特别优选的药物组合物的实例是这样一种组合物，除晶型HxA钠外，还包含D-甘露糖醇、微晶纤维素、聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酰醇富马酸钠作为药学上可接受的赋形剂，优选除晶型HxA钠外，还由上述赋形剂组成。不排除该药物组合物包含一种或多种外层，例如涂层。
所述药物组合物可以以口服剂型的形式存在，例如固体口服剂型形式，例如胶囊、片剂、丸剂或小药囊。更优选地，所述药物组合物为片剂形式。
在进行适合的溶出试验时，可以观察到，包含晶型HxA和药学上可接受的赋形剂的口服剂型、优选片剂表现出满足规定的速释片药物性能要求的溶出特性，例如FDA行业指导原则(FDA Guidance for Industry)(速释固体口服剂型溶出测试(Dissolution Testingof Immediate Release Solid Oral Dosage Forms))中所规定的。本发明中实施的适合的溶出试验是应用为标准化仪器的″US桨式仪器2″的和美国药典总则＜711＞溶出度(UnitedStates Pharmacopoeia General Chapter＜711＞Dissolution)中指定的溶出测试。正如可以从实施例15表12中观察到的，45分钟后，至少75％的晶型HxA溶出。因此，优选地，当使用USP桨式仪器2以50rpm在0.9％NaCl的pH 6.8磷酸盐缓冲液和水中测量时，存在于剂型中的晶型HxA总量的至少75％的晶型HxA在45分钟或以内溶出。
正如可以在本发明中进一步证实的，包含晶型HxA的固体剂型的含量均匀度与参比形式″形式I″相比得到改善(表13)。这完全是更令人惊奇的和有利的，因为通过湿法制粒制备包含形式I的固体口服剂型(由于技术原因，所以直接压制是不可能的；参见下文实施例14中有关这方面的解释)，通过直接压制制备包含形式HxA的固体口服剂型。通常，应用湿法制粒等以便有利于和确保适当的均匀性。然而包含形式HxA的固体剂型的特性在含量均匀度方面优于销售形式(TIVICAY)中使用的形式I。
此外，在压力稳定性方面，包含形式HxA的剂型表现出极佳的化学稳定性(参见实施例15，表14)。
本发明还涉及用于制备包含形式HxA的药物组合物的方法，包含下列步骤：
(I)提供晶型HxA；
(II)混合晶型HxA与如上述所定义的与包含形式HxA的药物组合物相关的药用赋形剂；
(1II)得到所述药物组合物。
在一个优选的实施方案中，步骤(II)包含：
(II-1)共同混合优选根据本文定义的方法制备的形式HxA和至少一种稀释剂/填充剂；
(II-2)通过适当的筛目、优选通过0.5mm-2.0mm、更优选0.7mm的筛目将步骤(II-1)得到的混合物过筛；
(II-3)加入粘合剂和崩解剂；
(II-4)混合步骤(II-3)的混合物；
(II-5)加入过筛的润滑剂；和
(II-6)配混步骤(II-5)的混合物。
本发明还涉及用于制备口服剂型的方法，包含下列步骤：
(i)提供晶型HxA和如上述所定义的药用赋形剂；
(ii)将步骤(i)的晶型HxA和药学上可接受的赋形剂配制成口服剂型，优选在步骤(ii)中不使用湿法制粒步骤，更优选完全不使用制粒步骤；甚至更优选地，步骤(ii)包含直接压制工艺；
(iii)得到所述口服剂型。
在第一步中，彼此混合晶型HxA和至少一种稀释剂/填充剂并且通过适当的筛目(即0.5mm-2.0mm、更优选0.7mm的筛目)过筛。该过筛步骤用于消除可能在API/赋形剂储存过程中形成的更大尺寸(例如1-2cm)的轻聚集物(也称作去团化(delumping)步骤)。原始颗粒的大小不受该步骤影响。然后可以加入粘合剂和崩解剂并且进一步混合。然后可以加入过筛的润滑剂(通过适当筛目例如0.5mm过筛)，且还可以配混得到的混合物。优选地，所述至少一种稀释剂/填充剂、粘合剂和崩解剂如上述所定义的与包含晶型HxA的药物组合物相关。
在下一步中，将步骤(i)后得到的所得配混物配制成口服剂型(步骤(ii))。该步骤可以通过本领域技术人员公知的任意适合的方法进行，然而，在有利的实施方案中，排除使用湿法制粒。步骤(ii)可以包含直接压制或干法制粒，优选步骤(ii)包含直接压制。在一个更优选的实施方案中，步骤(ii)是直接压制。配制步骤(ii)可以根据本领域技术人员公知的任意适合的方案进行。优选地，步骤(ii)通过使用本领域技术人员公知的任意适合的压片机进行。例如，直接压制可以通过使用旋转压片机进行，且所用的压片冲头是圆形10mm冲头。然而。可以使用任意适合的压力冲头。在进行步骤(ii)后，得到口服剂型(优选片剂)。
另外可能的是，在另一个步骤(iv)中，将涂层涂布于步骤(iii)后得到的口服剂型上，优选得到薄膜包衣片。
在一个优选的实施方案中，用于制备本发明口服剂型的方法不包括(优选既不包括也不需要)晶型HxA的尺寸减小步骤。这归因于晶型HxA的平均体积PSD已经足够小至进行进一步加工，例如配制成可能的剂型，而同时，提供表现出例如在配制方面至少足够良好、优选改善特性的晶型HxA。
