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CN107073296A - Mao‑b抑制剂和康复 - Google Patents

Mao‑b抑制剂和康复 Download PDF

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CN107073296A
CN107073296A CN201580056654.9A CN201580056654A CN107073296A CN 107073296 A CN107073296 A CN 107073296A CN 201580056654 A CN201580056654 A CN 201580056654A CN 107073296 A CN107073296 A CN 107073296A
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alkyl
mao
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rehabilitation
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蒂莫西·塔利
菲利普·佩雷拉
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Dart Neuroscience LLC
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Dart Neuroscience LLC
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Abstract

使神经病症康复的方法，所述神经病症包括与神经创伤诸如中风和创伤性脑损伤、以及肌肉病症相关的神经缺陷，所述方法包括向受试者施用MAO‑B抑制剂。

Description

MAO-B抑制剂和康复
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年9月17日提交的美国序列号62/051,728的权益，所述专利的公开内容以引用方式整体并入本文。
技术领域
本发明涉及使神经病症康复的方法，所述神经病症包括与神经创伤诸如中风和创伤性脑损伤相关的神经缺陷，并且涉及MAO-B抑制剂在此类方法中的用途，所述抑制剂包括某些萘啶和喹诺酮衍生物、异噁唑衍生物以及吡唑衍生物。
背景技术
单胺氧化酶(MAO)为对单胺神经递质(诸如多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素、酪胺和苯乙胺)以及一些食物和药物中可见的外源胺进行氧化脱氨基的黄素依赖性酶。在人类中存在两种MAO亚型，即MAO-A和MAO-B，它们由单独的基因产生。(Bach等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1988,85,4934-4938)。两种亚型对多巴胺显示类似的偏好。然而，MAO-A优先代谢5-羟色胺和去甲肾上腺素，而MAO-B优先代谢苯乙胺和各种微量胺类。
两种亚型定位到线粒体外膜并显示出不同组织表达模式。(例如，Riederer等，J.Neural Transm.1978,43,217-226；Saura等，J.Neural Transm.Suppl.1990,32,49-53；以及Saura等，Neuroscience 1996,70,755-774)。在外周组织中，MAO-A主要可见于肝脏和胃肠道中，而MAO-B似乎是血小板中表达的专有亚型。在大脑中，MAO-B的水平高于MAO-A，并且它们可以随年龄而增加，其中在50至60岁之后观察到显著增加。(Fowler等，J.NeuralTransm.1980,49,1-20)。
MAO抑制剂最初用于治疗抑郁症。这种用途起源于20世纪50年代，但是在20世纪60年代晚期由于关于潜在食物和药物相互作用的逐渐增加的问题而被拒绝。这些抑制剂是不可逆的和非选择性的，这增加了由不可逆抑制的酶代谢膳食胺(即酪胺)的失败引起高血压危象(“乳酪效应”)的可能性和由抑制剂与MAO-B不能代谢的其他药物的相互作用引起肝脏毒性的可能性。(例如，Benture-Ferrer等，CNS Drugs 1996,6,217-236)。
较新的MAO抑制剂诸如雷沙吉兰或司来吉兰已批准作为治疗帕金森病的单一疗法或辅助疗法。(Oerthel和Quinn,Baillieres Clin.Neurol.1997,6,89-108)。司来吉兰也已批准来以透皮贴剂形式治疗严重抑郁症。尽管这些抑制剂仍是不可逆的，但是它们对MAO-B显示出提高的选择性，这表示改善的副作用特性，但是它们仍遭遇由于其不可逆结合引起的限制。(例如，Youdim等，Br.J.Pharmacol.2001,132,500-506；Gerlach等，Eur.J.Pharmacol.2001,5,97-108；Knudsen和Gerber,Consult.Pharm.2011,26,48-51)。司来吉兰在较高剂量下也变成非选择性的，从而抑制MAO-A和MAO-B二者。(Jankovic和Poewe,Curr.Opin.Neurol.2012,25,433-447；Keating等，CNS Drugs 2012,1,781-785)。
中风是西方国家的主要身体障碍原因并且由于老年人口而表现为全世界的甚至更大的健康和经济重负。在许多国家中风护理的成本超过医疗保健预算的百分之五。(Mukherjee等,Neurosurg.2011,76,S85-S90；Quinn等，J.Rehabil.Med.2009,41,99-111；Brainin等，Lancet.Neurol.2007,6,553-566；以及Palmer等，Cur.Med.Res.2005,21,19-26)。中风影响患者的程度取决于它在大脑中发生的位置和它损害大脑的程度。小型中风可仅导致较小问题，诸如臂或腿无力，而较大中风可导致在一侧的麻痹或不能说话。
超过三分之二的中风患者并未完全从中风恢复，即使他们在急性中风阶段期间接受最佳护理也如此。(Hacke等，Lancet 2004,363,768-774)。中风后疗法因此要求优化大部分中风患者中的功能恢复。此要求强调了对中风后的改进的患者干预的需要。本发明部分通过公开MAO-B抑制剂在增强患有神经创伤病症(包括中风)的患者中的康复中的作用来满足在本领域中的这些需要和其他需要。
发明内容
本发明提供了通过在神经病症康复期间向有需要的受试者(例如，人类)施用有效量的MAO-B抑制剂来治疗神经病症的方法，包括治疗与神经病症相关的神经缺陷。神经病症包括神经创伤病症和肌肉病症。
一个具有实施方式提供一种在康复期间治疗与神经创伤病症相关的神经缺陷的方法，所述方法包括(a)向有需要的受试者施用有效量的MAO-B抑制剂；(b)在足以提高神经功能的表现的条件下训练受试者，所述神经功能的损害与所述缺陷相关；以及(c)将步骤(a)和(b)重复一或多次，由此足以提高所述表现的训练的量与仅由训练而产生的表现相比有所减少(或者由此所述表现与仅由训练而产生的表现相比有所提高)。在某些实施方式中，MAO-B抑制剂例如在急性后的背景下在患者在医学上稳定后长期施用。
神经创伤病症可以包括例如中风、创伤性脑损伤(TBI)、脑创伤以及脑损伤。在某些实施方式中，受试者可以是创伤后的患者，诸如急性创伤后的患者。康复可以是例如创伤后的康复，诸如急性创伤后的康复。在某些实施方式中，包括施用MAO-B抑制剂的治疗在不早于以下各项时开始：在神经创伤发作后约2天、在神经创伤发作后约4天、在神经创伤发作后约1周、在神经创伤发作后约1个月、在神经创伤发作后约2个月、在神经创伤发作后约6个月或在神经创伤发作后约1年。在替代性实施方式中，MAO-B抑制剂在神经创伤治疗中的首次初始给药是在神经创伤发作约2天、约1周、约1个月、约2个月、约6个月、约1年或超过约1年的患者中。
本发明的另一方面提供一种治疗与中风相关的神经缺陷的方法，所述方法包括在中风康复期间向有需要的受试者(例如，人类)施用有效量的MAO-B抑制剂。一个具有实施方式提供一种在中风康复期间治疗神经缺陷的方法，所述方法包括(a)向有需要的受试者施用有效量的MAO-B抑制剂；(b)在足以提高神经功能的表现的条件下训练受试者，所述神经功能的损害与所述缺陷相关；以及(c)将步骤(a)和(b)重复一或多次，由此足以提高所述表现的训练的量与仅由训练而产生的表现相比有所减少(或者由此所述表现与仅由训练而产生的表现相比有所提高)。在某些实施方式中，所述MAO-B抑制剂被长期施用。
中风可以是例如出血性中风或缺血性中风。受试者可以是中风后的患者，诸如急性中风后的患者。康复可以是中风后的康复，诸如急性中风后的康复。在某些实施方式中，治疗在不早于中风发作后约2天、或不早于中风发作后约4天、或不早于中风发作后约1周、或不早于中风发作后约1个月、或不早于中风发作后约2个月、或不早于中风发作后约6个月或不早于中风发作后约1年时开始。在其他实施方式中，MAO-B抑制剂在中风治疗中的首次初始给药是在中风发作约2天、约1周、约1个月、约2个月、约6个月、约1年或超过约1年的患者中。
本发明的另一方面提供一种治疗与TBI相关的神经缺陷的方法，所述方法包括在TBI康复期间向有需要的受试者(例如，人类)施用有效量的MAO-B抑制剂。一个具有实施方式提供一种在TBI康复期间治疗神经缺陷的方法，所述方法包括(a)向有需要的受试者施用有效量的MAO-B抑制剂；(b)在足以提高神经功能的表现的条件下训练受试者，所述神经功能的损害与所述缺陷相关；以及(c)将步骤(a)和(b)重复一或多次，由此足以提高所述表现的训练的量与仅由训练而产生的表现相比有所减少(或者由此所述表现与仅由训练而产生的表现相比有所提高)。在某些实施方式中，所述MAO-B抑制剂被长期施用。
受试者可以是例如TBI后的患者(例如，急性TBI后的患者)并且康复可以是TBI后的康复(例如，急性TBI后的康复)。TBI可以是穿透伤，诸如由爆炸引起的穿透伤；或者闭合性脑损伤，诸如由冲击伤引起的闭合性脑损伤。在某些实施方式中，MAO-B抑制剂在TBI治疗中(例如，急性TBI后的康复)的首次初始给药在不早于以下各项时发生：TBI发作后约2天、TBI发作后约4天、TBI发作后约1周、TBI发作后约1个月、TBI发作后约2个月、TBI发作后约6个月或TBI发作后约1年。在其他实施方式中，MAO-B抑制剂在TBI治疗中的首次初始给药是在TBI发作约2天、约1周、约1个月、约2个月、约6个月、约1年或超过约1年的患者中。
在任一本文所述方法中，神经缺陷可以是运动缺陷或认知缺陷。认知缺陷可以是记忆形成中的缺陷，诸如记忆形成中的缺陷，包括长期记忆形成中的缺陷。康复可以包括例如物理疗法、职业疗法或认知疗法中的一或多种一或多种。
本发明的另一方面提供一种治疗与肌肉病症(包括非中风性肌肉病症)相关的神经缺陷的方法，所述方法包括在非中风性肌肉病症康复期间向有需要的受试者(例如，人类)施用有效量的MAO-B抑制剂。一个具有实施方式提供一种在非中风性肌肉病症康复期间治疗神经缺陷的方法，所述方法包括(a)向有需要的受试者施用有效量的MAO-B抑制剂；(b)在足以提高神经功能的表现的条件下训练受试者，所述神经功能的损害与所述缺陷相关；以及(c)将步骤(a)和(b)重复一或多次，由此足以提高所述表现的训练的量与仅由训练而产生的表现相比有所减少(或者由此所述表现与仅由训练而产生的表现相比有所提高)。在某些实施方式中，所述MAO-B抑制剂被长期施用。非中风性运动肌肉病症可以选自例如肌无力或肌麻痹。在一些实施方式中，无力或麻痹是由于贝尔麻痹(Bell’s palsy)、病毒感染、脱髓鞘病或多发性硬化。
本发明的另一方面提供一种促进肌肉再锻炼的方法，所述方法包括在神经病症康复期间向有需要的受试者施用有效量的MAO-B抑制剂。在一些实施方式中，所述方法涉及在肌肉病症康复期间促进肌肉再锻炼，包括：(a)向有需要的受试者施用有效量的MAO-B抑制剂；(b)在足以提高肌肉功能的表现的条件下提供肌肉再锻炼训练，所述肌肉功能的损害与所述病症相关；以及(c)将步骤(a)和(b)重复一或多次，由此足以提高所述表现的训练的量与仅由训练而产生的表现相比有所减少(或者由此所述表现与仅由训练而产生的表现相比有所提高)。在一些实施方式中，神经病症为神经创伤，诸如中风和TBI。在其他实施方式中，神经病症为肌肉病症。在一方面，肌肉病症为肌无力或肌麻痹。在另一方面，肌肉病症为非中风性肌肉病症，诸如非中风性肌肉病症或非中风性肌麻痹。在一方面，肌肉再锻炼维持或增加活动度。
本发明的另一方面提供一种使患有与神经创伤病症相关的神经缺陷的患者康复的方法，所述方法包括使患者的神经创伤病症在医学上稳定，以及在患者已在医学上稳定之后在神经创伤病症康复期间向所述患者施用有效量的MAO-B抑制剂。在另一方面，本发明提供一种使患有与神经创伤病症相关的神经缺陷的患者康复的方法，所述方法包括在康复期间向所述患者施用有效量的MAO-B抑制剂，其中所述患者的神经创伤病症在医学上稳定。患者在首次施用MAO-B抑制剂之前可以是医学上稳定的。
在一个实施方式中，神经创伤病症为中风，并且患者在急性中风后的康复期间施用MAO-B抑制剂。可选地，神经创伤病症可以是例如创伤性脑损伤(TBI)并且患者在急性TBI后的康复期间施用MAO-B抑制剂。
在某些实施方式中，包括向患者施用MAO-B抑制剂的治疗在确定患者的神经创伤(例如，中风、TBI)在医学上稳定后的约1天内、或在确定患者的神经创伤(例如，中风、TBI)在医学上稳定后的约2天内、或在确定患者的神经创伤(例如，中风、TBI)在医学上稳定后的约4天内、或在确定患者的神经创伤(例如，中风、TBI)在医学上稳定后的约7天内、或在确定患者的神经创伤(例如，中风、TBI)在医学上稳定后的约14天内、或在确定患者的神经创伤(例如，中风、TBI)在医学上稳定后的约21天内、或在确定患者的神经创伤(例如，中风、TBI)在医学上稳定后的约一个月内、或在确定患者的神经创伤(例如，中风、TBI)在医学上稳定后的约3个月内、或在确定患者的神经创伤(例如，中风、TBI)在医学上稳定后的约6个月内、或在确定患者的神经创伤(例如，中风、TBI)在医学上稳定后的约1年内开始。
在某些实施方式中，所述MAO-B抑制剂为可逆性抑制剂。MAO-B抑制剂还可以是选择性MAO-B抑制剂。在一些实施方式中，MAO-B抑制剂对MAO-B具有比对MAO-A大10倍、50倍、100倍、200倍、500倍、1000倍、2000倍或4000倍的选择性。
在一些实施方式中，MAO-B抑制剂为式(I)化学实体：
其中R1、R2、R3、n和Y具有本文所述的任何值。
在一些实施方式中，MAO-B抑制剂为式(II)化学实体：
其中R1、A1、A2、A3、B、X和Y具有本文所述的任何值。
在一些实施方式中，MAO-B抑制剂为式(III)化学实体：
其中R1、R2、R3、R5、R6、Rd、X、n和Y具有本文所述的任何值。
本发明还涉及分别通过所附权利要求书限定的一般和特定实施方式，所述权利要求书以引用的方式并入本文。
具体实施方式
通过参照以下描述(包括实施例)，可以获得对本发明的更全面理解。除非另外定义，否则本文所用的全部技术和科学术语都具有本领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管在实践或测试本发明时可以使用与本文所述的那些方法和材料类似或等效的方法和材料，但本文描述了合适的方法和材料。此外，材料、方法和示例仅具有说明性而非意图具有限制性。
为了简洁起见，所有的出版物(包括专利申请、专利和本文提到的其他参考文献)以引用的方式整体并入。然而，任何此类出版物的引用不应被解释为承认其为本发明的现有技术。
术语和定义
在此部分(或本申请的任何其他部分)中的标题和小标题诸如“总则”、“化学”或“制剂”的使用仅为了便于参考而不是限制的。
总则
如本文所用，术语“约”或“大约”表示在本领域技术人员所确定的特定值的可接受的范围内，并且可部分取决于所述值是如何测量或确定的，例如测量系统或技术的限制。例如，“约”可以表示在给定值任一侧上多至20％、多至10％、多至5％或多至1％或更小的范围。可选地，关于生物系统或方法，术语“约”可以表示在值的任一侧上的一个数量级内，在5倍内或在2倍内。除非另外说明，否则本文给定的数值量为近似值，这意味着当术语“约”或“大约”未明确说明时可以做出推断。
为了提供更简洁的描述，本文给定的一些定量表达未使用“约”来限定。应理解，无论术语“约”是否明确使用，本文给定的每个量均意味着是指实际给定值和此给定值的近似值，所述近似值基于本领域普通技术可合理地推断，包括此给定值由于实验和/或测量条件而引起的等效值和近似值。无论何时产率作为百分比给出，此产率是指实体的质量，所述实体的产率是相对于同一实体的最大量给出的，所述实体可在特定化学计量条件下获得。除非不同地指出，否则作为百分比给出的浓度是指质量比。
如本文所用的，除非另外明确说明，否则术语“一个”、“一种”和“所述”应理解为意指单数和复数。因此，“一个”、“一种”和“所述”(以及在适当时它的语法变型)是指一或多个/种。
用连词“和”连接的一组项目不应解读为要求那些项目中的每一个项目存在于所述分组中，而是应解读为“和/或”，除非另外明确说明。类似地，除非另外明确说明，否则用连词“或”连接的一组项目不应解读为要求在所述组中相互排斥，而是应解读为“和/或”。此外，虽然本发明的项目、元件或部件可按单数形式来描述或要求保护，但是预期复数形式也在其范围内，除非明确地说明限于单数形式。
如本文所用的术语“包含(comprising)”和“包括(including)”以其开放的非限制性含义使用。除非另外明确说明，否则本文件中使用的其他术语和短语及其变化应被理解为开放性的而不是限制性的。因此,术语“示例”用于提供讨论的项目的示例性例子，而不是其穷尽的或有限的列表。类似地，形容词诸如“常规的”、“传统的”、“正常的”、“规范的”、“已知的”以及类似含义的术语不应理解为限制对给定时段所述的项目或在给定时间内可用的项目，但是它们应解读为涵盖现在或未来任何时候可用或已知的常规的、传统的、正常的或标准的技术。同样地，在本文献中的技术是指对本领域普通技术人员而言清楚的或已知的技术，这些技术涵盖现在或将来的任何时候对技术人员而言清楚的或已知的技术。
在一些情况下扩展单词和短语如“一或多个”、“至少”、“但不限于”或其他类似短语不应被解读为意指在其中可以缺乏这些扩展短语的情况下预期或需要的更窄情况。如在阅读本文献之后本领域普通技术人员将明白的，可以实施说明性实施方式和它们的各种替代方案而不限制说明性实施例。
化学