在另一个优选的实施方案中，如本发明中所公开的制备晶型HxA。
最终，本发明涉及如本文公开的药物组合物或剂型，其包含有效量的度鲁特韦钠形式HxA和/或形式Hy1B，该药物组合物或剂型用于治疗1型人体免疫缺陷病毒(HIV-1)感染。
人体免疫缺陷病毒(HIV)渗入可以导致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。在这种情况中，生物体、例如人体的免疫系统被消弱，使得该系统不能拮抗进一步的威胁生命的机会致病菌感染。目前，认为HIV感染不能治愈，主要目标在于预防或至少显著地减缓相应病毒增殖。由于治疗HIV感染是十分复杂的，所以提出了联合疗法。联合疗法是这样的疗法，其中使用两种或多种药物活性剂。例如，在临床试验中，称作“572-Trii”的包含50mg度鲁特韦、300mg拉米夫定和600mg阿巴卡韦的组合显然是极为富有希望的。
本发明且优选包含形式HxA的药物组合物或剂型除本文公开的度鲁特韦形式、优选除形式HxA外还可以包含一种或多种另外的API。这种另外的API可以是任意的API，其通常与属于整合酶抑制剂组的API联用，例如另一种API与度鲁特韦组合。这类另外的API优选自逆转录酶抑制剂(核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)和/或非核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂(NNRTI))、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂(FIs)、CCR5拮抗剂和非度鲁特韦的整合酶抑制剂(INIs)。
逆转录酶抑制剂的实例是：齐多夫定；去羟肌苷；司他夫定；拉米夫定；阿巴卡韦；阿德福韦；洛布卡韦；恩替卡韦；阿立他滨；恩曲他滨；扎西他滨；右艾夫他滨；阿洛夫定；氨多索韦；艾夫他滨；替诺福韦；festinavir；racivir；来司韦林；利匹韦林；依曲韦林；SP1093V和stampidine；或其药学上可接受的盐。
蛋白酶抑制剂的实例是：沙奎那韦；利托那韦；奈非那韦；氨普那韦；洛匹那韦；茚地那韦；奈非那韦；阿扎那韦；拉西那韦；帕利那韦；呋山那韦；达芦那韦；和替拉那韦。
如果观察到API之间存在不相容性，则可以采取本领域技术人员用于克服这种不相容性的适合的措施。这类适合的措施包括通过在制剂内以物理方式分离API或通过保持低湿气(例如在配制过程中避免水和/或通过将产品储存在防湿包装中)。
在一个优选的实施方案中，本发明且优选包含形式HxA的药物组合物或剂型还可以包含一种或多种另外的API，其选自拉米夫定、阿巴卡韦、替诺福韦、依非韦伦、GSK2248761、来司韦林、洛匹那韦、呋山那韦和阿扎那韦(或其药学上可接受的盐)。
在另一个优选的实施方案中，本发明且优选包含形式HxA的药物组合物或剂型还可以包含一种或多种另外的API，其选自利匹韦林、阿巴卡韦、拉米夫定、替诺福韦、利托那韦、恩曲他滨、依曲韦林、洛匹那韦、达芦那韦(或其药学上可接受的盐)。
在另一个实施方案中，本发明且优选包含形式HxA的药物组合物或剂型还可以包含另外的API(s)，其选自：
·至少一种逆转录酶抑制剂，其包含：齐多夫定；去羟肌苷；司他夫定；拉米夫定；阿巴卡韦；阿德福韦；洛布卡韦；恩替卡韦；阿立他滨；恩曲他滨；扎西他滨；右艾夫他滨；阿洛夫定；氨多索韦；艾夫他滨；替诺福韦；festinavir；racivir；来司韦林；利匹韦林；依曲韦林；SP1093V和/或stampidine；和/或
·至少一种蛋白酶抑制剂，其包含：沙奎那韦；利托那韦；奈非那韦；氨普那韦；洛匹那韦；茚地那韦；奈非那韦；阿扎那韦；拉西那韦；帕利那韦；呋山那韦；达芦那韦；和/或替拉那韦。
在另一个优选的实施方案中，本发明且优选包含形式HxA的药物组合物或剂型还可以包含拉米夫定和阿巴卡韦(或其药学上可接受的盐)。
在另一个优选的实施方案中，本发明且优选包含形式HxA的药物组合物或剂型还可以包含替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨(或其药学上可接受的盐)。
在另一个优选的实施方案中，本发明且优选包含形式HxA的药物组合物或剂型还可以包含替诺福韦艾拉酸胺(tenofovir alafenamide)和恩曲他滨(或其药学上可接受的盐)。
在另一个优选的实施方案中，本发明且优选包含形式HxA的药物组合物或剂型还可以包含盐酸利匹韦林。
特别优选的组合为：
·称作Trii-572的组合：度鲁特韦/拉米夫定/阿巴卡韦(50mg/300mg/600mg)
·组合：度鲁特韦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯(50mg/200mg/300mg)
·组合：度鲁特韦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯(50mg/100mg/150mg)
另外的与度鲁特韦的组合公开在例如WO2011/094150、WO2014/064409、WO2014/184553和WO2015/022351中。
下列非限制性实施例是对本公开的示例。
实施例
使用X’Pert PRO衍射计(PANalytical，Almelo，The Netherlands)得到PXRD，该衍射计安装以传输几何学方式的θ/θ偶联测角仪、带有孔板架的程序控制的XYZ平台、带有聚焦反射镜的Cu-Kα1，2射线源(波长0.15419nm)、0.5°发散狭缝、0.02°soller狭缝准直器和入射束侧面上的0.5°防散射狭缝、2mm防散射狭缝、0.02°狭缝准直器、Ni-过滤器和衍射束侧面上的固态PIXcel检测器。在室温下在40kV管电压、40mA管电流、施加0.013°2-θ步长下与40秒/步2°-40°2-θ角度范围中记录衍射图。2-θ值的典型精确度为±0.2°2-θ。因此，例如在9.4°2-θ处出现的形式HxA的衍射峰可以在大部分X-射线衍射计上在标准条件下在9.2-9.6°2-θ之间出现。
使用Mettler Polymer DSC R仪器进行DSC。在带有穿入的铝盖的40μL铝盘中将样品以10℃/min的速率从25加热至380℃。氮气(吹扫速率50mL/min)用作吹扫气体。
使用Mettler TGA/DSC 1仪器进行TGA。在用铝盖封闭的100μL铝盘中加热样品。所述盖在测量开始时自动地穿入。将样品以10℃/min的速率从25加热至250℃。氮气(吹扫速率50mL/min)用作吹扫气体。
使用Metrohm 831KF库仑计进行库仑卡尔·费歇尔滴定。
通过使用SPS-11湿气吸附分析仪(MD Messtechnik，Ulm，D)记录湿气吸附/解吸等温线得到不同相对湿度下的水值。将样品称重入特氟隆样品架。在43％RH下开始WO 2010/068253 A1的水合物和本发明的非化学计算量水合物HxA的测量循环，降至40％RH，再以10％的阶梯降至10％RH，以5％的阶梯降至0％RH，以5％的阶梯增加至10％RH，再以10％的阶梯增加至90％RH，且随后增加至95％RH，再降至90％RH，以10％的阶梯降至10％RH，再以5％的阶梯降至0％RH，再以5％的阶梯增加至10％，随后以10％的阶梯增加至40％RH，且最终增加至43％RH。在40％RH开始本发明的一水合物Hy1B的测量循环，以10％的阶梯降至0％RH，以10％的阶梯增加至90％RH，以10％的阶梯降至0％RH，且最终以10％的阶梯增加至40％RH。将每个步骤的平衡条件设定至质量恒定为±0.005％，历时60min。温度为25±0.1℃。在使用TGA 7系统(Perkin Elmer，Norwalk，Ct.，USA)、应用Pyris 2.0软件进行湿气吸附/解吸实验后测定样品的含水量。将样品称重入Al盘(50μL)。干燥氮气用作吹扫气体(吹扫速率：20mL/min)。使用10℃/min的加热速率将样品从25加热至200℃。
使用BrukerAvance 500仪器在500MHz记录1H-NMR光谱。氘代二甲亚砜(99.9％D)与用作内标的四甲基硅烷用作溶剂。
实施例1：度鲁特韦钠形式HxA的制备
将度鲁特韦(6.006g，14.3mmol，例如根据WO2010/068253A1的实施例1a-1k中公开的方法制备)在78mL甲醇中的混悬液冷却至5±1℃。在搅拌下滴加甲醇钠在甲醇中的冷藏溶液(25重量％，3.282mL，14.4mmol)，将得到的混悬液在5±1℃再搅拌2h。此后，将该混悬液的温度增加至25±1℃，历时1h，在同一温度下再搅拌21h。最终，通过过滤采集结晶。在RT真空(20-30mbar)干燥21.5h，得到5.843g度鲁特韦钠形式HxA。
收率：92％理论值；
得到的样品的PXRD展示在图1中且相应的峰列表如下表2中所示：
表2：根据实施例1得到的度鲁特韦钠形式HxA的PXRD峰列表
实施例2：度鲁特韦钠形式HxA的制备
将度鲁特韦(1.007g，2.4mmol，例如根据WO 2010/068253A1的实施例1a-1k中公开的方法制备)在13mL甲醇中的混悬液调整至25±1℃温度。加入固体甲醇钠(测定值：95％，0.136g，2.4mmol)，将得到的混悬液在25±1℃再搅拌2小时。最终，通过过滤采集结晶。在RT真空(20-30mbar)干燥19h，得到0.965g度鲁特韦钠形式HxA。
收率：91％理论值；卡尔·费歇尔滴定：0.9％；TGA：-0.9％(25-120℃，10℃/min)。
实施例3：不同反应温度下度鲁特韦钠形式HxA的制备
将度鲁特韦(1.0g，2.4mmol，例如根据WO2010/068253A1的实施例1a-1k中公开的方法制备)在13mL甲醇中的混悬液调整至表3的温度。加入固体甲醇钠(测定值：95％，0.136g，2.4mmol)，将得到的混悬液在应用温度下再搅拌2小时。最终，通过过滤采集结晶。在RT真空(20-30mbar)干燥19h。通过PXRD研究得到的物质，将结果概括在表3中。
表3：在不同温度下进行的反应中得到的晶型
实施例4：使用不同浓度制备度鲁特韦钠形式HxA