术语“烷基”是指完全饱和的脂族烃基。烷基部分可以是具有1至12个碳原子的链的直链或支链烷基。烷基的示例包括但不限于甲基(Me，它在结构上也由符号描绘)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领域普通技术人员和本文提供的教导内容可被认为等效于任一种以上示例的基团。
如本文所用的术语“酰基”由-C(O)烷基表示，其中烷基为如以上所定义的。
如本文所用的术语“烷基酯”由-C(O)O烷基表示，其中烷基为如以上所定义的。
本文所用的术语“烯基”是指含有碳双键的两个至二十个碳原子的单价直链或支链基团，其包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
本文所用的术语“炔基”是指含有碳三键的两个至二十个碳原子的单价直链或支链基团，其包括但不限于1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。
术语“卤代烷基”是指具有1至12个碳原子的链的任选地用卤素取代氢的直链或支链烷基。卤代烷基的示例包括但不限于-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CF2CF3以及根据本领域普通技术人员和本文提供的教导内容可被认为等效于任一种以上示例的其他基团。
术语“烷氧基”包括具有连接烷基与其余分子的氧原子的直链或支链烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基等。“氨基烷基”、“硫代烷基”和“磺酰基烷基”类似于烷氧基，分别用NH(或NR)、S和SO2替换烷氧基的末端氧原子。
本文所用的术语“烷氧基羰基”是指-C(O)O烷基，其中烷基为如以上所述的，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
术语“烷酰基氧基(akanoyloxy)”是指式-OC(O)烷基的基团，其中烷基为如以上所述的，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“芳基”是指每个环具有3至12个环原子的单环或稠合或螺多环的芳族碳环(具有全部为碳的环原子的环结构)。(芳基中的碳原子为sp2杂化的。)芳基的说明性示例包括以下部分：等。
术语“环烷基”是指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的碳环，诸如单环、稠合多环、桥连单环、桥连多环、螺环或螺多环的碳环。在术语环烷基通过特定特征来描述时，诸如单环、稠合多环、桥连多环、螺环以及螺多环，那么此类术语环烷基仅是指如此表征的碳环。环烷基的说明性示例包括适当键合部分形式的以下实体：
以及
术语“Het”涵盖含有总计3-20个原子的单环、双环或三环的基团，所述原子包括碳原子和选自氧、硫和N(X)的一或多个杂原子，其中X是不存在的或者是H、O、(C1-C4)烷基、苯基或苄基，其中Het的一或多个环碳可以任选地被氧基(＝O)取代。
术语“杂芳基”是指每个杂环具有3至12个环原子的单环、稠合双环或稠合多环的芳族杂环(环结构具有选自碳原子和多至四个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子)。杂芳基的说明性示例包括适当键合部分形式的以下实体：
以及
本文所用的术语“杂环”或“杂环基团”是指在环系统主链中包含至少一个杂原子的任选取代的单环、双环或三环系统。杂原子独立地选自氧、硫和氮。术语“杂环”包含多个稠合环系统。此外，术语“杂环”包括可具有任何饱和度的稠合环系统，条件是环系统中的至少一个环不是芳族的。单环、双环或三环系统可以是取代或未取代的，并且可以通过任何可用的化合价，优选地任何可用的碳或氮附连至其他基团。优选的单环系统具有3至8个成员。六元单环含有多至三个杂原子，其中每个杂原子单独地选自氧、硫和氮，并且质当所述环为五元环时，优选地它具有一个或两个杂原子，其中每个杂原子单独地选自氧、硫和氮。优选的双环系统具有7至12个成员并且包括螺环。任选的取代基的示例包括但不限于氧基(＝O)。
以及
本领域技术人员将认识到的是，以上列出或说明的芳基、环烷基、杂芳基、杂环和杂环烷基的示例性种类不是穷尽的，并且也可以选择这些定义的术语的范围内的另外的种类。
术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘。术语“卤代”表示氯代、氟代、溴代或碘代。
本文所用的术语“杂原子”是指例如O (氧)、S (硫)或N (氮)。
术语“对位”、“间位”和“邻位”具有与本领域理解的相同的含义。例如，完全取代的苯基在与苯环附连点相邻的两个“邻位”(o)位置、两个“间位”(m)位置以及在如以下说明的连接点对面的一个“间位”(p)位置处具有取代基。
术语“取代的”意味着指定的基团或部分具有一或多个取代基。术语“未取代的”意味着指定的基团或部分不具有取代基。术语“任选地取代的”意味着指定的基团是未取代的或被一或多个取代基取代的。在使用术语“取代的”描述结构系统时，意味着取代基出现在系统上的任何化合价允许的位置处。在其中指定部分或基团未明确标注为任选取代的或被任何指定取代基取代的情况下，应理解此部分或基团旨在为未取代的。
式
本文给出的任何式旨在表示具有由结构式描绘的结构的化合物以及某些变形或形式。具体地说，具有本文给定的式的化合物可具有不对称中心并因此以不同的对映异构体形式存在。通式化合物的所有光学异构体和立体异构体以及其混合物被认为是在所述式的范围内。因此，本文给出的任何式旨在表示消旋体、一或多种一或多种对映异构体形式、一或多种一或多种非对映异构体形式、一或多种一或多种阻转异构体形式以及其混合物。另外，某些结构可以作为几何异构体(即顺式和反式异构体)、作为互变异构体或作为阻转异构体存在。
如本文所用的，“互变异构体”是指相邻单键和双键之间的氢或质子迁移。互变过程是可逆的。本文所述的化合物可以经历在化合物的物理特性内的任何可能的互变异构。以下是可在本文所述的化合物中发生的示例性互变异构：
符号和用作意指本文所示化学结构中的相同空间排列。类似地，符号和用作意指本文所示化学结构中的相同空间排列。
化学实体
如本文所用的，术语“化学实体”总体上是指化合物和化合物的衍生物，包括但不限于盐类、螯合物、溶剂化物、构象异构体、结晶形式/多晶型物、前药以及代谢物(如本文中进一步定义的)。
如本文所用的，“化合物”是指以下的任一种：(a)此化合物的实际列举的形式；以及(b)在介质中的此化合物的任何形式，所述化合物当命名时应考虑到所述介质。例如，本文提及的化合物诸如R-COOH包括提及例如R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO-(sol)中的任一种。在此示例中，R-COOH(s)是指固体化合物，因为它可以是例如在片剂或一些其他固体药物组合物或制备物中；R-COOH(sol)是指化合物在溶剂中的未解离形式；并且R-COO-(sol)是指化合物在溶剂中的解离形式，诸如化合物在水性环境中的解离形式，无论此解离形式是否来源于R-COOH、来源于其盐或来源于在考虑的介质中解离时产生R-COO-的任何其他实体。
在另一示例中，诸如“使实体暴露于式R-COOH化合物”的表达是指此实体暴露于一或多种一或多种形式的化合物R-COOH，所述一或多种一或多种形式存在于此暴露所发生的介质中。在另一示例中，诸如“使实体与式R-COOH化合物反应”的表达是指使(a)一或多种一或多种化学相关形式的此实体(所述实体存在于此反应所发生的介质中)与(b)一或多种一或多种化学相关形式的化合物R-COOH(所述化合物存在于此反应所发生的介质中)反应。在此方面，如果此实体是例如处于水性环境中，则应理解化合物R-COOH是处于相同的此介质中，并且因此所述实体暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO-(aq)的种类，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义表示“水性的”。在这些命名示例中已选择羧酸官能团；然而，此选择不意图为限制性的而仅为说明性的。应理解，类似示例可以其他官能团提供，这些官能团包括但不限于羟基、碱性氮成分(诸如胺中的那些)以及根据已知方式在含有化合物的介质中相互作用或转化的任何其他基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解(包括水解)、溶剂化(包括水合)、质子化以及脱质子化。在此方面本文未提供另外的示例，因为在给定介质中的这些相互作用和转化是本领域任一位普通技术人员均已知的。
在另一示例中，“两性离子”化合物在本文中通过提及已知形成两性离子的化合物来涵盖，即使并未以其两性离子形式明确命名。诸如两性离子、多种两性离子以及其近义词两性离子化合物的术语为熟知的标准IUPAC批注的名称并且为定义的学名的标准集合的一部分。在此方面，名称两性离子通过分子实体的生物目的化学实体(ChEBI)字典来分配名称标识CHEBI:27369。如通常已熟知的，两性离子或两性离子化合物为具有反号的正式单位电荷的中性化合物。有时这些化合物由术语“内盐”表示。其他来源将这些化合物称为“偶极离子”，但是后一术语仍被其他来源视为误称。作为一个特定示例，氨基乙酸(氨基酸甘氨酸)具有式H2NCH2COOH，并且在一些介质中(在此情况下为在中性介质中)以两性离子+H3NCH2COO-的形式存在。两性离子、两性离子化合物、内盐以及偶极离子在这些术语的已知且已建立良好的含义中是处于本发明的范围内，如在任何情况下本领域普通技术人员将了解的。因为不需要命名本领域普通技术人员将认识到的每个和各个实施方式，所以在本文中没有明确给出与本发明的化合物相关联的两性离子化合物的结构。然而，它们是本发明的实施方式的一部分。在此方面本文未提供另外的示例，因为在给定介质中产生各种形式的给定化合物的相互作用和转化是本领域任一位普通技术人员均已知的。
同位素可以存在于所述的化合物中。存在于本文特别或一般地描述的化合物中的每种化学元素可以包括所述元素的任何同位素。本文给出的任何式还旨在表示化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式描绘的结构，除了一或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子置换之外。可并入到本发明的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如分别为2H、3H、nC、13C、14C、15N、18O、17O,31P、32P、35S、18F、36C1、以及125I。
当提及本文给出的任何式时，从指定变量的可能种类的列表中选择特定部分并不旨在限定出现在任何其他位置的变量的种类的相同选择。换言之，除非另外说明，否则当变量出现超过一次时，从指定列表中选择种类是独立于式中任何其他位置的相同变量的种类的选择。
作为取代基术语的第一个示例，如果S1 示例为S1和S2之一并且取代基S2 示例为S3和S4之一，那么这些指示是指根据以下选择给出的本发明的实施方式：S1 示例为S1并且S2 示例为S3；S1 示例为S1并且S2 示例为S4，S1 示例为S2并且S2 示例为S3；S1 示例为S2并且S2 示例为S4；以及此类选择中每一种的等效方案。较短术语“S1 示例为S1和S2之一和“S2 示例为S3和S4之一因此在本文中为了简洁起见而使用而非以限制性方式使用。关于以通用术语说明的取代基术语的以上第一示例意味着说明本文所述的各种取代基指示。本文中对于取代基给出的以上惯例当适用时扩展到诸如A1、A2、A3、R1、R2、R3、R5、R6、Rd、n、B、X和Y的成员以及本文所使用的任何其他通用取代基符号。
另外，当针对任何成员或取代基给出超过一个指示时，本发明的实施方式包括可以由列出的指示形成的、独立地采用的各种基团以及其等效方案。作为关于取代基术语的第二示例，如果本文描述了取代基S示例为S1、S2和S3之一，列表是指本发明的以下实施方式：S示例为S1；S示例为S2；S示例为S3；S示例为S1和S2之一；S示例为S1和S3之一；S示例为S2和S3之一；S示例为S1、S2和S3之一；以及S示例为这些选择中每一种的任何等效方案。较短术语“S示例为S1、S2和S3之一”因此在本文中为了简洁起见而使用而非以限制性方式使用。关于以通用术语说明的取代基术语的以上第二示例意味着说明本文所述的各种取代基指示。本文中对于取代基给出的以上惯例当适用时扩展到诸如A1、A2、A3、R1、R2、R3、R5、R6、Rd、n、B、X和Y的成员以及本文所述任何其他通用取代基符号。
名称“Ci-j”(其中j>i)当在本文中应用于一类取代基时，意味着是指本发明的实施方式，所述实施方式的每个和各个碳成员数目从i至j(包括i和j)独立地实现。作为示例，术语C1-3独立地是指具有一个碳成员的实施方式(C1)、具有两个碳成员的实施方式(C2)和具有三个碳成员的实施方式(C3)。
术语Cn-m烷基是指直链或支链的脂肪族链，链中的碳成员总数为N，该总数满足n≤N≤m，其中m>n。
本文提及的任何双取代基意味着当允许超过一个附连可能性时涵盖各种此类附连可能性。例如，提及双取代基-A-B-(其中A≠B)在本文中是指其中A附连至第一个取代的成员并且B附连至第二个取代的成员的此类双取代基，并且它还是指其中An附连至第二成员并且B附连至第一个取代的成员的此类双取代基。
根据关于指示和命名的以上解释性考虑因素，应理解在本文中对一个集合的明确参考提示在化学上有意义的情况下并且除另外指示外，对此集合的实施方式的独立参考和对明确提及的集合的子集的每个和各个可能的实施方式的参考。
组合物
关于药物组合物的术语“组合物”旨在涵盖包含活性成分和构成载体的惰性成分(例如，在药学上可接受的赋形剂)的产物，以及由任何两种或更多种成分的组合、复合或聚集或由一或多种一或多种成分的离解或一或多种一或多种成分的其他类型的反应或相互作用直接或间接产生的任何产物。因此，本发明的药物组合物涵盖通过将活性成分或公开的化学实体(诸如式(I)、式(II)或式(III)的化合物)和在药学上可接受的赋形剂混合来制成的任何组合物。
术语“载体”是施用化合物所使用的佐剂、媒介物或赋形剂。在本发明的优选实施方式中，所述载体为固体载体。适合的药物载体包括Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第21版，Lippincott Williams&Wilkins(2005)中所述的那些。
如本文所用的术语“剂型”为其中向受试者或患者施用剂量的形式。药物通常作为包含非医药的制剂的一部分来施用。剂型具有独特的物理特征和药物特征。剂型例如可以是固体、液体或气体的。“剂型”可以包括例如胶囊、片剂、囊片、凝胶囊片(软胶囊)、糖浆剂、液体组合物、粉末、浓缩粉末、与液体混合的浓缩粉末、可咀嚼形式、可吞咽形式、可溶解形式、泡腾剂、颗粒形式以及口服液体溶液。在一个特定实施方式中，剂型为固体剂型，并且更确切地说包括片剂或胶囊。
如与本发明的组合物结合使用的术语“在药学上可接受的”是指当施用于动物(例如，人类)时是生理上可耐受的且通常并不产生不良反应的此类组合物的分子实体和其他成分。术语“在药学上可接受的”还可意指由联邦或州政府的管理机构批准的、或在美国药典或其他一般公知的药典中列出的用于动物(例如，哺乳动物)并且更具体地说人的。
“在药学上可接受的赋形剂”是指无毒的、生物上可耐受的且另外在生物上适于施用给受试者的物质，诸如惰性物质，其添加到药理学组合物中或另外用作媒介物、载体或稀释液以促进药剂的施用并且所述物质与所述药剂相容。赋形剂的示例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油以及聚乙二醇。适合的药物载体包括Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版，Lippincott Williams&Wilkins(2005)中所述的那些。
“在药学上可接受的盐类”旨在意指公开的化学实体(诸如由式(I)、式(II)或式(III)表示的化合物)的游离酸或游离碱的盐，所述盐是无毒的、生物可耐受的或另外在生物上适于施用给受试者的。大体上参见G.S.Paulekuhn等，Trends in ActivePharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange BookDatabase,J.Med.Chem.2007,50,6665-6672；Berge等，Pharmaceutical Salts,J.Pharm.Sci.1911,66,1-19；Stahl和Wermuth(编辑),Pharmaceutical Salts；Properties,Selection,and Use:第2次修订版，Wiley-VCS,Zurich,Switzerland(2011)。在药学上可接受的盐类的示例是药理学有效的并且适合于与患者的组织接触而没有不当毒性、刺激性或过敏反应的那些盐。式(I)、式(II)或式(III)的化合物可具有足够的酸性基团、足够的碱性基团或两种类型的官能团，并因此与许多无机碱或有机碱反应，并且与无机酸和有机酸反应，以形成在药学上可接受的盐类碱，并且与无机酸和有机酸反应，以形成在药学上可接受的盐类。
如本文所用的，术语“惰性”是指所述组合物的任何无活性成分。如本文所用的“无活性成分”的定义遵循美国食品药品监督管理局的定义，如21C.F.R.201.3(b)(8)中定义的，所述无活性成分为药物产品除活性成分之外的任何组分。
如本文所用的，“适于口服施用”是指是指在生产质量管理规范(GMP)下生产的无菌药物产品，所述药物产品以一种方式制备并呈现，以使得所述组合物当口服施用于受试者时不可能引起任何不良效应或有害作用。除非另外指示，否则本文公开的所有组合物均施用于口服施用。
方法和用途
如本文所用的，术语“病症”可与“疾病”或“病状”互换使用。例如，神经病症也意指神经疾病或神经病状。
如本文所用的，术语“认知损害”可与“认知功能障碍”或“认知缺陷”互换使用，所有术语均认为涵盖相同的治疗适应症。
如本文所用的，术语“运动损害”可与“运动功能障碍”或“运动缺陷”互换使用，所有术语均认为涵盖相同的治疗适应症。
术语“治疗(treat、treating和treatment)”涵盖针对受试者中的疾病状态的治疗方法并且包括：(i)预防疾病状态发生，具体地是当受试者有所述疾病状态的倾向但是尚未诊断患有所述疾病时；(ii)抑制所述疾病状态，例如阻碍它发展(进展)或延迟它发作；以及(iii)缓解所述疾病状态，例如，引起疾病状态的消退直到达到所希望的终结点。这些术语还包括减轻疾病症状(例如，减少疼痛、不适或缺陷)，其中此减轻可直接影响疾病(例如，影响疾病原因、传播或表达)或者不直接影响疾病。