将度鲁特韦(1.0g，2.4mmol，相应地为0.5g，1.2mmol，例如根据WO2010/068253A1的实施例1a-1k中公开的方法制备)在一定量的甲醇中的混悬液调整至25±1℃的温度。加入固体甲醇钠(测定值：95％，0.136g，相应地0.068g，1.2mmol)，将得到的混悬液在25±1℃下再搅拌2小时。最终，通过过滤采集结晶。在RT真空(20-30mbar)干燥19h。通过PXRD研究得到的物质，将结果概括在表4中。
表4：在不同浓度下进行的反应中得到的晶型
实施例5：度鲁特韦钠形式Hy1B的制备
使度鲁特韦钠形式SEtOH/H2O(根据本文实施例6制备)接触5天的具有约40℃温度和约75％相对湿度的气氛，定量地得到形式Hy1B。
卡尔·费歇尔滴定：3.3％；TGA：-3.3％(25-140℃；10℃/min)
得到的样品的PXRD展示在图4中且相应的峰列表如下表5中所示：
表5：根据实施例4得到的度鲁特韦钠形式Hy1B的PXRD峰列表
实施例6：度鲁特韦钠形式SEtOH/H2O的制备
将度鲁特韦(2.004g，4.8mmol，例如根据WO2010/068253A1的实施例1a-1k中公开的方法制备)在80mL乙醇中的混悬液调整至25±1℃温度。加入固体乙醇钠(测定值：95％，0.516g，7.2mmol)，将得到的混悬液在25±1℃再搅拌2小时。最终，通过过滤采集结晶。在RT真空(20-30mbar)干燥42h，得到2.105g度鲁特韦钠形式SEtOH/H2O。
收率：96％理论值；卡尔·费歇尔滴定：0.9％；TGA：-3.4％(25-120℃，10℃/min)。
得到的样品的PXRD展示在图7中且相应的峰列表如下表6中所示。
表6：根据实施例5得到的度鲁特韦钠形式SEtOH/H2O的PXRD峰列表
实施例7：不同反应温度下度鲁特韦钠形式SEtOH/H2O的制备
将度鲁特韦(0.5g，1.2mmol，例如根据WO2010/068253A1的实施例1a-1k中公开的方法制备)在50mL乙醇中的混悬液调整至表7的温度。加入固体乙醇钠(测定值：95％，0.085g，1.2mmol)，将得到的混悬液在应用温度下再搅拌2小时。最终，通过过滤采集结晶。在RT真空(20-30mbar)干燥20h。通过PXRD研究得到的物质，将结果概括在表7中。
表7：在不同温度下进行的反应中得到的晶型
参比例1-WO 2010/068253 A1的一水合度鲁特韦钠的制备
将度鲁特韦(1.998g，4.8mmol，例如根据WO2010/068253A1的实施例1a-1k中公开的方法制备)在40mL THF/水(8∶2＝V∶V)中的混合物调整至30℃的温度。在添加2.4mL 2NNaOH后，将该混合物在25±1℃搅拌2h。通过过滤采集得到的结晶，用10mL THF/水(8∶2＝V∶V)洗涤，在85℃真空(20-30mbar)干燥18h，得到1.845g度鲁特韦钠，其为WO 2010/068253A1中公开的一水合物形式。
实施例8：度鲁特韦钠的制备
形式I(即WO2010/068253A1中公开的度鲁特韦钠的无水形式)：
将DLG游离酸(31.21g；74.4mmol，例如根据WO2010/068253A1的实施例1a-1k中公开的方法制备)在乙醇/水9∶1(1500ml)的混合物中在回流温度下加热。加入氢氧化钠(1M；75ml)溶液；该混悬液暂时变澄清，然后‘形式I’开始沉淀。将混悬液冷却至环境温度；然后过滤(用乙醇洗陂)，在环境温度真空干燥，得到产物。
形式HxA(例如根据上文实施例1和2中所公开的方法制备)：
将DLG游离酸(50.33g；120mmol，例如根据WO2010/068253A1的实施例1a-1k中公开的方法制备)混悬于甲醇(650ml；77mg/ml)；冷却至0-5℃，随后缓慢(20’)添加冷却的(5℃)NaOMe溶液(在MeOH中；25wt％)。将混悬液在0-5℃搅拌2h，然后在环境温度搅拌过夜。过滤混悬液，在环境温度真空干燥，得到产物。
如实施例8中所述制备的形式I和形式HxA用于下列实施例9-16中。
实施例9：形式I和形式HxA的颗粒形态的测定
形式I和形式HxA的形态图描绘在不同放大倍数(500x放大倍数(形式I)、1.500x放大倍数(形式I和形式HxA)和5.000x放大倍数(形式HxA))下的图13(形式I)和14(形式HxA)中。
正如可以从相应的附图中观察到的，度鲁特韦的形式I作为长针状结晶出现，其具有的针晶长度至多约为70μm。一般已知这类针状结晶不适合于直接压制，这归因于流动性差、在粉末混合物中的粘合性和粘着性更强、可压缩性不足和与弱的颗粒接触在减压期中较大的弹性松弛相关的压制性(Rasenack N，Muller BW，Crystal habit and tabletingbehavior，Int.J.Pharm 244(2002))。
相反，HxA形式具有薄片样原始颗粒形态。晶体结构以具有约5μm的粒径分层。这种HxA形式的不同外观显然与假多态现象相关。片样结晶与针状结晶相比发生更大的致密化和塑性变形，这可以有益于在压制过程中形成粘着的压紧物。此外，HxA形式的结晶在具有更均匀粒径分布的单粒形状方面也是更均匀的。这些颗粒仅是弱聚集的，且这些聚集物具有总体均匀的外观。
实施例10：粒径测定
将如使用激光衍射方法测定的度鲁特韦形式I和形式HxA的粒径概括在表8中。通过对分散于介质中的颗粒实施激光衍射法测定粒径分布，其中度鲁特韦不溶(例如己烷、硅酮或石蜡油)，添加适合的表面活性剂(例如DSSS(硫酰丁二酸二辛钠))以确保原始颗粒的适当的分散性。将度鲁特韦分散液超声处理3-5分钟。
根据SEM观测，HxA度鲁特韦的粒径充分低于10μm。这种粒径仅使用结晶实现，即不应用大小减小步骤如微粉化实现。作为本领域的状态，大小减小步骤、特别是微粉化方法可变(PSD中的批量间变异性较大)并且可以导致形成具有粘着性和静电特性的聚集物。
表8.使用激光衍射测定的API粒径
实施例11：不同度鲁特韦钠形式的可压缩性测试
直接压制是片剂制备的最简单方法，它更经济且在加热和湿气方面对成分的压力较少。然而，粉末混合物的良好流动性是成功地压片过程所需的。对于直接压制，具有良好流动性的物质(API和赋形剂)是必不可少的。如果粉末混合物的流动性不足，则需要另外的(消耗更多时间)制造技术例如湿法制粒或干法制粒用于片剂制备。
具有低于50微米的颗粒的粉末通常表现出不规则或不流动。另一方面，粒径的增加与粉末流动性成正比(达到一定尺寸)。除粒径外，颗粒形状也可能显著地影响粉末流动性。球形颗粒越多，则流动性越好。长颗粒形状和小粒径由此可以导致压片过程中出现困难，且可能导致高片重和规格变化以及不可接受的含量均匀度(Shayne，Cox，Gad；2008Pharmaceutical Manufacturing Handbook：Production and Processes；JohnWiley&Sons；233-265；879-931))。因此，设计具有适合的粒径和形状的API并且合并适当的赋形剂选择可以显著地简化压片制备。
如上文实施例8中所述，制备两种多晶型形式的度鲁特韦的钠盐(形式I和形式HxA)。出人意料地，对于两种形式观察到明显不同的颗粒设计。如上所述(参见实施例9)，形式HxA具有片样形态，其可以具有比形式I的针状结晶更好的流动性和更高的致密性。为了评价两种形式的流动性/可压缩性，测量度鲁特韦API的两种形式的常见指标，例如压缩指数。压缩指数是不同粉末特性的间接测量值，例如大小、形状、表面积、粘着性等(PhEur)。测量两种形式的几个批次的总(Vb)和振实后(Vt)体积(tapped(Vt)volume)，并且基于Vb和Vt测定压缩指数(％)。使用具有试样重量约为25g的250mL量筒。根据公式((Vb-Vt)/Vb)计算压缩指数。结果如表9中所示。
可以观察到，度鲁特韦钠的HxA形式具有更好的流动性且(根据PhEur流动性标度)被视为“差”到“可通过”流动粉末(压缩指数为22-29)，而形式I具有极差的流动性(压缩指数为32-35；表9)。令人惊奇地，尽管HxA的粒径在微米范围(参见实施例10)，但是它具有更好的压缩指数和粉末流动性，这意味着片样结晶的粘着性较低(表9和11)。此外，HxA形式具有较低的总和振实后体积，这与更好的颗粒填充和片样结晶的更高致密性相关。这种出人意料的特性有益于压紧，因为它提供更强的颗粒间接触和形成致密的片剂。
＊PhEur2.9.36章的粉末流量
表9.几种度鲁特韦钠API批量形式HxA和形式I的总体积、振实后体积和压缩指数
实施例12：具有选择的赋形剂的度鲁特韦钠形式HxA和形式I的粉末混合物表征
除API粉末特征(参见上文实施例11)外，还测试了API/赋形剂混合物的特性。将API(形式I或HxA)与用于速释固体剂型的赋形剂(稀释剂/填充剂、粘合剂、崩解剂等)混合(表10)。
表10.使用度鲁特韦钠形式I或HxA制备的粉末混合物和片剂的组成
除压缩指数外，还测量了通过孔口的粉末流量和粉末混合物的静止角(angle ofresponse)(表11)。通过孔口的粉末流量和静止角是常用于评价压片工艺前粉末混合物的额外指数。来自这些测试的结果通常给出粉末混合物是否可以用于直接压制的预测。根据Ph.Eur测量通过孔口的粉末流量和静止角(使用具有10mm倾注喷嘴和100ml塑料漏斗的Pharmatest PTG-2)。
表11.度鲁特韦钠形式HxA/赋形剂和形式I/赋形剂干粉混合物的总体积、振实后体积、压缩指数、粉末流量和静止角数据
尽管对于度鲁特韦API(形式I和形式HxA)与另外的赋形剂(一些填充剂预期用于改善粉末特征，以便易于压片)的粉末混合物观察到流动性改善，但是与形式I的混合物的流动性仍然被视为“差”，而对于形式HxA，为“可通过”。
实施例13：具有度鲁特韦钠形式HxA(实施例8)的固体剂型制剂的制备
将度鲁特韦钠HxA、甘露糖醇和纤维素混合在一起并且通过0.7mm网筛过筛。加入聚维酮和羟基乙酸淀粉钠并且再混合。然后加入过筛的硬脂酰醇富马酸钠(sodimstearylfumarate)，并且再配混该混合物。使用圆形10mm冲头将最终的配混物直接压制成片剂。