如本公开中所用的，术语“有效量”可与“治疗有效量”互换并且意指化合物或组合物有效于治疗本文所公开的特定疾病、病状或病症的量或剂量，并且因此“治疗”包括产生需要的预防、阻止、缓解或减轻的作用。在根据本发明的治疗方法中，向受试者(例如，哺乳动物)施用“有效量”的至少一种化合物。“有效量”还意指化合物或组合物有效于调节MAO-B的活性或相关信号传导路径的量或剂量。“有效量”将根据化合物、疾病(及其严重程度)、所需的治疗、受试者的年龄和体重等来改变。
术语“个人”、“受试者”和“患者”在本文中可互换地使用，并且可为脊椎动物，具体地是哺乳动物，更具体地是灵长类(包括非人灵长类和人类)并且在临床试验或筛选或活性实验的背景下还包括实验室动物。因此，如本领域的普通技术人员可容易理解的，本发明的组合物和方法具体地适于施用于任何脊椎动物，具体地是哺乳动物并且更具体地是人类。
如本文所用的，“对照动物”或“正常动物”为与经受功效已得到确定的治疗的动物种类相同并在其他方面与所述动物(例如，类似年龄、性别)相当但不经受此治疗的动物。
“增强(enhance/enhancing/enhancement)”意指相对于正常生物化学或生理学作用或效应加强、增强、提高所述作用或效应或使所述作用或效应更大或更好的能力。例如，增强长期记忆形成是指相对于动物或对照的正常长期记忆形成加强或增强动物中的长期记忆形成的能力。因此，长期记忆获取更快或保持更好。增强认知任务表现是指相对于动物或对照物的认知任务的正常表现加强或提高指定动物认知任务的表现的能力。
如本文所用的，术语“训练方案”或“训练”是指“认知训练”或“运动训练”，并且在指定实施方式中，是指“肌肉再锻炼”。
如本文所用的，术语“急性后期”是指在受试者的由受试者所患的病症或病状已经在医学上稳定后开始的时段。因此，例如“急性中风后治疗”是指在受试者的中风已经在医学上稳定后开始的中风治疗，并且“急性TBI后治疗”是指在受试者的TBI已经在医学上稳定后开始的TBI治疗。类似地，“急性中风后康复”是指在受试者的中风已经在医学上稳定后开始的中风康复，并且“急性TBI后康复”是指在受试者的TBI已经在医学上稳定后开始的TBI康复。患者是否已在医学上稳定可以根据本领域普通技术人员来确定，这样通常在医院环境中常规地进行确定，诸如通过在患者医院负责患者的医师基于例如以下确定来进行确定：患者病状(例如通过生命体征和从患者获得的与患者的潜在病状(例如中风或TBI)相关的其他数据确定)并非通过频繁且不可预测的变化表征的一种病状。
现在将参考本发明的实施方式，本发明的示例通过附图和实施例进行说明并结合所述附图和实施例进行描述。虽然本文描述了某些实施方式，应理解所述的实施方式不旨在限制本发明的范围。相反，本公开旨在涵盖替代物、修改和等效物，所述替代物、修改和等效物可包括在如所附编号的实施方式限定的本发明内。
化学实体
用于本文所公开的方法中的化学实体包括化合物及其衍生物，它们可以用作单胺氧化酶的抑制剂。因此，化学实体包括“MAO抑制剂活性成分”，其在本文中也称为“活性成分”、“MAO抑制剂”或“MAOI”。
如本文所用的术语“选择性抑制”意指活性成分(或具有活性成分的组合物)对MAO-B的活性的抑制程度大于它对MAO-A的活性的抑制。选择性指数(SI)可以被计算为MAO-A IC50/MAO-B IC50，其中MAO-A和MAO-B酶促测定根据由Matsumoto和colleagues(Matsumoto等，Clin.Biochem.1985,18,126-129)所述的具有若干种修改(如U.S.8,222,243(Col.54,11 20-42)所述的)的荧光法进行。
在本发明的特定实施方式中，活性成分对MAO-B的活性的抑制比它对MAO-A的活性的抑制大2倍、5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、200倍、500倍、1000倍、2000倍、3000倍、4000或5000倍。对于具有超过一种活性成分的组合物，应考虑到活性成分(如以组合物施用的)的总体效应。
化合物
MAO-B抑制剂为本领域已知的并且例如包括：苯基香豆素衍生物(ES2343347，2010年7月28日)、取代的唑类衍生物(国际公布号WO2010098600，2010年9月2日)、氮杂苯并噁唑(axabenzoxazole)衍生物(WO2010051196，2010年5月6日)、苯并吡喃衍生物(WO2006102958，2006年10月5日，吡咯烷基苄基苄基醚衍生物(WO 2006097270，2006年9月21日)、苄氧基苯并氮杂卓衍生物(WO 2005039591，2005年5月6日)、芳基吡咯烷酮衍生物(WO2004026827，2004年4月1日)、取代的噁二唑衍生物(EP504574，1992年9月23日)以及N-苯基烷基取代的氨基甲酰胺衍生物(EP0400495，1993年11月3日)。
MAO-B抑制剂还包括：美国公布申请号2014/0275548中公开的萘啶和喹诺酮衍生物，其在本文中由式(I)描绘；美国专利号8,222,243中公开的异噁唑衍生物(在本文中由式(II)描绘；以及美国专利号8,399,487中公开的吡唑衍生物(在本文中由式(III)描绘。这些申请中的每一份均以引用的方式整体并入本文。除非本申请中另外指示，否则当MAO-B抑制剂掺入到目前公开的方法和组合物中时其中列出的定义和名称均适用于本公开。
衍生物
本发明还包括本文公开的化合物的衍生物，包括式(I)、式(II)或式(III)的化合物。衍生物包括但不限于本文公开的化合物的盐、溶剂化物、构象异构体、结晶形式/多晶型物、前药或代谢物。
盐类
因此，在一个实施方式中，本发明包括本文公开的化合物的在药学上可接受的盐类，包括由式(I)、式(II)和式(III)表示的那些，方法包括以药物组合物施用此类盐。
在药学上可接受的盐类的示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、硼酸盐、硝酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、y-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲烷-磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐以及扁桃酸盐。
当活性成分诸如式(I)、式(II)或式(III)的化合物含有碱性氮时，所需在药学上可接受的盐类可以通过本领域可用的任何适合的方法制备，例如使用无机酸或使用有机酸处理游离碱，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，所述有机酸诸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟基乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸,月桂酸、吡喃糖苷酸(诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如扁桃酸)、柠檬酸、或酒石酸、氨基酸(诸如天冬氨酸、戊二酸或谷氨酸)、芳香酸(诸如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如月桂基磺酸、对-甲苯磺酸、甲基磺酸、乙磺酸)、任何相容性酸混合物(诸如本文给出的那些)以及根据本技术的普通技术人员被视为等效物或可接受的取代物的任何其他酸及其混合物。
当活性成分诸如式(I)、式(II)或式(III)的化合物为酸诸如羧酸或磺酸时，所需在药学上可接受的盐类可以通过任何适合的方法来制备，例如使用无机碱或有机碱处理游离酸，所述碱诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、任何相容性碱混合物(诸如在本文中作为示例给出的那些)以及根据本技术的普通技术人员被视为等效物或可接受的取代物的任何其他碱类及其混合物。适合盐类的说明性示例包括：有机盐，其衍生自氨基酸(诸如N-甲基-D-葡糖胺、赖氨酸、胆碱、甘氨酸以及精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺(诸如氨丁三醇、苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪)；以及无机盐，其衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
溶剂合物
在其他实施方式中，本发明提供本发明公开的活性成分(诸如式(I)、式(II)或式(III)的化合物)的溶剂化物作为MAO-B抑制剂活性成分，并且提供此类溶剂化物在包括以药物组合物施用此类溶剂化物的方法中的用途。公开的活性成分或公开的活性成分的在药学上可接受的盐类的某些化合物可以作为溶剂化物获得。在一些实施方式中，溶剂为水并且溶剂化物为水合物。
更具体地说，溶剂化物包括由本发明的化合物在溶液中或作为固体或结晶形式与一或多种一或多种溶剂相互作用或复合来形成的那些溶剂化物。此类溶剂分子为药学领域常用的那些溶剂分子，已知它们对接受者而言是无毒的，例如水、乙醇、乙二醇等。其他溶剂可以用作更理想的溶剂化物的制备中的中间体溶剂化物，诸如甲醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁-二醇等。水合物包括通过并入一或多个水分子形成的化合物。
构象异构体和结晶形式/多晶型物
在其他实施方式中，本发明提供公开的活性成分(诸如式(I)、式(II)或式(III)的化合物)的构象异构体和结晶形式作为MAO-B抑制剂活性成分，并且提供这些衍生物在使患者从中风中康复的方法中的用途。构象异构体为构象的异构体的结构。构象异构化为分子具有相同结构式但围绕旋转键的原子具有不同构象(构象异构体)的现象。
多晶型物具有相同的式但具有不同的固体状态或结晶结构。在本发明的某些实施方式中，活性成分为结晶形式。另外，公开的活性成分或公开的活性成分的在药学上可接受的盐类的某些结晶形式可以作为共结晶获得并且可以用作活性成分。仍在其他实施方式中，公开的活性成分可以若干种多晶型物形式之一获得，作为结晶形式的混合物、作为多晶型物形式或作为无定形形式获得，并且用作活性成分。
前药
本发明还涉及作为活性成分的公开的化合物的前药(例如，式(I)、式(II)或式(III)的化合物的前药)，以及此类在药学上可接受的前药在本发明公开的方法，诸如使患者从中风中康复的方法(例如，急性中风后的康复)中的用途。
“前药”为最初无活性或有部分活性并且在体内施用时通过代谢过程化学转化成活性药理学试剂的药物前体。前药往往是有用的，因为在某些情况下，它们比母体药物更易于施用。例如，它们可以通过口服施用而可生物利用，而母体化合物则不能如此。前药也可以相对于母体药物在药物组合物中具有提高的溶解度。
示例性前药包括具有氨基酸残基或者两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链的化合物，所述氨基酸残基通过酰胺键或酯键与公开的式的游离氨基、羟基或羧酸基团共价连接。氨基酸残基的示例包括通常由三个文字符号表示的二十种天然存在的氨基酸以及4-羟脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素、异锁链素、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸以及蛋氨酸砜。
另外的类型的前药可以例如通过将公开的式的结构的游离羧基衍生化为酰胺或烷基酯来产生。酰胺的示例包括衍生自氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺的那些酰胺。仲胺包括5元或6元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺的示例包括衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺的那些酰胺。本发明的酯的示例包括C1-6烷基、C1-6环烷基、苯基和苯基(C1-6烷基)酯。优选的酯包括甲酯。前药还可以通过使用包括半琥珠酸酯、磷酸酯、氨基乙酸二甲酯以及磷酰氧基甲氧基羰基的基团将游离的羟基衍生化来制备，这是根据诸如Fleisher等，Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115-130中所列出的那些程序。
羟基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也可以产生前药。羟基的碳酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可以提供前药。将羟基衍生化为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚也适用于产生前药，其中酰基可以是任选地被一或多个醚、胺或羧酸官能团取代的烷基酯，或者其中酰基为如以上所述的氨基酸酯。这种类型的前药可以如Robinson等,J.Med.Chem.1996,39,10-18所述地制备的。游离的胺也可以被衍生化为酰胺、磺胺类或磷酰胺。所有这些前药部分可以并入包括醚、胺和羧酸官能团在内的基团。
前药可以使用本领域已知或可用的常规技术来确定(例如,Bundgard(编辑),1985,Design of prodrugs,Elsevier；Krogsgaard-Larsen等(编辑),1991,Design andApplication of Prodrugs,Harwood Academic Publishers)。
代谢物
本发明还涉及作为活性成分的公开的化合物的代谢物及其盐，所述代谢物诸如如本文所定义的式(I)、式(II)或式(III)的化合物的代谢物。“代谢物”意指指定化合物在体内代谢的药理学活性产物。代谢物在体外为分离形式。
化学的代谢物使用本领域已知或可用的常规技术来确定。例如，分离的代谢物可以酶促地并且合成地产生(例如，Bertolini等，J.Med.Chem.1997,40,2011-2016；Shan等，J.Pharm.Sci.1997,86,765-767；Bagshawe,Drug Dev.Res.1995,34,220-230；以及Bodor,Adv Drug Res.1984,13,224-231)
因此，在一些实施方式中，化学实体为本文公开的任何MAO-B抑制剂(包括式(I)、式(II)或式(III)的化合物)、其在药学上可接受的盐类、其在药学上可接受的溶剂化物、其在药学上可接受的构象异构体、其在药学上可接受的前药或其在药学上可接受的结晶形式(或多晶型物)。
同位素
本发明还包含同位素标记的化合物，其与本文所述的化合物相同(例如，式(I)、式(II)或式(III)的同位素标记的化合物)，只是事实是一或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中常见原子质量或质量数的原子置换。可以并入到本发明的化合物中的同位素的示例包括碳、氯、氟、氢、碘、氮、氧、磷、硫以及锝的同位素，包括11C、13C、14C、36Cl、18F、2H、3H、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O,31P、32P、35S以及99mTc。
在一方面，本发明提供一种使用含有同位素标记的活性剂和公开的活性剂的前药的组合物的方法，诸如在代谢研究中(例如，使用14C)；反应动力学研究(例如，使用2H或3H)；检测或成像技术，诸如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射型计算机断层成像(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定；以及患者中的放射性干预。
同位素标记的化合物以及其本发明的前药可以通过本领域普通技术人员得益于其知识和本公开来制备。18F或11C标记的化合物对于PET而言可以是尤其优选的，并且I123标记的化合物对于SPECT研究而言可以是尤其优选的。另外，用诸如氘(即2H)的重同位素取代可以提供由较高代谢稳定性产生的某些治疗性优点，例如体内半衰期增加或剂量需求降低。
本领域技术人员将了解的是，具有手性中心的本发明的活性成分可以光学活性形式和外消旋形式存在和分离。这些活性成分中的一些活性成分可以表现出多晶型性。应理解，本发明在某些实施方式中涵盖本发明的公开的活性成分的任何消旋的、光学活性的、多晶型性的、立体异构的或区域异构的形式或其混合物，它们具有本文所述有用特性。本领域已熟知如何制备光学活性形式(例如，通过经由重结晶技术拆分消旋形式、通过由光学活性起始物质合成、通过手性合成或通过使用手性固定相进行色谱分离)和如何使用本文所述标准测试或使用本领域熟知的其他类似测试来确定MAO-B抑制活性。
式(I)化学实体：
在一些实施方式中，MAO-B抑制剂活性成分(“MAO-B抑制剂”)选自式(I)化学实体：
其中：
n为1或2；
Y为CH或N；
R1为被-CF3取代的吡啶或仅在邻位和对位位置被总计一个、两个或三个Ra成员取代的苯基；
每个Ra独立地选自由以下项组成的组：卤代、-C1-4烷基、-CF3、-NO2以及–OC1-4烷基；
R2选自由-C(Rb)2Rc或-CO-Rd组成的组；
每个Rb独立地选自由-H、-F和-C1-3烷基组成的组，或者任选地两个Rb成员与它们所附连的碳一起形成C3-6环烷基环；
Rc选自由以下项组成的组：-F、-NH2、-OH、-OC1-3烷基、-CH2OH、-CN、-CO2-C1-4烷基、-CO-NHRe以及-C(CH3)2OH；条件为当至少一个Rb为-F时，那么Rc不是-F；
Rd选自由以下项组成的组：-CH3、-OC1-4烷基、-NHRe和-NHCH2CH2N(Re)2；
每个Re独立地为-H或-CH3；并且
R3选自由以下项组成的组：-H、-CH3、-OH和-CF3；
在一些实施方式中，n为1。在其他实施方式中，n为2。
在一些实施方式中，Y为CH。在其他实施方式中，Y为N。
在一些实施方式中，R1为2-(三氟甲基)吡啶-4-基或6-(三氟甲基)吡啶-2-基。在其他实施方式中，R1为仅在邻位和对位位置上被总计两个或三个Ra成员取代的苯基，所述Ra成员独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CF3、-CH3、-OCH3和-NO2。在其他实施方式中，R1选自由以下项组成的组：3-氯苯基、3-氟苯基、3-硝基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-氯-4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3,4,5-三氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基以及6-(三氟甲基)吡啶-2-基。