实施例14：具有度鲁特韦钠形式I(实施例8)的固体剂型制剂的制备
直接压制形式I的参比例粉末混合物是不可能的，这归因于粉末难以填充入压片模头。甚至在缓慢压片速度下也不能得到足够的片剂质量。由于度鲁特韦钠形式I的粉末混合物的可压缩性和流动性特征差，所以湿法制粒是得到用于成功压片的良好流动性材料必不可少的。将度鲁特韦钠、甘露糖醇和纤维素混合在一起并且通过0.7mm网筛过筛。加入聚维酮和羟基乙酸淀粉钠并且再混合。用水将粉末混合物制粒，并且干燥至颗粒的LOD(干燥失重)低于1％。将颗粒过筛并且加入硬脂酰醇富马酸钠，且再配混该混合物。使用圆形10mm冲头将最终的配混物压制成片剂。
实施例15：溶出速率、含量均匀度测定和压力稳定性测试结果
在0.9％NaCl、pH 6.8的磷酸盐缓冲液和水介质中进行对比溶出测试，用仪器2以50rpm分析。结果如下表中所示。
表12：显示了使用仪器2以50rpm在0.9％NaCl、pH 6.8的磷酸盐缓冲液和水介质中对样品″形式HxA″与销售的参比产品(TIVICAY)分析的溶出率。
正如表12中所示，包含度鲁特韦钠形式HxA的固体药物剂型与销售的参比产品TIVICAY(包含形式I的度鲁特韦钠)相比令人惊奇地达到了更快速的溶出。
表13：使用LC方法的含量均匀度结果(度鲁特韦测定)
另外令人惊奇地，尽管通过湿法制粒(其中应用以便有利于和确保适当的均匀性)制备包含形式I的固体口服剂型，但是包含晶型HxA的固体剂型的含量均匀度与参比形式″形式I″相比得到改善(表13)。
表14：压力稳定性结果(60℃，75％RH，14天打开盘)：使用LC方法的度鲁特韦杂质
此外，在压力稳定性方面，包含形式HxA的剂型展示出极佳的化学稳定性(参见实施例15，表14)。
LC测定方法和杂质：
将一片50mg的片剂溶于100ml溶剂并且通过液相色谱法在如下实验条件下分析：
流动相：乙酸铵缓冲液pH＝4.8(0.77g/l)和乙腈，梯度洗脱。柱尺寸100x2.1mm，具有C18型1.7微米颗粒。将柱维持在40℃，流速：0.3毫升/分钟，且注射体积为1微升。使用紫外检测器检测，每次使用外标定量。
实施例16：具有其它API的度鲁特韦形式HxA相容性
进行进一步的实验以便评价度鲁特韦形式HxA与其它API的相容性。为了达到这一目的，生产度鲁特韦钠HxA与API的二元混合物并且使其暴露于压力试验(60℃和两种湿气水平：29％RH和75％RH)7天。结果显示度鲁特韦钠与大量API相容(表15)并且可以被配制成具有不同HIV物质的一片疗法。有意义地，发现度鲁特韦钠(形式HxA)与富马酸替诺福韦二吡呋酯不相容，且这种不相容性因湿气被扩大。为了将度鲁特韦钠(形式HxA)和富马酸替诺福韦二吡呋酯配制成单一剂型，应当考量这种不相容性。例如，可以通过在制剂内以物理方式分离两种API或通过保持低湿气(例如在配制步骤中避免水和通过将产品储存在防湿包装中)来克服它。
表15：相容性结果：使用LC方法的％杂质。
Claims (16)
1.式(I)的度鲁特韦钠的晶型，
其特征在于当在室温下使用具有0.15419nm的波长的Cu-Kα1，2射线测量时，包含在7.9±0.2°、9.4±0.2°、12.5±0.2°、15.9±0.2°和20.8±0.2°的2-θ角度处的峰的粉末X-射线衍射图。
2.根据权利要求1的晶型，当在30-70％的相对湿度和25±0.1℃的温度下测量时，其包含0.2-0.7mol的水/mol式(I)的度鲁特韦钠。
3.用于制备权利要求1-2任一项的晶型的方法，包含：
(i)提供式(II)的度鲁特韦在溶剂中的混悬液或溶液，
优选所述溶剂包含至少90体积％的甲醇，其中该混悬液或溶液包含50g以上、优选至少75g的式(II)的度鲁特韦/升溶剂，
(ii)使式(II)的度鲁特韦与甲醇钠在不超过30℃的温度下反应，和
(iii)使度鲁特韦钠沉淀。
4.根据权利要求3的方法，还包含：
(iv)将权利要求1-2任一项的度鲁特韦钠的晶型的至少部分从其母液中分离。
5.式(I)的度鲁特韦钠的晶型，
其特征在于当在室温下使用具有0.15419nm的波长的Cu-Kα1，2射线测量时，包含在6.3±0.2°、7.4±0.2°、11.1±0.2°、12.7±0.2°和16.2±0.2°的2-θ角度处的峰的粉末X-射线衍射图，其中当在30-90％相对湿度和25±0.1℃温度下测量时，该晶型任选地包含0.7-1.3mol的水/mol式(I)的度鲁特韦钠。
6.式(I)的度鲁特韦钠的晶型，
其特征在于当在室温下使用具有0.15419nm的波长的Cu-Kα1，2射线测量时，包含在6.5±0.2°、7.0±0.2°、13.3±0.2°、16.0±0.2°和22.6±0.2°的2-θ角度处的峰的粉末X-射线衍射图，其中当在25％相对湿度和15-25℃温度下测量时，该晶型任选地包含0.3mol的乙醇和0.2mol的水/mol式(I)的度鲁特韦钠。
7.用于制备权利要求5的晶型的方法，包含使权利要求6的晶型接触具有至少75±5％的相对湿度和至少40℃的温度的气氛。
8.用于制备权利要求6的晶型的方法，包含下列步骤：