在一些实施方式中，R2为-(CRb)2Rc。在其他实施方式中，R2为-CO-Rd。在其他实施方式中，R2选自由以下项组成的组：-CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CN、-CH2(C＝O)OCH3、-CH2(C＝O)OCH2CH3、-CH2(C＝O)NH2、-CH2(CH3)2OH、CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OH、-C(CH3)2(C＝O)NH2、-OCH2CH3以及-CF(CH3)2。在其他实施方式中，R2选自由以下项组成的组：-(C＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-(C＝O)NH2、-(C＝O)NHCH3、-(C＝O)N(CH3)2、-C＝O)NHCH2CH2NH2、-(C＝O)NHCH2CH2NHCH3以及-(C＝O)NHCH2CH2N(CH3)2。
在一些实施方式中，Rb独立地选自由-H、-F和-CH3组成的组。在其他实施方式中，两个Rb成员与它们所附连的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。
在一些实施方式中，Rc选自由以下项组成的组：-F、-NH2、-OH、-OCH3、-CH2OH、-CN、-CO2-C1-4烷基、-CO-NHRe以及-C(CH3)2OH。
在一些实施方式中，Rd选自由以下项组成的组：CH3、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(CH3)、-NHCH2CH2NH(CH3)以及-NHCH2CH2N(CH3)2。
在一些实施方式中，R3为H或-CH3。在其他实施方式中，R3为-CF3或-OH。
在一些实施方式中，化学实体为由以下项组成的组中的一或多种一或多种：
以及
在一些实施方式中，化学实体可以包括以下一或多种一或多种：式(I)化合物、式(I)化合物的在药学上可接受的盐类、式(I)化合物的在药学上可接受的溶剂化物、式(I)化合物的在药学上可接受的构象异构体、式(I)化合物的在药学上可接受的前药以及式(I)化合物的在药学上可接受的结晶形式(或多晶型物)。
在其他实施方式中，化学实体为式(I)化合物、式(I)化合物的在药学上可接受的盐类或式(I)化合物的在药学上可接受的前药。
在其他实施方式中，化学实体为式(I)化合物或式(I)化合物的在药学上可接受的盐类。
式(II)化学实体：
在一些实施方式中，MAO-B抑制剂选自式(II)化学实体：
其中：
R1为H(氢)或者选自由芳基和(C1-C6)烷基组成的组，它们各自任选地被一或多个Rh取代；
每个Rh独立地选自由卤代、氰基、硝基和-OH组成的组；
A1为N(氮)或CR2；
A2和A3各自独立地为O(氧)或N(氮)，前提为当A2为O(氧)时，A3为N(氮)并且当A2为N(氮)时，A3为O(氧)；
R2为H(氢)、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或任选地被一或多个卤代基取代的芳基；
B为芳基或杂芳基，它们各自任选地被一或多个R3取代；每个R3独立地为(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基；
X为-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(R4)2-或-S(O)z-；
每个n独立地为选自0、1和2的整数；
每个z独立地为选自0、1和2的整数；
Y为R4、-N(R4)2、-OR4、-SR4或-C(R4)3，它们各自任选地被一或多个Rd取代；
每个R4独立地选自由以下项组成的组：氢、-OH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1–C6)烷酰基、(C1–C6)烷氧基羰基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)n(C3-C8)环烷基、杂芳基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂环、杂环(C1-C6)烷基、杂环(C1-C6)烷酰基以及NRaRb；或者当Y为-N(R4)2时，那么两个R4基团任选地与它们所附连的氮一起形成3-8元单环或7-12元双环的环系统，它们各自任选地包含一或多个选自O(氧)、S(O)z和NRc的另外的杂原子基团，其中每个环系统任选地被一或多个Rd取代；
每个Ra和Rb独立地为氢或(C1-C6)烷基，或者Ra和Rb任选地与它们所附连的氮一起形成3-8元单环或7-12元双环的环系统，它们各自任选地被一或多个C1-C6烷基取代；
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、(C1–C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基磺酰基、芳基磺酰基、(C1–C6)烷基C(O)-、芳基C(O)-、羟基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、杂环、(C1–C6)烷基OC(O)-、(C1-C6)烷基氨基羰基以及芳基氨基羰基；
每个Rd独立地为卤代、氰基、硝基、氧基、RfRgN(C1–C6)烷基、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、芳基C(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1–C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)nOH、(C1–C6)烷氧基、卤代(C1–C6)烷氧基、杂环、芳基、杂环(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1–C6)烷基、-NReS(O)z芳基、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf或-OC(O)NRfRg；
每个Re独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；
每个Rf和Rg独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基，或者Rf和Rg任选地与它们所附连的氮一起形成3-8元单环或7-12元双环的环系统，它们各自任选地包含一或多个选自O(氧)、S(O)z和NRc的另外的杂原子基团，其中每个环系统任选地被一或多个Rq取代；
每个Rq独立地为卤代、氰基、硝基、氧基、-NRiRj、RiRjN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、芳基C(O)NRiRj、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、杂环、芳基、杂环(C1-C6)烷基、芳基((C1-C6))烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NRkS(O)z芳基、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi或-OC(O)NRiRj；
每个Rk独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；
每个Ri和Rj独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；并且虚线表示任选的双键，其中包含A1、A2和A3的环为杂芳香族的。
在一些实施方式中，式(II)化学实体具有以下式：
在一些实施方式中，式(II)化学实体具有以下式：
在一些实施方式中，式(II)化学实体具有以下式：
在一些实施方式中，式(II)化学实体具有以下式：
在一个实施方式中，X是-C(＝O)。在另一个实施方式中，Y为-N(R4)2；并且两个R4基团与它们所附连的氮一起形成3-8元单环或7-12元双环的环系统，它们各自任选地包含一或多个选自O(氧)、S(O)z和NRc的另外的杂原子基团，其中每个环系统任选地被一或多个Rd取代。
在一些实施方式中，化学实体具有以下式：
在一些实施方式中，X为-C(＝O)。在一些实施方式中，Y为-N(R4)2；并且两个R4基团与它们所附连的氮一起形成3-8元单环或7-12元双环的环系统，它们各自任选地包含一或多个选自O(氧)、S(O)z和NRc的另外的杂原子基团，其中每个环系统任选地被一或多个Rd取代。
在一些实施方式中，化学实体选自由以下项组成的组：
以及
在一些实施方式中，化学实体为：
在一些实施方式中，化学实体为：
在一些实施方式中，化学实体为：
在一些实施方式中，化学实体为：
在一些实施方式中，化学实体为：
在一些实施方式中，化学实体为：
在一些实施方式中，化学实体为：
在一些实施方式中，化学实体为：
在一些实施方式中，化学实体为：
在一些实施方式中，化学实体为：
在一些实施方式中，化学实体可以包括以下一或多种：式(II)化合物、式(II)化合物的在药学上可接受的盐类、式(II)化合物的在药学上可接受的溶剂化物、式(II)化合物的在药学上可接受的构象异构体、式(II)化合物的在药学上可接受的前药以及式(II)化合物的在药学上可接受的结晶形式(或多晶型物)。
在其他实施方式中，化学实体为式(II)化合物、式(II)化合物的在药学上可接受的盐类或式(II)化合物的在药学上可接受的前药。
在其他实施方式中，化学实体为式(II)化合物或式(II)化合物的在药学上可接受的盐类。
式(III)化学实体：
在一些实施方式中，MAO-B抑制剂选自式(III)化学实体：
其中：
R1为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或苯基，它们各自可以是未取代的或被一或多个Re取代的；
R2和R3之一为不存在的并且另一个为氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、
羟基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、氨基(C2-C6)烷基或芳基，它们各自可以是未取代的或被一或多个选自以下的基团取代的：烷基、卤代、卤代烷基或硝基、Het、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基或Het(C1-C6)烷基；
X为-C(＝O)；
Y为哌啶；
n为0至10(包括它们)的整数；
在每个n的情况下，Rd独立地为卤代、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、酰胺基、(C1-C6)烷基酰胺基、芳基酰胺基、羧酸、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基、(C1-C6)烷酰基氧基、卤代(C1-C6)烯基、Het、芳基、Het(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基芳基、磺酰基、磺酰胺基、脲、氨基甲酸酯，它是未取代的或被一或多个取代基Re取代的；
或者两个成员Rd与它们所附连的原子一起形成酮或螺环碳环或杂环的环；
或者两个Rd与它们所附连的原子一起形成双环碳环或双环的环，其中每个螺环或双环为未取代的或被一或多个卤代、羟基、氰基、硝基、叠氮基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基、(C1-C6)烷酰基氧基、NRfRg、RfRgNC(＝O)-、苯基或苯基(C1-C6)烷基、磺酰基、磺酰胺基、脲、氨基甲酸酯取代的，其中Rf和Rg与它们所附连的氮一起形成哌啶子基、吡咯烷子基、吗啉代或硫代吗啉代环，它们是未取代的或被一或多个取代基Re取代的；
其中每个Re独立地选自卤代、羟基、氰基、硝基、叠氮基、
(C1-C6)烷基、Het、芳基、(C1-C6)烷基Het、(C1-C6)烷基芳基、(C1-C6)烷基Het(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基以及(C1-C6)烷酰基氧基；
R5为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基或芳基(C1-C6)烷基；并且
其中每个R6独立地选自H、(C1-C6)烷基、氨基、酰胺基、酰基以及芳基(C1-C6)烷基；
其中化学实体选自由以下项组成的组：式(III)化合物、式(III)化合物的在药学上可接受的盐类以及式(III)化合物的在药学上可接受的前药。
在一些实施方式中，化学实体选自由以下项组成的组：
在一些实施方式中，化学实体可以包括以下一或多种一或多种：式(III)化合物、式(III)化合物的在药学上可接受的盐类、式(III)化合物的在药学上可接受的溶剂化物、式(III)化合物的在药学上可接受的构象异构体、式(III)化合物的在药学上可接受的前药以及式(III)化合物的在药学上可接受的结晶形式(或多晶型物)。
在一些实施方式中，化学实体为式(III)化合物、式(III)化合物的在药学上可接受的盐类或式(III)化合物的在药学上可接受的前药。
在其他实施方式中，化学实体为式(III)化合物或式(III)化合物的在药学上可接受的盐类。
另外，一些MAOI为选择性的和不可逆性的，而其他MAOI为选择性和可逆性的。在一个实施方式中，MAO抑制剂例如式(I)、式(II)或式(III)的抑制剂为选择性MAO-B抑制剂，诸如选择性和可逆性MAO-B抑制剂。在另一方面，选择性MAO-B抑制剂为不可逆性抑制剂。
组合物
在一些实施方式中，式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其衍生物单独地或与一或多种一或多种另外的活性成分组合用于配制药物组合物。
本发明的药物组合物包含：(a)有效量的根据本发明的至少一种活性剂；以及(b)在药学上可接受的赋形剂。
制剂和施用
可获得许多描述用于制备适于施用根据本发明的化合物的不同制剂的程序的标准参考文献。例如在Handbook of Pharmaceutical Excipients；AmericanPharmaceutical Association(当前版本)；Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Lieberman、Lachman和Schwartz，编者)当前版本，由Marcel Dekker,Inc.出版；以及Remington's Pharmaceutical Sciences(Osol编著),1980,1553-1593中包含了可能的制剂和配制物的示例。
任何适合的施用路径可以用于为动物尤其是人类提供有效剂量的本发明的化合物。例如，可以采用口腔、直肠、局部、胃肠外、眼部、肺部、鼻等路径。剂型包括片剂、锭剂、分散液、混悬液、溶液、胶囊、乳膏、软膏剂、气雾剂等。
合适的载体、稀释剂及赋形剂对于本领域的技术人员而言是已熟知的，并且包括材料诸如碳水化合物、蜡类、水溶性和/或水溶胀性聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油类、溶剂、水等。所使用的特定载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本发明的化合物的手段和目的。通常基于本领域的技术人员确认为可安全(GRAS)施用给动物的溶剂选择溶剂。一般来说，安全的溶剂是无毒的水性溶剂，诸如水和其他可溶于水或在水中易混溶的无毒溶剂。适合的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等以及其混合物。所述制剂也可以包括一或多种一或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、混悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂和其他已知提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优美外观或辅助制造药物产品(即药剂)的添加剂。
所述制剂可以使用常规的溶解和混合程序来制备。举例来说，在一或多种一或多种上述赋形剂存在下，将散装原料药(即本发明的化合物或所述化合物的稳定形式(例如与环糊精衍生物或其他已知复合剂的复合物)溶解于适合的溶剂中。本发明的化合物通常被配制成药物剂型，以提供可容易控制且适当的药物剂型。
可适用的药物组合物(或制剂)可根据用于施用药物的方法而以多种方式包装。一般来说，用于分配的物件包括容器，药物制剂以适当形式贮存在其内。合适容器对于本领域的技术人员而言为已熟知的并且包括材料诸如瓶(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒等。容器还可以包括防干扰组件，以防止不小心接触到包装的内容物。另外，容器上设置有描述所述容器的内容物的标签。标签还可包括适当的警示语。
活性成分还可以通过输注或注射来静脉内或腹膜内施用。可于水中制备活性化合物或其盐的溶液，任选地与无毒表面活性剂混合。还可于甘油、液体聚乙二醇、三乙酸甘油酯及其混合物中以及于油中制备分散液。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
本发明化合物可以与在药学上可接受的媒介物(诸如惰性稀释剂或可同化的食用载体)组合来全身性施用，例如口服施用。它们可以封闭在硬壳或软壳明胶胶囊中，可以压制成片剂，或可以直接与患者膳食的食物合并。对于口服治疗性施药，活性化合物可以与一或多种一或多种赋形剂组合并且以可摄取片剂、经颊片剂、锭剂、胶囊、酏剂、混悬液、糖浆、粉片等形式使用。所述组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然组合物和制剂的百分比可以变化并且可适宜地在给定单位剂型的约2重量％至约60重量％之间。活性化合物在所述治疗适用组合物中的量是使得将获得有效剂量水平的量。
剂型
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可以含有以下各项：粘合剂，诸如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，诸如磷酸二钙；崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，诸如硬脂酸镁；以及甜味剂，诸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜(aspartame)或者可以添加调味剂，诸如胡椒薄荷、冬青油或樱桃香精。当单位剂型为胶囊时，除以上类型的材料之外，它也可以包含液体载体，如植物油或聚乙二醇。各种其他材料可以作为包衣存在或以其他方式修改固体单位剂型的物理形式。举例来说，片剂、丸剂或胶囊可以用明胶、蜡、虫胶或糖等包覆。糖浆或酏剂可以含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂(诸如樱桃或甜橙香精)。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料都应为在药学上可接受的并且在所用量下大致上无毒。此外，活性化合物可并入到持续释放的制剂和装置中。
适于注射或输注的药物剂型可包括无菌水溶液或分散液或任选地囊封于脂质体中的包含活性成分的无菌粉末，所述活性成分适合于临时制备无菌可注射或可输注溶液或分散液。在所有情况下，最终剂型在制造和存储条件下应为无菌的、流动的和稳定的。液态载体或媒介物可以是溶剂或液态分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液态聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯及其适合的混合物。适当的流动性可以例如通过形成脂质体、在分散液的情况下维持所需粒度或使用表面活性剂加以维持。对微生物的预防作用可通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞(thimerosal)等)来实现。在许多情况下，将为优选的是包括等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中使用延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现。
无菌可注射溶液通常通过在适当溶剂中将所需量的活性成分与以上列举的各种其他成分(根据需要)合并，随后进行过滤灭菌来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，常见制备方法为真空干燥和冷冻干燥技术，所述技术产生活性成分外加存在于先前无菌过滤溶液中的任何额外所需成分的粉末。
对于局部施用，本发明的活性成分可以用纯形式应用，即，在它们为液体时来应用。然而，将通常合乎需要的是将它们与皮肤病学上可接受的载体组合，以组合物或制剂形式施用至皮肤，所述组合物或制剂可以是固体或液体。
适用固体载体包括细分的固体，诸如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。适用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇共混物，本发明化合物可以任选地借助于无毒表面活性剂以有效水平溶解或分散于所述载体中。可以添加诸如芳香剂及额外抗微生物剂的佐剂以使给定用途的性质最优化。所得液体组合物可以通过用于浸渍绷带和其他敷料的吸收垫施用，或使用泵型喷雾器或气雾剂喷雾器喷射于受影响的区域上。
诸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯类、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物材料的增稠剂也可以与液态载体一起使用，以便形成用于直接向使用者的皮肤施用的可涂敷糊剂、凝胶剂、软膏剂、皂剂等
在其他实施方式中，排除局部施用、静脉内施用、腹膜内施用或其他胃肠外施用作为施用本发明公开的组合物的方法。在这些实施方式中，本发明公开的组合物相反地专门口服施用。
方法和用途
本发明提供使用本发明的化学实体的治疗方法，所述化学实体诸如与本领域已知的MAO-B抑制剂对应的化合物以及更具体地为式(I)、式(II)或式(III)的那些化合物，无论这些化合物是单独还是组合地使用。
神经病症和缺陷
如本文中更详细描述的，治疗方法包括治疗神经病症以及更具体地在康复期间治疗神经病症的方法。在一些实施方式中，所述方法涉及治疗神经病症，包括在康复期间向有需要的受试者施用有效量的MAO-B抑制剂。在一些实施方式中，所述方法涉及在康复期间治疗神经病症，所述方法包括：(a)向有需要的受试者施用有效量的MAO-B抑制剂；(b)在足以提高神经功能的表现的条件下训练受试者，所述神经功能的损害与所述缺陷相关；以及(c)将步骤(a)和(b)重复一或多次，由此足以提高所述表现的训练的量与仅由训练而产生的表现相比有所减少(或者由此所述表现与仅由训练而产生的表现相比有所提高)。
在这些方法的具体实施方式中，治疗涉及与神经病症相关的神经缺陷。由创伤相关病症影响的神经缺陷(以及在康复期间可以靶向的神经缺陷)包括认知功能和运动功能的损害。认知功能损害例如可以表现为理解演讲或书写方面的缺陷(失语症)；知道正确词语但难以说清楚它们(构音障碍)；以及其他认知功能的缺陷，诸如注意力、推理、规划、执行以及学习和记忆。运动功能损害例如可以表现为上肢和下肢功能的缺陷；表现为平衡或协调的问题；表现为大运动技能诸如步法和行走速度的缺陷；并且表现为细微运动技能或手灵巧性的缺陷。
在一些实施方式中，神经缺陷为运动缺陷(或损害)。运动功能损害可以例如表现为无力或麻痹、上肢和下肢功能的缺陷、平衡或协调的问题；大运动技能的损害；以及细微运动技能的缺陷。
在一些实施方式中，神经缺陷为认知缺陷(或损害)。认知功能损害可以例如表现为注意力(例如，持久注意力、分配注意力、选择注意力、处理速率)、执行功能(例如，规划、决定和工作记忆)；记忆(例如，瞬时记忆；近期记忆，包括自由回忆、线索回忆、再认记忆，以及长期记忆)方面的缺陷。长期记忆可以分成(a)外显记忆(陈述性记忆)，诸如情景记忆、语义记忆和自传体记忆，以及(b)内隐记忆(程序记忆)。认知损害也可以表现表达语言(或缺乏使用)的使用，包括命名、单词回忆、流利、语法以及句法；理解演讲或书写(例如，失语症)；感知运动功能(例如，在视觉、视觉结构、知觉-运动实践以及直觉)；以及社会认知(例如，情绪的认知、精神理论)。
在一些实施方式中，认知缺陷为记忆形成的缺陷，并且更具体地为长期记忆的缺陷。
神经创伤
在一些实施方式中，神经病症为“神经创伤病症”(或“神经创伤”)。因此，在一些实施方式中，方法涉及治疗与神经创伤病症相关的神经缺陷，所述方法包括在神经创伤康复期间向有需要的受试者施用有效量的MAO-B抑制剂。
在其他实施方式中，方法涉及在神经创伤病症康复期间治疗神经缺陷，所述方法包括：(a)向有需要的受试者施用有效量的MAO-B抑制剂；(b)在足以提高神经功能的表现的条件下训练受试者，所述神经功能的损害与所述缺陷相关；以及(c)将步骤(a)和(b)重复一或多次，由此足以提高所述表现的训练的量与仅由训练而产生的表现相比有所减少(或者由此所述表现与仅由训练而产生的表现相比有所提高)。
神经创伤包括但不限于：(i)由于中风(例如，缺血性中风或出血性中风)或缺陷引起的血管疾病；(ii)由糖尿病或关节硬化引起的微血管疾病；(3)创伤性脑损伤(TBI)，其包括穿透性脑损伤和闭合性脑损伤；(4)肿瘤，诸如神经系统癌，包括影响丘脑或颞叶的脑肿瘤；(5)缺氧；(6)病毒感染(例如，脑炎)；(7)兴奋性毒性；以及(8)癫痫。
在特定实施方式中，神经创伤病症选自由以下项组成的组：中风、创伤性脑损伤(TBI)、脑创伤以及脑损伤。在一些实施方式中，神经创伤病症为中风。在一些实施方式中，神经创伤病症为TBI。
肌肉病症
在一些实施方式中，神经病症为肌肉病症，包括肌无力和肌麻痹。在一个具体方面，肌肉病症为非中风性肌肉病症，其包括非中风性肌无力或非中风性肌麻痹。因此，在一些实施方式中，方法涉及治疗与肌肉病症(或非中风性肌肉病症)相关的神经缺陷，所述方法包括在所述病症康复期间向有需要的受试者施用有效量的MAO-B抑制剂。
在其他实施方式中，方法涉及在肌肉病症(或非中风性肌肉病症)康复期间治疗神经缺陷，所述方法包括：(a)向有需要的受试者施用有效量的MAO-B抑制剂；(b)在足以提高神经功能的表现的条件下训练受试者，所述神经功能的损害与所述缺陷相关；以及(c)将步骤(a)和(b)重复一或多次，由此足以提高所述表现的训练的量与仅由训练而产生的表现相比有所减少(或者由此所述表现与仅由训练而产生的表现相比有所提高)。
在一些实施方式中，非中风性肌肉病症为肌麻痹，即一或多个肌肉的肌功能丧失。麻痹可以伴随有受影响区域内的感觉丧失(感觉缺失)。麻痹最常被神经系统(尤其是脊髓)的损害引起。肌无力或肌麻痹的其他主要非中风原因为创伤伴随神经损伤、病毒感染、脊髓灰质炎、大脑性瘫痪、周围神经病、帕金森氏病、ALS、肉毒杆菌中毒、脊柱裂、脱髓鞘病、多发性硬化以及格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome)。麻痹可以局部或全身形式发生，或者它可遵循某一图案。神经系统损害(例如脊髓损伤)引起的大部分麻痹本质上为恒定的。
在一些实施方式中，非中风性肌肉病症为贝尔麻痹，其特征在于在约72小时后一侧面部下垂的外观。此面部麻痹由面部神经功能障碍引起，导致在手影响侧上不能控制面部肌肉。面部神经控制许多功能，诸如眨开和闭合眼睛、微笑、皱眉、流泪、流涎、扩张鼻孔以及抬起眉毛。(当不存在特定原因诸如脑肿瘤、中风、重症肌无力或莱姆病(Lyme disease)的识别时面部麻痹被称为贝尔麻痹。)
在一些方法中，所述MAO-B抑制剂被长期施用。在一些实施方式中，康复包括物理疗法、职业疗法或认知疗法。
在一方面，治疗涉及在肌肉病症以及更具体地非中风性肌肉病症康复期间促进患者中的肌肉再锻炼(在本文中更详细地描述)。在另一方面，治疗涉及在肌肉病症以及更具体地非中风性肌肉病症的再锻炼期间增加患者的活动度。
受试者
在一些实施方式中，通过本发明的方法治疗的受试者为人类患者。在一些实施方式中，人类患者为急性创伤后的患者，这意味着患者的初始创伤(例如，神经创伤病症，诸如中风或TBI)在医学上稳定。为此急性创伤后的患者提供的康复因此可以称为“急性创伤后的康复”。
在其他具体实施方式中，人类患者为急性中风后的患者，这意味着患者的中风在医学上稳定，并且康复为“急性中风后的康复”。在此类实施方式中，中风患者不再处于中风护理的急性阶段。
在其他实施方式中，受试者为急性TBI后的患者，并且康复为急性TBI后的康复。
在一些实施方式中，受试者在药物治疗之前处于治疗师监视下的标准康复程序中。在一方面，为受试者提供作为康复一部分的认知训练、运动训练或职业训练。在另一方面，为受试者提供肌肉(神经肌肉)再锻炼训练。
抑制剂和施用
本发明实施方式提供了本文所公开的任何实施方式和实施例的组合物或其活性成分的在药学上可接受的盐类或前药酯用于制造适于使患者从神经创伤病症中康复的药剂的用途。所述药剂可以标记(指示)长期使用，即在患者患有神经创伤(例如，中风)之后长期使用，如本文所述的。
在本说明书的任何其他位置更详细地描述了示例性MAO-B抑制剂的化学详情。在一个实施方式中，活性成分当施用于人类时对MAO-B的选择性大于MAO-A。在本发明的特定实施方式中，活性成分对MAO-B的活性的抑制比它对MAO-A的活性的抑制大2倍、5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、200倍、500倍、1000倍、2000倍或4000倍。
在一个实施方式中，排除非选择性MAO-B抑制剂作为活性成分，尤其是在其中活性剂用于使患者从中风中康复的方法中的实施方式中。在一个实施方式中，排除抑制MAO-A至相当程度的MAO-B抑制剂作为活性成分，尤其是在其中活性剂用于使患者从中风中康复的方法中的实施方式中。
本发明的化学实体可以作为单一疗法或者作为组合疗法的一部分施用。“单一疗法”是指基于抑制治疗有效的化合物的递送的治疗方案，无论是作为单一剂量施用还是作为多个剂量随着时间施用。
在另一方面，一或多种一或多种本发明的化合物(或其盐、前药或代谢物)可以与本领域已知的一或多种一或多种另外的疗法组合来共同施用或使用。例如，本发明的化合物(以及其衍生物)可以用作使用多巴胺制剂、多巴胺激动剂或COMT药剂(抑制儿茶酚甲基转移酶的作用)治疗帕金森病的辅助疗法。本发明的化合物(以及其衍生物)也可以与其他治疗或模式诸如手术、医疗设备或反馈系统组合。
在一些实施方式中，所述MAO-B抑制剂为可逆性抑制剂。在一些实施方式中，所述MAO-B抑制剂不是司来吉兰。在一些实施方式中，所述MAO-B抑制剂不是苯丙胺的前药。在其他实施方式中，MAO-B抑制剂在受试者中的代谢并不产生苯丙胺，诸如甲基苯丙胺。在此方面，司来吉兰在体内部分代谢成L-甲基苯丙胺，其为甲基苯丙胺的两种对映异构体之一。(Engberg等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1991,259,841-847)。
时间安排和持续时间
在一些实施方式中，施用步骤与训练结合进行。“与...结合”意味着活性成分(例如，MAO-B抑制剂)增强了在训练期间的CREB路径功能。在一些实施方式中，在每个训练期之前施用活性成分。在一些实施方式中，在每个训练期之前和/或期间施用活性成分。
在一些实施方式中，在急性阶段期间和在急性后的阶段期间向受试者施用MAO-B抑制剂。在一些实施方式中，仅在急性阶段结束之后，即，仅在急性后的阶段期间，向受试者施用MAO-B抑制剂。
在一些实施方式中，MAO-B抑制剂被长期施用，这意味着它被指示用于长期使用，诸如在神经创伤病症诸如中风或TBI的急性阶段已结束并且患者在医学上稳定之后的长期使用。此长期使用可以包括创伤后的康复程序的时段。施用持续时间可以进一步延长超过正式康复程序的持续时间。例如，此正式康复后的时段可以涵盖在康复程序结束后的3个月、6个月、12个月或更长的时段。
本发明的一个方面提供一种治疗正在从中风中康复的患者的方法。此方法的实施方式包括向患者施用包含MAO-B抑制剂活性成分诸如可逆性MAO-B抑制剂活性成分的组合物。例如，MAO-B抑制剂可以在受试者患有中风后短时间开始，或者可以在正式康复程序期间施用以及与所述正式康复程序结合来施用。
例如，一个实施方式提供向经历康复的患者施用包含MAO-B抑制剂活性成分，诸如可逆性MAO-B抑制剂活性成分的组合物，其中施用在该患者的特定康复方案开始之前以及在所述方案开始的三小时内、两小时内或一小时内进行，持续该特定天。在一个实施方式中，MAO-B抑制剂活性成分，诸如可逆性MAO-B抑制剂活性成分专门在该患者的特定康复期开始之前以及在所述方案开始的三小时内、两小时内或一小时内进行，持续该特定天。不限于所采用的特定康复程序，并且所述康复程序包括任何认知或运动训练，以及具体地为下文更详细描述的中风后康复和TBI康复。
因此，施用时间可以指定为在对该患者安排的中风康复期开始之前以及在此之前的一个时段内发生。例如，如果安排患者在星期一、星期三和星期五进行中风康复，那么本发明组合物的施用在星期一、星期三和星期五时在此康复期开始的三小时内、两小时内或一小时内进行。可以为患者提供说明书，以在进入康复诊所之前施用组合物，或者可以在康复诊所处仅在安排的康复期开始之前(即，在诊所服药室或等待室处，或者在实质性康复开始之前的任何其他时间)施用组合物。
MAO-B抑制剂还可以作为维护程序的一部分在患者已完成康复程序之后施用。例如，它可以在家施用给患者。在一些实施方式中，在维护程序期间的施用可以具有相对短的持续时间，即，在初始创伤事件后小于一年，或者持续时间可以超过在初始神经创伤病症事件之后的一年。
在一些实施方式中，抑制剂可以在长期时段内(例如，至少在几周内，但通常持续至少一个月、一年或持续受试者剩余的生命)以规律间隔施用。在整个此长期时段内，本发明公开的组合物可以例如一周一次、一周两次、一周三次、每隔一天一次、每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次或每天六次地施用。
剂量
一般来说，用于目前公开的方法的活性成分的适合剂量可以通过普通技术人员例如通过比较它们的体外活性和在动物模型中的体内活性来确定。用于将小鼠和其他动物中的有效剂量外推至人类的方法为本领域已知的(例如参见美国专利号4,983,949)。本文所公开的特定MAO-B抑制剂的适用剂量也为本领域已知的。(参见例如美国公布申请号2014/0275548、美国专利号8,222,243和美国专利号8,399,487，每份申请均以引用的方式整体并入本文)。
虽然不限于此，但是适合的剂量的范围将常常为例如约0.15至约100mg/kg，例如约0.75至约75mg/kg体重/天或者1至约50mg/kg体重/天。
活性剂常规地作为单位剂型的药物组合物施用；例如，每单位剂型含有1mg至1000mg，适宜地为5mg至100mg，最适宜地为25mg至100mg的活性成分。
所需剂量可以常规地以单个剂量提供或以适当间隔施用的分次剂量提供，例如以每天两次、三次、四次或更多次亚剂量提供。亚剂量本身可以例如进一步地分成多次分立不精确间隔的施用
康复和训练
在一些实施方式中，本文中的治疗方法的康复为急性创伤后的康复，并且更具体地为急性中风后的康复或急性TBI后的康复。
化学实体和组合物可以在训练的情况下施用以治疗与神经病症相关的认知缺陷或运动缺陷，如本文更详细描述的。在某些实施方式中，在增强康复期间的认知训练或运动训练(总体为“训练”)的方法中使用含有有效量的MAO-B抑制剂活性成分，诸如本发明公开的MAO-B抑制剂的组合物。
在一些实施方式中，训练包括涉及神经功能的一连串任务。在一些实施方式中，训练为物理疗法、认知疗法或职业疗法的一部分。
训练通常需要多个训练期以获得所需益处，例如以使中风后的运动缺陷或语言缺陷康复。这可能是昂贵且耗时的，从而阻止了受试者的顺应性和随着时间继续的现实世界益处的实现。此类训练方案的效率可以通过施用含有有效量的MAO-B抑制剂的本发明公开的药物组合物来提高，所述抑制剂例如可逆性MAO-B抑制剂，诸如式(I)、式(II)或式(III)的MAO-B抑制剂(它们分别描述于美国公布申请号2014/0275548、美国专利号8,222,243和美国专利号8,399,487)。