(i)提供式(II)的度鲁特韦在溶剂中的混悬液或溶液，
优选所述溶剂包含至少90体积％的乙醇，其中该混悬液或溶液优选包含10g-100g的式(II)的度鲁特韦/升溶剂，
(ii)使式(II)的度鲁特韦与乙醇钠在不超过45℃的温度下反应，
(iii)使度鲁特韦钠沉淀，且任选地进一步包含：
(iv)将权利要求6的度鲁特韦钠的晶型的至少部分从其母液中分离。
9.权利要求6的晶型在制备权利要求5的晶型中的用途。
10.药物组合物，其包含有效量的权利要求1或2和/或5的晶型或其混合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
11.根据权利要求10的药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1或2的晶型和一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述药学上可接受的赋形剂选自稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂，其中：所述稀释剂/填充剂选自糖、纤维素或其衍生物、淀粉、磷酸钙、碳酸钙或碳酸镁及其混合物，任选地所述稀释剂/填充剂是微晶纤维素和/或D-甘露糖醇；
所述粘合剂选自聚维酮、黄蓍胶、藻酸钠、阿拉伯树胶、预胶化淀粉、明胶和纤维素衍生物，优选地所述粘合剂是聚维酮；
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基乙醇酸钠、羟基乙酸淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素、柠檬酸和碳酸氢钠，优选地所述崩解剂是羟基乙酸淀粉钠；
所述润滑剂选自胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、硬脂酰醇富马酸钠、聚乙二醇和二氧化硅，优选地所述润滑剂是硬脂酰醇富马酸钠；
所述表面活性剂选自吐温类，例如吐温80、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和月桂基硫酸钠，优选地所述表面活性剂是月桂基硫酸钠。
12.根据权利要求10或11任一项的药物组合物，其中该组合物包含甘露糖醇优选D-甘露糖醇、微晶纤维素、聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酰醇富马酸钠作为药学上可接受的赋形剂。
13.用于制备口服剂型的方法，包含下列步骤：
(i)提供权利要求1或2的式(I)的度鲁特韦钠的晶型和如权利要求11或12中所定义的药学上可接受的赋形剂；
(ii)将步骤(i)的式(I)的度鲁特韦钠的晶型和药学上可接受的赋形剂配制成口服剂型，其中步骤(ii)不包含湿法制粒步骤；
(iii)得到所述口服剂型，且任选地还包含：
(iv)给步骤(iii)中得到的口服剂型涂布涂层。
14.根据权利要求13的方法，其中该方法不包括度鲁特韦粒径减小步骤，例如微粉化步骤。
15.根据权利要求10-12任一项的药物组合物，其用于治疗人体中1型人体免疫缺陷病毒(HIV-1)感染的方法中。
16.根据权利要求1或2和/或5的晶型或其混合物在制备药物组合物中的用途。
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|---|---|---|---|---|
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| EP3694522A4 (en) * | 2017-10-13 | 2021-08-04 | VIIV Healthcare Company | TWO-LAYER PHARMACEUTICAL TABLET FORMULATION |
| US12227518B2 (en) * | 2019-02-05 | 2025-02-18 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | Crystalline polymorphs of sodium (4R,12AS)-9-{[(2,4-difluorophenyl) methyl]carbamoyl}-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12A-hexahydro-2H-pyrido [1′,2′:4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazin-7-olate and process for preparation thereof |
| WO2021116244A1 (en) * | 2019-12-12 | 2021-06-17 | Sandoz Ag | Modulation of drug release and bioavailability of compositions containing dolutegravir sodium and other anti hiv drugs |