本文所述的任何方法的效率的所得提高可以若干种方式表现，例如通过增强恢复率或通过增强恢复水平。因此，在一方面，在训练方案的情况下施用本发明的MAO-B抑制剂可以降低足以与单独的训练相比提高神经功能的表现的训练量。在另一方面，在训练方案的情况下施用MAO-B抑制剂可以与仅由训练而产生的表现相比增加神经功能的表现水平。
总的来说，训练方案(或模块)包括一组不同的锻炼，所述锻炼可以是过程特定的或基于技能的：过程特定的训练集中于提高特定领域，诸如注意力、记忆力、语言、执行功能或运动功能。在此，训练的一个目标为获得总体的提高，从训练的活动转移到与相同认知或运动功能或领域相关的未训练活动。例如，听觉认知训练方案可以用于治疗在患有中风后具有受损的听觉注意力的受试者。在训练结束后，受试者应显示出听觉注意力的总体提高，其表现为专心于和集中于语言信息的能力增加。
基于技能的训练的目的在于提高特定活动或能力的表现。在此，训练的目标为获得技能或能力的总体提高。此方案内的不同锻炼将集中于为技能基础的核心组成。用于增加记忆力的模块例如可以包括涉及对事实的认知和使用的任务以及对明确知识规则的获取和理解。
一些康复程序可以依赖于靶向单独认知功能或同时靶向多个功能的单个策略(诸如计算机辅助认知训练)。例如，CogState测试方法包括能够测量注意力、记忆力、执行功能之下的认知领域以及语言和社会情绪认知的基线和变化的一系列可定制的计算机认知任务(例如，Yoshida等，PloS ONE 2011,6,e20469；Frederickson等，Neuroepidemiology2010,34,65-75)。其他康复程序可以使用整合方案或跨学科方案。
认知和运动训练程序可以涉及计算机游戏、手持式游戏装置以及交互性锻炼。
认知和运行训练程序也可以采用反馈模式和自适应模式。一些训练系统例如使用模拟语气作为改变麻痹区域中的肌肉活动(诸如，受到贝尔麻痹影响的面部肌肉)的反馈(例如，Jankel,Arch.Phys.Med.Rehabil.1978,59,240-242.)。其他系统采用基于反馈的闭环系统，以促进肌肉再锻炼或者维持或增加活动度。(例如，Stein,ExpertRev.Med.Devices 2009,6,15-19。)
肌肉再锻炼
肌肉再锻炼(或“神经肌肉再锻炼”)为指示尝试将神经肌肉系统再训练至适当功能的技术的一般术语。当神经或肌肉经受损害或损伤时，肌肉运动模式受到影响。这可以由创伤、医学病状和神经病症(诸如中风和创伤性脑损伤)引起。神经肌肉再锻炼由康复或职业治疗师用于促进患有神经肌肉损害的个人中的正常运动的恢复。一般目标为在受损个人中重新建立正常的运动模式或者在身体障碍个人中通过实践各种锻炼来创建正常的运动模式。神经肌肉再锻炼也可以涉及提高平衡、协调、姿势以及本体感受。神经肌肉再锻炼程序可例如由重复的运动、姿势以及设计来加强功能移动的神经信号的刺激组成。
在一些实施方式中，在促进康复期间的肌肉再锻炼的方法中使用含有有效量的MAO-B抑制剂活性成分，诸如本发明公开的MAO-B抑制剂的组合物。在具体实施方式中，这些方法用于维持(或增加)活动度，并且更具体地说可以与反馈系统一起使用。这些肌肉再锻炼的方法可以因此应用于本文所公开的任何神经病症，包括与神经病症相关的神经缺陷，诸如神经创伤、中风、TBI、肌肉病症以及非中风性肌肉病症。
因此，本发明提供促进肌肉再锻炼的方法，所述方法包括在神经病症康复期间向有需要的受试者施用有效量的MAO-B抑制剂。在一些实施方式中，所述方法涉及在肌肉病症康复期间促进肌肉再锻炼，包括：(a)向有需要的受试者施用有效量的MAO-B抑制剂；(b)在足以提高肌肉功能的表现的条件下提供肌肉再锻炼训练，所述肌肉功能的损害与所述病症相关；以及(c)将步骤(a)和(b)重复一或多次，由此足以提高所述表现的训练的量与仅由训练而产生的表现相比有所减少(或者由此所述表现与仅由训练而产生的表现相比有所提高)。在一些实施方式中，神经病症为神经创伤，诸如中风和TBI。在其他实施方式中，神经病症为肌肉病症。在一方面，肌肉病症为肌无力或肌麻痹。在另一方面，肌肉病症为非中风性肌肉病症，诸如非中风性肌肉病症或非中风性肌麻痹。
中风康复
在一些实施方式中，本发明的化学实体(即活性成分)和组合物适于治疗中风，并且在一个更具体的实施方式中，适于在中风后的康复期间治疗运动或认知损害。
中风是美国的第四个主要死亡原因并且是严重的长期身体障碍的主要原因。(Kochanek等，Nat Vital Stat Rep.2011,60,1-117；Go等，Circulation2012,e2-e241)。中风是血液至大脑的流动突然中断，并且包括但不限于出血性中风和缺血性中风。出血性中风由大脑中的出血引起，通常起因于破裂的血管。缺血性中风占所有中风中的绝大多数并且由血液到大脑区域内的流动损失引起，诸如起因于堵塞在通向大脑一部分的动脉内的血凝块的流动损失。
中风护理为时间连续事件，其包括急性(即时)期、亚急性期和慢性期。在急性期之后(即在患者在医学上稳定之后)开始的任何中风护理被视为急性中风后的背景。尽管时间帧可以在各种团体内并根据不同的情况而改变，但是急性期为中风后约24小时，亚急性期为24小时至约2周，并且慢性期超过亚急性期(例如，约2周后)。在急性期期间的治疗为已知的，并且可以直接靶向由中风引发的初始损伤；它们通常涉及使用药剂溶解凝块并修复血液流动，以减少组织损伤并稳定患者。急性治疗的功效通常局限于仅跨从中风开始的几个小时的短时间窗。
亚急性中风治疗通常在医院中开始，集中于管理医学并发症，诸如脑水肿、癫痫、缺血性中风的出血性转变、神经缺陷的演进、感染以及谵妄(例如，Bernheisel等，Am.Fam.Physician 2001,84,1383-1388)。
在患者已在医学上稳定之后，中风治疗通常转向慢性期的康复。在慢性期期间的中风康复涉及在初始中风损伤之后持续的训练方案和针对认知和运动缺陷的其他治疗模式，目标为尽可能地修复并恢复神经功能,以使得患有中风后身体障碍的个人能够达到并维持最佳身体、智力、心理以及社会功能(Quinn等，J.Rehabil.Med.2009,41,99-111)。
本发明的一个实施方式提供一种在急性中风后的背景下经历运动康复的受试者中治疗与中风相关的运动损害的方法，其包括向受试者施用MAO-B抑制剂(例如，可逆性MAO-B抑制剂，诸如但不限于本文公开的可逆性MAO-B抑制剂)。本发明的另一个实施方式提供一种在急性中风后的背景下经历功能康复的受试者中治疗与中风相关的功能损害的方法，其包括向受试者施用MAO-B抑制剂(例如，可逆性MAO-B抑制剂，诸如但不限于本文公开的可逆性MAO-B抑制剂)。组合物可以施用超过一次并且组合物可定期地施用。例如，组合物可以至少每天施用一次或至少每周施用一次。在某些实施方式中，包含MAO-B抑制剂的组合物的首次施用不早于：在中风发作后1天、在中风发作后2天、在中风发作后4天、在中风发作后1周、在中风发作后1个月、在中风发作后2个月、在中风发作后6个月或在中风发作后1年。
在急性中风后的背景下中风后康复(即，急性中风后的康复)包括各种各样的活动以及标准医学护理，并且可以在多种环境中进行，诸如康复医院、长期护理设施、门诊所或在家。急性中风后康复通常为由医学专业人士团队协调的综合程序。团队里的物理治疗师例如可以集中于维持并修复受影响四肢的活动度和强度，从而使行走的移动性最大化、提高手灵巧性并且使其他运动和传感运动功能康复。心理健康专家诸如神经心理学家可以参与治疗认知技能的丧失。职业治疗师可以评定并提供与个人执行每日生活活动的能力相关的认知技能的训练。此类活动可以包括穿衣、洗澡、梳发以及进食。根据中心，职业治疗师也可以评价患者的思维技能，诸如定向力、记忆力、注意力、集中力、计算能力、解决问题能力、推理能力以及判断力；评定患者中的视觉问题；并且帮助患者管理更复杂的活动，诸如准备膳食/蒸煮、财务管理以及参与小区活动。
由中风影响的神经功能(以及在康复期间可以靶向的神经功能)包括认知功能和运动功能的损害。认知功能损害例如可以表现为理解演讲或书写方面的缺陷(失语症)；知道正确词语但难以说清楚它们(构音障碍)；以及其他认知功能的缺陷，诸如注意力、推理、规划、执行以及学习和记忆。运动功能损害例如可以表现为在身体一侧上可以影响整个一侧或仅影响手臂或腿的无力(轻偏瘫)或麻痹(偏瘫)；平衡或协调问题；对主要运动技能诸如步法和行走速度的损害；细微运动技能或手灵巧性的缺陷；以及上肢和下肢功能的缺陷。在具体实施方式中，运动功能损害未上肢运动损害，并且具体地为轻度至中度上肢功能损害。
因此，本发明提供MAO-B在中风治疗中的用途，包括与中风后康复、具体地为急性中风后康复结合。在某些实施方式中，本发明的化学实体在此中风康复期间适于治疗由神经功能受损引起的中风缺陷(或“中风后缺陷”)。
在某些实施方式中，MAO-B抑制剂在中风治疗(例如，中风后康复或急性中风后康复)的首次初始给药在不早于以下各项时发生：中风发作后约1天、中风发作后约2天、中风发作后约4天、中风发作后约1周、中风发作后约1个月、中风发作后约2个月、中风发作后约6个月或中风发作后1年。在其他实施方式中，MAO-B抑制剂在中风治疗中的首次初始给药是在中风发作约2天、约1周、约1个月、约2个月、约6个月、约1年或超过约1年的患者中。
在一些实施方式中，所述方法涉及治疗与中风相关的神经缺陷，包括在康复期间向有需要的受试者施用有效量的MAO-B抑制剂。在一些实施方式中，所述方法涉及在康复期间治疗神经病症，所述方法包括：(a)向有需要的受试者施用有效量的MAO-B抑制剂；(b)在足以提高神经功能的表现的条件下训练受试者，所述神经功能的损害与所述缺陷相关；以及(c)将步骤(a)和(b)重复一或多次，由此足以提高所述表现的训练的量与仅由训练而产生的表现相比有所减少(或者由此神经功能的表现与仅由训练而产生的表现相比有所提高)。
在一方面，神经缺陷为运动缺陷，并且训练为运动训练。在另一方面，神经缺陷为认知缺陷，并且训练为认知训练。
在一方面，MAO-B抑制剂为本发明的化学实体。在一些实施方式中，所述缺陷为运动缺陷。在其他实施方式中，所述缺陷为认知缺陷，具体地为记忆形成的缺陷，并且更确切地为长期记忆形成的缺陷。仍在其他实施方式中，所述缺陷可以包括认知缺陷和运动缺陷。在另一方面，训练包括涉及神经功能的一连串的任务。在一个特定方面，训练量的减少为训练期数目的减少。
在一方面，受试者为人类。在另一个实施方式中，施用步骤与训练步骤结合。在一些实施方式中，在每个训练期之前施用MAO-B抑制剂。在一些实施方式中，在每个训练期之前施用抑制剂。在其他方面，在每个训练期之前和/或期间施用化合物。
在一些实施方式中，本发明提供治疗患有中风的患者，具体地为最近患有中风的患者中的认知病症的方法，其包括使用含有有效量的MAO-B抑制剂的目前公开的组合物与认知训练结合来治疗动物。
在一方面，所述方法包括：(a)在足以引起所述动物的运动功能的表现提高的条件下为需要治疗运动缺陷的受试者提供运动训练，所述运动功能的损害与所述认知缺陷，具体地为患有中风的患者中的认知缺陷相关；(b)向所述动物施用本发明的组合物连同所述运动训练；(c)将步骤(a)和(b)重复一或多次；以及(d)相对于由单独的运动训练产生的表现提高，减少足以产生相同表现提高的训练期数目。
在另一方面，所述方法包括：(a)在足以引起所述动物的运动功能的表现的提高的条件下为需要治疗运动缺陷的受试者提供运动训练，所述运动功能的缺陷与所述认知缺陷，具体地为患有中风的患者中的认知缺陷相关；(b)向所述动物施用本发明的组合物与所述运动训练的结合；(c)将步骤(a)和(b)重复一或多次；以及(d)相对于由单独的运动训练产生的所述功能的表现提高引起所述功能的表现的持久性提高(或者由此所述表现与仅由训练而产生的表现相比有所提高)。
在一些实施方式中，中风为出血性中风。在其他实施方式中，中风为缺血性中风。
目前公开的组合物可以在一或多个训练期之前、期间或之后施用。在一个具体实施方式中，目前公开的组合物在每个训练期之前和/或期间施用。使用增强剂(augmentingagent)与每个训练期组合的治疗也称为“增强治疗”。
训练方案用于使患有由中风引起的一些形式和程度的认知或运动功能障碍的个体康复。因为在个体中获得认知(或运动)表现(能力或功能)的一个特定方面的提高或增强之前常常需要多个训练期，所以训练方案往往非常昂贵且耗时间。采用目前公开的组合物的增强训练方法为更有效的并且因此为更成本有效的。
一旦患者在中风之后稳定，护理标准就指示扩大的运动或认知康复。在此康复期间，患者常常恢复丧失的技能，最终使得功能结果提高。如果药物治疗可发展来增强在TBI之后的运动或认知康复并因此提高功能结果，则这将是有利的。
认知和运动训练方案和根本原理为本领域已知的(例如，Jaeggi等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2011,108,10081-10086；Chein等，Psychon.Bull.Rev.2010,17,193-199；Klingberg,Trends Cogn.Sci.2010,14,317-324；Owen等，Nature 2010,465,775-778；Tsao等，J.Pain 2010,11,1120-1128；Lustig等，Neuropsychol.Rev.2009,19,504-522；Park and Reuter-Lorenz,Ann.Rev.Psych.2009,60,173-196；Oujamaa等，Ann.Phys.Rehabil.Med.2009,52,269-293；Frazzitta等，Movement Disorders 2009,8,1139-1143；Jaeggi等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2008,105,6829-6833；Volpe等，Neurorehabil.Neural Repair2008,22,305-310；Fischer等，Top.Stroke Rehab.2007,14,1-12；Jonsdottir等，Neurorehabil.Neural Repair 2007,21,191-194；Stewart等，J.Neurol.Sci.2006,244,89-95；Krakauer,Curr.Opin.Neurol.2006,19,84-90；Belleville等，Dement.Geriatr.Cogn.Disord.2006,22,486-499；以及Klingberg等，J.Am.Acad.Child.Adolesc.Psychiatry 2005,44,177-186)。
在一些实施方式中，所述方案可以用于治疗或恢复患有中风的受试者中的认知或运动损害。此类方案可以是恢复性或治疗性的，它们旨在重新建立先前的技能和功能，或者它们可集中于延迟或减慢由于中风和一般老化引起的认知或运动下降。其他方案可以是补偿性的，从而提供一种通过增强相关和不涉及的大脑区域的功能来适于认知或运动缺陷的手段。在一方面，所述方案涉及促进中风后的患者(例如，急性中风后的患者)的肌肉再锻炼。在另一方面，所述方案涉及增加中风后的患者(例如，急性中风后的患者)的活动度。
TBI康复
在一些实施方式中，神经创伤病症为创伤性脑损伤(TBI)。在美国每年发生超过150万TBI，其中这些病例中有125,000例导致永久身体障碍。此外，TBI为战场中的军事伤员的主要原因并且是退伍军人所经受的长期康复问题的主要来源。当并不致命(在损伤后第一年内22％中度TBI和35％重度TBI患者死亡)时，TBI可以导致永久性和严重的身体、认知和行为损害，其余受害者需要长期健康护理。在康复期间的改进的干预因此对优化TBI后的受试者以及更具体地为急性TBI后的受试者的功能恢复是重要的。
TBI可以分成两个主要损伤类别：穿透伤和闭合性脑损伤。在穿透伤中，外来物体(例如，来自爆炸的子弹或弹片)进入大脑。焦点损害或局部损害在特定区域中沿着所述物体在大脑内行进的路径发生。症状根据损害的大脑的部分而改变。
闭合性脑损伤涉及对大脑的打击，诸如当在车祸中人的大脑冲击前窗玻璃或仪表板时或者当在接触运动诸如足球中人的大脑具有震荡性冲击时发生的打击。闭合性脑损伤还具体地为冲击伤，从而导致穿过头骨和大脑的冲击波传递。
在一些实施方式中，本发明的化学实体和组合物适于治疗创伤性脑损伤(TBI)，并且在更特定的实施方式中，适于在TBI后康复期间以及更具体地在急性TBI后康复期间治疗运动或认知损害。
与中风护理一样，TBI病例也是时间连续事件，其包括使患者的创伤在医学上稳定的即时(急性)治疗以及随后的康复疗法(急性后)。
使患有TBI的患者稳定的方法为已知的。通常，鉴别为已经历TBI的个体在急诊部中可见，并且连同临床检查一起可以经历即时神经放射性检查诸如大脑计算机化断层显像(CT)扫描或磁共振成像(MRI)，以评定大脑创伤的体征(称为颅内出血的头骨和大脑内出血、大脑内压力增加或称为挫伤的大脑硬伤)。具有鉴定的大脑病理的个体通常允许进入医院监护病室进行严密观察和需要的医学干预，直到患者在医学上稳定为止。如果大脑的压力变得很严重，则缓解此压力的手术干预为必要的。在不太严重的病例中，可用药物治疗患者以防止与大脑创伤相关的医学并发症并紧密监控。
因此，本发明提供MAO-B抑制剂在TBI治疗中的用途，所述治疗包括TBI康复(例如，急性TBI后康复)，以治疗由神经功能受损引起的TBI缺陷(或“TBI后缺陷”)。在一些实施方式中，本发明提供了在急性TBI后康复期间治疗神经缺陷的方法，其包括：(a)在受试者从TBI恢复期间向有需要的受试者施用MAO-B抑制剂；(b)在足以提高神经功能的表现的条件下训练受试者，所述神经功能的损害是由于所述缺陷引起的；以及(c)将步骤(a)和(b)重复一或多次，由此足以提高所述表现的训练的量与仅由训练而产生的表现相比有所减少(或者由此所述表现与仅由训练而产生的表现相比有所提高)。
在某些实施方式中，MAO-B抑制剂治疗TBI(例如，急性TBI后的康复)的首次初始给药在不早于以下各项时发生：TBI发作后约2天、TBI发作后约4天、TBI发作后约1周、TBI发作后约1个月、TBI发作后约2个月、TBI发作后约6个月或TBI发作后约1年。在其他实施方式中，MAO-B抑制剂在TBI治疗中的首次初始给药是在TBI发作约2天、约1周、约1个月、约2个月、约6个月、约1年或超过约1年的患者中。
在一方面，MAO-B抑制剂为本发明的化学实体。在一些实施方式中，所述缺陷为运动缺陷。在其他实施方式中，所述缺陷为认知缺陷，具体地为记忆形成的缺陷，并且更确切地为长期记忆形成的缺陷。仍在其他实施方式中，所述缺陷可包括认知缺陷和运动缺陷。在另一方面，训练包括涉及神经功能的一连串任务。在一个特定方面，训练量的减少为训练期数目的减少。
在一方面，受试者为人类。在另一个实施方式中，施用步骤与训练步骤结合。在一些实施方式中，在每个训练期之前施用MAO-B抑制剂。在一些实施方式中，在每个训练期之前和/或期间施用抑制剂。在一方面，治疗涉及促进TBI后患者以及更具体地为急性TBI后的患者的肌肉再锻炼。在另一方面，治疗涉及增加TBI后患者以及更具体地为急性TBI后的患者的活动度。
将通过以下非限制性实施例进一步说明本公开。这些实施例仅理解为示例性的，并且它们不应被理解为限制由所附权利要求书所限定的本发明的范围。
实施例
实施例1：MAO-B抑制剂组合物
可以通过制药领域已熟知的常规程序来制备用于口服施用的含有以下单位剂量的片剂和胶囊。化合物X为本发明公开的活性成分中的任一种。
片剂1
组分 mg/片
化合物X(MAO-B抑制剂) 100
乳糖 77.5
聚维酮 15.0
交联羧甲基纤维素钠 12.0
微晶纤维素 92.5
硬脂酸镁 3.0
总计 300
片剂2
组分 mg/片
化合物X(活性成分) 50
微晶纤维素 410.0
淀粉 50.0
淀粉乙醇酸钠 15.0
硬脂酸镁 5.0
总计 530
胶囊1
组分 mg/胶囊
化合物X(MAO-B抑制剂) 100
胶体二氧化硅 1.5
乳糖 465.5
预胶凝淀粉 120.0
硬脂酸镁 3.0
总计 690
实施例2：在大鼠TBI模型中增强认知和运动康复
在良好表征的侧流撞击模型(LFP)中测试本发明的示例性MAO-B抑制剂增强在TBI之后的康复的能力(Mcintosh等，Neuroscience,1989,28,233-244；Hallam等，J.Neurotrauma 2004,21,521-539)。
运动康复
交错台阶(SS)测定为熟练的运动任务，其适用于评价化合物增强大鼠TBI模型中的运动康复的能力。(Klint等，J.Neurotrauma 2003,21st Annual National NeurotraumaSociety Symposium,10)。它由8'长和3.5'宽的跑道组成，在所述跑道上附连一系列28个凸起台阶。台阶与中线交替地“交错”0.5cm并且台阶之间为25cm。将深色家用盒(12"xl2"xl2")附连到跑道的两端。将远光和具有白噪声发生器的扬声器附连到家用盒内部和家用盒外侧，以使得它封闭在跑道内。使用计算机控制的门管理从家用盒中进入/出去。
在交错台阶(SS)任务中将大鼠训练至标准表现。在达到标准表现(“损伤前的基线”)之后，使用LFP大脑损伤装置损伤大鼠并允许其恢复1周。在损伤后七天(康复第1天)，所有大脑受损组均显示与损伤前的基线相比具有显著的SS任务表现损害。在下一天，随机分配大鼠，以接受在康复情况下的媒介物/MAO-B抑制剂的每日施用或者在未康复情况下的媒介物/MAO-B抑制剂的每日施用。
与单独的媒介物相比，本发明的示例性方法能够以剂量依赖的方式增强运动恢复。
认知康复
物体识别(OR)任务为非空间记忆测定并且可以用评定本发明的MAO-B抑制剂(MAO-Bi)是否可以促进脑损伤大鼠中的认知功能的恢复。LFP损伤的小鼠具有长期记忆的缺陷—认知功能的量度。使用物体识别任务，因为它：1)需要长期记忆(LTM)形成，2)允许记忆表现的重复训练和测试，并且3)确保个体试验的表现并未被先前试验的记忆表现混淆。物体识别为非厌恶性任务，它依赖于大鼠的天然探究行为。(Antunes和Bial,Cogn.Process.201,13,93-110。)在此任务的训练期间，将两个相同的物体呈现给大鼠。给予适当的暴露(训练时间)，正常大鼠形成所探究物体的LTM。当将两个不同物体(即一个新物体和一个先前探究的物体)呈现给大鼠时，大鼠将选择花费更多时间来探究新物体。可以通过将动物连续暴露于不同组的新物体来对相同动物重复进行此任务。
在损伤之前，训练/测试大鼠以进行物体识别记忆的5个试验。获得每个组的损伤前的基线表现。在完成试验5后，用LFP装置损伤大鼠并允许其恢复7天。在损伤后的第一个基线试验时，两个组显示对物体识别的类似长期记忆缺陷。
使用MAO-B抑制剂开始药物辅助认知康复。向大鼠给予OR训练/测试的5次试验并且在每次训练期之前向其施用媒介物或MAO-B抑制剂。
与注射媒介物的对照相比，MAO-B抑制剂组在康复期间显示显著更好的认知表现。此外，MAO-B抑制剂组比在药物不存在下康复之后训练并测试时的媒介物组显著更好地执行—即使在数周之后。
实施例3.增强大鼠中风模型中的运动康复
在良好建立的啮齿动物模型中基于皮质缺血和运动损害测试本发明的化合物增强中风后的运动恢复的功效(例如，Boychuk等，Neurorehabil.Neural Repair.2011,25,88-97；MacDonald等，Neurorehabil.Neural Repair.2007,21,486-496)。方案将允许综合评估介导中风后的运动损害的神经相关性的广泛行为方法和神经生理学方法组合。
为了建立运动表现的基线水平，在一或多个自发的运动前肢任务中训练大鼠，所述任务可以包括以下：
1.单次球粒到达：在实现训练和测试之前，对动物限制膳食(90％初始体重)。最初，在测试笼中渡过训练前的时段，其中对动物进行训练直到它们在一个任务期内成功地从球粒大盘中取回10个球粒(每天约1小时，持续2-4天)。紧接着在训练前期之后，在单次球粒到达任务(约2周)时将所有动物训练至标准(在三天时段内的40％准确度)。将每次任务录像并且随后用于评定到达准确度。当动物抓住食物球粒，将它带入笼中并带入口中而不使球粒下落时，对成功到达进行评分。此任务的主要结果变量为到达准确度的百分比并且被计算为：[(#成功取回/到达总数#)x 100]。还记录到达尝试的次数。
2.圆柱前爪放置测试：为了测试随意的前肢使用，将动物放置于透明的圆柱(20cmx 30cm)中5分钟，并且视频记录，以随后对垂直探索期间的随意前肢使用进行分析。圆柱测试的主要结果变量为圆柱前爪不对称比率(CAR)，例如如Plowman等，Behav.BrainRes.2013,237,157-163所述的。
3.向日葵种子开口：为了测试物体操纵能力，将动物放置于具有以右上手角度定位的五个向日葵种子的透明塑料区域。向日葵种子测试的主要结果量度为总操纵时间(TMT)并且被定义为操纵、打开并将种子放入口内所花费的总体时间(从动物触摸种子的时候开始并且在动物剥掉壳并将种子放入口中的时候结束)并且表示所有五次试验的累积时间。在两连续天内测试动物并且计算每个时间点的两天平均的TMT。
4.面条处理任务：动物在居住笼中提供有五个7-cm未烹煮面条束并且进行视频记录以进行随后的分析。为了驯化它们进行意大利面条处理，在测试前几天在其居住笼给予动物五个面条束。面条处理任务的主要结果量度为面条不对称性比率(VAR)，如通过Allred等，J.Neurosci.Methods 2008,170,229-244所述的。VAR(％)被定义为[(主要前肢调整非数目/主要和非主要前肢调整的总数目)x 100]。进食的时间(从抓住意大利面条片段开始并且在爪子放下面条片段并在几秒内放入口中后结束)为此任务的次要结果量度。对于数据分析，使用五次试验的平均值。
在测定基线表现水平之后，动物通过对优选爪子对侧的大脑中动脉进行光栓疗法来接受皮层梗死(如在基线训练期间测定的)。然后在一或多个运动任务中重新测试动物，持续三天，以建立运动表现的损伤后水平。基于单一球粒到达任务的损伤后表现，以确保穿过条件的等效损害水平的方式将动物分配到媒介物组(对照)或不同药物剂量组。
运动康复由持续8周的单一球粒到达任务(如以上所述的)的三十分钟训练组成。在训练前一小时，分别向实验和对照动物施用药物或媒介物。在康复八周之后，在一或多个运动任务上再次测试所有动物，以评定治疗后运动表现。也可以使用皮质内微刺激(ICMS)，由同侧和异侧半球的皮层运动区推导高分辨率前肢运动图。可以使用标准损伤重构方法测量损伤体积并且将其与损害和运动图区域两者的量度相关联。
通过比较药物处理的动物和媒介物处理的动物中的运动恢复的速率和水平来评定每种化合物的功效。与单独的媒介物相比，本发明的示例性方法能够以剂量依赖性方式增强运动恢复。示例性化合物还可以诱导运动代表的扩展，其延伸超过在媒介物注射的对照中未观察到的残余皮质。
实施例4.在急性中风后的背景下经历运动康复和功能康复的人类受试者中的增 强的康复
随机化的、双盲的、安慰剂对照的、21天给药研究使用fMRI技术和标准中风康复结果量度，以评价本发明的组合物对在缺血性中风后医学上稳定的受试者中的运动恢复和行为的作用。
能够满足入选标准的登记受试者具有单向上肢运动损害；在中风后2-12周内开始药物治疗；并且在随机分组之前至少两周处于在执照治疗师的监视下的标准上肢康复程序中。
基于缺血性事件的时间，在两个组中登记了大约相等数目的中风后受试者：组1，亚急性：在中风后2周与6周之间；以及组2，慢性：在中风后6周与12周之间。还登记匹配的健康对照受试者组，但是它们并不经历药物或安慰剂施用。
将亚急性和慢性中风受试者随机分组，以接受活性成分或安慰剂胶囊，在每天早上大约相同的时间每天服用一次，持续21连续天。在研究进程的指定时间也从中风受试者中收集用于PK相关评价的血液样品。
在给药之前，在多种功能测试中评定受试者的基线表现，所述功能测试诸如FMA-UE、AMAT-9、中风影响量表(SIS，手结构域(hand domain))、抓握强度、食指敲击、躯体感应诱发电位(SSEP)、步行测试(如果适用的话)以及9眼钉测试。受试者还接受首次给药前fMRI扫描，所述扫描由手抓握和手指运动技术的激活运动技能范例组成。获得另外的MRI序列，以测量脑损伤和中风半影，以评估中风体积和皮质脊髓束损伤。
在21天给药时段期间，受试者进行处方的康复疗法(如通过有执照的物理治疗师或职业治疗师监督的)并且还进行功能测试，包括食指敲击测试、FMA-UE、9眼钉测试、板测试、步行测试(如果指示的话)、抓握强度以及AMAT-9。在第14天和第21天，受试者还接受使用激活的运动技能范例的第二和第三fMRI扫描。
通过比较药物处理组和媒介物处理组中的运动恢复的速率和水平来评定每种化合物的功效。与单独的媒介物相比，本发明的示例性方法能够显著增强在亚急性和慢性中风患者中的运动恢复。示例性化合物还诱导超过使用单独的媒介物所观察到的扩展的fMRI运动代表。
在本说明书中提及的所有的出版物、专利和专利申请以引用的方式并入本文，以达到如同每个单独的出版物、专利或专利申请被确切地和单独地以引用的方式并入一样。
虽然本发明已参考其优选实施方式进行特定显示和描述，但本领域技术人员应了解，可以在不背离由所附权利要求书涵盖的本发明的范围的情况下在形式和细节方面在其中做出各种改变。另外，本文包括的所有实施方式均出于说明目的来给出并且不应理解为对本发明的限制，因为在不背离本发明的精神和范围的情况下它的许多变型是可能的。

Claims (109)

1.一种治疗与神经创伤病症相关的神经缺陷的方法，所述方法包括在从所述神经创伤病症康复期间向有需要的受试者施用有效量的MAO-B抑制剂。
2.一种在康复期间治疗与神经创伤病症相关的神经缺陷的方法，所述方法包括：
(a)向有需要的受试者施用有效量的MAO-B抑制剂；
(b)在足以提高神经功能的表现的条件下训练所述受试者，所述神经功能的损害与所述缺陷相关；以及
(c)将步骤(a)和(b)重复一或多次，
由此足以提高所述表现的训练量与仅由训练而产生的表现相比有所减少。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述神经创伤病症选自由以下项组成的组：中风、创伤性脑损伤(TBI)、脑创伤以及脑损伤。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述受试者为急性创伤后的患者。
5.如权利要求1或2所述的方法，其中所述康复为急性创伤后的康复。
6.一种治疗与中风相关的神经缺陷的方法，所述方法包括在所述中风康复期间向有需要的受试者施用有效量的MAO-B抑制剂。
7.一种在中风康复期间治疗神经缺陷的方法，所述方法包括：
(a)向有需要的受试者施用有效量的MAO-B抑制剂；
(b)在足以提高神经功能的表现的条件下训练所述受试者，所述神经功能的损害与所述缺陷相关；以及
(c)将步骤(a)和(b)重复一或多次，
由此足以提高所述表现的训练的量与仅由训练而产生的表现相比有所减少。
8.如权利要求6或7所述的方法，其中所述中风为出血性中风。
9.如权利要求6或7所述的方法，其中所述中风为缺血性中风。
10.如权利要求6或7所述的方法，其中所述受试者为急性中风后的患者。
11.如权利要求6或7所述的方法，其中所述康复为急性中风后的康复。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述治疗不早于所述神经创伤病症或中风发作后约2天开始。
13.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述治疗不早于所述神经创伤病症或中风发作后约4天开始。
14.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述治疗不早于所述神经创伤病症或中风发作后约1周开始。
15.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述治疗不早于所述神经创伤病症或中风发作后约1个月开始。
16.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述治疗不早于所述神经创伤病症或中风发作后约2个月开始。
17.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述治疗不早于所述神经创伤病症或中风发作后约6个月开始。
18.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述治疗不早于所述神经创伤病症或中风发作后约1年开始。
19.一种治疗与TBI相关的神经缺陷的方法，所述方法包括在所述TBI康复期间向有需要的受试者施用有效量的MAO-B抑制剂。
20.一种在TBI康复期间治疗神经缺陷的方法，所述方法包括：
(a)向有需要的受试者施用有效量的MAO-B抑制剂；
(b)在足以提高神经功能的表现的条件下训练所述受试者，所述神经功能的损害与所述缺陷相关；以及
(c)将步骤(a)和(b)重复一或多次，
由此足以提高所述表现的训练的量与仅由训练而产生的表现相比有所减少。
21.如权利要求19或20所述的方法，其中所述受试者为急性TBI后的患者。
22.如权利要求19或20所述的方法，其中所述康复为急性TBI后的康复。
23.如权利要求19-22中任一项所述的方法，其中所述TBI为穿透伤。
24.如权利要求19-22中任一项所述的方法，其中所述TBI由爆炸引起。
25.如权利要求19-22中任一项所述的方法，其中所述TBI为闭合性脑损伤。
26.如权利要求19-22中任一项所述的方法，其中所述TBI为冲击伤。
27.一种治疗与非中风性肌无力或非中风性肌麻痹相关的神经缺陷的方法，所述方法包括在所述非中风性肌无力或肌麻痹康复期间向有需要的受试者施用有效量的MAO-B抑制剂。
28.一种在非中风性肌无力或非中风性肌麻痹康复期间治疗神经缺陷的方法，所述方法包括：
(a)向有需要的受试者施用有效量的MAO-B抑制剂；
(b)在足以提高神经功能的表现的条件下训练所述受试者，所述神经功能的损害与所述缺陷相关；以及
(c)将步骤(a)和(b)重复一或多次，
由此足以提高所述表现的训练的量与仅由训练而产生的表现相比有所减少。
29.如权利要求27或28所述的方法，其中所述麻痹是由于贝尔麻痹造成的。
30.如权利要求27或28所述的方法，其中所述麻痹是由于病毒感染造成的。
31.如权利要求27或28所述的方法，其中所述无力或麻痹是由于脱髓鞘病造成的。
32.如权利要求27或28所述的方法，其中所述无力或麻痹是由于多发性硬化造成的。
33.一种在神经病症康复期间促进肌肉再锻炼的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的MAO-B抑制剂。
34.一种在肌肉病症康复期间促进肌肉再锻炼的方法，所述方法包括：(a)向有需要的受试者施用有效量的MAO-B抑制剂；(b)在足以提高肌肉功能的表现的条件下提供肌肉再锻炼训练，所述肌肉功能的损害与所述病症相关；以及(c)将步骤(a)和(b)重复一或多次，由此足以提高所述表现的训练的量与仅由训练而产生的表现相比有所减少
35.如权利要求33或34所述的方法，其中所述神经病症为神经创伤
36.如权利要求33或34所述的方法，其中所述神经病症为非中风性肌肉病症。
37.如权利要求33或34所述的方法，其中肌肉再锻炼维持或增加活动度。
38.一种在急性中风后的背景下在中风康复期间治疗神经缺陷的方法，所述方法包括：(a)向有需要的受试者施用有效量的MAO-B抑制剂；(b)在足以提高肌肉功能的表现的条件下训练受试者，所述肌肉功能的损害与所述缺陷相关；以及(c)将步骤(a)和(b)重复一或多次，由此足以提高所述表现的训练的量与仅由训练而产生的表现相比有所减少。
39.一种使患有与神经创伤病症相关的神经缺陷的患者康复的方法，所述方法包括使所述患者的所述神经创伤病症在医学上稳定，以及在所述患者已经在医学上稳定后在所述神经创伤病症康复期间向所述受试者施用有效量的MAO-B抑制剂。
40.一种使患有与神经创伤病症相关的神经缺陷的患者康复的方法，所述方法包括在康复期间向所述患者施用有效量的MAO-B抑制剂，其中所述患者在首次施用所述MAO-B抑制剂之前已经在医学上稳定所述神经创伤病症。
41.如权利要求39或40所述的方法，其中所述神经创伤病症为中风，并且所述患者在急性中风后的康复期间施用所述MAO-B抑制剂。
42.如权利要求39或40所述的方法，其中所述神经创伤病症为创伤性脑损伤(TBI)，并且所述患者在急性TBI后的康复期间施用所述MAO-B抑制剂。
43.如权利要求38至42中任一项所述的方法，其中所述MAO-B抑制剂在所述患者确定在医学上稳定后约1年内首次施用。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述MAO-B抑制剂在所述患者确定在医学上稳定后约6个月内首次施用。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述MAO-B抑制剂在所述患者确定在医学上稳定后约3个月内首次施用。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述MAO-B抑制剂在所述患者确定在医学上稳定后约1个月内首次施用。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述MAO-B抑制剂在所述患者确定在医学上稳定后约1周内首次施用。