| WO2022044050A1 (en) * | 2020-08-28 | 2022-03-03 | Varalakshmi Mummidi | Poly hydroxy oligomer coated dolutegravir aquasomes and method thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102245182A (zh) * | 2008-12-11 | 2011-11-16 | 盐野义制药株式会社 | 氨基甲酰基吡啶酮hiv整合酶抑制剂和中间体的合成 |
| WO2013038407A1 (en) * | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Mapi Pharma Ltd. | Amorphous form of dolutegravir |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3351249A1 (en) | 2010-01-27 | 2018-07-25 | VIIV Healthcare Company | Antiviral therapy |
| MX364901B (es) | 2012-10-23 | 2019-05-10 | Cipla Ltd | Composicion farmaceutica antirretroviral. |
| WO2014184553A1 (en) | 2013-05-15 | 2014-11-20 | Cipla Limited | Pharmaceutical antiretroviral compositions |
| EA201690146A1 (ru) | 2013-08-14 | 2016-07-29 | Ратиофарм Гмбх | Лекарственное средство, содержащее фармацевтическую комбинацию долутегравира, эмтрицитабина и тенофовира |
| WO2015092752A1 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Mylan Laboratories Ltd. | Novel crystalline form of dolutegravir sodium |
| AU2015215630B2 (en) * | 2014-02-07 | 2018-08-16 | Mylan Laboratories Ltd. | Crystalline forms of dolutegravir sodium |
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-
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102245182A (zh) * | 2008-12-11 | 2011-11-16 | 盐野义制药株式会社 | 氨基甲酰基吡啶酮hiv整合酶抑制剂和中间体的合成 |
| WO2013038407A1 (en) * | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Mapi Pharma Ltd. | Amorphous form of dolutegravir |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114432314A (zh) * | 2020-10-30 | 2022-05-06 | 上海迪赛诺药业股份有限公司 | 一种多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方片 |
| CN114209655A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-03-22 | 瑞孚信江苏药业股份有限公司 | 度鲁特韦微粉制备方法 |
| CN114213432A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-03-22 | 瑞孚信江苏药业股份有限公司 | 度鲁特韦的制备方法 |
| CN114213432B (zh) * | 2021-12-31 | 2023-02-17 | 瑞孚信江苏药业股份有限公司 | 度鲁特韦的制备方法 |
| CN114209655B (zh) * | 2021-12-31 | 2023-11-28 | 瑞孚信江苏药业股份有限公司 | 度鲁特韦微粉制备方法 |
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