48.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述神经缺陷为运动缺陷。
49.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述神经缺陷为认知缺陷。
50.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述认知缺陷为记忆形成缺陷。
51.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述记忆形成缺陷为长期记忆形成缺陷。
52.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述MAO-B抑制剂为长期施用的。
53.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中康复包括物理疗法。
54.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中康复包括职业疗法。
55.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中康复包括认知疗法。
56.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述MAO-B抑制剂不是司来吉兰。
57.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述MAO-B抑制剂不是苯丙胺的前药。
58.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述MAO-B抑制剂在所述受试者中的代谢并不产生苯丙胺。
59.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者为人类。
60.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述MAO-B抑制剂为可逆性抑制剂。
61.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述MAO-B抑制剂对MAO-B具有比对MAO-A大10倍的选择性。
62.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述MAO-B抑制剂对MAO-B具有比对MAO-A大50倍的选择性。
63.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述MAO-B抑制剂对MAO-B具有比对MAO-A大100倍的选择性。
64.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述MAO-B抑制剂对MAO-B具有比对MAO-A大200倍的选择性。
65.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述MAO-B抑制剂对MAO-B具有比对MAO-A大500倍的选择性。
66.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述MAO-B抑制剂对MAO-B具有比对MAO-A大1000倍的选择性。
67.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述MAO-B抑制剂对MAO-B具有比对MAO-A大2000倍的选择性。
68.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述MAO-B抑制剂对MAO-B具有比对MAO-A大4000倍的选择性。
69.如权利要求1-68中任一项所述的方法，其中所述MAO-B抑制剂选自式(I)化学实体：
其中：
n为1或2；
Y为CH或N；
R1为被-CF3取代的吡啶或仅在邻位和对位位置被总计一个、两个或三个Ra成员取代的苯基；
每个Ra独立地选自由以下项组成的组：卤代、-C1-4烷基、-CF3、-NO2以及–OC1-4烷基；
R2选自由-C(Rb)2Rc或-CO-Rd组成的组；
每个Rb独立地选自由-H、-F和-C1-3烷基组成的组，或者任选地两个Rb成员与它们所附连的碳一起形成C3-6环烷基环；
Rc选自由以下项组成的组：-F、-NH2、-OH、-OC1-3烷基、-CH2OH、-CN、-CO2-C1-4烷基、-CO-NHRe以及-C(CH3)2OH；条件为当至少一个Rb为-F时那么Rc不是-F；
Rd选自由以下项组成的组：-CH3、-OC1-4烷基、-NHRe以及
-NHCH2CH2N(Re)2；
每个Re独立地为-H或-CH3；
R3选自由以下项组成的组：-H、-CH3、-OH和-CF3；
其中所述化学实体选自由以下项组成的组：式(I)化合物、式(I)化合物的在药学上可接受的盐类以及式(I)化合物的在药学上可接受的前药。
70.如权利要求69所述的方法，其中n为1。
71.如权利要求69所述的方法，其中n为2。
72.如权利要求69所述的方法，其中Y为CH。
73.如权利要求69所述的方法，其中Y为N。
74.如权利要求69所述的方法，其中R1为2-(三氟甲基)吡啶-4-基或6-(三氟甲基)吡啶-2-基。
75.如权利要求69所述的方法，其中R1为仅在邻位和对位位置上被总计两个或三个Ra成员取代的苯基，所述Ra成员独立地选自由以下项组成的组：卤代、-CF3、-CH3、-OCH3和-NO2。
76.如权利要求69所述的方法，其中R1选自由以下项组成的组：3-氯苯基、3-氟苯基、3-硝基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-氯-4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3,4,5-三氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基以及6-(三氟甲基)吡啶-2-基。
77.如权利要求69所述的方法，其中R2为-(CRb)2Rc。
78.如权利要求69所述的方法，Rb独立地选自由-H、-F和-CH3组成的组
79.如权利要求69所述的方法，其中两个Rb成员与它们所附连的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。
80.如权利要求69所述的方法，其中Rc选自由以下项组成的组：-F、-NH2、-OH、-OCH3、-CH2OH、-CN、-CO2-C1-4烷基、-CO-NHRe以及-C(CH3)2OH。
81.如权利要求69所述的方法，其中R2选自由以下项组成的组：-CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CN、CH2(C＝O)OCH3、-CH2(C＝O)OCH2CH3、-CH2(C＝O)NH2、-CH2(CH3)2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH-C(CH3)2CH2OH-C(CH3)2(C＝O)NH2、-OCH2CH3以及-CF(CH3)2。
82.如权利要求69所述的方法，其中R2为-CO-Rd。
83.如权利要求69所述的方法，其中Rd选自由以下项组成的组：CH3、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(CH3)、-NHCH2CH2NH(CH3)以及-NHCH2CH2N(CH3)2。
84.如权利要求69所述的方法，其中R2选自由以下项组成的组：-(C＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-(C＝O)NH2、-(C＝O)NHCH3、-(C＝O)N(CH3)2、-C＝O)NHCH2CH2NH2、-(C＝O)NHCH2CH2NHCH3以及-(C＝O)NHCH2CH2N(CH3)2。
85.如权利要求69所述的方法，其中R3为H或-CH3。
86.如权利要求69所述的方法，其中R3为-CF3或-OH。
87.如权利要求1-68中任一项所述的方法，其中所述MAO-B抑制剂为选自由以下项组成的组的化合物或其在药学上可接受的盐类：
88.如权利要求1-68中任一项所述的方法，其中所述MAO-B抑制剂选自式(II)化学实体：
其中：
R1为H(氢)或者选自由芳基和(C1-C6)烷基组成的组，它们各自任选地被一或多个Rh取代；每个Rh独立地选自由卤代、氰基、硝基以及-OH组成的组；
A1为N(氮)或CR2；
A2和A3各自独立地为O(氧)或N(氮)，前提为当A2为O(氧)时，A3为N(氮)并且当A2为N(氮)时，A3为O(氧)；
R2为H(氢)、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或任选地被一或多个卤代基取代的芳基；
B为芳基或杂芳基，它们各自任选地被一或多个R3取代；
每个R3独立地为(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基；
X为-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(R4)2-或-S(O)z-；
每个n独立地为选自0、1和2的整数；
每个z独立地为选自0、1和2的整数；
Y为R4、-N(R4)2、-OR4、-SR4或-C(R4)3，它们各自任选地被一或多个Rd取代；
每个R4独立地选自由以下项组成的组：氢、-OH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)n(C3-C8)环烷基、杂芳基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂环、杂环(C1-C6)烷基、杂环(C1-C6)烷酰基以及NRaRb；或者当Y为-N(R4)2时，那么两个R4基团任选地与它们所附连的氮一起形成3-8元单环或7-12元双环的环系统，它们各自任选地包含一或多个选自O(氧)、S(O)z和NRC的另外的杂原子基团，其中每个环系统任选地被一或多个Rd取代；
每个Ra和Rb独立地为氢或(C1-C6)烷基，或者Ra和Rb任选地与它们所附连的氮一起形成3-8元单环或7-12元双环的环系统，它们各自任选地被一或多个C1-C6烷基取代；
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、(C1–C6)芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基磺酰基、芳基磺酰基、(C1–C6)烷基C(O)-、芳基C(O)-、羟基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、杂环、(C1–C6)烷基OC(O)-、(C1-C6)烷基氨基羰基以及芳基氨基羰基；
每个Rd独立地为卤代、氰基、硝基、氧基、RfRgN(C1–C6)烷基、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、芳基C(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1–C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)nOH、(C1–C6)烷氧基、卤代(C1–C6)烷氧基、杂环、芳基、杂环(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1–C6)烷基、-NReS(O)z芳基、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf或-OC(O)NRfRg；
每个Re独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；
每个Rf和Rg独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基，或者Rf和Rg任选地与它们所附连的氮一起形成3-8元单环或7-12元双环的环系统，它们各自任选地包含一或多个选自O(氧)、S(O)z和NRC的另外的杂原子基团，其中每个环系统任选地被一或多个Rq取代；
每个Rq独立地为卤代、氰基、硝基、氧基、-NRiRj、RiRjN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、芳基C(O)NRiRj、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、杂环、芳基、杂环(C1-C6)烷基、芳基((C1-C6))烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NRkS(O)z芳基、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi或-OC(O)NRiRj；
每个Rk独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；
每个Ri和Rj独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；
并且虚线表示任选双键，其中包含A1、A2和A3的环为杂芳香族的；
其中所述化学实体选自由以下项组成的组：式(II)化合物、式(II)化合物的在药学上可接受的盐类以及式(II)化合物的在药学上可接受的前药。
89.如权利要求88所述的方法，其中所述化学实体具有以下式：
90.如权利要求88所述的方法，其中所述化学实体具有以下式：
91.如权利要求88所述的方法，其中所述化学实体具有以下式：
92.如权利要求91所述的方法，其中X为-C(＝O)。
93.如权利要求91或92所述的方法，其中Y为-N(R4)2；并且所述两个R4基团与它们所附连的氮一起形成3-8元单环或7-12元双环的环系统，它们各自任选地包含一或多个选自O(氧)、S(O)z和NRC的另外的杂原子基团，其中每个环系统任选地被一或多个Rd取代。
94.如权利要求88所述的方法，其中所述化学实体具有以下式：
95.如权利要求94所述的方法，其中X为-C(＝O)。
96.如权利要求94或95所述的方法，其中Y为-N(R4)2；并且
所述两个R4基团与它们所附连的氮一起形成3-8元单环或7-12元双环的环系统，它们各自任选地包含一或多个选自O(氧)、S(O)z和NRC的另外的杂原子基团，其中每个环系统任选地被一或多个Rd取代。
97.如权利要求1-68中任一项所述的方法，其中所述化学实体为选自由以下项组成的组的化合物或其在药学上可接受的盐类：
98.如权利要求97所述的方法，其中所述化学实体为：
99.如权利要求97所述的方法，其中所述化学实体为：
100.如权利要求96所述的方法，其中所述化学实体为：
101.如权利要求97所述的方法，其中所述化学实体为：
102.如权利要求97所述的方法，其中所述化学实体为：
103.如权利要求97所述的方法，其中所述化学实体为：
104.如权利要求97所述的方法，其中所述化学实体为：
105.如权利要求97所述的方法，其中所述化学实体为：
106.如权利要求97所述的方法，其中所述化学实体为：
107.如权利要求97所述的方法，其中所述化学实体为：
108.如权利要求1-68中任一项所述的方法，其中所述MAO-B抑制剂选自式(III)化学实体：
其中：
R1为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或苯基，它们各自可以是未取代的或被一或多个Re取代的；
R2和R3之一为不存在的并且另一个为氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、氨基(C2-C6)烷基或芳基，它们各自可以是未取代的或被一或多个选自以下的基团取代的：烷基、卤代、卤代烷基或硝基、Het、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基或Het(C1-C6)烷基；
X为-C(＝O)；
Y为哌啶；
n为0至10(包括它们)的整数；
在每个n的情况下，Rd独立地为卤代、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、酰胺基、(C1-C6)烷基酰胺基、芳基酰胺基、羧酸、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基、(C1-C6)烷酰基氧基、卤代(C1-C6)烯基、Het、芳基、Het(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基芳基、磺酰基、磺酰胺基、脲、氨基甲酸酯，它是未取代的或被一或多个取代基Re取代的；
或者两个成员Rd与它们所附连的原子一起形成酮或螺环碳环或杂环的环；
或者两个Rd与它们所附连的原子一起形成双环碳环或双环的环，其中每个螺环或双环为未取代的或被一或多个卤代、羟基、氰基、硝基、叠氮基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基、(C1-C6)烷酰基氧基、NRfRg、RfRgNC(＝O)-、苯基或苯基(C1-C6)烷基、磺酰基、磺酰胺基、脲、氨基甲酸酯取代的，其中Rf和Rg与它们所附连的氮一起形成哌啶子基、吡咯烷子基、吗啉代或硫代吗啉代环，它们是未取代的或被一或多个取代基Re取代的；
其中每个Re独立地选自卤代、羟基、氰基、硝基、叠氮基、(C1-C6)烷基、Het、芳基、(C1-C6)烷基Het、(C1-C6)烷基芳基、(C1-C6)烷基Het(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基以及(C1-C6)烷酰基氧基；
R5为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基或芳基(C1-C6)烷基；并且其中每个R6独立地选自H、(C1-C6)烷基、氨基、酰胺基、酰基或芳基(C1-C6)烷基；
其中所述化学实体选自由以下项组成的组：式(III)化合物、式(III)化合物的在药学上可接受的盐类以及式(III)化合物的在药学上可接受的前药。
109.如权利要求1-68中任一项所述的方法，其中所述化学实体为选自由以下项组成的组的化合物或其在药学上可接受的盐类：
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